GR1009992B

GR1009992B - Πολυστρωματικη φαρμακομορφη χορηγουμενη παρειακα και μεθοδος για την παραγωγη της

Info

Publication number: GR1009992B
Application number: GR20190100561A
Authority: GR
Inventors: Δημητριος Γεωργιου Φατουρος; Γεωργιος Κωνσταντινου Ελευθεριαδης
Original assignee: Αριστοτελειο Πανεπιστημιο Θεσσαλονικης-Ειδικος Λογαριασμος Κονδυλιων Ερευνας
Priority date: 2019-12-17
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2021-05-06
Also published as: EP3839921A1; EP3839921A8

Abstract

Η εφεύρεση αναφέρεται με μία παρειακή δασολογική μορφή που προορίζεται για την παρειακή χορήγηση μίας φαρμακευτικής δραστικής ουσίας σε άτομα με αναπηρία όρασης, η οποία είναι πολυστρωματική και περιλαμβάνει έτσι ένα πρώτο στρώμα (1) που αποτελείται από ένα φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα υμενίου και μία υποστηρικτική στοιβάδα ως δεύτερο στρώμα (2) που σχηματίζει ένα υποστηρικτικό στρώμα πάνω στο οποίο είναι προσαρμοσμένο (1) σε αυτό (2). Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι περιλαμβάνει περαιτέρω ένα σύνολο εξειδικευμένων αναγνωριστικών (3) τα οποία είναι διατεταγμένα επί του εν λόγω δεύτερου στρώματος (2) σε αναπαράσταση του εν λόγω φορτίου. Τα αναφερθέντα αναγνωριστικά στοιχεία (3) είναι αντιληπτά από τον χρήστη με αναπηρία όρασης με επαφή, τα οποία σχηματίζονται από κωδικοποιημένους χαρακτήρες Braille που υποδεικνύουν τη δοσολογία του εν λόγω σκευάσματος. Η ανωτέρω υποστηρικτική στοιβάδα (2) αποτελεί ένα υπόστρωμα για τον σχηματισμό των εν λόγω χαρακτήρων Braille (3) στην εν λόγω δοσολογική μορφή (10), οι οποίοι ομαδοποιούνται σε προκαθορισμένα πρότυπα Braille (31) που αντιστοιχούν σε ένα συγκεκριμένο φορτίο. Αυτή η εφεύρεση αναφέρεται επίσης σε μία μέθοδο για την παραγωγή της εν λόγω παρειακής δοσολογικής μορφής και στη χρήση της.

Description

Πολυστρωματική φαρμακομορφή χορηγούμενη παρειακά και μέθοδος για την παραγωγή της

Πεδίο της εφεύρεσης

Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με μία μέθοδο για την παραγωγή μιας πολυστρωματικής παρειακής δοσολογικής μορφής, η οποία περιλαμβάνει ένα διαμέρισμα φορτωμένο με φάρμακο και μια υποστηρικτική στοιβάδα η οποία ενσωματώνει ένα σύνολο αναγνωριστικών σε συσχέτιση με το εν λόγω φορτίο.

Υπόβαθρο της εφεύρεσης

Το έγγραφο US2013/0073068 αποκαλύπτει μία συσκευή, ένα σύστημα, αντίστοιχα μία μέθοδο ελεύθερης κατασκευής στερεών ενός αντικειμένου, και ένα λογισμικό ηλεκτρονικού υπολογιστή, όπου το σύστημα αναφέρεται στην ελεύθερη κατασκευή στερεών, ισοδύναμος όρος με την κατασκευή τηγμένου νήματος. Ωστόσο, το έγγραφο αυτό δεν αναφέρεται σε φαρμακευτικά προϊόντα. Κατά συνέπεια, δεν υπάρχει αναφορά στην ακρίβεια της διεργασίας για την παραγωγή συγκεκριμένων μοτίβων, η οποία ωστόσο είναι απολύτως αναγκαία κατά την εφαρμογή σε φαρμακευτικά προϊόντα. Αναφορά γίνεται σε μοτίβα τα οποία έχουν πάχος 0,3 mm. Σύμφωνα με το Διεθνή Οργανισμό Τυποποίησης και το έγγραφο ISO/ASTM 52900 ( Standard Terminology for Additive Manufacturing - General Principles -Terminology), η ακρίβεια μιας διεργασίας προσθετικής κατασκευής, όπως η διεργασία της τρισδιάστατης εκτύπωσης, ορίζεται ως η εγγύτητα της συμφωνίας μεταξύ ενός μεμονωμένου αποτελέσματος και μιας αποδεκτής τιμής αναφοράς. Δεν παρέχονται δεδομένα για την ακρίβεια της διεργασίας εκτύπωσης, σχετικά με τη μορφοποίηση χαρακτήρων Braille, εφόσον περιγράφονται οι χαρακτήρες Braille ως υποψήφια μοτίβα.

Δεν προβλέπονται συγκεκριμένες διαστάσεις των μοτίβων στο εν λόγω έγγραφο. Ως αποτέλεσμα, δεν υπάρχει πλήρης αναφορά στις ελάχιστες διαστάσεις (x-y-z) των κουκκίδων Braille οι οποίες θα μπορούσαν να κατασκευαστούν επιτυχώς στην επιφάνεια του κυρίως αντικειμένου με τον συγκεκριμένο εξοπλισμό. Ωστόσο, για φαρμακευτικά Braille, υπάρχουν πολύ συγκεκριμένοι ορισμοί για τις απαιτούμενες παραμέτρους προκειμένου να σχηματισθεί το κωδικοποιημένο κείμενο, όπως περιγράφεται στο Ευρωπαϊκό πρότυπο ΕΝ 15823 και στο Διεθνές πρότυπο ISO 17351:2014 ( Packaging - Braille on packaging for medicinal products), όπου ακολουθείται η σύμβαση αποστάσεων Marburg Medium για Braille.

Δεν υπάρχει αναφορά στον προσανατολισμό του μοτίβου, σχετικά με την τοποθέτηση στο κυρίως αντικείμενο, ή όποιας άλλης παραμέτρου της διεργασίας. Συνεπώς, το πάχος του μοτίβου δε συσχετίζεται με συγκεκριμένο άξονα κατά τον κύκλο κατασκευής. Δεν αναφέρονται συγκεκριμένες λειτουργίες των μοτίβων σχετικά με τον τελικό χρήστη. Ούτε υπάρχουν συγκεκριμένες λειτουργίες σχετικά με το κυρίως αντικείμενο. Ο σχεδιασμός των αντικειμένων αξιώνεται μέσω εισαγωγής δεδομένων που σχετίζονται με το σχήμα τους, αντίστοιχα διαστάσεις, και η επιλογή ενός κατάλληλου υλικού για την επίτευξη συγκεκριμένων φυσικοχημικών ιδιοτήτων του αντικειμένου αξιώνεται επίσης, όπως οι μηχανικές ιδιότητες, το χρώμα, η μαγνητική συμπεριφορά κλπ.

Η ευρεσιτεχνία US2011/0200537 αναφέρεται σε φαρμακευτικά προϊόντα όπου αποκαλύπτεται μία επικαλυμμένη δοσολογική μονάδα με υποστηρικτική στοιβάδα και μία μέθοδος παραγωγής. Οι φαρμακευτικές δοσολογικές μορφές που αναφέρονται στο έγγραφο είναι δισκία. Το έγγραφο αποκαλύπτει μια στοιβάδα επικάλυψης που καλύπτει ολόκληρο το σώμα του αντικειμένου (δισκίο) και μια διάτρηση με laser για το σχηματισμό αναγνωριστικών. Η διάτρηση με laser είναι μια αφαιρετική τεχνική κατασκευής. Λεπτομερώς, μία στοιβάδα επικάλυψης διαμορφώνεται γύρω από το δισκίο, και η διεργασία διάτρησης με laser απομακρύνει επιλεκτικά τμήματα της στοιβάδας ώστε να προκύψει ο διακριτός χαρακτήρας.

Το έγγραφο αυτό αποκαλύπτει το σχηματισμό αναγνωριστικών με τρόπο πολλαπλών σταδίων, δηλαδή παραγωγή του δισκίου με συμπίεση - επικάλυψη του δισκίου με στοιβάδα υλικού - σχηματικό των αναγνωριστικών με διάτρηση με laser. Ως αποτέλεσμα, τα αναγνωριστικά σχηματίζονται σε μια διεργασία που έπεται της παραγωγής. Υπάρχουν σημαντικές διαφορές σχετικά με τις προδιαγραφές των κουκίδων Braille, όπως στην περίπτωση του τελευταίου εγγράφου (US2013/0073068).

Η ευρεσιτεχνία US 5,700,998 αποκαλύπτει μια μέθοδο κωδικοποίησης φαρμακευτικών δισκίων. Όπως και στα προαναφερθέντα έγγραφα, τα αναγνωριστικά σχηματίζονται μέσω μιας αφαιρετικής μεθόδου, δηλαδή εγχάραξη του σκευάσματος. Το σκεύασμα αναφέρεται ως δισκίο. Στο έγγραφο δεν παρουσιάζεται επικάλυψη ή υποστηρικτική στοιβάδα. Περαιτέρω, το έγγραφο αποκαλύπτει το σχηματισμό αναγνωριστικών ως διεργασία η οποία έπεται της παραγωγής, σχετικά με τη μέθοδο παραγωγής του δισκίου, που αποτελεί διεργασία πολλαπλών σταδίων. Ωστόσο δεν υπάρχει αναφορά σε Braille.

Στο έγγραφο CA 2269076, ο σχηματισμός των αναγνωριστικών αποκαλύπτεται να πραγματοποιείται με συμπίεση, τοπική εφαρμογή θερμότητας, ανάγλυφη αποτύπωση, άλεση ή εγχάραξη. Και πάλι, δε γίνεται αναφορά σε Braille.

Το έγγραφο US 3,125,490 αποκαλύπτει ένα δισκίο με αντιθετικές ενδείξεις και μέθοδο, όπου οι φαρμακοτεχνικές μορφές είναι δισκία, αλλά όχι υμένια. Και πάλι, τα αναγνωριστικά σχηματοποιούνται με συμπίεση, και δε γίνεται αναφορά σε Braille.

Η αναγνώριση της κατάλληλης δοσολογικής μορφής, η οποία σχετίζεται με μία συγκεκριμένη φαρμακευτική δραστική ουσία ή με κατάλληλη δόση είναι κρίσιμης σημασίας για την επίτευξη του βέλτιστου θεραπευτικού αποτελέσματος στην αντιμετώπιση ασθενειών. Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Οδηγία 2004/27/EC - Άρθρο 56a<[1]>η ενσωμάτωση κωδικοποιημένων δεδομένων με Braille στη δευτερεύουσα φαρμακευτική συσκευασία (περιέκτες) είναι υποχρεωτική. Από τα τέλη του 2010, το όνομα και η δόση του φαρμακευτικού σκευάσματος πρέπει να δίνεται σε μορφή Braille, προκειμένου να διευκολύνεται η αναγνώριση των σκευασμάτων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση από άτομα με αναπηρία όρασης.

Κινούμενοι προς αυτή την κατεύθυνση, μέσω της συνεργασίας μεταξύ της Ευρωπαϊκής 'Ενωσης Τυφλών (European Blind Union, EBU) και του Βασιλικού Εθνικού Ινστιτούτου Τυφλών (Royal National Institute of Blind, RNIB) αναπτύχθηκαν οι ενοποιημένες προδιαγραφές για τις ετικέτες Braille στα φαρμακευτικά προϊόντα. Μεγάλη προσοχή δόθηκε στον καθορισμό του ύψους της κουκκίδας η οποία κατασκευάζεται στη φαρμακευτική συσκευασία με τη μέθοδο της ανάγλυφης αποτύπωσης, προκειμένου να βελτιστοποιηθούν οι μεγάλες αποκλίσεις οι οποίες προέρχονται από τις υφιστάμενες τεχνολογίες αποτύπωσης Braille, όπως επίσης και οι αποκλίσεις που παρουσιάζονται ανάμεσα στις χώρες τις Ευρωπαϊκής Ένωσης<[2>·<3]>.

Η έρευνα που διεξήχθη για τον καθορισμό των παραμέτρων των κουκκίδων είχε ως αποτέλεσμα την καθιέρωση της σύμβασης αποστάσεων Marburg Medium για Braille, η οποία απευθύνεται αποκλειστικά για βιομηχανική χρήση στις φαρμακευτικές συσκευασίες. Το πρότυπο αυτό προτείνεται και περιγράφεται από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Τυποποίησης (ΕΝ 15823)<[4]>και τον Διεθνή Οργανισμό Τυποποίησης (ISO 17351:2014)<[5]>.

Ωστόσο υπάρχει πληθώρα φαρμακευτικών προϊόντων στην αγορά, οι οποίες περιλαμβάνουν μεμονωμένες δοσολογικές μορφές με κλιμακούμενες δόσεις του φαρμάκου, π.χ. Emend ( Aprepitant , απρεπιτάντη 125 mg/80 mg) ή που προορίζονται για πολυφασική χορήγηση της δραστικής κατά τη διάρκεια της θεραπείας από τον ίδιο τον ασθενή, π.χ. Divina ( Estradiol Valerate, βαλεριανική οιστραδιόλη 2 mg / Estradiol Valerate βαλεριανική οιστραδιόλη 2 mg και Medroxyprogesterone Acetate οξική μεδροξυπρογεστερόνη 10 mg). Σε αυτές τις περιπτώσεις, η κωδικοποίηση Braille στην εξωτερική συσκευασία θεωρείται προβληματική, λόγω της δύσκολης αναγνώρισης της κατάλληλης δόσης από άτομα με αναπηρία όρασης.

Άλλα γνωστά προβλήματα σχετίζονται με τις διαστάσεις των κουκίδων, προκειμένου να διατηρήσουν τον στόχο των προδιαγραφών κατά την πάροδο του χρόνου. Μεταβολές που έπονται της παραγωγής στον αρχικών ορισμένο στόχο συναντώνται συχνά. Το φαινόμενο αυτό, ευρέως γνωστό ως καθίζηση, λαμβάνει χώρα κατά μία μεγάλη περίοδο μετά την αρχική παραγωγή, και σχετίζεται με τη φύση του υλικού, το αρχικό ύψος κουκίδας, όπως και με την αποθήκευση, τη μεταφορά, και τις συνθήκες διαχείρισης<2]>.

Από μία άλλη σκοπιά, υπάρχουν αμέτρητες θεραπείες ασθενειών οι οποίες απαιτούν μεταβαλλόμενες δόσεις της δραστικής ουσίας, ενώ τα φαρμακευτικά σκευάσματα είναι διαθέσιμα στην αγορά σε κβαντισμένες δόσεις. Στις περιπτώσεις αυτές, η διαχείριση και ο τεμαχισμός του εμπορικού προϊόντος αποτελεί μια κοινή προσέγγιση ακόμη και από τους επαγγελματίες υγείας, προκειμένου να επιτευχθούν οι απαιτούμενες δόσεις με άγνωστη βιοδιαθεσιμότητα και ανεπιθύμητη φαρμακοκινητική συμπεριφορά.

Σύμφωνα με την προηγούμενη τεχνική, ο σχηματισμός διαφόρων μοτίβων στην επιφάνεια επίπεδων αντικειμένων, μη σχετιζόμενων με φαρμακευτικά προϊόντα, έχει αναφερθεί μέσω ελεύθερης κατασκευής στερεών<[6]>. Επιπλέον, διαδορετικά είδη κωδικοποιημένων αναγνωριστικών σε φαρμακευτικά προϊόντα έχουν υλοποιηθεί με διάφορες μεθόδους. Κυρίως, η ολοκληρωμένη διεργασία περιλάμβανε πολλαπλά στάδια για την προετοιμασία του τελικού προϊόντος. Τα αναγνωριστικά δημιουργούνταν με συμπίεση<[7,8]>, εγχάραξη<[9]>, διάτρηση με laser<[10]>, τοπική εφαρμογή θερμότητας<[8]>, ανάγλυφη αποτύπωση<[8]>] άλεση ή εγχάραξη<[8]>·

Σκοπός της εφεύρεσης

Η εφεύρεση στοχεύει στην επίλυση του τεχνικού προβλήματος που προαναφέρθηκε. Η παρούσα εφεύρεση έτσι στοχεύει στην ταυτόχρονη επίλυση των επιπλοκών που επισημάνθηκαν και που σχετίζονται με την ανάπτυξη χαρακτήρων Braille στη δευτερεύουσα φαρμακευτική συσκευασία εξατομικευμένων φαρμάκων. Η παρούσα εφεύρεση θεωρείται μια βιομηχανικά προσανατολισμένη καινοτόμα τεχνική, στο πλαίσιο της εστίασης στον ασθενή, με ιδιαίτερη προσοχή σε πληθυσμούς με προβλήματα όρασης.

Συνεπώς, η προτεινόμενη εφεύρεση είναι μια μέθοδος κατασκευής υμενίων φορτωμένων με φάρμακο προσαρτημένων σε μία υποστηρικτική στοιβάδα, η οποία ενσωματώνει χαρακτήρες κωδικοποιημένους με Braille, προκειμένου να διευκολύνει την απτική αναγνώριση της σωστής δόσης της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας από τους πληθυσμούς με προβλήματα όρασης. Οι δοσολογικές μορφές προορίζονται για παρειακή χορήγηση φαρμακευτικών δραστικών ουσιών. Η ύπαρξη μίας υποστηρικτικής στοιβάδας δρα ως περιοριστικός φραγμός στην αποδέσμευση του φαρμάκου προς την στοματική κοιλότητα, αποτρέπει την εκτεταμένη κατάποση του αποδεσμευμένου φαρμάκου και προάγει την αποδέσμευση μονής κατεύθυνσης προς το παρειακό επιθήλιο. Επιπλέον, η υποστηρικτική στοιβάδα παρέχει το υπόστρωμα για το σχηματισμό των χαρακτήρων Braille.

Περίληψη της εφεύρεσης

Η εφεύρεση αφορά μια παρειακή δοσολογική μορφή πολλών στρώσεων, η οποία περιλαμβάνει ένα διαμέρισμα φορτωμένο με φάρμακο και μία υποστηρικτική στοιβάδα, που ενσωματώνει χαρακτήρες Braille και μία μέθοδο για την παραγωγή του αυτής. Η διεργασία σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνει δύο φάσεις: α- ανάπτυξη του υλικού τροφοδοσίας με εξώθηση θερμού τήγματος και β- τρισδιάστατη (3D) εκτύπωση παρειακών υμενίων με χαρακτήρες Braille μέσω κατασκευής τηγμένου νήματος που ονομάζεται παρακάτω ως FFF.

Η παρούσα εφεύρεση περιγράφει λεπτομερώς την ανάπτυξη μίας πολυστρωματικής παρειακής δοσολογικής μορφής με FFF. Το σκεύασμα περιλαμβάνει ένα διαμέρισμα φορτωμένο με φάρμακο, το οποίο παρουσιάζει διαφορετικές δόσεις της δραστικής ουσίας ή συστατικού που ορίζονται παρακάτω ως API και ένα διαμέρισμα χωρίς φάρμακο, που παρέχει τις ιδιότητες μίας υποστηρικτικής στοιβάδας. Κατά τη διάρκεια του ίδιου κύκλου κατασκευής της διεργασίας FFF, οι χαρακτήρες Braille σχηματίζονται πάνω στην υποστηρικτική στοιβάδα, υποδεικνύοντας τη δοσολογία του σκευάσματος.

Στην παρούσα εφεύρεση, τα μοτίβα προσανατολίζονται στον z άξονα, σχετικά με τον προσανατολισμό της επιφάνειας του φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος. Ο ενιαίος ορισμός του ζ άξονα ορίζεται στο ISO/ASTM 52900.

Στην εφεύρεση, τα μοτίβα Braille χαρακτηρίζουν το αντικείμενο ως έχει, με την ένδειξη συγκεκριμένων ιδιοτήτων του φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος (π.χ. δόση φαρμάκου), ενώ η δόση του φαρμάκου μετατρέπεται σε συγκεκριμένες διαστάσεις του αντικειμένου, για την επίτευξη της δόσης στόχου της ανωτέρω API. Κατά αυτό τον τρόπο, υπάρχει μια σημαντική διαφορά στα εισαγόμενα δεδομένα και στην ιδιότητα στόχο του κατασκευασμένου αντικειμένου, σε σύγκριση με προγενέστερες τεχνικές.

Σύντομη περιγραφή των σχεδίων

Το σχήμα 1 απεικονίζει ένα ξεχωριστό σχέδιο ενός φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος, μία υποστηρικτική στοιβάδα και τους χαρακτήρες Braille σε αναπυγμένη όψη, που σχετίζεται με τη σύνθεση F0 με μία ορισμένη δόση σύμφωνα με την εφεύρεση.

Το σχήμα 2 απεικονίζει μια προτιμώμενη ενσωμάτωση μιας τελικής πολυστρωματικής παρειακής δοσολογικής μορφής σύμφωνα με την εφεύρεση που αντιστοιχεί στο σχήμα 1.

Το σχήμα 3 είναι μία εικόνα κάτοψης από ψηφιακό στερεοσκόπιο των κουκίδων Braille που σχηματίσθηκαν σε μία παρειακή μορφή F0 με την τελευταία ανωτέρω δόση, σύμφωνα με τις προδιαγραφές Marburg Medium.

Το σχήμα 4 ομοίως είναι μία εικόνα κάτοψης από ψηφιακό στερεοσκόπιο των κουκίδων Braille που σχηματίσθηκαν σε μια παρειακή μορφή F2 με δόση χαμηλότερη από αυτή του σχήματος 3, με διαστάσεις και αποστάσεις σημαντικούς αυξημένες, σε σύγκριση με το πρότυπο Marburg Medium.

Περιγραφή της εφεύρεσης

Η εφεύρεση αφορά μια πολυστρωματική παρειακή δοσολογική μορφή 10, η οποία περιλαμβάνει ένα φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα 1 και μία υποστηρικτική στοιβάδα 2, που ενσωματώνει χαρακτήρες Braille 3 όπως φαίνεται στο σχήμα 2 και μια μέθοδο για την παραγωγή της ανωτέρω, όπου το σχήμα 2 είναι μια προτιμώμενη ενσωμάτωση μίας τελικής πολυστρωματικής παρειακής δοσολογικής μορφής F0, με δόση 19 mg. Η διεργασία σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνει δύο φάσεις: μια πρώτη φάση (α) σχετικά με την ανάπτυξη του υλικού τροφοδοσίας με εξώθηση θερμού τήγματος και μια δεύτερη φάση (β) σχετικά με την 3D εκτύπωση των παρειακών υμενίων με χαρακτήρες Braille μέσω FFF όπως φαίνεται στο σχήμα 1.

Μία προτιμώμενη ενσωμάτωση σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνει ένα παράδειγμα όπου η διεργασία περιλαμβάνει τουλάχιστον τις ακόλουθες φάσεις: ελεύθερα φαρμάκου και φορτωμένα με φάρμακο νήματα από υδροξυπροπυλο μεθυλοκυπαρίνη (hydroxypropyl methylcellulose, HPMC), α και β αντίστοιχα, παράγοντα/ μέσω της διεργασίας εξώθησης θερμού τήγματος. Η περιγραφή της διεργασίας εξώθησης θερμού τήγματος των εν λόγω νημάτων α και β περιγράφεται στη συνέχεια, η οποία διεργασία περιλαμβάνει τουλάχιστον τις ακόλουθες φάσεις Α και Β: πρώτα μια φάση Α η οποία περιλαμβάνει την εξώθηση θερμού τήγματος νημάτων και συγκεκριμένες παραμέτρους. Αυτή η φάση αντιπροσωπεύει την προετοιμασία των νημάτων. Τα νήματα είναι το υλικό τροφοδοσίας (πρώτη ύλη) για την πραγμάτωση της διεργασίας FFF. Με παρόμοιο τρόπο, η διαδικασία σχεδιασμού των αντικειμένων που είναι ο τρόπος με τον οποίο τα σχήματα σχεδιάζονται στο λογισμικό σχεδίασης με τη βοήθεια ηλεκτρονικού υπολογιστή (computer-aided design, CAD), θα είναι μια ξεχωριστή φάση από την κατασκευή των μορφών.

Τα εν λόγω νήματα α και β από HPMC με διαφορετικές συστάσεις παράγονται χρησιμοποιώντας έναν εξωθητή θερμού τήγματος μονού κοχλία. Η συσκευή λειτουργεί με ταχύτητα κοχλία 35 rpm (στροφές ανά λεπτό). Η σύσταση του νήματος α ήταν 92% (β / β) HPMC και 8% (β / β) κετοπροφαίνη. Η σύνθεση του νήματος β ήταν 95% (β / β) HPMC και 5% (β / β) πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG 400). Η διαδικασία εξώθησης και για τα δύο νήματα διεξήχθη σε θερμοκρασία μεταξύ 172-174 °C, προκειμένου να βελτιωθεί η ροή του τηγμένου πολυμερούς στον θάλαμο θέρμανσης της συσκευής. Η συσκευή ήταν εφοδιασμένη με ακροφύσιο διαμέτρου 1 ,6 mm, ώστε να προκύψουν νήματα με στόχο τη διάμετρο 1,75 ± 0,05 mm, λαμβάνοντας υπόψη το φαινόμενο Barus (διόγκωσης στο ακροφύσιο).

Το φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα 1 και η υποστηρικτική στοιβάδα 2, που περιλαμβάνει τους χαρακτήρες Braille 3, έχουν σχεδιασθεί σε λογισμικό σχεδιασμού βασιζόμενο σε προγραμματισμό σεναρίου με τη βοήθεια υπολογιστή (OpenSCAD). Η περιγραφή του σχεδιασμού των παρειακών υμενίων περιγράφεται λεπτομερώς στη συνέχεια: μετά την προαναφερθείσα φάση Α πραγματώνεται μία μεταγενέστερη "φάση Β" η οποία είναι ενδεικτική της διαδικασίας κατασκευής, όπου παρουσιάζεται μια επισκόπηση της ακριβούς ακολουθίας των ακολουθούμενων σταδίων.

Πραγματοποιείται ο σχεδιασμός των παρειακών υμενίων 10 με χαρακτήρες Braille 3. Τα ορθογώνια μοτίβα 31 με διαφορετικές διαστάσεις σχεδιάστηκαν σε λογισμικό σχεδιασμού βασιζόμενο σε προγραμματισμό σεναρίου με τη βοήθεια υπολογιστή (OpenSCAD). Λαμβάνοντας υπόψη την περιεκτικότητα σε κετοπροφαίνη των φορτωμένων με φάρμακο νημάτων 1 , επιλέχθηκαν κατάλληλες διαστάσεις των ορθογώνιων μοτίβων 31, για να διευκολυνθεί η ανάπτυξη δοσολογικών μορφών 10 με διαφορετικές δόσεις του API που παρουσιάζεται στην Εικόνα 1 και αντιπροσωπεύεται στον Πίνακα 1 παρακάτω. Το φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα 1 είναι επιρρεπές στην αποδέσμευση φαρμάκου προς όλες τις πιθανές κατευθύνσεις.

Δόση Διάμετρος b1 b2 hi h2 Δείγμα

[mg] [mm] [mm] [mm] [mm] [mm]<">19 1.58 ± 0,06 2.52 ± 0,06 6,03 ± 0,05 10,03 ± 0,05 2,51 ± 0,06 F0 76 1.59 ± 0,05 2.53 0,06 6,01 ± 0,06 09,99 ± 0,06 2,52 ± 0,06

19 1 .57 ± 0,05 2,52 ± 0,06 6,02 ± 0,06 10,00 ± 0,05 2,53 ± 0,05 F1 76 1.58 ± 0,05 2,52 ± 0,07 6,03 ± 0,06 10,02 ± 0,04 2,51 ± 0,06

19 2,04 ± 0,06 3.12 ± 0,07 7.51 ± 0,07 12,13 ± 0,06 3,13 ± 0,05 F2 76 2,03 ± 0,06 3.13 0,06 7.52 ± 0,07 12,09 ± 0,07 3,13 ± 0,06 Πίνακας 1

Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τον προσδιορισμό των διαστάσεων των τρισδιάστατα εκτυπωμένων κουκίδων Braille, όπως περιγράφονται στο ISO 17351 :2014 (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση, αριθμός δειγμάτων = 20).

Η επιφάνεια των διαμερισμάτων που περιέχουν τους χαρακτήρες Braille 2 (σε x-y προσανατολισμό) σχεδιάστηκε σε συμφωνία με τις διαστάσεις του φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος 1 , με πάχος 0,1 mm. Η υποστηρικτική στοιβάδα 2 προορίζεται να δράσει ως υπόστρωμα για το σχηματισμό των αναγνωριστικών Braille 3, και ως αποδοτικός φραγμός ο οποίος περιορίζει την αποδέσμευση φαρμάκου προς τη στοματική κοιλότητα, προστατεύοντας το φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα 1 από τα σιαλικά υγρά του χρήστη. Έτσι, η ενσωμάτωση της υποστηρικτικής στοιβάδας διευκολύνει την αποδέσμευση του φαρμάκου προς το παρειακό επιθήλιο του χρήστη.

Οι χαρακτήρες Braille 3 σχεδιάζονται πάνω από την υποστηρικτική στοιβάδα 2. Σε μία ενσωμάτωση, οι χαρακτήρες Braille 3 σχεδιάστηκαν σύμφωνα με τη σύμβαση αποστάσεων Marburg Medium για Braille, που συνιστάται από την Ευρωπαϊκή Ένωση Τυφλών (EBU) για φαρμακευτική συσκευασία, δηλ. διάμετρος κουκίδων 1,6 mm 32, οριζόντια και κατακόρυφη απόσταση των κουκίδων 2,5 mm, 33 και 34, αντίστοιχα, οριζόντια απόσταση χαρακτήρων 6,0 mm 35, κατακόρυφη απόσταση γραμμών 10,0 mm 36 (Μ). Το ύψος κουκίδας 37 ορίστηκε στα 0,2 mm. Για λόγους σύγκρισης, έγιναν περαιτέρω τροποποιήσεις σχετικά με τις προδιαγραφές της EBU. Έτσι, σε άλλη ενσωμάτωση, το ύψος τεμαχίου 37 αυξήθηκε στα 0,3 mm. Σε μία περαιτέρω ενσωμάτωση, οι χαρακτήρες Braille σχηματίστηκαν ορίζοντας τη διάμετρο της κουκίδας 32 έως 2,0 mm, την οριζόντια και κατακόρυφη απόσταση κηλίδων 33, 34 αντίστοιχα ως 3,1 mm, οριζόντια απόσταση χαρακτήρων 35 ως 7,5 mm και κάθετη απόσταση γραμμών 36 ως 12,0 mm. Το ύψος κουκίδας 37 ορίστηκε στα 0,4 mm.

Η υποστηρικτική στοιβάδα 2 που περιείχε Braille προσαρτήθηκε στη συνέχεια στην άνω επιφάνεια του φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος 1. Ολόκληρο το σχέδιο όπως παρουσιάζεται στο σχήμα 3, που περιέχει το φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα 1, την υποστηρικτική στοιβάδα 2 και τις κουκίδες Braille 3, εξήχθη ως μορφή αρχείου στερεολιθογραφίας (.stl), όπου το σχήμα 3 είναι μία αντιπροσωπευτική εικόνα ψηφιακού στερεοσκοπίου των κουκίδων Braille που σχηματίζονται σε μία παρειακή φαρμακομορφή F0 με δόση 76 mg, σύμφωνα με τις προδιαγραφές Marburg Medium.

ΓΙεριγράφεται περαιτέρω η κατασκευή παρειακών υμενίων με χαρακτήρες Braille 3. Τα παραγόμενα νήματα αξιοποιήθηκαν σε διεργασία τρισδιάστατης (3D) εκτύπωσης δηλ. FFF, για την κατασκευή των δοσολογικών μορφών, με βάση τα σχεδιασμένα ψηφιακά πρότυπα stl. Η διεργασία FFF διεξήχθη με τη χρήση εκτυπωτή σε θερμοκρασία εξώθησης 200 °C, για να διευκολυνθεί η ομαλή ροή του τηγμένου πολυμερούς νήματος από το ακροφύσιο της συσκευής, και σε θερμοκρασία της πλατφόρμας κατασκευής 90 °C, για να ενισχύσει την προσκόλληση του αντικειμένου στην πλατφόρμα κατά τη διάρκεια του κύκλου κατασκευής. Η ταχύτητα εκτύπωσης ορίστηκε στα 30 mm/s, ώστε να αναπαραχθούν με ακρίβεια οι αναπτυγμένες κουκίδες Braille 3 στην επιφάνεια της υποστηρικτικής στοιβάδας 2. Οι παράμετροι της διεργασίας επιλέχθηκαν κατάλληλα, λαμβάνοντας υπόψη το υπό χρήση συγκεκριμένο υλικό.

Σύμφωνα με ένα τρόπο ενσωμάτωσης, οι διαστάσεις του φορτωμένου με δραστική διαμερίσματος 1 επιλέγονται ώστε να παραχθεί δόση 19 mg. Η αιτιολόγηση της επιλογής της συγκεκριμένης δόσης ήταν να προκύψει μια μορφή Braille, με την πιο αραιή κατανομή των κουκίδων Braille 3, διεσπαρμένων στην περιοχή της υποστηρικτικής στοιβάδας 2, ώστε να αξιολογηθεί η ακρίβεια και η επαναληψιμότητα της διεργασίας 3D εκτύπωσης, καθώς και η αναγνωσιμότητα των χαρακτήρων Braille 3 από άτομα με προβλήματα όρασης.

Σύμφωνα με έναν άλλο τρόπο ενσωμάτωσης, οι διαστάσεις του φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος 1 επιλέγεται ώστε να προκύψει η δόση 76 mg. Η αιτιολόγηση της επιλογής της συγκεκριμένης δόσης ήταν να προκύψει μια μορφή Braille με πιο πυκνή κατανομή κουκίδων Braille στην περιοχή 3 της υποστηρικτικής στοιβάδας 2 (σε σύγκριση με 19 mg), προκειμένου να αξιολογηθεί η ακρίβεια και η επαναληψιμότητα της διεργασίας 3D εκτύπωσης, καθώς και η αναγνωσιμότητα των χαρακτήρων Braille 3 από άτομα με προβλήματα όρασης.

Σε μία περαιτέρω ενσωμάτωση, οι χαρακτήρες Braille σχεδιάζονται σύμφωνα με τη σύμβαση αποστάσεων Marburg Medium για Braille, δηλ. διάμετρος κουκκίδων 1 ,6 mm 32, οριζόντια και κατακόρυφη απόστασης κουκκίδων 2,5 mm 33 ,34 αντίστοιχα, οριζόντια απόσταση χαρακτήρων 6,0 mm 35, κατακόρυφη απόσταση γραμμών 10,0 mm 36. Το ύψος κουκκίδας 37 ορίστηκε στα 0,2 mm (φαρμακομορφές F0).

Σύμφωνα με έναν άλλο περαιτέρω τρόπο ενσωμάτωσης, οι προδιαγραφές των κουκίδων Braille 3 τροποποιήθηκαν για λόγους σύγκρισης, δηλ. διάμετρος κουκκίδων 1,6 mm, οριζόντια και κατακόρυφη απόστασης κουκκίδων 2,5 mm, οριζόντια απόσταση χαρακτήρων 6,0 mm, κατακόρυφη απόσταση γραμμών 10,0 mm. Το ύψος κουκκίδας 37 ορίστηκε στα 0,3 mm (φαρμακομορφές F1).

Σε μία ακόμη επιπλέον ενσωμάτωση, οι προδιαγραφές των κουκκίδων Braille 3 τροποποιήθηκαν για λόγους σύγκρισης, δηλ. διάμετρος κουκκίδων 2,0 mm, οριζόντια και κατακόρυφη απόστασης κουκκίδων 3,1 mm, οριζόντια απόσταση χαρακτήρων 7,5 mm, κατακόρυφη απόσταση γραμμών 12,0 mm. Το ύψος κουκκίδας 37 ορίστηκε στα 0,4 mm (φαρμακομορφές F2).

Τα νήματα α και β φορτώνονται στον εκτυπωτή FFF, ως ύλη τροφοδοσίας για την κατασκευή του φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος 1 και της υποστηρικτικής στοιβάδας 2 που περιέχει τους χαρακτήρες Braille 3, αντίστοιχα. Η περιγραφή της διεργασίας κατασκευής των παρειακών υμενίων και των επιλεγμένων παραμέτρων περιγράφεται λεπτομερώς παραπάνω. Οι παράμετροι της διεργασίας FFF επιλέγονται προκειμένου να αναπαράγουν με ακρίβεια τις τελικές φαρμακομορφές, λαμβάνοντας υπόψη μία ανοχή ± 0,1 mm για τις διαστάσεις των παραγόμενων κουκκίδων Braille, όπως προτείνεται στο Διεθνές Πρότυπο ISO 17351: 2014. Αυτό αντιπροσωπεύει τη συμβολή των συγκεκριμένων παραμέτρων στο τεχνικό αποτέλεσμα.

Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με τη μορφολογική αξιολόγηση των εκτυπωμένων κουκκίδων Braille παρατίθενται στη συνέχεια μέσω της μορφολογίας των 3D εκτυπωμένων κουκίδων Braille. Η δυναμική της τρισδιάστατης εκτύπωσης για την ανάπτυξη χαρακτήρων Braille 3 πάνω σε πολυμερικά παρειακά υμένια, σύμφωνα με τη σύσταση της EBU, αξιολογήθηκε με ψηφιακό στερεοσκόπιο. Οι εικόνες που λήφθησαν και παρουσιάζονται στα σχήματα 3 και 4 παρουσίασαν εξαιρετική επαναληψιμότητα στην παραγωγή κουκίδων Braille 3 όπως φαίνεται από τους παρακάτω Πίνακες 1 και 2, ενώ το σχήμα 4 είναι ομοίως μία αντιπροσωπευτική εικόνα ψηφιακού στερεοσκοπίου των κουκίδων Braille που σχηματίζονται σε μία παρειακή φαρμακομορφή F2 με δόση μικρότερη από αυτή στο σχήμα 3, με διαστάσεις και διαστήματα σημαντικά αυξημένες, σε σύγκριση με το πρότυπο Marburg Medium, με δόση 19 mg.

Ύψος κουκίδων Ύψος κουκίδων

Δόση πριν την μετά την Δείγμα

[mg] αξιολόγηση αξιολόγηση

[mm] [mm]

19 0,20 ± 0,03 0,21 ± 0,02

F0

76 0,19 ± 0,02 0,19 ± 0,03

19 0,29 ± 0,02 0,30 ± 0,02

F1

76 0,29 ± 0,03 0,29 ± 0,02

19 0,41 ± 0,02 0,40 ± 0,03

F2

76 0,41 ± 0,02 0,40 ± 0,02

Πίνακας 2

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τον προσδιορισμό του ύψους των τρισδιάστατα εκτυπωμένων κουκίδων Braille, πριν και μετά την απτική αξιολόγηση από άτομα με προβλήματα στην όραση (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση, αριθμός δειγμάτων n = 20).

Οι διαστάσεις και τα διαστήματα των κουκκίδων 3 για τις φαρμακομορφές F0 (x-y όψη) συμφωνούσαν με τις προδιαγραφές της Ευρωπαϊκής ένωσης Τυφλών (EBU) για τη φαρμακευτική συσκευασία και την επισήμανση, λαμβάνοντας υπόψη την ανοχή ± 0,1 mm για τις διαστάσεις των παραγόμενων κουκίδων Braille 3 (ISO 17351 :2014 ). To ύψος των κουκίδων 37 επαληθεύτηκε σε τουλάχιστον τρία σημεία στην περιοχή του εκτυπωμένου κειμένου καλύπτοντας τουλάχιστον τρεις κουκίδες Braille 3, χρησιμοποιώντας ένα μικρόμετρο με ελατήριο με δύναμη ελατηρίου 5 Ν (Newton) (ISO 17351 :2014). Οι καταγεγραμμένες τιμές για τα σκευάσματα F0 πληρούσαν τα κριτήρια των ανάγλυφων υλικών ή άλλων μεθόδων παραγωγής (ISO 17351:2014). Σε όλες τις περιπτώσεις, το ύψος των κουκκίδων 37 ήταν σε συμφωνία με τα προκαθορισμένα μοτίβα. Τα αποτελέσματα ήταν ενδεικτικά της ακρίβειας της διεργασίας FFF προς την ανάπτυξη παρειακών δοσολογικών μορφών 10 που περιέχουν κωδικοποίηση Braille, η οποία συμμορφώνεται με τις συστάσεις της EBU.

Μία in vivo αξιολόγηση των τρισδιάστατα εκτυπωμένων κειμένων Braille παρουσιάζεται παρακάτω.

Τα κατασκευασμένα σκευάσματα υποβλήθηκαν σε απτική αξιολόγηση από άτομα με αναπηρία όρασης. Το πρωτόκολλο για τη διεξαγωγή της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ηθικής της Έρευνας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (28625/2019 και 89262/2019). Οι συμμετέχοντες (Ν = 15) συστάθηκαν με τη συνεισφορά του Κέντρου Εκπαιδεύσεως και Αποκαταστάσεως Τυφλών (ΚΕΑΤ, Θεσσαλονίκη, Ελλάδα).

Οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να παράσχουν λεπτομέρειες σχετικά με την εμπειρία σε Braille, εκφρασμένη σε έτη, και τη συχνότητα χρήσης των δεξιοτήτων ανάγνωσης γραφής Braille. Η κατηγοριοποίηση των χαρακτηριστικών των συμμετεχόντων συνοψίζεται στον Πίνακα 3 παρακάτω όπου αντιπροσωπεύει τα κύρια χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων με Ν = 15.

Χαρακτηριστικό Ν

Εμπειρία Braille

2-25 έτη 9

25-50 έτη 6

Συχνότητα ανάγνωσης

Καθημερινά 7

Συχνά 5

Σπάνια 3

Σύνολο 15

Πίνακας 3

Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει την απτική αξιολόγηση των τρισδιάστατα εκτυπωμένων φαρμακομορφών από άτομα με αναπηρία όρασης.

Οι συμμετέχοντες ερωτήθηκαν για τη γνώμη τους σχετικά με την τρέχουσα κατάσταση της κωδικοποίησης Braille στις φαρμακευτικές συσκευασίες. Οι συμμετέχοντες περιέγραψαν την ταυτοποίηση των πληροφοριών Braille ως προβληματική, που σχετίζονται με διάφορα θέματα, όπως παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 παρακάτω, παραθέτοντας τα αναφερόμενα ζητήματα που εντοπίστηκαν στην τρέχουσα κατάσταση Braille για φαρμακευτικές συσκευασίες με Ν = 15:

Πρόβλημα Ν

Ποιότητα υλικού 10

Παραμόρφωση λόγω διαχείρισης 10

Ποιότητα Braille 8

Παραμόρφωση λόγω χρόνου 4

Κάλυψη της επισήμανσης 2

Πίνακας 4

Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πτωχή ποιότητα του υλικού και η παραμόρφωση λόγω διαχείρισης των συνόλων Braille ήταν τα κύρια αναφερόμενα ζητήματα.

Οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να αξιολογήσουν την παρουσία κειμένου Braille στις φαρμακομορφές της μελέτης. Οι αναφερόμενες βαθμολογίες συνοψίζονται στον Πίνακα 5 παρακάτω.

Δόση Συνολική Δείγμα Βαθμολογία

[mg] βαθμολογία

[μέσος όρος ± [μέσος όρος ±

τυπική τυπική

απόκλιση] απόκλιση]

19 4,33 ± 0,70

FO 4,37 ± 0,66

76 4,40 ± 0,61

19 4,40 ± 0,61

F1 4,40 ± 0,61

76 4,40 ± 0,61

19 3,67 ± 0,90

F2 3,60 ± 0,95

76 3,53 ± 0,90

Πίνακας 5

Ο Πίνακας 5 παρουσιάζει την απτική αξιολόγηση των τρισδιάστατα εκτυπωμένων φαρμακομορφών από άτομα με αναπηρία όρασης.

Η όμοια απόδοση των σκευασμάτων F0 και F1 επιδείχθηκε, παρουσιάζοντας βαθμολογίες 4,37 ± 0,66 και 4,40 ± 0,61 αντίστοιχα, ενδεικτικές της ασήμαντης επίδρασης της αύξησης του ύψους των κουκκίδων 37 από 0,2 mm (F0) έως 0,3 mm (F1). Οι ελάχιστες τιμές της τυπικής απόκλισης αντιπροσωπεύουν τη βέλτιστη σύγκλιση των καταγεγραμμένων αποτελεσμάτων, υπογραμμίζοντας την ασήμαντη επίδραση της εμπειρίας και των συνηθειών ανάγνωσης των συμμετεχόντων στην αναγνώριση και την προτίμηση των σειρών Braille.

Οι τροποποιήσεις στη σύμβαση διαστημάτων Marburg Medium είχαν αρνητική απτική απόδοση, όπως υποδεικνύεται από την αξιολόγηση του F2 με βαθμολογία 3,60 ± 0,95. Επιπλέον, η μέγιστη τιμή τυπικής απόκλισης υποδεικνύει την αποκλίνουσα εντύπωση των συμμετεχόντων σχετικά με το υπόβαθρο τους στην ανάγνωση και την εμπειρία Braille, καθώς και την προσωπική τους προτίμηση.

Μετά τον προσδιορισμό και την αξιολόγηση των συνόλων Braille, οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να εξετάσουν περαιτέρω τις φαρμακομορφές για τουλάχιστον 5 λεπτά. Ο σκοπός αυτού του αιτήματος ήταν να αξιολογηθεί η επίδραση του εκτεταμένου ανθρώπινου χειρισμού στο ύψος των κουκκίδων. Οι τιμές του επαναπροσδιορισμένου ύψους κουκκίδων 37 μετά την αξιολόγηση παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 ανωτέρω. Αποδείχθηκε ότι τα σύνολα Braille διατήρησαν το αρχικό τους ύψος.

Καταγράφηκε η συνολική εντύπωση των συμμετεχόντων σχετικά με την κατασκευή κωδικοποίησης Braille στο σώμα της δοσολογικής μορφής. Οι συμμετέχοντες εντόπισαν αρκετές περιπτώσεις στις οποίες η αναφερόμενη εφεύρεση είναι ανώτερη από την τρέχουσα κατάσταση των κειμένων Braille στη φαρμακευτική συσκευασία, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 6 παρακάτω. Από άποψης ανεξαρτησίας του χρήστη, η παρούσα εφεύρεση παρέχει την ικανότητα μαζικής αποθήκευσης δοσολογικών μορφών από άτομα με προβλήματα όρασης, όπως στην περίπτωση απώλειας ή παραμόρφωσης της αρχικής συσκευασίας, καθώς και για πολυφασική χορήγηση και για ευκολότερη μεταφορά.

Θέμα Ν

Απώλεια συσκευασίας 8

Παραμόρφωση συσκευασίας 7

Πολυφασική χορήγηση 7

Ευκολότερη μεταφορά 6

Καλύτερη προστασία 4

Εξατομικευμένη δόση 4

Πίνακας 6

Ο Πίνακας 6 παρουσιάζει τις περιπτώσεις στις οποίες η αναφερόμενη εφεύρεση αναγνωρίστηκε ως ανώτερη της υπάρχουσας κατάστασης περί φαρμακευτικού Braille.

Τα έγγραφα αυτά περιγράφονται περαιτέρω και αναφέρονται στην παρούσα εφεύρεση.

Βιβλιογραφία :

[1] Οδηγία 2004/27/EC του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (2004) Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L136, σελίδα 48.

[2] Douglas, G. Weston, A., Whittaker, J., Morley Wilkins, S. and Robinson, D. (2008) " Final Report: Braille dot height research: Investigation of Braille Dot Elevation on Pharmaceutical Products (University of Birmingham)" (ISBN: 0704426919/9780704426917) (Τελική Αναφορά: Έρευνα για το ύψος των κουκκίδων Braille: Διερεύνηση της Ανύψωσης των Κουκκίδων Braille στα Φαρμακευτικά Προϊόντα (Πανεπιστήμιο του Birmingham ))

[3] Douglas G., Weston, A., Whittaker, J., Morley Wilkins, S. and Robinson, D. (2009) “An Investigation of the Height of Embossed Braille Dots for Labels on Pharmaceutical Products. Journal of Visual Impairment & Blindness", 103, 10, 662-667 (Διερεύνηση του Ύψους των ανάγλυφα-αποτυπωμένων Κουκκίδων Braille για τις Ετικέτες σε Φαρμακευτικά Προϊόντα. Περιοδικό για την Αναπηρία Όρασης και την Τύφλωση)

[4] Ευρωπαϊκό πρότυπο ΕΝ 15823:2010 Συσκευασία - Braille στη συσκευασία για φαρμακευτικά προϊόντα (2010)

[5] Διεθνές πρότυπο ISO 17351:2014 (Συσκευασία - Braille στη συσκευασία για φαρμακευτικά προϊόντα) (2014)

[6] Αίτηση Διπλώματος Ευρεσιτεχνίας US 2013/0073068, Napadensky, Μάρτιος. 21, 2013

[7] Δίπλωμα Ευρεσιτεχνίας US 3, 125,490, Hershberg, Μάρτιος. 17, 1964

[8] Δίπλωμα Ευρεσιτεχνίας CA 2,269,076, Απρίλιος. 16, 1999

[9] Δίπλωμα Ευρεσιτεχνίας US 5,700,998, Palti, Δεκέμβριος. 23, 1997

[10] Αίτηση Διπλώματος Ευρεσιτεχνίας US 2011/0200537, Szymczak, Αύγ. 18, 2011

Claims

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Παρειακή δοσολογική μορφή που προορίζεται για την παρειακή χορήγηση μίας φαρμακευτικής δραστικής ουσίας σε χρήστες με αναπηρία όρασης, η οποία είναι πολυστρωματική περιλαμβάνοντας ένα πρώτο στρώμα (1) που αποτελείται από ένα φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα υμενίου και μία υποστηρικτική στοιβάδα ως δεύτερο στρώμα (2) η οποία σχηματίζει ένα υποστηρικτικό στρώμα επί του οποίου είναι προσκολλημένο το εν λόγω πρώτο στρώμα (1), η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι περιλαμβάνει επιπλέον ένα σύνολο εξειδικευμένων αναγνωριστικών (3) τα οποία είναι διατεταγμένα στην εν λόγω δεύτερη στρώση (2) της εν λόγω μορφής (10) σε αναπαράσταση του εν λόγω φορτίου, όπου τα εν λόγω αναγνωριστικά στοιχεία (3) γίνονται αντιληπτά από τον εν λόγω χρήστη με αναπηρία όρασης με απτική επαφή, όπου τα εν λόγω αναγνωριστικά σχηματίζονται από κωδικοποιημένους χαρακτήρες Braille, οι οποίοι επιδεικνύουν τη δόση της εν λόγω φαρμακομορφής, όπου η εν λόγω υποστηρικτική στοιβάδα (2) αποτελεί ένα υπόστρωμα για το σχηματισμό των εν λόγω χαρακτήρων Braille (3) στην εν λόγω φαρμακομορφή (10), οι οποίοι ομαδοποιούνται σε προκαθορισμένα Braille μοτίβα (31) που αναφέρονται σε συγκεκριμένο φορτίο.

2. Παρειακή δοσολογική μορφή σύμφωνα με την αξίωση 1, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το εν λόγω πρώτο στρώμα (1) με το εν λόγω φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα αποτελείται από διαφορετικές δόσεις της εν λόγω φαρμακευτικής δραστικής ουσίας (API) και η εν λόγω υποστηρικτική στοιβάδα (2) είναι ελεύθερη φαρμάκου.

3. Παρειακή δοσολογική μορφή σύμφωνα με μια από τις προηγούμενες αξιώσεις 1 έως 2, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα εν λόγω αναγνωριστικά στοιχεία (3) τοποθετούνται σε ένα ορθογώνιο μοτίβο (31) με διάφορες διαστάσεις με κατάλληλες διαστάσεις του εν λόγω ορθογώνιου μοτίβου (31), με τρόπο σύμφωνα με τον οποίο οι δοσολογικές μορφές παράγονται με διαφορετικές δόσεις της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας (API).

4. Παρειακή δοσολογική μορφή σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις 1 έως 3, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η επιφάνεια του διαμερίσματος που περιέχει Braille (2) είναι σε συμφωνία με τις διαστάσεις του φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος (1), όπου το πάχος είναι 0,1 mm, όπου η εν λόγω υποστηρικτική στοιβάδα (2) σχηματίζει ένα φραγμό ο οποίος περιορίζει την αποδέσμευση φαρμάκου προς τη στοματική κοιλότητα του χρήστη, προστατεύοντας το φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα (1) από τα σιαλικά υγρά, αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο την εκτεταμένη κατάποση του αποδεσμευμένου φαρμάκου από τον εν λόγω χρήστη, και όπου η ενσωμάτωση της υποστηρικτικής στοιβάδας (2) ενισχύει την αποδέσμευση του φαρμάκου προς μία κατεύθυνση προς το παρειακό επιθήλιο του χρήστη.

5. Παρειακή δοσολογική μορφή σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις 1 έως 4, που χαρακτηρίζεται από το ότι οι χαρακτήρες Braille (3) τοποθετούνται στην ελεύθερη επιφάνεια (21) της υποστηρικτικής στοιβάδας (2), όπου οι εν λόγω χαρακτήρες Braille έχουν διάμετρο κουκκίδας 1,6 mm (32), οριζόντια και κάθετη απόσταση κουκίδων 2,5 mm (33,34, αντίστοιχα), οριζόντια απόσταση χαρακτήρων 6,0 mm (35), κάθετη απόσταση γραμμών 10,0 mm (36), όπου το ύψος κουκκίδας (37) είναι 0,2 mm.

6. Μέθοδος για την παραγωγή μιας πολυστρωματικής παρειακής δοσολογικής μορφής ειδικότερα όπως ορίζεται σε οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου αυτή περιλαμβάνει ένα φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα (1) και μία υποστηρικτική στοιβάδα (2), η οποία ενσωματώνει ένα σύνολο αναγνωριστικών στοιχείων (3) τα οποία σχηματίζονται σε συμφωνία με το φορτίο, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η ανωτέρω μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια,

-όπου το εν λόγω φορτωμένο με φάρμακο υμένιο (1) το οποίο είναι προσκολλημένο με την εν λόγω υποστηρικτική στοιβάδα (2) σχηματίζεται,

-όπου τα εν λόγω αναγνωριστικά (3) σχηματίζονται ως κωδικοποιημένοι χαρακτήρες Braille επιτρέποντας την απτική αναγνώριση της δόσης στόχου της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας από ένα χρήστη με αναπηρία όρασης,

-όπου το κείμενο Braille καθορίζεται από τη δόση στόχο της δραστικής ουσίας.

7. Μέθοδος σύμφωνα με την προηγούμενη αξίωση 6, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι περιλαμβάνει τουλάχιστον δύο φάσεις που περιλαμβάνουν:

(α) δημιουργία της ύλης τροφοδοσίας με εξώθηση θερμού τήγματος και (β) σχηματισμό του παρειακού υμενίου (2) που περιλαμβάνει τους χαρακτήρες Braille (3) με τρισδιάστατη εκτύπωση με κατασκευή τηγμένου νήματος (FFF), όπου η φαρμακομορφή δημιουργείται από ένα φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα (1) που παρουσιάζει διαφορετικές δόσεις της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας (API) και ένα ελεύθερο φαρμάκου διαμέρισμα (2) που παρέχει τις ιδιότητες υποστηρικτικής στοιβάδας, όπου κατά τη διάρκεια της ίδιας φάσης του κύκλου κατασκευής της διεργασίας FFF, οι ανωτέρω χαρακτήρες Braille (3) σχηματίζονται στην υποστηρικτική στοιβάδα (2), επιδεικνύοντας τη δόση της φαρμακομορφής, οι οποίοι χαρακτήρες (3) ομαδοποιούνται περαιτέρω σε συγκεκριμένα μοτίβα Braille (31) που χαρακτηρίζουν το αντικείμενο επιδεικνύοντας συγκεκριμένες ιδιότητες του φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος (1) όπως η δόση του φαρμάκου, όπου η δόση του φαρμάκου μετατρέπεται σε συγκεκριμένες διαστάσεις του αντικειμένου προκειμένου να επιτευχθεί η δόση στόχος της δραστικής ουσίας, εκτελώντας μία διεργασία προσθετικής κατασκευής για το σχηματισμό των αναγνωριστικών στοιχείων (3) μέσω στρώματος επί στρώματι αποθέσεως υλικού στην υποστηρικτική στοιβάδα (2),

8. Μέθοδος σύμφωνα με την προηγούμενη αξίωση, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το ελεύθερο φαρμάκου νήμα (α) και το φορτωμένο με φάρμακο νήμα (β) από HPMC παράγονται χρησιμοποιώντας τη διεργασία εξώθησης θερμού τήγματος, όπου μία φάση Α’ που αποτελείται από την εξώθηση θερμού τήγματος των νημάτων και συγκεκριμένες παραμέτρους και αντιπροσωπεύει την προετοιμασία των νημάτων, τα οποία νήματα είναι η ύλη τροφοδοσίας για την πραγμάτωση της διεργασίας FFF, και μία φάση Β' που ορίζει τη διαδικασία κατασκευής με την ακριβή διαδοχή των βημάτων που ακολουθούνται, που αποτελείται από το σχεδίασμά των παρειακών υμενίων με χαρακτήρες Braille (3).

9. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 8, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι τα νήματα (α) και (β) από HPMC με διαφορετικές συστάσεις παράγονται μέσω ενός εξωθητή θερμού τήγματος μονού κοχλία, όπου η συσκευή λειτουργεί με ταχύτητα κοχλία 35 rpm, όπου η σύσταση του νήματος (α) είναι 92% (β/β) HPMC και 8% (β/β) κετοπροφαίνη, και η σύσταση του νήματος (β) είναι 95% (β/β) HPMC και 5% (β/β) πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG 400), όπου η διεργασία εξώθησης για τα δύο νήματα διεξήχθη στο εύρος 172-174°C, μέσω του οποίου αυξάνεται η ροή του τηγμένου πολυμερούς στο θερμαινόμενο θάλαμο της συσκευής, όπου η συσκευή είναι εξοπλισμένη με ακροφύσιο διαμέτρου 1,6 mm, επιτυγχάνοντας την παραγωγή νημάτων με στόχο διαμέτρου 1 ,75 ± 0,05 mm.

10. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 9, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα (1) και η υποστηρικτική στοιβάδα (2) που περιέχει τους χαρακτήρες Braille (3), αντίστοιχα τα ορθογώνια μοτίβα (31) με μεταβαλλόμενες διαστάσεις, σχεδιάζονται σε λογισμικό σχεδιασμού βασιζόμενο σε προγραμματισμό σεναρίου με τη βοήθεια υπολογιστή (OpenSCAD), λαμβάνοντας υπόψη το περιεχόμενο σε κετοπροφαίνη των φορτωμένων με φάρμακο νημάτων (β), όπου κατάλληλες διαστάσεις των ορθογώνιων μοτίβων (31) επιλέγονται για την παραγωγή δοσολογικών μορφών με διαφορετικές δόσεις της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας (API), όπου το φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα (1) είναι επιρρεπές σε αποδέσμευση φαρμάκου προς όλες τις κατευθύνσεις, ειδικότερα όπου ολόκληρο το σχέδιο που περιέχει το εν λόγω φορτωμένο με φάρμακο διαμέρισμα, την εν λόγω υποστηρικτική στοιβάδα, και τις εν λόγω κουκκίδες Braille (3), εξάγεται υπό μορφή αρχείου στερεολιθογραφίας (.stl).

11. Μέθοδος για την παραγωγή πολυστρωματικών παρειακών δοσολογικών μορφών σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις 6 έως 10, όπου οι δοσολογικές μορφές είναι υμένια, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι ο σχηματισμός του φορτωμένου με φάρμακο διαμερίσματος (1), της υποστηρικτικής στοιβάδας (2) και των αναγνωριστικών στοιχείων (3) κατασκευάζονται αποκλειστικά μέσω μίας μονοσταδιακής διεργασίας που εκφράζεται ως «κύκλος κατασκευής» με τρισδιάστατη εκτύπωση.

12. Χρήση των παραγόμενων νημάτων (α, β) για την παρασκευή παρειακών υμενίων με χαρακτήρες Braille, όπως ορίζονται σε οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 8 έως 11, τα οποία χρησιμοποιούνται στη διεργασία τρισδιάστατης εκτύπωσης, για την κατασκευή των δοσολογικών μορφών, που βασίζεται στο σχεδίασμά των ψηφιακών stl προτύπων, όπου η διεργασία FFF πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας ένα συγκεκριμένο εκτυπωτή σε θερμοκρασία εξώθησης 200°C, για την ανάπτυξη ομαλής ροής του τηγμένου πολυμερικού νήματος από το ακροφύσιο της συσκευής, και μία θερμοκρασία της πλατφόρμας κατασκευής 90 °C, αυξάνοντας κατά αυτό τον τρόπο την προσκόλληση του αντικειμένου στην πλατφόρμα κατά τη διάρκεια του κύκλου κατασκευής, όπου η ταχύτητα εκτύπωσης ορίζεται σε 30 mm/s, με τρόπο που οι κουκκίδες Braille (3) αναπαράγονται επακριβώς στην ελεύθερη επιφάνεια (21) της υποστηρικτικής στοιβάδας (2), όπου οι παράμετροι της διεργασίας έχουν επιλεχθεί κατάλληλα λαμβάνοντας υπόψη το υπό χρήση υλικό.