GR1010097B - Pyrrolo[1,2-a]pyrazino-2(1h)-thiocarbamides as autotaxin inhibitors - Google Patents
Pyrrolo[1,2-a]pyrazino-2(1h)-thiocarbamides as autotaxin inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010097B GR1010097B GR20200100387A GR20200100387A GR1010097B GR 1010097 B GR1010097 B GR 1010097B GR 20200100387 A GR20200100387 A GR 20200100387A GR 20200100387 A GR20200100387 A GR 20200100387A GR 1010097 B GR1010097 B GR 1010097B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- fibrosis
- autotaxin
- atx
- groups
- cancer
- Prior art date
Links
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 77
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 76
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 45
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 16
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 17
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 7
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical group C1=CN=C2NC=CC2=N1 HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- RBXWBVLJDLKFBM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(2-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=S)N1C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C2=CC=CN2CC1 RBXWBVLJDLKFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- IRQRBVOQGUPTLG-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 IRQRBVOQGUPTLG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897035 Homo sapiens Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102400000743 NPP Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102000000890 Somatomedin B domains Human genes 0.000 description 1
- 108050007913 Somatomedin B domains Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000021617 central nervous system development Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008271 nervous system development Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000004915 pus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001008 quinone-imine dye Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZPCAZHPYLUKSMY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 ZPCAZHPYLUKSMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Description
Πυρρολο[1,2-3]πυραζινο-2(1Η)-θειοκαρβαμίδια με δράση αναστολής της αυτοταξίνης Pyrrolo[1,2-3]pyrazine-2(1H)-thiocarbamides with autotaxin inhibitory activity
Περιγραφή της εφεύρεσης Description of the invention
Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικές ενώσεις με δομή (Α) ή φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα αυτής, όπου οι υποκαταστάτες R1έως R6είναι πλήρως καθορισμένοι. Οι χημικές ενώσεις με δομή (Α) της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν δράση αναστολής του ενζύμου αυτοταξίνη και χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο. The present invention relates to pharmaceutical compounds with structure (A) or pharmaceutically acceptable salts thereof, where the substituents R1 to R6 are fully defined. The chemical compounds with structure (A) of the present invention exhibit autotaxin enzyme inhibition activity and are used to treat pulmonary fibrosis, lung allograft fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, pneumonia, COVID-19 disease, bacterial infection, rheumatoid arthritis , neurodegenerative diseases and diseases related to metabolic syndrome and cancer.
Η αυτοταξίνη (ΑΤΧ) απομονώθηκε για πρώτη φορά αρχές δεκαετίας του 1990 ως ένας αυτοκρινής παράγοντας διέγερσης της κινητικότητας κυττάρων μελανώματος [Stracke, M.L., et al., Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem, 1992, 267(4): p. 2524-9]. Στην πορεία, η ATX αναγνωρίστηκε ως μέλος της οικογένειας των έκτο-νουκλεοτιδικών πυροφωσφατασών/ φωσφοδιεστερασών (ecto-nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases, NPPs), εξωκυτταρικών ενζύμων που υδρολύουν τους φωσφοδιεστερικούς δεσμούς των νουκλεοτιδίων και των παραγόντων τους, οπότε και μετονομάστηκε σε ΕΝΡΡ2. Αργότερα, αποδείχθηκε ότι η κύρια ενζυμική δράση της ΑΤΧ είναι αυτή της λυσο-φωσφολιπάσης D, και η κατάλυση της υδρόλυσης της εξωκυτταρικής λυσοφωσφατιδυλοχολίνης (lysophosphatidylcholine, LPC) σε λυσοφωσφατιδικό οξύ (lysophosphatidic acid, LPA) [Tokumura, A., et al., Identification of human plasma lysophospholipase D, a lysophosphatidic acidproducing enzyme, as autotaxin, a multifunctional phosphodiesterase. J Biol Chem, 2002, 277(42): p. 39436-42]. To LPA είναι ένα απλό λιπιδικό μόριο που αποτελείται από μια αλυσίδα γλυκερόλης με μια υδροξυλική ομάδα, από μια φωσφορική ομάδα και από μια μακριά αλυσίδα λιπαρών οξέων, κορεσμένων ή μη. To LPA ανιχνεύεται σε διάφορα βιολογικά δείγματα όπως στον ορό, στο πλάσμα, στα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και στο σάλιο. To LPA δρα σαν ένας φωσφολιπιδικός αυξητικός παράγοντας και επηρεάζει σχεδόν όλους τους κυτταρικούς τύπους, ενώ εμπλέκεται και σε παθολογικές καταστάσεις μεταξύ των οποίων ο καρκίνος, η αθηροσκλήρωση και η επούλωση τραύματος. Autotaxin (ATX) was first isolated in the early 1990s as an autocrine factor stimulating melanoma cell motility [Stracke, M.L., et al., Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem, 1992, 267(4): p. 2524-9]. Along the way, ATX was identified as a member of the family of ecto-nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases (NPPs), extracellular enzymes that hydrolyze the phosphodiester bonds of nucleotides and their factors, at which point it was renamed ENPP2. Later, it was shown that the main enzymatic activity of ATX is that of lyso-phospholipase D, and the catalysis of the hydrolysis of extracellular lysophosphatidylcholine (LPC) to lysophosphatidic acid (LPA) [Tokumura, A., et al., Identification of human plasma lysophospholipase D, a lysophosphatidic acid producing enzyme, as autotaxin, a multifunctional phosphodiesterase. J Biol Chem, 2002, 277(42): p. 39436-42]. LPA is a simple lipid molecule consisting of a glycerol chain with a hydroxyl group, a phosphate group and a long chain of fatty acids, saturated or unsaturated. LPA is detected in various biological samples such as serum, plasma, activated platelets and saliva. LPA acts as a phospholipid growth factor and affects almost all cell types, and is involved in pathological conditions including cancer, atherosclerosis and wound healing.
Η ΑΤΧ εμφανίζει ευρεία έκφραση στους ιστούς, με υψηλότερη την έκφραση σε λιπώδη ιστό, εγκέφαλο, πνεύμονα, νωτιαίο μυελό, ωοθήκες, άρχεις, έντερο, νεφρούς, και λεμφαδένες. Η ΑΤΧ συναντάται σε πολλά βιολογικά υγρά όπως ορός, πλάσμα, βρογχοκυψελιδικό έκκριμα, υγρό πύον, εγκεφαλονωτιαίο υγρό, περιτοναϊκό υγρό, αρθρικό υγρό και ούρα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η ΑΤΧ παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των εμβρυϊκών κυττάρων, στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος και στην λιπογένεση [Fotopoulou S, et al. ΑΤΧ expression and LPA signaling are vital for the development of the nervous system. Dev Biol. 2010; 339(2):451-64]. Αντίθετα, η έκφραση της ΑΤΧ σε ενήλικα μοντέλα έχει αποδειχθεί περιττή [Katsifa A, et al. The bulk of Autotaxin activity is dispensable for adult mouse Life. PLoS One. 2015; 10(ll):e0143083]. Επιπρόσθετα, η ATX έχει βρεθεί να συμμετέχει στην παθογένεση χρόνιων φλεγμονωδών παθήσεων, ενώ παρουσιάζει αυξημένη έκφραση και σε αρκετούς καρκίνους [Barbayianni, Ε., et al., Autotaxin, a secreted lysophospholipase D, as a promising therapeutic target in chronic inflammation and cancer. Prog Lipid Res., 2015, 58: p. 76-96]. Εκτός από τα κύτταρα μελανώματος, η ΑΤΧ συναντάται και σε άλλες καρκινικές κυτταρικές σειρές, επιπρόσθετα, θεωρείται ότι συμβάλλει στο μονοπάτι της μετάστασης, μέσω της αύξησης της κινητικότητας των καρκινικών κυττάρων και την επαγωγή της καρκινικής αγγειογένεσης [Leblanc, R., 8ι Peyruchaud, Ο. New insights into the autotaxin/LPA axis in cancer development and metastasis. Experimental Cell Research, 2015. 333(2): p. 183-189]. Στο πλαίσιο αυτό έχει βρεθεί ότι η έκφραση της ATX είναι αυξημένη σε καρκίνους όπως του μαστού και στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με την αύξηση αυτή να σχετίζεται με την ικανότητα διήθησης των καρκινικών κυττάρων. Επίσης είναι υπερεκφρασμένη στο γλοιοβλάστωμα, στον καρκίνο του θυρεοειδούς, του νεφρού, στο λέμφωμα Β κυττάρων, στο λέμφωμα Hodgkin και στο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα. ATX exhibits widespread tissue expression, with highest expression in adipose tissue, brain, lung, spinal cord, ovaries, testes, intestine, kidney, and lymph nodes. ATX is found in many biological fluids such as serum, plasma, bronchoalveolar secretion, liquid pus, cerebrospinal fluid, peritoneal fluid, synovial fluid and urine. Under normal conditions ATX plays an important role in fetal cell development, nervous system development and lipogenesis [Fotopoulou S, et al. ATX expression and LPA signaling are vital for the development of the nervous system. Dev Biol. 2010? 339(2):451-64]. In contrast, ATX expression in adult models has been shown to be redundant [Katsifa A, et al. The bulk of Autotaxin activity is dispensable for adult mouse life. PLoS One. 2015? 10(ll):e0143083]. In addition, ATX has been found to participate in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases, while showing increased expression in several cancers [Barbayianni, E., et al., Autotaxin, a secreted lysophospholipase D, as a promising therapeutic target in chronic inflammation and cancer. Prog Lipid Res., 2015, 58: p. 76-96]. In addition to melanoma cells, ATX is also found in other cancer cell lines, in addition, it is considered to contribute to the pathway of metastasis, through the increase of tumor cell motility and the induction of tumor angiogenesis [Leblanc, R., 8i Peyruchaud, O New insights into the autotaxin/LPA axis in cancer development and metastasis. Experimental Cell Research, 2015. 333(2): p. 183-189]. In this context, it has been found that the expression of ATX is increased in cancers such as breast and non-small cell lung cancer, with this increase being related to the ability of the cancer cells to infiltrate. It is also overexpressed in glioblastoma, thyroid cancer, kidney cancer, B cell lymphoma, Hodgkin lymphoma and glioblastoma multiforme.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω ο άξονας ATX/LPA έχει ισχυρό ρόλο και σε άλλες παθολογικές και φλεγμονώδεις καταστάσεις. Έτσι, αυξημένα επίπεδα ΑΤΧ και LPA εντοπίστηκαν στις αρθρώσεις ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Έχει βρεθεί ότι τα υψηλά επίπεδα ΑΤΧ και σηματοδότησης μέσω του LPA προωθούν την υπερπλασία στην άρθρωση και την προοδευτική καταστροφή του χόνδρου [Orosa, Β., et al. The autotaxin-lysophosphatidic acid pathway in pathogenesis of rheumatoid arthritis. European Journal of Pharmacology 2015. 765: p. 228-233]. As mentioned above, the ATX/LPA axis has a strong role in other pathological and inflammatory conditions. Thus, increased levels of ATX and LPA were detected in the joints of patients with rheumatoid arthritis. High levels of ATX and LPA signaling have been found to promote joint hyperplasia and progressive cartilage destruction [Orosa, B., et al. The autotaxin-lysophosphatidic acid pathway in pathogenesis of rheumatoid arthritis. European Journal of Pharmacology 2015. 765: p. 228-233].
Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η χρόνια φλεγμονή του ήπατος διεγείρει την έκκριση της ΑΤΧ από ηπατοκύτταρα, ενώ το LPA φαίνεται να ενεργοποιεί ηπατικά κύτταρα και να ενισχύει προ-ινωτικά μονοπάτια [Watanabe, Ν., et al., Both plasma lysophosphatidic acid and serum autotaxin levels are increased in chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol, 2007. 41(6): p. 616-23]. Τα επίπεδα της ATX στον ορό αποτελούν σημαντικό δείκτη πρόγνωσης της ίνωσης σε ασθενείς με χρόνιες ηπατίτιδες Β και C, καθώς και τον πιο αξιόπιστο δείκτη για τον προσδιορισμό των σταδίων της ίνωσης. Κατά συνέπεια, η ΑΤΧ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικός και φαρμακευτικός στόχος στην προσπάθεια αναστολής της εξέλιξης της ιογενούς ηπατίτιδας σε καρκίνο. Other studies have shown that chronic inflammation of the liver stimulates the secretion of ATX from hepatocytes, while LPA appears to activate liver cells and enhance pro-fibrotic pathways [Watanabe, N., et al., Both plasma lysophosphatidic acid and serum autotaxin levels are increased in chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol, 2007. 41(6): p. 616-23]. Serum ATX levels are an important prognostic marker of fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C, as well as the most reliable marker for determining stages of fibrosis. Consequently, ATX can be used as a diagnostic and pharmaceutical target in the attempt to inhibit the progression of viral hepatitis to cancer.
Ένας άλλος τομέας στον οποίο φαίνεται να έχει ενεργό ρόλο η ΑΤΧ είναι οι ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος όπου αυξημένα επίπεδα ΑΤΧ και LPA έχουν αναφερθεί στον ορό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση [Dennis, J., et al., Phosphodiesterase-Ialpha/autotaxin (PD-Ialpha/ATX): a multifunctional protein involved in central nervous system development and disease. J Neurosci Res, 2005. 82(6): p. 737-42]. Επίσης, αυξημένα επίπεδα της ATX συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ήπιων γνωστικών δυσλειτουργιών, καθώς και με νόσο Αλτσχάιμερ [McLimans, Κ. Ε. & Willette, A. A. Autotaxin is related to metabolic dysfunction and predicts Alzheimer's disease outcomes. Journal of Alzheimer's disease 2017. 56: p. 403-413]. Another area in which ATX appears to have an active role is in diseases of the central nervous system where increased levels of ATX and LPA have been reported in the serum and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis [Dennis, J., et al., Phosphodiesterase-Ialpha /autotaxin (PD-Ialpha/ATX): a multifunctional protein involved in central nervous system development and disease. J Neurosci Res, 2005. 82(6): p. 737-42]. Also, increased levels of ATX are associated with an increased risk of mild cognitive dysfunctions, as well as with Alzheimer's disease [McLimans, K. E. & Willette, A. A. Autotaxin is related to metabolic dysfunction and predicts Alzheimer's disease outcomes. Journal of Alzheimer's disease 2017. 56: p. 403-413].
Μελέτες σε ζωικά μοντέλα αλλά και στους ινωτικούς πνεύμονες ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση έδειξαν αύξηση των επιπέδων της ΑΤΧ στον κυψελιδικό χώρο [Ninou, I., et al. Autotaxin in pathophysiology and pulmonary fibrosis. Frontiers in Medicine 2018. 5: p. 180]. Επίσης έχει αναφερθεί ότι το LPA επάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων σε μοντέλο πνευμονικής ίνωσης, τα οποία βρέθηκε ότι εκφράζουν κυτοκίνες όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α (TNF-α), ο οποίος εμπλέκεται στην παθογένεση της πνευμονικής ίνωσης [Oikonomou, Ν. et al. Pulmonary autotaxin expression contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2012. 47, 566-574]. Τέλος, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης της ΑΤΧ έχουν συσχετισθεί και με την παθογένεια του άσθματος. Studies in animal models but also in the fibrotic lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis showed an increase in ATX levels in the alveolar space [Ninou, I., et al. Autotaxin in pathophysiology and pulmonary fibrosis. Frontiers in Medicine 2018. 5: p. 180]. LPA has also been reported to induce apoptosis of epithelial cells in a model of pulmonary fibrosis, which were found to express cytokines such as tumor necrosis factor α (TNF-α), which is involved in the pathogenesis of pulmonary fibrosis [Oikonomou, N. et al . Pulmonary autotaxin expression contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2012. 47, 566-574]. Finally, increased levels of ATX expression have also been associated with the pathogenesis of asthma.
Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις διάφορα πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει ότι η φαρμακολογική αναστολή της ΑΤΧ μείωσε την περαιτέρω ανάπτυξη των παθολογικών και φλεγμονωδών καταστάσεων, γεγονός που καταδεικνύει τη σπουδαιότητα της ΑΤΧ ως πιθανό φαρμακευτικό στόχο για όλες τις παραπάνω καταστάσεις. Ο προσδιορισμός της ενζυμικής δραστικότητας λυσοφωσφολι πόσης D (LysoPLD) της ΑΤΧ και κατ' επέκταση ο βαθμός αναστολής αυτής, πραγματοποιείται με διάφορες μεθόδους οι οποίες αναλύονται παρακάτω. In all of the above cases, various experimental models have shown that pharmacological inhibition of ATX reduced the further development of pathological and inflammatory conditions, which demonstrates the importance of ATX as a potential drug target for all of the above conditions. The determination of the enzymatic activity of lysophospholipid D (LysoPLD) of ATX and, by extension, the degree of its inhibition, is carried out by various methods which are analyzed below.
Μέθοδος TOOS. TOOS method.
Η μέθοδος αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι η ΑΤΧ καταλύει τη μετατροπή της λυσοφωσφατιδυλοχολίνης σε λυσοφωσφατιδικό οξύ με ταυτόχρονη απελευθέρωση της χολίνης. Η απελευθερωμένη χολίνη οξειδώνεται με τη δράση της οξειδάσης της χολίνης προς παραγωγή βεταΐνης και υπεροξειδίου του υδρογόνου (H2O2). To Η2Ο2δρα ως οξειδωτικός παράγοντας, το οποίο παρουσία της υπεροξειδάσης της ραπανίδας (horseradish peroxidase - HRP), αντιδρά με Ν-αιθυλο-Ν-(2-υδροξυ-3-σουλφοπροπυλο)-3-μεθυλοανιλίνη (αντιδραστήριο TOOS) και την 4-αμινο-2,3-διμεθυλο-1-φαίνυλο-3-πυραζολιν-5-όνη (4-ΑΑΡ) σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο ροζ χρωστικής κινονεϊμίνης, η οποία απορροφά στα 555 nm. This method is based on the fact that ATX catalyzes the conversion of lysophosphatidylcholine to lysophosphatidic acid with simultaneous release of choline. The released choline is oxidized by the action of choline oxidase to produce betaine and hydrogen peroxide (H2O2). H2O2 acts as an oxidizing agent, which in the presence of horseradish peroxidase (HRP), reacts with N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-sulfopropyl)-3-methylaniline (TOOS reagent) and 4-amino -2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-one (4-AAP) forming a pink quinoneimine dye complex, which absorbs at 555 nm.
Μέθοδος FS-3 Method FS-3
Η ενεργότητα της ΑΤΧ στο πλάσμα καθορίζεται μετρώντας την αποκοπή του ειδικού για την ΑΤΧ φθορισμογόνου υποστρώματος FS-3 (ένα διπλά επισημασμένο ανάλογο της LPC). FI δοκιμασία πραγματοποιείται σε όγκο 100 μl με 20 μl 5Χ διαλύματος αντίδρασης (700 mM NaCI, 25 mM KCI, 5 mM MgCI2 και 250 mM Tris, pH 8.0), 20 μl FS-3 (τελική συγκέντρωση 2.5 μΜ) και 60 μl πλάσματος (αραίωση 1:5 σε PBS). Οι αντιδράσεις επωάζονται στους 37 °C σε ένα φθορισμόμετρο Tecan Infinite 200 (Tecan Trading AG, Switzerland) και μετρείται η αύξηση του φθορισμού στα 528 nm. ATX activity in plasma is determined by measuring the cleavage of the ATX-specific fluorescent substrate FS-3 (a doubly labeled analog of LPC). FI assay is performed in a volume of 100 µl with 20 µl of 5X reaction solution (700 mM NaCl, 25 mM KCl, 5 mM MgCl2 and 250 mM Tris, pH 8.0), 20 µl FS-3 (final concentration 2.5 µM) and 60 µl plasma ( 1:5 dilution in PBS). The reactions are incubated at 37 °C in a Tecan Infinite 200 fluorometer (Tecan Trading AG, Switzerland) and the increase in fluorescence at 528 nm is measured.
Μέθοδος Amplex Red Amplex Red method
Κατά ανάλογο τρόπο με τη μέθοδο TOOS, αυτή η ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος ανιχνεύει την ικανότητα της ΑΤΧ να υδρολύει την LPC χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία που παρακολουθεί την απελευθέρωση χολίνης χρησιμοποιώντας το φορισμογόνο αντιδραστήριο Amplex Red (10 mM), οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και υπεροξειδάση της ραπανίδας (HRP - 2 U/mL). Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιούνται με 2 nΜ καθαρής ΑΤΧ και 50μΜ LPC (16:0 ή 18:0) στους 37 °C. Οι αναστολείς (3 mM) διαλύονται σε διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO) σε συγκεντρώσεις από 0,001 έως 5 μmol/L. Οι τιμές φθορισμού μετρούνται σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200). Οι τιμές IC50προσδιορίζονται χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσηςαπόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) που δίνεται από το SigmaPlot 11.0. Analogous to the TOOS method, this widely used method detects the ability of ATX to hydrolyze LPC using an assay that monitors choline release using the phormogenic reagent Amplex Red (10 mM), choline oxidase (0.2 U/mL ) and horseradish peroxidase (HRP - 2 U/mL). All reactions are performed with 2 nM pure ATX and 50 µM LPC (16:0 or 18:0) at 37 °C. Inhibitors (3 mM) are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at concentrations from 0.001 to 5 μmol/L. Fluorescence values are measured in a fluorescence plate reader (Tecan Infinite 200). IC50 values are determined using the values from two independent experiments, using the sigmoidal dose-response curve (PrismH software) from the equation f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) given by SigmaPlot 11.0.
Στο πλαίσιο αυτό, ο προσδιορισμός της κρυσταλλικής δομής της ΑΤΧ επέτρεψε το σχεδίασμά φαρμάκων προς την κατεύθυνση της αναστολής αυτής. FI αλληλουχία της ΑΤΧ επίμυων παρουσιάζει 93% ομοιότητα με την αντίστοιχη της ανθρώπινης ΑΤΧ και έχει χρησιμοποιηθεί σε in vitro μελέτες αναστολής του ενζύμου. Η δομή της ΑΤΧ διαθέτει μια κεντρική καταλυτική περιοχή φωσφοδιεστεράσης, μια περιοχή νουκλεάσης (nuclease-like), η οποία βρίσκεται στο C-τελικό άκρο της ΑΤΧ και μια υδρόφοβη αμινο-τελική περιοχή, η οποία αποτελείται επιμέρους από δυο περιοχές σωματομεδίνης-Β (somatomedine-B-like) [Nakanaga, Κ., et ai. Autotaxin-an LPA producing enzyme with diverse functions. Journal of Biochemistry, 2010, 148(1): 13-24]. Ο ρόλος των περιοχών αυτών δεν είναι απόλυτα σαφής, ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει ότι και τα τρία κέντρα είναι δυνητικά ενεργά για καταλυτική δράση. Στο πλαίσιο αυτό, διάφορα μικρά οργανικά μόρια έχουν προταθεί ως πιθανοί αναστολείς της δράσης της ΑΤΧ μέσω σύνδεσης τους με αυτά τα κέντρα. Οι δομές των μορίων αυτών επιλέγονται μέσα από μία διαδικασία ελέγχου της αλληλεπίδρασης αυτών με τις διάφορες κρυσταλλικές μορφές της ΑΤΧ και η βελτιστοποίησή τους περιλαμβάνει εφαρμογή μεθόδων χημειοπληροφορικής (in silico). In this context, the determination of the crystal structure of ATX allowed the design of drugs in the direction of its inhibition. The FI sequence of rat ATX shows 93% similarity to that of human ATX and has been used in in vitro enzyme inhibition studies. The structure of ATX has a central phosphodiesterase catalytic domain, a nuclease-like domain, which is located at the C-terminus of ATX, and a hydrophobic amino-terminal domain, which is composed of two somatomedin-B domains. -B-like) [Nakanaga, K., et al. Autotaxin-an LPA producing enzyme with diverse functions. Journal of Biochemistry, 2010, 148(1): 13-24]. The role of these regions is not entirely clear, however, recent studies have shown that all three centers are potentially active for catalytic action. In this context, various small organic molecules have been proposed as potential inhibitors of ATX action through binding to these centers. The structures of these molecules are selected through a process of controlling their interaction with the various crystalline forms of ATX and their optimization involves the application of chemoinformatics methods (in silico).
Ακολουθώντας σάρωση μίας βιβλιοθήκης με 14400 χημικά μόρια διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το χημικό μόριο N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H-θειοκαρβαμίδιο (Α1) παρουσιάζει ανασταλτική δράση έναντι της ΑΤΧ με τιμή IC5037 μΜ, όταν εξετάστηκε σε εδραιωμένα πειραματικά in vitro πρωτόκολλα. Following a scan of a library of 14400 chemical molecules it was surprisingly found that the chemical molecule N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H -thiocarbamide (A1) exhibits inhibitory activity against ATX with an IC50 value of 37 µM, when tested in established experimental in vitro protocols.
Το έγγραφο W02003024967 αναφέρεται σε χημικές ενώσεις με τη γενική δομή (Β) όπου: Document W02003024967 refers to chemical compounds with the general structure (B) where:
- Ζ είναι οξυγόνο ή θείο - Z is oxygen or sulfur
- R<2>και R<3>είναι μεταξύ άλλων υδρογόνο, - R<2> and R<3> are among others hydrogen,
- R<1>είναι μεταξύ άλλων -ΝΥ<1>Y<2>, όπου Υ<1>είναι μεταξύ άλλων υδρογόνο και Υ<2>είναι μεταξύ άλλων ένας αρωματικός δακτύλιος - R<1> is inter alia -NY<1>Y<2>, where Y<1> is inter alia hydrogen and Y<2> is inter alia an aromatic ring
- m είναι 1 ή 2 - m is 1 or 2
- η είναι 0, 1 ή 2 - n is 0, 1 or 2
Οι χημικές ενώσεις του εγγράφου W02003024967 προτείνονται ως αναστολείς του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (insulin like growth factor-1 -IGF-1), ο οποίος ρυθμίζει τον ενεργειακό μεταβολισμό και συμμετέχει στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, καθώς και ως αναστολείς κινασών πρόσφυσης (focal adhesive kinase). Οι ενώσεις του εγγράφου W02003024967 προτείνονται για την αντιμετώπιση ασθενειών συμπεριλαμβανομένων διαφόρων μορφών καρκίνου όπως καρκίνοι στήθους, ορθού, πνεύμονα και προστάτη. The chemical compounds of document W02003024967 are proposed as inhibitors of insulin like growth factor-1 (IGF-1), which regulates energy metabolism and participates in cell proliferation, as well as focal adhesive kinase inhibitors . The compounds of WO2003024967 are proposed for the treatment of diseases including various cancers such as breast, rectal, lung and prostate cancers.
Οι παραπάνω ενώσεις διαφέρουν από τις χημικές ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης ως προς τον υποκαταστάτη σε θέση-β του πυρρολικού δακτυλίου ο οποίος είναι ένα αμίδιο (καρβαμίδιο ή θειοκαρβαμίδιο) σε αντίθεση με τις ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης όπου ο υποκαταστάτης σε θέση-β του πυρρολίου είναι υδρογόνο. The above compounds differ from the chemical compounds of the present invention in that the β-substituent of the pyrrole ring is an amide (carbamide or thiocarbamide) in contrast to the compounds of the present invention where the β-substituent of the pyrrole is hydrogen.
Στη στάθμη της τεχνικής δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα χημικές ενώσεις της μορφής (Α) και η επίδραση αυτών στην αναστολή της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης και στην διακοπή των παθολογικών και φλεγμονωδών καταστάσεων που αυτή επιφέρει. Chemical compounds of the form (A) and their effect on inhibiting the enzymatic action of autotaxin and stopping the pathological and inflammatory conditions caused by it have not been reported to date in the state of the art.
Η παρούσα εφεύρεση καθορίζεται ως ακολούθως: The present invention is defined as follows:
Ορισμός 1: Φαρμακευτική ένωση ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης, με τη χημική δομή (Α), Definition 1: Pharmaceutical compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of pulmonary fibrosis, lung allograft fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, pneumonia, COVID-19 disease, bacterial infection, rheumatoid arthritis, neurodegenerative diseases and diseases related to the metabolic syndrome and cancer, through inhibition of autotaxin, with the chemical structure (A),
όπου οι ομάδες R1έως R6επιλέγονται ανάμεσα από υδρογόνο, υδρόξυ-, (C1-6)αλκυλο- και (C1-4)αλκοξυ- ομάδες. wherein the groups R 1 to R 6 are selected from hydrogen, hydroxy-, (C 1-6 )alkyl- and (C 1-4 )alkyl- groups.
Ορισμός 2: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με τον ορισμό 1, όπου οι ομάδες R1έως R6επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, πρόπυλο-, ισοπρόπυλο-, μεθόξυ- και αιθόξυ-ομάδες. Definition 2: The pharmaceutical compound according to definition 1, wherein the groups R1 to R6 are preferably selected from methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, methoxy- and ethoxy- groups.
Ορισμός 3:. Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου R2, R4και R5είναι μεθόξυ-ομάδες και R1, R3και R6είναι υδρογόνο. Definition 3: The pharmaceutical compound according to any of the above definitions, wherein R 2 , R 4 and R 5 are methoxy groups and R 1 , R 3 and R 6 are hydrogen.
Ορισμός 4: Μία φαρμακευτική σύνθεση η οποία περιέχει μία ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα. Definition 4: A pharmaceutical composition which contains a compound according to any of the above definitions and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Ορισμός 5: Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με τον ορισμό 4, για χρήση συμπληρωματικά ή μεμονωμένα στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξί νης. Definition 5: A pharmaceutical composition according to definition 4, for use adjunctively or singly in the treatment of pulmonary fibrosis, lung allograft fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, pneumonia, COVID-19 disease, bacterial infection, rheumatoid arthritis, neurodegenerative diseases and diseases associated with the metabolic syndrome and cancer, through inhibition of autotaxin.
Ορισμός 6: Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με τον ορισμό 5, για χρήση συμπληρωματικά στην αντιμετώπιση μορφών καρκίνου, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης. Definition 6: A pharmaceutical composition according to definition 5, for use adjunctively in the treatment of cancers by inhibiting autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της πνευμονικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treatment of pulmonary fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treatment of lung allograft fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της νεφρικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treatment of renal fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της καρδιακής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treatment of cardiac fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της πνευμονίας, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treating pneumonia, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ηπατικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treatment of liver fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της βακτηριακής λοίμωξης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treatment of bacterial infection, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treatment of rheumatoid arthritis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση νευροεκφυλιστικών παθήσεων, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treatment of neurodegenerative diseases, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1) has a clear indication in treatment of diseases related to the metabolic syndrome, by inhibiting the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, χημικές ενώσεις που βασίζονται σε 3,4-διυδροπυρρολο[1,2-3]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδια με υποκατεστημένους αρωματικούς δακτυλίους στο άζωτο του θειοκαρβαμιδίου και σε θέση 1 της πυρρολοπυραζίνης παρουσιάζουν όμοια φαρμακευτική δράση με το Ν-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1 Η)-θειοκαρβαμίδιο (Α1), μέσω αναστολής της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το άζωτο του θειοκαρβαμιδίου είναι υποκατεστημένο με έναν αρωματικό δακτύλιο ο οποίος επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από μία φαίνυλο-ομάδα ή μία φαίνυλο-ομάδα επιπλέον υποκατεστημένη με μία υδρόξυ-, (C1-6)άλκυλο- ή (C1-4)αλκόξυ-ομάδα. According to the present invention, chemical compounds based on 3,4-dihydropyrrolo[1,2-3]pyrazine-2(1H)-thiocarbamides with substituted aromatic rings on the nitrogen of the thiocarbamide and on the 1-position of the pyrrolopyrazine exhibit similar pharmaceutical activity to N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1), by inhibiting the enzymatic activity of ATX. According to the present invention, the thiocarbamide nitrogen is substituted with an aromatic ring which is independently selected from a phenyl group or a phenyl group additionally substituted with a hydroxy-, (C1-6)alkyl- or (C1-4 )alkyl group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο αρωματικός δακτύλιος που συνδέεται στο άζωτο του θειοκαρβαμιδίου μπορεί να φέρει από έναν έως τρεις υποκαταστάτες, οι οποίοι επιλέγονται ανάμεσα από μία υδρόξυ-, μία (C1-6)άλκυλο- ή μία (C1-4)αλκόξυ-ομάδα. According to the present invention, the aromatic ring attached to the nitrogen of the thiourea can bear from one to three substituents, which are selected from one hydroxy-, one (C1-6)alkyl- or one (C1-4) alkoxy- club.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο αρωματικός δακτύλιος που συνδέεται στο άζωτο του θειοκαρβαμιδίου μπορεί να φέρει από έναν έως τρεις υποκαταστάτες, οι οποίοι επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, πρόπυλο-, ισοπρόπυλο-, n-βούτυλο-, ισοβούτυλο-, t-βούτυλο nπέντυλο, ισοπέντυλο- και n-έξυλο-ομάδες, ή συνδυασμούς αυτών. According to the present invention, the aromatic ring attached to the nitrogen of the thiourea can bear from one to three substituents, which are preferably selected from methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- , t-butyl npentyl, isopentyl and n-hexyl groups, or combinations thereof.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο αρωματικός δακτύλιος που συνδέεται στο άζωτο του θειοκαρβαμιδίου μπορεί να φέρει από έναν έως τρεις υποκαταστάτες, οι οποίοι επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από μεθόξυ-, αιθόξυ-, προπυλόξυ- ή ισοπροπυλόξυ-ομάδες, ή συνδυασμούς αυτών. According to the present invention, the aromatic ring attached to the nitrogen of the thiourea may bear from one to three substituents, which are preferably selected from methoxy-, ethoxy-, propyloxy- or isopropyloxy-groups, or combinations thereof.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο αρωματικός δακτύλιος που συνδέεται στο άζωτο του θειοκαρβαμιδίου μπορεί να φέρει από έναν έως τρεις υποκαταστάτες, οι οποίοι επιλέγονται κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, ισοπρόπυλο-, μεθόξυ-, ή αιθόξυ-ομάδες, ή συνδυασμούς αυτών. According to the present invention, the aromatic ring attached to the nitrogen of the thiourea may bear from one to three substituents, which are particularly preferably selected from methyl-, ethyl-, isopropyl-, methoxy-, or ethoxy-groups, or combinations of these.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο υποκαταστάστης σε θέση 1 της πυρρολοπυραζίνης είναι ένας αρωματικός δακτύλιος ο οποίος επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από μία φαίνυλο-ομάδα ή μία φαίνυλο-ομάδα επιπλέον υποκατεστημένη με μία υδρόξυ-, (C1-6)άλκυλο- ή (C1-4)αλκόξυ-ομάδα. According to the present invention, the substituent at position 1 of the pyrrolopyrazine is an aromatic ring which is independently selected from a phenyl group or a phenyl group additionally substituted with a hydroxy-, (C1-6)alkyl- or (C1- 4) alkoxy-group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο αρωματικός δακτύλιος που συνδέεται σε θέση 1 της πυρρολοπυραζίνης μπορεί να φέρει από έναν έως τρεις υποκαταστάτες, οι οποίοι επιλέγονται ανάμεσα από μία υδρόξυ-, μία (C1-6)άλκυλο- ή μία (C1-4)αλκόξυ-ομάδα. According to the present invention, the aromatic ring attached to position 1 of the pyrrolopyrazine can bear from one to three substituents, which are selected from one hydroxy-, one (C1-6)alkyl- or one (C1-4)alkoxy -club.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο αρωματικός δακτύλιος που συνδέεται σε θέση 1 της πυρρολοπυραζίνης μπορεί να φέρει από έναν έως τρεις υποκαταστάτες, οι οποίοι επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, πρόπυλο-, ισοπρόπυλο-, n-βούτυλο-, ισοβούτυλο-, t-βούτυλο nπέντυλο, ισοπέντυλο- και n-έξυλο-ομάδες, ή συνδυασμούς αυτών. According to the present invention, the aromatic ring attached to position 1 of the pyrrolopyrazine may bear from one to three substituents, which are preferably selected from methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl -, t-butyl npentyl, isopentyl and n-hexyl groups, or combinations thereof.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο αρωματικός δακτύλιος που συνδέεται σε θέση 1 της πυρρολοπυραζίνης μπορεί να φέρει από έναν έως τρεις υποκαταστάτες, οι οποίοι επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από μεθόξυ-, αιθόξυ-, προπυλόξυ- ή ισοπροπυλόξυ-ομάδες, ή συνδυασμούς αυτών. According to the present invention, the aromatic ring attached to position 1 of the pyrrolopyrazine may bear from one to three substituents, which are preferably selected from methoxy-, ethoxy-, propyloxy- or isopropyloxy-groups, or combinations thereof.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο αρωματικός δακτύλιος που συνδέεται σε θέση 1 της πυρρολοπυραζίνης μπορεί να φέρει από έναν έως τρεις υποκαταστάτες, οι οποίοι επιλέγονται κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, ισοπρόπυλο-, μεθόξυ-, ή αιθόξυ-ομάδες, ή συνδυασμούς αυτών. According to the present invention, the aromatic ring attached to position 1 of the pyrrolopyrazine can bear from one to three substituents, which are chosen with particular preference from methyl-, ethyl-, isopropyl-, methoxy-, or ethoxy-groups, or combinations thereof.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στις θέσεις R1, R4και Rs μία μεθόξυ-ομάδα και στις θέσεις R2, R3και R6έχει υδρογόνο. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention has in the positions R1, R4 and Rs a methoxy group and in the positions R2, R3 and R6 has hydrogen.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στις θέσεις R2, R4και R5μία μεθόξυ-ομάδα και στις θέσεις R1, R3και R6έχει υδρογόνο. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention has at positions R2, R4 and R5 a methoxy group and at positions R1, R3 and R6 has hydrogen.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης έχει στη θέση R1, μία μέθυλο-ομάδα, στις θέσεις R2και R3έχει υδρογόνο και στις θέσεις R4, Rs και R6έχει μία μεθόξυ-ομάδα. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention has in the R1 position, a methyl group, in the R2 and R3 positions has hydrogen and in the R4, R5 and R6 positions has a methoxy group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, νέα πρωτότυπα δομικά ανάλογα της φαρμακευτικής ένωσης (Α1) παράγονται ακολουθώντας γνωστές συνθετικές πορείες από τη στάθμη της τεχνικής. According to the present invention, new prototype structural analogues of the pharmaceutical compound (A1) are produced following known synthetic routes from the state of the art.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι φαρμακευτικές ενώσεις με χημική δομή (Α) αναμιγνύονται με κατάλληλα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα και μορφοποιούνται σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές και σε κατάλληλη ποσότητα έτσι ώστε να έχουν την προβλεπόμενη θεραπευτική δράση. According to the present invention, the pharmaceutical compounds with chemical structure (A) are mixed with suitable pharmaceutical acceptable excipients and formulated in various pharmaceutical forms and in an appropriate amount so as to have the intended therapeutic effect.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι χημικές ενώσεις με τη βασική δομή (Α) είναι κατάλληλες για χρήση είτε ως μονοθεραπεία, είτε ως συμπληρωματική θεραπεία σε πνευμονική ίνωση, επιπλέον σε ίνωση αλλομοσχεύματος πνεύμονα, σαρκοείδωση και μη ειδική διάμεση πνευμονία (Nonspecific Interstitial Pneumonia, NSIP), σε οξεία πνευμονοπάθεια, πνευμονοπάθεια από χρήση αναπνευστήρα, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, πνευμονία, ασθένεια COVID-19, ηπατική ίνωση, συμπεριλαμβανομένων της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, της αλκοολικής νόσου του ήπατος και της ηπατίτιδας C, επιπρόσθετα, σε νεφρική ίνωση, καρδιακή ίνωση, οφθαλμική ίνωση, βακτηριακή λοίμωξη, ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες ρευματοειδείς παθήσεις, νευρολογικές και νευροεκφυλιστικές παθήσεις, σε ασθένειες που σχετίζονται με το μεταβολικό σύνδρομο, το διαβήτη και την παχυσαρκία, καθώς και σε όλες τις μορφές καρκίνου συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα, του στήθους, του προστάτη, των οστών, σε μελανώματα και σε μεταστάσεις. According to the present invention, the chemical compounds with the basic structure (A) are suitable for use either as monotherapy or as adjunctive therapy in pulmonary fibrosis, in addition to lung allograft fibrosis, sarcoidosis and Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) ), in acute lung disease, ventilator-associated lung disease, acute respiratory distress syndrome, pneumonia, COVID-19 disease, liver fibrosis, including non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease and hepatitis C, additionally, in renal fibrosis, cardiac fibrosis, ocular fibrosis, bacterial infection, rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, metabolic syndrome-related diseases, diabetes and obesity, and all forms of cancer including of lung, breast, prostate, etc. cancers n bones, in melanomas and metastases.
Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται με τα παρακάτω ενδεικτικά παραδείγματα. The present invention is described by the following illustrative examples.
Παράδειγμα 1. Αξιολόγηση δράσης ένωσης N-(3-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α1) Example 1. Evaluation of compound activity N-(3-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A1)
Η αναστολή της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ από το παραγωγό (Α1) μετρήθηκε in vitro εφαρμόζοντας τη μέθοδο Amplex Red. The inhibition of ATX enzyme activity by the producer (A1) was measured in vitro using the Amplex Red method.
Συνοπτικά, 2 μL διαφορετικών συγκεντρώσεων (0,001 έως 5 μmol/L) του αναλόγου (Α1) σε DMSO επωάστηκαν με 50 μL ΑΤΧ 8 πΜ (ώστε η τελική συγκέντρωση να φθάνει τα 2 πΜ ΑΤΧ) και 48 μL ρυθμιστικού διαλύματος (50 mM Tris-Cl σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2) για 15 λεπτά στους 37 °C. Στη συνέχεια, προστίθενται στο μίγμα της αντίδρασης 50 μΙ_ του ρυθμιστικού διαλύματος με 200 μΜ LPC 16:0 (τελική συγκέντρωση 50 μΜ) και όλα μαζί επωάζονται για 30 λεπτά στους 37 °C. Τέλος, προστίθενται 50 μL του διαλύματος εργασίας το οποίο περιέχει 200 μ Μ αντιδραστηρίου Amplex Red και οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και HRP (2U/mL), σε 50 mM Tris-HCI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2, ώστε να αρχίσει η αντίδραση. Οι τιμές φθορισμού στα 590 nm μετρήθηκαν σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200) στους 37 °C μετά από διέγερση στα 530 nm κάθε 5 λεπτά και για 30 λεπτά συνολικά. Η τιμή IC50προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσης-απόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) που δίνεται από το SigmaPlot 11.0. Briefly, 2 μL of different concentrations (0.001 to 5 μmol/L) of analog (A1) in DMSO were incubated with 50 μL of 8 nM ATX (so that the final concentration reached 2 nM ATX) and 48 μL of buffer (50 mM Tris- Cl at pH 8.0 and 5 mM CaCl2) for 15 min at 37 °C. Then, 50 µL of buffer with 200 µM LPC 16:0 (final concentration 50 µM) is added to the reaction mixture and incubated for 30 min at 37 °C. Finally, 50 µL of the working solution containing 200 µM of Amplex Red reagent and choline oxidase (0.2 U/mL) and HRP (2U/mL) are added, in 50 mM Tris-HCI at pH 8.0 and 5 mM CaCl2, to start the reaction. Fluorescence values at 590 nm were measured in a fluorescence plate reader (Tecan Infinite 200) at 37 °C after excitation at 530 nm every 5 min and for 30 min in total. The IC50 value was determined using the values from two independent experiments, using the sigmoidal dose-response curve (PrismH software) from the equation f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) given by SigmaPlot 11.0.
Η τιμή IC50για το παράγωγο (Α1) υπολογίστηκε σε 13.0 μΜ για την αναστολή της ανθρώπινης ΑΤΧ. The IC50 value for derivative (A1) was calculated to be 13.0 µM for the inhibition of human ATX.
Παράδειγμα 2. Αξιολόγηση δράσης ένωσης N-(2-μεθοξυφαινυλο)-1-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)-3,4-διυδροπυρρολο[1,2-a]πυραζινο-2(1H)-θειοκαρβαμίδιο (Α2) Example 2. Evaluation of compound activity N-(2-methoxyphenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-thiocarbamide (A2)
Η αναστολή της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ από το παράγωγο (Α2) μετρήθηκε in vitro εφαρμόζοντας τη μέθοδο Amplex Red. The inhibition of ATX enzyme activity by derivative (A2) was measured in vitro using the Amplex Red method.
Συνοπτικά, 2 μL διαφορετικών συγκεντρώσεων (0,001 έως 5 μmol/L) του αναλόγου (Α2) σε DMSO επωάστηκαν με 50 μL ΑΤΧ 8 nΜ (ώστε η τελική συγκέντρωση να φθάνει τα 2 nΜ ΑΤΧ) και 48 μL ρυθμιστικού διαλύματος (50 mM Tris-CI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2) για 15 λεπτά στους 37 °C. Στη συνέχεια, προστίθενται στο μίγμα της αντίδρασης 50 μL του ρυθμιστικού διαλύματος με 200 μΜ LPC 16:0 (τελική συγκέντρωση 50 μΜ) και όλα μαζί επωάζονται για 30 λεπτά στους 37 °C. Τέλος, προστίθενται 50 μL του διαλύματος εργασίας το οποίο περιέχει 200 μ Μ αντιδραστηρίου Amplex Red και οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και HRP (2U/mL), σε 50 mM Tris-HCI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2, ώστε να αρχίσει η αντίδραση. Οι τιμές φθορισμού στα 590 nm μετρήθηκαν σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200) στους 37 °C μετά από διέγερση στα 530 nm κάθε 5 λεπτά και για 30 λεπτά συνολικά. Η τιμή IC50προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσης-απόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) που δίνεται από το SigmaPlot 11.0. Briefly, 2 μL of different concentrations (0.001 to 5 μmol/L) of analog (A2) in DMSO were incubated with 50 μL of 8 nM ATX (so that the final concentration reached 2 nM ATX) and 48 μL of buffer (50 mM Tris- CI at pH 8.0 and 5 mM CaCl2) for 15 min at 37 °C. Then, 50 µL of the buffer with 200 µM LPC 16:0 (50 µM final concentration) is added to the reaction mixture and incubated for 30 min at 37 °C. Finally, 50 µL of the working solution containing 200 µM of Amplex Red reagent and choline oxidase (0.2 U/mL) and HRP (2U/mL) are added, in 50 mM Tris-HCI at pH 8.0 and 5 mM CaCl2, to start the reaction. Fluorescence values at 590 nm were measured in a fluorescence plate reader (Tecan Infinite 200) at 37 °C after excitation at 530 nm every 5 min and for 30 min in total. The IC50 value was determined using the values from two independent experiments, using the sigmoidal dose-response curve (PrismH software) from the equation f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) given by SigmaPlot 11.0.
Η τιμή IC50για το παράγωγο (Α2) υπολογίστηκε σε 50.0 μΜ για την αναστολή ανθρώπινης ΑΤΧ. The IC50 value for derivative (A2) was calculated to be 50.0 µM for inhibition of human ATX.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100387A GR1010097B (en) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Pyrrolo[1,2-a]pyrazino-2(1h)-thiocarbamides as autotaxin inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100387A GR1010097B (en) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Pyrrolo[1,2-a]pyrazino-2(1h)-thiocarbamides as autotaxin inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010097B true GR1010097B (en) | 2021-10-08 |
Family
ID=74572806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100387A GR1010097B (en) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Pyrrolo[1,2-a]pyrazino-2(1h)-thiocarbamides as autotaxin inhibitors |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010097B (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090062253A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclodiazepine cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
-
2020
- 2020-07-02 GR GR20200100387A patent/GR1010097B/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090062253A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclodiazepine cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 20 February 2002 (2002-02-20), XP002802951, retrieved from stn * |
| MAGKRIOTI CHRISTIANA, KAFFE ELEANNA, STYLIANAKI ELLI-ANNA, SIDAHMET CAMELIA, MELAGRAKI GEORGIA, AFANTITIS ANTREAS, MATRALIS ALEXIO: "Structure-Based Discovery of Novel Chemical Classes of Autotaxin Inhibitors", INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, vol. 21, no. 19, pages 7002, XP055793531, DOI: 10.3390/ijms21197002 * |
| NORMAN D D, IBEZIM A, SCOTT W E, WHITE S, PARRILL A L, BAKER D L: "Autotaxin inhibition: Development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds", BIOORGANIC, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 21, no. 17, 1 September 2013 (2013-09-01), AMSTERDAM, NL, pages 5548 - 5560, XP002713051, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2013.05.061 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pina et al. | Psammaplins from the sponge pseudoceratina p urpurea: inhibition of both histone deacetylase and DNA methyltransferase | |
| Decker et al. | EH3 (ABHD9): the first member of a new epoxide hydrolase family with high activity for fatty acid epoxides | |
| Hu et al. | Serum miR‐206 and other muscle‐specific micro RNA s as non‐invasive biomarkers for Duchenne muscular dystrophy | |
| Hailer et al. | Nei deficient Escherichia coli are sensitive to chromate and accumulate the oxidized guanine lesion spiroiminodihydantoin | |
| DeJong et al. | Proflavine acts as a Rev inhibitor by targeting the high-affinity Rev binding site of the Rev responsive element of HIV-1 | |
| Taslimi et al. | Discovery of potent carbonic anhydrase, acetylcholinesterase, and butyrylcholinesterase enzymes inhibitors: The new amides and thiazolidine‐4‐ones synthesized on an acetophenone base | |
| JP6804605B2 (en) | Organic compounds | |
| Roy et al. | Interaction of individual structural domains of hnRNP LL with the BCL2 promoter i-motif DNA | |
| Jacobs et al. | Inhibition of DNA glycosylases via small molecule purine analogs | |
| Aldeco et al. | Catalytic and inhibitor binding properties of zebrafish monoamine oxidase (zMAO): comparisons with human MAO A and MAO B | |
| Xu et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of inhibitors of the NADPH oxidase, Nox4 | |
| CA2666355A1 (en) | Inhibition of pde2a | |
| Ma et al. | Identification and cleavage site analysis of DNA sequences bound strongly by bleomycin | |
| Korovesis et al. | Kinase photoaffinity labeling reveals low selectivity profile of the IRE1 targeting imidazopyrazine-based KIRA6 inhibitor | |
| Zhang et al. | Synthesis and biological evaluation of novel benzofuroxan-based pyrrolidine hydroxamates as matrix metalloproteinase inhibitors with nitric oxide releasing activity | |
| Szeto et al. | Peritoneal dialysis effluent miR-21 and miR-589 levels correlate with longitudinal change in peritoneal transport characteristics | |
| Bester et al. | Coumarin derivatives as inhibitors of d-amino acid oxidase and monoamine oxidase | |
| Navarro-Perán et al. | Kinetics of the inhibition of bovine liver dihydrofolate reductase by tea catechins: origin of slow-binding inhibition and pH studies | |
| GR1010097B (en) | Pyrrolo[1,2-a]pyrazino-2(1h)-thiocarbamides as autotaxin inhibitors | |
| Wang et al. | Triazole derivatives: a series of Darapladib analogues as orally active Lp-PLA2 inhibitors | |
| Shi et al. | HIF2α promotes tumour growth in clear cell renal cell carcinoma by increasing the expression of NUDT1 to reduce oxidative stress | |
| Arian et al. | A chromogenic and fluorogenic peptide substrate for the highly sensitive detection of proteases in biological matrices | |
| GR1010096B (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as autotaxin inhibitors | |
| GR1010104B (en) | Tetrahydro-2-benzo[b]thiophene-1-carboxylic esters as autotaxin inhibitors | |
| GR1010103B (en) | 3-indol-2-ylmethylidene-indolin-2-ones as autotaxin inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20211111 |