GR1009946B - Οι συγκεντρωσεις της μπεβασιζουμαμπης σαν δεικτης στην ανταποκριση στη θεραπεια και στη συνολικη επιβιωση - Google Patents
Οι συγκεντρωσεις της μπεβασιζουμαμπης σαν δεικτης στην ανταποκριση στη θεραπεια και στη συνολικη επιβιωση Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009946B GR1009946B GR20190100279A GR20190100279A GR1009946B GR 1009946 B GR1009946 B GR 1009946B GR 20190100279 A GR20190100279 A GR 20190100279A GR 20190100279 A GR20190100279 A GR 20190100279A GR 1009946 B GR1009946 B GR 1009946B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- bevacizumab
- concentration
- fluoropyrimidine
- cancer
- based chemotherapy
- Prior art date
Links
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 title claims abstract description 613
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 230000004044 response Effects 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 190
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 148
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 147
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 145
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 89
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 61
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 39
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 29
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 28
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 28
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 28
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 28
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 28
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 26
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 24
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 claims description 20
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 20
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 18
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 16
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 16
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 16
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 16
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 15
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 14
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 11
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 claims description 10
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 10
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 10
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 10
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 10
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 10
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 9
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 48
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 34
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 31
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 26
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 17
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 17
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 14
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 5
- 102100028717 Cytosolic 5'-nucleotidase 3A Human genes 0.000 description 4
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 3
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- -1 blood serum Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000011545 carbonate/bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000013145 classification model Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000551 statistical hypothesis test Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57419—Specifically defined cancers of colon
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η παρούσα αποκάλυψη σχετίζεται με μεθόδους για τον προσδιορισμό του κατά πόσον ένα υποκείμενο με καρκίνο είναι πιθανό να ανταποκριθεί σε θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη και/ή για την πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης. Η παρούσα αποκάλυψη αναφέρεται επίσης σε μεθόδους επιλογής θεραπείας του καρκίνο ενός υποκειμένου και ενώσεων για χρήση στη θεραπεία του καρκίνου του υποκειμένου.
Description
ΟΙ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΜΠΕΒΑΣΙΖΟΥΜΑΜΠΗΣ ΣΑΝ ΔΕΙΚΤΗΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΑΠΡΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΣΤΗ ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ
ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗ
Η παρούσα αποκάλυψη σχετίζεται με μεθόδους για τον προσδιορισμό του εάν ένα υποκείμενο με καρκίνο είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και στη χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη και/ή στην πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης. Η παρούσα αποκάλυψη αναφέρεται επίσης σε μεθόδους επιλογής θεραπείας του καρκίνου ενός υποκειμένου και ενώσεων για χρήση στη θεραπεία του καρκίνου του υποκειμένου.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η μπεβασιζουμάμπη, ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο IgG 1 μονοκλωνικό αντίσωμα, είναι ο πρώτος εγκεκριμένος αντι-αγγειογενετικός παράγοντας για τη θεραπεία του mCRC. Ο μηχανισμός δράσης της μπεβασιζουμάμπης περιλαμβάνει δέσμευση στον κυκλοφορούντο αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα A (VEGF-A) και αναστολή του VEGF-A που δεσμεύεται στους υποδοχείς του (VEGFR-1 και VEGFR-2) στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, το οποίο έχει σαν αποτέλεσμα την αναστολή της αγγειογένεσης και της ανάπτυξης των όγκων καθώς και των μεταστάσεων. Η μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη χρησιμοποιείται ευρέως ως θεραπεία πρώτης γραμμής για το καρκίνο, συμπεριλαμβανομένου και του mCRC.
Ο ορθοκολικός καρκίνος (CRC) είναι η δεύτερη συχνότερη διάγνωση καρκίνου στις γυναίκες και η τρίτη συχνότερη στους άνδρες. Εκτιμάται ότι το 20% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών έχουν απομακρυσμένη μεταστατική νόσο κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Οι σημαντικές πρόοδοι στη θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου (mCRC) τα τελευταία 15 χρόνια αύξησαν σημαντικά τη μέση συνολική επιβίωση των ασθενών. Ωστόσο, υπάρχει μεγάλη μεταβλητότητα στην κλινική έκβαση των ασθενών.
Ένα γενικό όφελος της μπεβασιζουμάμπης στη θεραπεία του καρκίνου, όπως τον mCRC, έχει καθιερωθεί. Ωστόσο, τα κλινικά αποτελέσματα μπορεί να είναι πολύ μεταβλητά, με ορισμένους ασθενείς να ανταποκρίνονται αξιοσημείωτα καλά, ενώ άλλοι όχι. Έτσι, εξαιτίας αυτής της ετερογενούς απόκρισης, η πραγματική κλινική επίδραση της μπεβασιζουμάμπης παραμένει ασαφής. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι από τις σημαντικότερες παραμέτρους, οι οποίες επηρεάζουν τη δράση του φαρμάκου και την κλινική ανταπόκριση. Η μπεβασιζουμάμπη παρουσιάζει πολύ μεταβλητή και περίπλοκη φαρμακοκινητική. Η μεταβλητότητα των αποτελεσμάτων στους ασθενείς έχει συσχετιστεί με διάφορους παράγοντες όπως το φύλο, το σωματικό βάρος, το φορτίο του όγκου, τη δέσμευση στους μοριακούς τους στόχους και με τις συγχορηγούμενες χημειοθεραπείες. Επομένως, η διαμόρφωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της μπεβασιζουμάμπης θα μπορούσε να εξηγήσει την διατομική μεταβλητότητα που παρατηρήθηκε στους ασθενείς.
Παρόλο που η μπεβασιζουμάμπη χρησιμοποιείται ευρέως στην ογκολογία, εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη επικυρωμένων προγνωστικών παραγόντων για τα αποτελέσματα της θεραπείας. Οι Caulet et al., Clin Pharmacokinet (2016) 55:1381-1394, που ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή, έδειξαν ότι υψηλό φορτίο όγκου συσχετίζεται με αυξημένη κάθαρση της μπεβασιζουμάμπης και, συνεπώς, χαμηλότερη Ctrough. Αποδείχθηκε ότι η έκθεση σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις μπεβασιζουμάμπης (≤15,5 mg/L) σε ασθενείς με mCRC συσχετίστηκε με βραχύτερη OS και PFS. Η μελέτη έδειξε ότι το Ctrough είναι μία σημαντική συν-μεταβλητή που προβλέπει την OS, επειδή η φαρμακοκινητική της μπεβασιζουμάμπης επηρεάζεται από το φορτίο του όγκου. Ωστόσο, αυτό δεν παρέχει βιοδείκτη ανεξάρτητο από τις άλλες μεταβλητές που μπορούν να καθοδηγήσουν τη βελτιστοποίηση της δόσης για θεραπεία βασισμένη στη μπεβασιζουμάμπη.
Υπάρχει ανάγκη να εντοπιστεί ο πληθυσμός ή οι πληθυσμοί που θα ωφεληθούν από τη θεραπεία της μπεβασιζουμάμπης μεταξύ των ασθενών με καρκίνο, βελτιστοποιώντας έτσι τη διαχείριση της νόσου. Συγκεκριμένα, υπάρχει ανάγκη για επικυρωμένους βιοδείκτες για την καθοδήγηση επιλογής ασθενών για θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Υπάρχει ανάγκη για βιοδείκτη που έχει αποδειχθεί ότι είναι στατιστικά σημαντικός για την αύξηση της συνολικής επιβίωσης για την μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, όπου ο βιοδείκτης είναι ανεξάρτητος από τις άλλες μεταβλητές που μπορούν να επηρεάσουν το αποτέλεσμα της θεραπείας.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Αντιπροσωπευτικά χαρακτηριστικά της παρούσας εφεύρεσης παρατίθενται στις ακόλουθες ρήτρες, οι οποίες είναι μοναδικές ή μπορούν να συνδυαστούν, σε οποιοδήποτε συνδυασμό, με ένα ή περισσότερα χαρακτηριστικά που αποκαλύπτονται στο κείμενο και/ή στα σχέδια της προδιαγραφής.
1. Μέθοδος για τον προσδιορισμό του εάν ένα υποκείμενο με καρκίνο είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη και/ή στην πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης (OS), που περιλαμβάνει ή αποτελείται από τα στάδια:
(α) μέτρησης της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
β) προσδιορισμού του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης των 43 mg/L έως 200 mg/L<'>και
(γ) υπόδειξης ότι το υποκείμενο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και στη χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη και/ή να έχει μεγαλύτερη συνολική επιβίωση όταν λάβει θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση ή πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, ή εμπίπτει στην περιοχή των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43m/ L έως 200mg/L.
2. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 1, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ή 30 κύκλους θεραπείας.
3. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 1 ή την ρήτρα 2, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης και το άτομο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη και/ή πιθανόν να έχει μεγαλύτερη συνολική επιβίωση, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
4. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 3, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης που μετριέται είναι η ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης.
5. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 4, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται όταν η συγκέντρωση είναι στην σταθερή κατάσταση.
6. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 5, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα βασίζεται στην ποσότητα της ολικής μπεβασιζουμάμπης.
7. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 6, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται με, ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA), ανοσοφθορισμό (IF), χρωματογραφία, αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), συγκόλληση λάτεξ, και ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων.
8. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 7, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, τον ορθοκολικό καρκίνο, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του τραχήλου, τον καρκίνο του πνεύμονα ή τον καρκίνο του γλοιοβλαστώματος.
9. Η μέθοδος της ρήτρας 8, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
10. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 9, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX, αντίστοιχα).
11. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 9, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-CaplRI ή BEV-CapOX, αντίστοιχα).
12. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 11 , όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<.>και κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
13. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 11 , όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>και κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
14. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το βιολογικό δείγμα περιλαμβάνει ένα δείγμα ορού αίματος.
15. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L<'>ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L<'>ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L<'>ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L<'>ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87,9mg/L.
15α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L<'>από 43mg/L έως 87,9mg/L<'>ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L.
16. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L<'>ή από 43mg/L έως 88mg/L<'>ή από 88mg/L έως 200mg/L<'>ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L<'>ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
16α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L<'>από 43mg/L έως 88mg/L<'>ή, από 88mg/L έως 200mg/L.
17. Μέθοδος επιλογής θεραπείας για τον καρκίνο ενός υποκειμένου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει ή αποτελείται από τα εξής στάδια:
(α) μέτρηση της συγκέντρωσης μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>
β) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης των 43mg/L έως 200mg/L<'>και
(γ) την επιλογή της θεραπείας που αποτελείται από, αποτελούμενη ουσιαστικά από ή αποτελούμενη από χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση με ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης των 43mg/L έως 200mg/L.
18. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 17, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 κύκλους θεραπείας.
19. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 17 ή την ρήτρα 18, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, και επιλέγοντας την χορήγηση ενός ή περισσότερων κύκλων θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
20. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 19, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης που μετριέται είναι η ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης.
21. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 20, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται όταν η συγκέντρωση είναι στην σταθερή κατάσταση.
22. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 21, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα βασίζεται στην ποσότητα της ολικής μπεβασιζουμάμπης.
23. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 22, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται με, ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA), ανοσοφθορισμό (IF), χρωματογραφία, αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), συγκόλληση λάτεξ, και ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων.
24. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 23, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, τον ορθοκολικό καρκίνο, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του τραχήλου, καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνο του γλοιοβλαστώματος.
25. Η μέθοδος της ρήτρας 24, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
26. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 25, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX, αντίστοιχα).
27. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 25, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-CapIRI ή BEV-CapOX, αντίστοιχα).
28. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 27, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>και κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
29. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 27, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' και κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
30. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 29, όπου το βιολογικό δείγμα περιλαμβάνει ένα δείγμα ορού αίματος.
31. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 30, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87,9mg/L.
31α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 87,9mg/L. ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L.
32. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 17 έως 30, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή από 43mg/L έως 88mg/L' ή από 88mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
32α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L.
33. Μέθοδος θεραπείας του καρκίνου ενός υποκειμένου, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει ή αποτελείται από τα εξής βήματα:
(α) χορήγηση τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη ως προς το υποκείμενο'
(β) μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπη σε δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο'
(γ) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση με ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή ανήκει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L' και
(δ) χορήγηση ενός ή περισσοτέρων κύκλων θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη με μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση με ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή ανήκει στην περιοχή των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L.
34. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 33, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ή 30 κύκλους θεραπείας.
35. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 33 ή την ρήτρα 34, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας, και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης και χορήγηση ενός ή επιπλέον κύκλων θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
36. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 35, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης που μετριέται είναι η ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης.
37. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 36, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται όταν η συγκέντρωση είναι στην σταθερή κατάσταση.
38. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 ή 37, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα βασίζεται στην ποσότητα της ολικής μπεβασιζουμάμπης.
39. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 38, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται με, ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA), ανοσοφθορισμό (IF), χρωματογραφία, αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), συγκόλληση λάτεξ, και ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων.
40. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 39, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, τον ορθοκολικό καρκίνο, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του τραχήλου, καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνο του γλοιοβλαστώματος.
41 . Η μέθοδος της ρήτρας 40, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
42. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 41 , όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX, αντίστοιχα).
43. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 41, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-CapIRI ή BEV-CapOX, αντίστοιχα).
44. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 43, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>και κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
45. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 43, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>και κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
46. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 45, όπου το βιολογικό δείγμα περιλαμβάνει ένα δείγμα ορού αίματος.
47. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 46, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L<'>ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L<'>ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L<'>ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L<'>ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87,9mg/L.
47α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L<'>από 43mg/L έως 87,9mg/L<'>ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L.
48. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 46, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L<'>ή από 43mg/L έως 88mg/L<">ή από 88mg/L έως 200mg/L<'>ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L<'>ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
48α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L<'>από 43mg/L έως 88mg/L<'>ή, από 88mg/L έως 200mg/L.
49. Ένας συνδυασμός μπεβασιζουμάμπης και μιας χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη για χρήση σε μία μέθοδο θεραπείας καρκίνου ενός υποκειμένου, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει ή αποτελείται από τα εξής στάδια:
(α) χορήγηση τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη του υποκειμένου<'>
(β) μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο<'>
(γ) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση με ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή ανήκει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L<‘>, και
(δ) χορήγηση ενός ή περισσότερων κύκλων θεραπείας της αναφερθείσας χημειοθεραπείας βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση με ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή ανήκει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L.
50. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 49, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ή 30 κύκλους θεραπείας.
51. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 49 ή την ρήτρα 50, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας, και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, και χορηγώντας έναν ή περισσότερους κύκλους θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
52. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 51, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης που μετριέται είναι η ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης.
53. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 52, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται όταν η συγκέντρωση είναι στην σταθερή κατάσταση.
54. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 ή 53, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα βασίζεται στην ποσότητα της ολικής μπεβασιζουμάμπης.
55. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 54, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται με, ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA), ανοσοφθορισμό (IF), χρωματογραφία, αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), συγκόλληση λάτεξ, και ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων.
56. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 55, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, τον ορθοκολικό καρκίνο, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του τραχήλου, καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνο του γλοιοβλαστώματος.
57. Η μέθοδος της ρήτρας 56, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
58. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 57, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX, αντίστοιχα).
59. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 57, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-CapIRI ή BEV-CapOX, αντίστοιχα).
60. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 59, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>και κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
61. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 59, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' και κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
62. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 60, όπου το βιολογικό δείγμα περιλαμβάνει ένα δείγμα ορού αίματος.
63. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 61, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87,9mg/L.
63α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L.
64. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 61, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή από 43mg/L έως 88mg/L' ή από 88mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
64α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L.
65. Ένας συνδυασμός της μπεβασιζουμάμπης και μιας χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, για χρήση σε μια μέθοδο θεραπείας καρκίνου σε ένα υποκείμενο που έχει συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, με τη μέθοδο να περιλαμβάνει ή να αποτελείται από τα εξής στάδια:
(α) χορήγηση τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη στο υποκείμενο'
(β) μέτρηση της συγκέντρωσης της μττεβασιζουμάμττης σε δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο
(γ) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση με ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή ανήκει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L<'>και
(δ) χορήγηση ενός ή περισσότερων κύκλων θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή ανήκει στην περιοχή των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L.
66. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 65, όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ή 30 κύκλους θεραπείας.
67. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 65 ή την ρήτρα 66, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας, και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, και χορηγώντας εναν ή περισσότερους κύκλους θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
68. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 67, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης που μετριέται είναι η ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης.
69. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 68, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται όταν η συγκέντρωση είναι στην σταθερή κατάσταση.
70. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 ή 69, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα βασίζεται στην ποσότητα της ολικής μπεβασιζουμάμπης.
71 . Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 70, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται με, ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA), ανοσοφθορισμό (IF), χρωματογραφία, αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), συγκόλληση λάτεξ, και ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων.
72. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 71 , όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, τον ορθοκολικό καρκίνο, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του τραχήλου, καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνο του γλοιοβλαστώματος.
73. Η μέθοδος της ρήτρας 72, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
74. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 73, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX, αντίστοιχα).
75. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 73, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-CapIRI ή BEV-CapOX, αντίστοιχα).
76. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 75, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>και κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
77. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 75, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' και κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
78. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 77, όπου το βιολογικό δείγμα περιλαμβάνει ένα δείγμα ορού αίματος.
79. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 78, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87,9mg/L.
79α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L.
80. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 65 έως 78, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή από 43mg/L έως 88mg/L' ή από 88mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
80α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L.
81. Μία μέθοδος θεραπείας του καρκίνου σε ένα υποκείμενο η οποία έχει συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει ή αποτελείται από τα εξής στάδια:
(α) χορήγηση τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας της αναφερόμενης χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη στο υποκείμενο<'>
(β) μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο<'>
(γ) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση με ή μεγαλύτερη από το κατώφλι της μπεβασιζουμάμπης ή ανήκει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L<'>και (δ) χορήγηση ενός ή περισσότερων κύκλων θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή ανήκει στην περιοχή των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L.
82. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 81, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ή 30 κύκλους θεραπείας.
83. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 81 ή την ρήτρα 82, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, και χορηγώντας εναν ή περισσότερους κύκλους θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
84. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 83, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης που μετριέται είναι η ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης.
85. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 84, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται όταν η συγκέντρωση είναι στην σταθερή κατάσταση.
86. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 ή 85, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα βασίζεται στην ποσότητα της ολικής μπεβασιζουμάμπης.
87. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 86, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται με, ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA), ανοσοφθορισμό (IF), χρωματογραφία, αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), συγκόλληση λάτεξ, και ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων.
88. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 87, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, τον ορθοκολικό καρκίνο, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του τραχήλου, καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνο του γλοιοβλαστώματος.
89. Η μέθοδος της ρήτρας 88, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
90. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 89, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX, αντίστοιχα).
91. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 89, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-CapIRI ή BEV-CapOX, αντίστοιχα).
92. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 91, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' και κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
93. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 91 , όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' και κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
94. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 93, όπου το βιολογικό δείγμα περιλαμβάνει ένα δείγμα ορού αίματος.
95. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 94, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87,9mg/L.
95α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L.
96. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 81 έως 94, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή από 43mg/L έως 88mg/L' ή από 88mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
96α. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις προηγούμενες ρήτρες, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L.
97. Μέθοδος τροποποίησης της δόσης της θεραπείας της μπεβασιζουμάμπης και της χημειοθεραπείας βασισμένης στην φθοριοπυριμιδίνη του καρκίνου ενός ατόμου, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει ή αποτελείται από τα εξής βήματα:
(α) μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στην φθοριοπυριμιδίνη.
(β) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι κάτω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 1mg/L έως 87mg/L' και (γ) επιλογή μιας τροποποίησης της δόσης, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος μπεβασιζουμάμπης από 1mg/L έως 87mg/L.
98. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 97, όπου το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L’ ή, από 43mg/L έως 87.9mg/L' ή, από 87.9mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L, ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87.9mg/L.
99. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 98, όπου το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 88mg/L‘ ή, από 88mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L, ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
100 Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 97, όπου το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 1mg/L έως 87mg/L' ή, από 1mg/L έως 42mg/L' ή, από 43mg/L έως 87mg/L.
101. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 100, όπου εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης εμπίπτει στο εύρος από 1mg/L έως 87mg/L, από 1mg/L έως 42mg/L, από 43mg/L έως 87mg/L' η τροποποίηση της δόσης είναι η αύξηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε σύγκριση με τη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπη τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας.
102. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 101, όπου εάν τουλάχιστον ένας κύκλος θεραπείας των δόσεων της μπεβασιζουμάμπης ήταν η χορήγηση μίας δόσης: από 2 έως 12,5mg/kg, από 4 έως 10mg/kg, ή, από 5 έως 7,5mg/kg<'>ή 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5 mg/kg του σωματικού βάρους, η δόση της μπεβασιζουμάμπης μπορεί να αυξηθεί κατά 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5mg/kg.
Για παράδειγμα, εάν η δόση του αρχικού κύκλου της μπεβασιζουμάμπης ήταν 2mg/kg και η δόση αυξήθηκε κατά 5mg/kg, η αυξημένη δόση της μπεβασιζουμάμπης είναι 7mg/kg.
103. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 102, εάν το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από 43mg/L, η τροποποίηση της δόσης είναι αύξηση τουλάχιστον μιας δόσης ενός κύκλου θεραπείας από 5mg/kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης των 10 mg/kg<'>ή αύξηση τουλάχιστον μιας δόσης ενός κύκλου θεραπείας από 7,5mg/kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης των 15mg/kg.
104. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 102, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 1mg/L έως 42mg/L, η τροποποίηση της δόσης είναι αύξηση τουλάχιστον μιας δόσης ενός κύκλου θεραπείας από 5mg/kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης των 10mg/kg<'>ή μία αύξηση τουλάχιστον μιας δόσης ενός κύκλου θεραπείας από 7,5mg/kg σε μία αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης των 15mg/kg.
105. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 102, όπου εάν το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από 87,9mg/L ή 88mg/L και η συγκέντρωση της μττεβασιζουμάμπης είναι μεγαλύτερη από ή ίση με 43mg/L, η τροποποίηση της δόσης είναι αύξηση τουλάχιστον μιας δόσης ενός κύκλου θεραπείας από 5mg/kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης των 7,5mg/kg<'>ή μία αύξηση τουλάχιστον μιας δόσης ενός κύκλου θεραπείας από 7,5mg/kg σε μία αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης των 11 ,25mg/kg.
106. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 102, όπου εάν το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 88mg/L, η τροποποίηση της δόσης είναι αύξηση τουλάχιστον μιας δόσης ενός κύκλου θεραπείας από 5mg/kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης των 7,5mg/kg<'>ή μία αύξηση τουλάχιστον μιας δόσης ενός κύκλου θεραπείας από 7,5mg/kg σε μία αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης των 11,25mg/kg.
107. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 106, όπου η αυξημένη δόση της μπεβασιζουμάμπης μπορεί να χορηγείται κάθε εβδομάδα, κάθε 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, κάθε 4 εβδομάδες.
108. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 107, όπου ο κύκλος της θεραπείας της αυξημένης δόσης μπορεί να επαναλαμβάνεται 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 ή περισσότερες φορές.
109. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 108, όπου τα στάδια (α) έως (Υ) της ρήτρας 97 επαναλαμβάνονται.
110. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 100, όπου ο τουλάχιστον ένα κύκλος θεραπείας είναι is1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 κύκλοι θεραπείας.
111. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 110, όπου τουλάχιστον για ένα κύκλο θεραπείας η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>και κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
112. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 110, όπου τουλάχιστον για ένα κύκλο θεραπείας η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>και κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
113. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 112, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, και η δόση της χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη τροποποιείται, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
114. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 113, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης που μετριέται είναι η ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης.
115. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 114, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται όταν η συγκέντρωση είναι στην σταθερή κατάσταση.
116. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 ή 115, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα βασίζεται στην ποσότητα της ολικής μπεβασιζουμάμπης.
117. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 116, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται με, ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA), ανοσοφθορισμό (IF), χρωματογραφία, αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), συγκόλληση λάτεξ, και ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων.
118. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 117, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, τον ορθοκολικό καρκίνο, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του τραχήλου, καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνο του γλοιοβλαστώματος.
119. Η μέθοδος της ρήτρας 118, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
120. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 119, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX, αντίστοιχα).
121. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 120, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-CapIRI ή BEV-CapOX, αντίστοιχα).
122. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 97 έως 121, όπου το βιολογικό δείγμα περιλαμβάνει ένα δείγμα ορού αίματος.
ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΣΧΕΔΙΩΝ
Προτιμώμενες εφαρμογές της παρούσας αποκάλυψης περιγράφονται παρακάτω με αναφορά στα συνοδευτικά σχέδια, στα οποία:
Σχέδιο 1. δείχνει την OS για τις χαμηλές, μεσαίες και υψηλές ομάδες.
Σχέδιο 2. δείχνει τον αριθμό κινδύνου ως προς τον χρόνο (μήνες) για τις χαμηλές, μεσαίες και υψηλές ομάδες.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η ακόλουθη περιγραφή και τα παραδείγματα αποτυπώνουν λεπτομερώς διάφορες ενσωματώσεις της παρούσας αποκάλυψης. Οι ειδικοί στην τεχνική θα αναγνωρίσουν ότι υπάρχει μία πληθώρα παραλλαγών και τροποποιήσεων της παρούσας αποκάλυψης που καλύπτονται από το πεδίο εφαρμογής της. Συνεπώς, η περιγραφή των αποκαλυπτόμενων ενσωματώσεων δεν θα πρέπει να θεωρηθεί ότι περιορίζει το πεδίο της παρούσας αποκάλυψης.
Ορισμοί
Εκτός αν ορίζεται διαφορετικά, όλοι οι τεχνικοί και επιστημονικοί όροι που χρησιμοποιούνται εδώ έχουν την ίδια έννοια με αυτή που είναι κοινά κατανοητή από κάποιον με συνήθη εμπειρία στην τεχνική. Όλα τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας, οι εφαρμογές, οι δημοσιευμένες εφαρμογές και άλλες δημοσιεύσεις που αναφέρονται εδώ ενσωματώνονται με παραπομπή στο σύνολό τους, εκτός αν ορίζεται διαφορετικά. Στην περίπτωση που υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός ορισμών για έναν όρο στο παρόν, οι όροι σε αυτό το τμήμα υπερισχύουν εκτός αν ορίζεται διαφορετικά.
Η “Μπεβασιζουμάμπη” αναφέρεται στην ένωση Avastin®, ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο lgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο προσδένεται και παρεμποδίζει την βιολογική λειτουργία του ανθρώπινου ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα A (VEGF-A). Η αλληλεπίδραση του VEGF με τους υποδοχείς του οδηγεί στον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και στον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων σε in vitro μοντέλα αγγειογένεσης. Η μπεβασιζουμάμπη προσδένεται στον κυκλοφορούντο VEGF-A και παρεμποδίζει τον VEFG-A από το να προσδεθεί στους υποδοχείς του (VEGFR-1 και VEGFR-2) στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, γεγονός που οδηγεί στην αναστολή της αγγειογένεσης και της ανάπτυξης των όγκων καθώς και των μεταστάσεων. Η "μπεβασιζουμάμπη" περιλαμβάνει όλα τα αντίστοιχα άντι-VEGF αντισώματα ή θραύσματα των αντι-VEGF αντισωμάτων που πληρούν τις απαιτήσεις που είναι απαραίτητες για την απόκτηση άδειας κυκλοφορίας ως ταυτόσημο ή βιοομοειδές προϊόν με το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς την μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) από μία ρυθμιστική αρχή όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ), ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ή παρόμοια. Βλέπε "Κατευθυντήρια γραμμή για παρόμοια βιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν μονοκλωνικά αντισώματα - μη κλινικά και κλινικά θέματα” του ΕΜΑ (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similarbiological-medicinal-products-containing-monoclonal-antibodies-non-clinical_en.pdf). Βλέπε “Επιστημονικές εκτιμήσεις στην επίδειξη της βιοαναλογικότητας σε ένα προϊόν αναφοράς” του FDA (https://www.fda.gov/media/82647/download). Τα βιοομοειδή έχουν εγκριθεί ως βιοομοειδές φάρμακο σε σχέση με το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®). Για παράδειγμα, αλλά χωρίς περιορισμό στα: Mvasi (ΑΒΡ-215) ή Mvasi (μπεβασιζουμάμπη-awwb) (Amgen) και Zirabev (Pfizer). To Mvasi έχει εγκριθεί ως βιοομοειδές του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®) από τον ΕΜΑ και τον FDA. To Zirabev έχει εγκριθεί ως βιοομοειδές του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®) από τον ΕΜΑ. Τα βιοομοειδή αυτά προσδένονται και παρεμποδίζουν την βιολογική λειτουργία του ανθρώπινου ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα A (VEGF-A). Τα βιοομοειδή εγκρίνονται σύμφωνα με τις ίδιες προδιαγραφές της φαρμακευτικής ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που ισχύουν για όλα τα βιολογικά φάρμακα.
Ένας αριθμός βιοομοειδών επίσης έχουν αναπτυχθεί, όπως αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά BCD-021 (Biocad, Ρωσία)' FKB238 (AstraZeneca/Fujifilm Kyowa Kirin Biologies, ΗΠΑ/Ιαπωνία)' BCD500 (BIOCND, Νότια Κορέα)' Krabeva (Biocon, Ινδία*)' Bl 695502 (Boehringer Ingelheim, Γερμανία)' CT-P16 (Celltrion, Νότια Κορέα)' CHS-5217 (Coherus, ΗΠΑ)' DRZ_BZ (Dr Reddy's Laboratories, Ινδία)' Cizumab (Hetero (Lupin), Ινδία)' Bevax (mAbxience, Ισπανία (Αργεντινή))' ONS-1045 (Oncobiologics/Viropro, ΗΠΑ)' PF-06439535 (Pfizer, ΗΠΑ)' HD204 (Prestige Biopharma, Σιγκαπούρη)' Bevacirel (Reliance Life Sciences/Lupin, Ινδία)' και SB8 (Samsung Bioepis (Biogen/Samsung)/Merck, Νότια Κορέα/ΗΠΑ)' αυτές οι ενώσεις θα είναι βιοομοειδή σύμφωνα με την εφεύρεση εάν έχουν εγκριθεί ως βιοομοειδή με την μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) από μια κατάλληλη ρυθμιστική αρχή όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ), ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ή παρόμοια.
Η θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη μπορεί να είναι σε μορφή μονοθεραπείας και/ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, και συγκεκριμένα με χημειοθεραπεία βασισμένη σε φθοριοπυριμιδίνη όπως περιγράφεται εδώ. Για παράδειγμα, η θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη μπορεί να είναι μία θεραπεία πρώτης γραμμής της μπεβασιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη σε φθοριοπυριμιδίνη, και ακολουθείται από θεραπεία συντήρησης της μονοθεραπείας με μπεβασιζουμάμπη.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "καρκίνος" αναφέρεται σε άτομα με καρκίνο. Ο καρκίνος του ατόμου μπορεί να είναι μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος, ορθοκολικός καρκίνος, καρκίνος του μαστού, καρκίνος των ωοθηκών, καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, καρκίνος του πνεύμονα ή καρκίνος του γλοιοβλαστώματος.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος (mCRC)" αναφέρεται σε άτομα με μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού. Στον mCRC, ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί από το παχύ έντερο ή το ορθό σε απομακρυσμένα όργανα και ιστούς. Ο ορθοκολικός καρκίνος συνήθως εξαπλώνεται στο ήπαρ, αλλά μπορεί επίσης να εξαπλωθεί και σε άλλα μέρη όπως οι πνεύμονες, τα οστά, ο εγκέφαλος, ο νωτιαίος μυελός, το περιτόναιο (η επένδυση της κοιλιακής κοιλότητας) ή σε απομακρυσμένους λεμφαδένες.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "VEGF-A" είναι μέρος της οικογένειας των VEGF. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας A (VEGF-A) είναι μια πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο VEGFA. Ο VEGF-A δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στους υποδοχείς VEGFR-1 και VEGFR-1 και προάγει σήματα αγγειογένεσης. Ο VEGF-A θεωρείται ο κύριος ενεργοποιητής της αγγειογένεσης. Δρα επιλεκτικά στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, διεγείροντας τόσο την φυσιολογική όσο και την μη φυσιολογική αγγειογένεση.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, η "συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης" ή η "συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο αίμα" αναφέρεται στη συγκέντρωση της ολικής μπεβασιζουμάμπης (ελεύθερης και δεσμευμένης στον VEGF) που μετριέται στον ορό του αίματος. Επιπλέον, η "συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης" ή η "συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο αίμα" αναφέρεται επίσης στη συγκέντρωση του ολικού προϊόντος βιοομοειδούς στο φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) (ελεύθερο και δεσμευμένο στον VEGF) που μετριέται στον ορό του αίματος.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, η "ελάχιστη συγκέντρωση" αναφέρεται στη χαμηλότερη συγκέντρωση που επιτυγχάνεται από ένα φάρμακο πριν χορηγηθεί η επόμενη δόση. Η ελάχιστη συγκέντρωση κατά τη διάρκεια ενός δοσολογικού μεσοδιαστήματος αντικατοπτρίζει τον χαμηλότερο κορεσμό στόχου εντός αυτού του δοσολογικού μεσοδιαστήματος. Θα πρέπει να είναι επαρκώς υψηλή για να επιτύχει το επιθυμητό φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα (π.χ. μέγιστη αναστολή του VEGF) και τα κλινικά αποτελέσματα. Η ελάχιστη συγκέντρωση αναφέρεται στη συγκέντρωση στον ορό του αίματος.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "Ctm" αναφέρεται στη διάμεση ελάχιστη συγκέντρωση καθ’ όλη την θεραπεία του κάθε υποκειμένου/ασθενούς. Η Ctm συνοψίζει αναδρομικά την έκθεση στον ορό και καταγράφει τυχόν ελλείπουσες δόσεις ή καθυστερήσεις στην δόση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, το "δοσολογικό μεσοδιάστημα" αναφέρεται στη συχνότητα χορήγησης φαρμάκου, με βάση τον χρόνο ημίσειας ζωής του φαρμάκου. Το δοσολογικό μεσοδιάστημα μπορεί να είναι μία εβδομάδα, 2 εβδομάδες, 3, εβδομάδες, 4 εβδομάδες ή περισσότερο. Κάθε δοσολογία/χορήγηση είναι ένας κύκλος θεραπείας και ο κύκλος θεραπείας μπορεί να επαναληφθεί 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ή περισσότερες φορές, δηλαδή μπορεί να υπάρχουν 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ή περισσότεροι κύκλοι θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, η "σταθερή κατάσταση" ή "Css" αναφέρεται στη συγκέντρωση φαρμάκου (π.χ. μπεβασιζουμάμπη) στη συστηματική κυκλοφορία όταν ο ρυθμός εξάλειψης του φαρμάκου είναι ίσος με τον ρυθμό χορήγησης του φαρμάκου.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος “χημειοθεραπεία βασισμένη στην φθοριοπυριμιδίνη” αναφέρεται σε μια ομάδα ουσιών που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου. Η φθοριοπυριμιδίνη είναι ένας τύπος αντιμεταβολίτη, για παράδειγμα, καπεσιταβίνη, φλοξουριδίνη και φθοριοουρακίλη (5-FU). Σε ορισμένες χημειοθεραπείες βασισμένες στην φθοριοπυριμιδίνη, η φθοριοπυριμιδίνη χορηγείται με οξαλιπλατίνη και/ή ιρινοτεκάνη. Για παράδειγμα, 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (FOLFIRI), 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (FOLFOX), καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (CapIRI) ή καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (CapOX), και 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη/ιρινοτεκάνη (FOLFOXIRI).
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, "πιθανόν να ανταποκρίνεται σε θεραπεία" αναφέρεται σε αυξημένη πιθανότητα απόκρισης σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη σε σχέση με ένα υποκείμενο ή μια ομάδα υποκειμένων που έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης κάτω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης. Γ ια παράδειγμα, ένα άτομο με μέτρια ή υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα του, το οποίο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί σε θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, έχει αυξημένη πιθανότητα απόκρισης στη θεραπεία από ότι ένα υποκείμενο ή ομάδα υποκειμένων που έχουν χαμηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους. Για παράδειγμα, ένα άτομο που έχει υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα του, το οποίο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, έχει αυξημένη πιθανότητα απόκρισης στη θεραπεία από ένα άτομο ή ομάδα ατόμων με χαμηλή ή μέση συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους. Ένα υποκείμενο ανταποκρίνεται στη θεραπεία εάν το προσδόκιμο ζωής του ατόμου παρατείνεται πέραν του προβλεπόμενου προσδόκιμου ζωής, εάν δεν χορηγηθεί καμία θεραπεία. Ένα άτομο ανταποκρίνεται στη θεραπεία εάν το υποκείμενο έχει αυξήσει τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τη συνολική επιβίωση εάν δεν χορηγηθεί καμία θεραπεία. Τα κριτήρια RECIST μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να προσδιοριστεί εάν ένας ασθενής ανταποκρίνεται στη θεραπεία.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, το "κατώφλι αποκοπής" αναφέρεται σε ένα προκαθορισμένο μέτρο σε άτομα που έχουν καρκίνο που επιτρέπει την καλύτερη διάκριση μεταξύ κατηγοριών συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης στο αίμα. Η αξία ενός κατωφλιού αποκοπής επιτρέπει τη διάκριση μεταξύ δύο ή τριών κατηγοριών<'>δηλαδή μια χαμηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης σε δείγματα αίματος ενός υποκειμένου<'>μια υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης σε δείγματα αίματος ενός υποκειμένου και προαιρετικά μια μέση συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης σε δείγματα αίματος ενός υποκειμένου. Όταν υπάρχουν δύο ομάδες ασθενών/υποκειμένων, υπάρχει ομάδα ατόμων με χαμηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους (για παράδειγμα, μικρότερη από 43mg/L)<'>και μια ομάδα ατόμων με υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους (για παράδειγμα, ίση ή μεγαλύτερη από 43mg/L). Όταν υπάρχουν τρεις ομάδες ασθενών/υποκειμένων, υπάρχει μια ομάδα ατόμων με χαμηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους (για παράδειγμα, μικρότερη από 43mg/L)<'>μια ομάδα ατόμων με μεσαία συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους (για παράδειγμα, ίση ή μεγαλύτερη από 43mg/L και μικρότερη από 88mg/L) και μία ομάδα ατόμων με υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους (για παράδειγμα, ίση με ή μεγαλύτερη από 87,9mg/L ή 88mg/L). Ως εκ τούτου, μπορεί να υπάρξουν ένα ή δύο κατώφλια αποκοπής για να διαχωριστούν τα υποκείμενα σε εκείνα με χαμηλότερα ή υψηλότερα από τα κατώφλι(α) αποκοπής, για να βελτιστοποιηθεί το μοντέλο πρόβλεψης ως προς το αν η θεραπεία θα είναι αποτελεσματική ή όχι, κατά πόσον θα υπάρξει επιμήκυνση στη OS, εάν πρέπει να επιλεγεί μια θεραπεία ή αν πρέπει να τροποποιηθεί η δόση της θεραπείας. Αυτό παρέχει ένα πιο ευαίσθητο πρότυπο πρόβλεψης.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, το "χαμηλό" αναφέρεται σε ένα υποκείμενο που έχει χαμηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα του σε σύγκριση με ένα υποκείμενο ή ομάδα υποκειμένων που έχουν μεσαία ή υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους. Για παράδειγμα, τα άτομα που έχουν χαμηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης κάτω από ένα κατώφλι αποκοπής της τάξης των 43mg/L.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, το "μεσαίο" αναφέρεται σε ένα υποκείμενο που έχει μεσαία συγκέντρωσης μπεβασιζουμάμπης στο αίμα του σε σύγκριση με ένα άτομο ή ομάδα ατόμων που έχουν χαμηλή ή υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους. Για παράδειγμα, άτομα με μεσαία συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης ίση ή μεγαλύτερη από ένα πρώτο κατώφλι αποκοπής της τάξης των 43mg/L και κάτω από ένα δεύτερο κατώφλι αποκοπής της τάξης των 87,9 mg/L ή ένα δεύτερο κατώφλι αποκοπής της τάξης των 88mg/L. Για παράδειγμα, τα άτομα που έχουν μεσαία συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 87,9mg/L ή από 43mg/L έως 88mg/L.
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, το "υψηλό" αναφέρεται σε ένα άτομο που έχει χαμηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα του σε σύγκριση με ένα υποκείμενο ή ομάδα υποκειμένων που έχουν μεσαία ή υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους. Για παράδειγμα, τα άτομα που έχουν υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης ίση ή μεγαλύτερη από ένα κατώφλι αποκοπής της τάξης των 87,9mg/L ή 88m/L. Για παράδειγμα, άτομα με υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης από 87,9mg/L έως 200mg/L ή από 88mg/L έως 200mg/L.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "συνολική επιβίωση" ή "OS" αναφέρεται στον χρόνο όπως μετράτε από την έναρξη της θεραπείας έως το θάνατο. Σε μια κλινική δοκιμή, η μέτρηση της συνολικής επιβίωσης είναι ένας τρόπος για το πόσο καλά λειτουργεί μια νέα θεραπεία. Η συνολική επιβίωση αναφέρεται στην πιθανότητα όπως, για παράδειγμα, μια πιθανότητα όταν αντιπροσωπεύεται σε ένα διάγραμμα Kaplan-Meier να είναι ζωντανός σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης της θεραπείας και του θανάτου.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "RECIST" αναφέρεται σε "Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους" και είναι ένα σύνολο δημοσιευμένων κανόνων που καθορίζουν πότε οι ασθενείς με καρκίνο ανταποκρίνονται κατά τη διάρκεια των θεραπειών. Η απόκριση αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 , τα οποία δημοσιεύθηκαν στο Eisenhauer et al., European Journal of Cancer, 45, 2009, 228-247, το οποίο ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή. Το κριτήριο RECIST αποτελεί τυπική μεθοδολογία για τους ειδικούς του επαγγέλματος.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "κατάσταση απόδοσης κατά ECOG" είναι ένα τυπικό κριτήριο για τη μέτρηση του τρόπου με τον οποίο η νόσος επηρεάζει τις καθημερινές δυνατότητες διαβίωσης του ασθενούς (γνωστές στους γιατρούς και τους ερευνητές ως κατάσταση απόδοσης του ασθενούς). Η κλίμακα κατάστασης απόδοσης κατά ECOG περιγράφει το επίπεδο λειτουργικότητας του ασθενούς όσον αφορά την ικανότητά του να φροντίζει τον εαυτό του, την καθημερινή του δραστηριότητα και τις σωματικές του ικανότητες (περπάτημα, εργασία, κλπ.). Η κλίμακα αρίθμησης είναι ένας τρόπος για τον προσδιορισμό του πληθυσμού των ασθενών που θα μελετηθούν στη δοκιμή, έτσι ώστε να μπορεί να αναπαραχθεί ομοιόμορφα μεταξύ των ιατρών που εγγράφουν ασθενείς. Η κλίμακα αναπτύχθηκε από την Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας Ανατολικών Πολιτειών (ECOG), που είναι τώρα μέλος της Ομάδας Έρευνας για τον Καρκίνο ECOG-ACRIN και δημοσιεύτηκε το 1982. Εμφανίζεται παρακάτω:
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, το "δείγμα" αναφέρεται σε ολικό αίμα, ορό αίματος ή λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος.
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "που σχετίζεται με παρατεταμένη OS" ή "που σχετίζεται με μεγαλύτερη OS" σημαίνει ότι η συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα ενός ατόμου είναι υψηλότερη από ένα κατώφλι αποκοπής και είναι πιθανότερο να ανταποκρίνεται και/ή να έχει μεγαλύτερη συνολική επιβίωση με μπεβασιζουμάμπη και με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη από ό, τι ένα υποκείμενο ή ομάδα υποκειμένων που έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης χαμηλότερη από το κατώφλι αποκοπής. Για παράδειγμα, άτομα που έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους μεγαλύτερη ή ίση με ένα κατώφλι αποκοπής της τάξης των: από 43mg/L έως 200mg/L. ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L, ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L. ή μεγαλύτερο ή ίσο με 43mg/L. ή μεγαλύτερο ή ίσο με 87,9mg/L. ή από 43mg/L έως 88mg/L, ή από 88mg/L έως 200mg/L, ή μεγαλύτερο ή ίσο με 88mg/L είναι πιο πιθανό να ανταποκρίνεται στη μπεβασιζουμάμπη με χημειοθεραπεία βασισμένη στην φθοριοπυριμιδίνη από ό, τι το υποκείμενο που έχει συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα του κάτω από ένα κατώφλι αποκοπής της τάξης των 43mg/L. Ο συσχετισμός είναι στατιστικά σημαντικός.
Όπως αναφέρεται στο παρόν, οι όροι "στατιστικά σημαντικό", "σημαντικά στατιστικό", "σημαντικό" ή "σημαντικά" αναφέρονται στην πιθανότητα ότι μια σχέση μεταξύ δύο ή περισσοτέρων μεταβλητών προκαλείται από κάτι διαφορετικό από την τύχη. Οι στατιστικές δοκιμές υποθέσεων χρησιμοποιούνται για να καθοριστεί εάν το αποτέλεσμα ενός συνόλου δεδομένων είναι στατιστικά σημαντικό. Αυτή η δοκιμή παρέχει μια τιμή ρ, που αντιπροσωπεύει την δυνατότητα τυχαίας πιθανότητας να εξηγήσει το αποτέλεσμα. Μια τιμή ρ της τάξης του 5% ή μικρότερη (ρ <0,05) θεωρείται στατιστικά σημαντική. Για παράδειγμα, μια συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα μεγαλύτερη ή ίση με ένα κατώφλι αποκοπής της τάξης των 43mg/L ή μεγαλύτερη ή ίση με ένα κατώφλι αποκοπής της τάξης των 87,9mg/L (με στρογγυλοποίηση στα 88mg/L) έχει συσχετιστεί σημαντικά με μεγαλύτερη OS (ρ=0,0004, δηλαδή λιγότερο από 5%) σε σχέση με τη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο αίμα.
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "δοκιμή log-rank" αναφέρεται σε δοκιμές υποθέσεων για σύγκριση των κατανομών επιβίωσης δύο δειγμάτων. Χρησιμοποιείται ευρέως σε κλινικές δοκιμές για να διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα μιας νέας θεραπείας σε σύγκριση με μια θεραπεία ελέγχου όταν η μέτρηση είναι ο χρόνος προς το γεγονός (όπως ο χρόνος από την αρχική θεραπεία προς το θάνατο). Αυτή η δοκιμή είναι ευρέως γνωστή στον ειδικό του επαγγέλματος και περιγράφεται στο ΒΙκαι et al., BMJ 2004,388: 1073, το οποίο ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή. Οι δοκιμές log-rank είναι πιο εξελιγμένες και μπορούν να λάβουν υπόψη το μη κανονικό πληθυσμό της μελέτης σε σύγκριση με άλλες δοκιμές υποθέσεων, όπως το ANOVA που παρέχει μόνο μια σύντομη ανάλυση των ανεπεξέργαστων δεδομένων.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "παλινδρόμηση Cox" αναφέρεται σε μια μέθοδο για τη διερεύνηση της επίδρασης πολλών μεταβλητών κατά τη χρονική στιγμή που ένα συγκεκριμένο γεγονός πρόκειται να συμβεί. Στο πλαίσιο ενός αποτελέσματος όπως ο θάνατος, αυτό είναι γνωστό ως παλινδρόμηση Cox για ανάλυση επιβίωσης. Γ ια να αντιμετωπιστούν τυχόν περιορισμοί σκοπιμότητας στην στρατολόγηση, οι εφευρέτες υπολόγισαν το μέγεθος αποτελέσματος που θα μπορούσε να συλλάβει αυτή η μελέτη για τον προκαθορισμένο αριθμό ασθενών. Σε επίπεδο ισχύος 80% και άλφα καθορισμένο ως 0,05, για 46 ασθενείς υπό παρακολούθηση 60 μηνών και 1 έτος στρατολόγησης ανιχνεύσαμε τουλάχιστον 1,5 έτη διαφοράς στη διάμεσο του PFS και OS μεταξύ διαφορετικών πολυμορφισμών.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, το "λειτουργικό χαρακτηριστικό δέκτη (ROC)", "ανάλυση καμπύλης ROC" ή "καμπύλη ROC" αναφέρεται στην ανάλυση που πραγματοποιείται για την αξιολόγηση της ακρίβειας ενός κατωφλιού αποκοπής για μια δοκιμή. Είναι μια από τις σημαντικότερες μετρήσεις αξιολόγησης για τον έλεγχο των επιδόσεων του κάθε μοντέλου ταξινόμησης. Η καμπύλη ROC είναι ένα μέτρο της χρησιμότητας μιας δοκιμής γενικά, όπου μια μεγαλύτερη περιοχή σημαίνει μια πιο χρήσιμη δοκιμασία, οι περιοχές κάτω από τις καμπύλες ROC χρησιμοποιούνται για να συγκρίνουν τη χρησιμότητα των δοκιμών. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC (AUC) είναι ένα μέτρο για το πόσο καλά μια παράμετρος μπορεί να κάνει διάκριση μεταξύ δύο διαγνωστικών ομάδων.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "AUC" αναφέρεται στην περιοχή κάτω από την καμπύλη, δηλαδή στην καμπύλη ROC. Η AUC αντιπροσωπεύει βαθμό ή μέτρο διαχωρισμού. Λέει πόσο καλά ένα μοντέλο μπορεί να κάνει διάκριση μεταξύ των τάξεων. Όσο μεγαλύτερη είναι η περιοχή κάτω από την καμπύλη, τόσο πιο χρήσιμη είναι η δοκιμή.
Ο όρος "υποκείμενο" ή "άτομο" αναφέρεται σε θηλαστικά, όπως ανθρώπους, κατοικίδια ζώα, όπως υποκείμενα αιλουροειδών ή σκύλων, ζώα εκτροφής, όπως, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, τα ζώα βοοειδών, ιπποειδών, αιγοειδών, χοίρων και χοίρων, άγρια ζώα (είτε στην φύση είτε σε ζωολογικό κήπο) τα ζώα για έρευνα, όπως ποντίκια, αρουραίοι, κουνέλια, κατσίκες, πρόβατα, χοίροι, σκύλοι και γάτες, είδη πτηνών, όπως κοτόπουλα, γαλοπούλες και ωδικά πτηνά. Το υποκείμενο μπορεί να είναι, για παράδειγμα, ένα παιδί, όπως ένας έφηβος ή ένας ενήλικας. Κατά προτίμηση το άτομο είναι ενήλικας.
Ο όρος "θεραπεία" αναφέρεται σε οποιαδήποτε θεραπεία μιας παθολογικής κατάστασης σε ένα υποκείμενο, όπως ένα θηλαστικό, ιδιαίτερα ένας άνθρωπος, και περιλαμβάνει: (ί) πρόληψη ή/και μείωση του κινδύνου εμφάνισης μιας παθολογικής κατάστασης σε ένα υποκείμενο που μπορεί να είναι προδιατεθειμένο στην πάθηση αλλά δεν έχει ακόμη διαγνωσθεί με την πάθηση και συνεπώς η θεραπεία συνιστά προφυλακτική θεραπεία για την πάθηση της νόσου ϋ) αναστέλλει ή/και μειώνει την ταχύτητα ανάπτυξης της παθολογικής κατάστασης, π.χ., συγκροτώντας την ανάπτυξή της (ίϋ) ανακούφιση της παθολογικής κατάστασης, π.χ. πρόκληση παλινδρόμησης της παθολογικής κατάστασης ή (ίν) ανακούφιση των καταστάσεων που προκαλούνται από την παθολογική κατάσταση ή/και τα συμπτώματα της παθολογικής κατάστασης. Θεραπεία σε υποκείμενα που έχουν προηγουμένως ή/και είναι επί του παρόντος ή/και πρόκειται να λάβουν θεραπεία καρκίνου εξετάζονται εδώ.
Ο όρος «θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα» αναφέρεται σε εκείνη την ποσότητα μιας ένωσης, όπως είναι η μπεβασιζουμάμπη και/ή η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, που είναι επαρκής για την πραγματοποίηση της θεραπείας, όταν χορηγείται σε ένα υποκείμενο που χρήζει τέτοιας θεραπείας. Η θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα θα ποικίλει ανάλογα με το υποκείμενο και την πάθηση που αντιμετωπίζεται, το βάρος και την ηλικία του υποκειμένου, τη σοβαρότητα της κατάστασης της νόσου, τον τρόπο χορήγησης και τα παρόμοια, τα οποία μπορούν εύκολα να προσδιοριστούν από κάποιον με συνήθη εμπειρία στην τεχνική.
Ο όρος «αποτελείται ουσιαστικά από» σημαίνει ότι μπορούν να υπάρχουν συγκεκριμένα περαιτέρω συστατικά, δηλαδή εκείνα που δεν επηρεάζουν ουσιαστικά τα ουσιώδη χαρακτηριστικά της ένωσης ή της σύνθεσης.
Όπου παρέχεται ένα εύρος τιμών, είναι κατανοητό ότι το ανώτερο και το κατώτατο όριο και κάθε παρεμβαλλόμενη τιμή μεταξύ του ανώτερου και του κατώτερου ορίου του εύρους περιλαμβάνεται στις ενσωματώσεις.
Η παρούσα εφεύρεση διερεύνησε το ρόλο της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης στο αίμα ενός ατόμου για να προβλέψει την κλινική έκβαση και την ανταπόκριση του όγκου σε ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Η παρούσα εφεύρεση βασίζεται στο εύρημα ότι η συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα ενός ατόμου είναι ένας δείκτης πιθανότητας να ανταποκρίνεται στη μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη σε ασθενείς με καρκίνο και ειδικότερα με mCRC. Συγκεκριμένα, έχει καθοριστεί ότι η συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα ενός ατόμου μπορεί να ταξινομήσει την κατάσταση επιβίωσης των ασθενών με στατιστικά σημαντικό τρόπο (AUC=0,739 με p=0,009). Ως εκ τούτου, οι ασθενείς μπορούν να διαχωριστούν σε χαμηλές, μεσαίες και υψηλές ομάδες με βάση τη συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους και έχει διαπιστωθεί ότι οι μεσαίες και υψηλές ομάδες είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν και να έχουν μεγαλύτερη OS όταν υποβληθούν σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, σε σύγκριση με τη χαμηλή ομάδα. Έχει επίσης προσδιοριστεί ότι η υψηλή ομάδα είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί και να έχει μεγαλύτερη OS όταν υποβληθεί σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, σε σύγκριση με τις χαμηλές και μεσαίες ομάδες.
Το στατιστικά σημαντικό εύρημα ότι η συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα είναι ένας ανεξάρτητος δείκτης συνολικής επιβίωσης (p=0,0004) όταν σε έναν ασθενή χορηγείται θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη παρέχει την ταυτοποίηση μιας νέας ομάδας ασθενών που μακροπρόθεσμα θα επωφεληθούν από τη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Αυτό το εύρημα σημαίνει ότι εκείνα τα άτομα που έχουν μεσαία ή υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους (για παράδειγμα, από 43mg/L έως 200mg/L<'>ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L<'>ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L<'>ή μεγαλύτερη από ή ίση με 43mg/L<'>ή μεγαλύτερη από ή ίση με 87,9mg/L<'>ή, από 43mg/L έως 88mg/L<'>ή, από 88mg/L έως 200mg/L<'>ή μεγαλύτερη ή ίση με 88mg/L) είναι πιθανό να ανταποκριθούν και/ή να έχουν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (OS) όταν υποβληθούν σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη σε σύγκριση με άτομα που έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους στη χαμηλή περιοχή (δηλαδή κάτω από 43mg/L). Τα άτομα εκείνα τα οποία έχουν υψηλή συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους (για παράδειγμα, από 87,9mg/L έως 200mg/L<'>ή, μεγαλύτερη από ή ίση με 87,9mg/L<'>από 88mg/L έως 200mg/L<'>ή, μεγαλύτερη από ή είναι ίση με 88mg/L) είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν και/ή να έχουν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (OS) όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη σε σύγκριση με άτομα με που έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους στο χαμηλό ή μεσαίο εύρος (δηλαδή λιγότερο από 87,9mg/L ή 88mg/L).
Αυτό το εύρημα επιτρέπει σε έναν γιατρό να επιλέξει μια θεραπεία για τα υποκείμενα που πάσχουν από καρκίνο με βάση τη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο αίμα του υποκειμένου. Για παράδειγμα, οι θεραπείες με μπεβασιζουμάμπη μπορούν να επιλεγούν για άτομα στη μεσαία ή υψηλή ομάδα, επειδή είναι πιθανό να ανταποκριθούν και/ή να έχουν μεγαλύτερη OS σε σύγκριση με άτομα της χαμηλής ομάδας. Αυτό παρέχει ένα οικονομικό όφελος για τις ασφαλιστικές εταιρείες ή τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης, όπως το NHS. Για παράδειγμα, στο Ηνωμένο Βασίλειο, η μπεβασιζουμάμπη δεν έχει εγκριθεί λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ως προς το κόστος, επειδή μόνο ένας μικρός αριθμός ασθενών επωφελείται από την προσθήκη της μπεβασιζουμάμπης στη χημειοθεραπεία τους. Ωστόσο, αυτή η μελέτη δείχνει ότι οι ασθενείς που έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης θα επωφεληθούν από την προσθήκη της μπεβασιζουμάμπης στη χημειοθεραπεία τους.
Αυτό το εύρημα επιτρέπει επίσης σε έναν γιατρό να χορηγήσει την μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη για τη θεραπεία του καρκίνου, όπως τον mCRC με βάση τη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο αίμα του υποκειμένου. Για παράδειγμα, οι θεραπείες με μπεβασιζουμάμπη μπορούν να επιλεγούν για όσους βρίσκονται στη μεσαία ή υψηλή ομάδα, επειδή είναι πιθανό να ανταποκριθούν και/ή να έχουν μεγαλύτερη OS σε σύγκριση με άτομα στη χαμηλή ομάδα. Και πάλι, αυτό παρέχει ένα οικονομικό όφελος για τις ασφαλιστικές εταιρείες ή τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης, όπως το NHS. Για παράδειγμα, στο Ηνωμένο Βασίλειο, η μπεβασιζουμάμπη δεν έχει εγκριθεί λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ως προς το κόστος, επειδή μόνο ένας μικρός αριθμός ασθενών επωφελείται από την προσθήκη της μπεβασιζουμάμπης στη χημειοθεραπεία τους. Ωστόσο, αυτή η μελέτη δείχνει ότι οι ασθενείς που έχουν συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης θα επωφεληθούν από την προσθήκη της μπεβασιζουμάμπης στη χημειοθεραπεία τους.
Η εφεύρεση παρέχει μια μέθοδο για τον προσδιορισμό του κατά πόσον ένα υποκείμενο με καρκίνο είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη και/ή για την πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης (OS), που περιλαμβάνει τα στάδια (α) της μέτρησης της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη<'>(β) του προσδιορισμού του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L<'>και (γ) υποδεικνύοντας ότι το άτομο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και με φθοριοπυριμιδίνη ή/και ενδέχεται να έχει μεγαλύτερη συνολική επιβίωση, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L‘ ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, το κατώφλι αποκοπής είναι: μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87,9mg/L.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, το κατώφλι αποκοπής είναι: μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L.
Η εφεύρεση περαιτέρω προβλέπει ότι τα άτομα εκείνα που έχουν μια συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης στο αίμα τους κάτω από το κατώφλι αποκοπής (για παράδειγμα, 43mg/L) είναι λιγότερο πιθανό να ανταποκριθούν ή/και να έχουν μικρή συνολική επιβίωση (OS) όταν υποβληθούν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη.
Μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα
Το δείγμα λαμβάνεται από άτομο που έχει διαγνωστεί με καρκίνο, όπως ο mCRC (δηλαδή μεταστατικός καρκίνος του παχέος εντέρου ή του ορθού). Σε προτιμώμενες ενσωματώσεις, το άτομο είναι ενήλικας.
Σε μερικές ενσωματώσεις το δείγμα είναι ολικό αίμα ή ορός αίματος.
Σε ενσωματώσεις της εφεύρεσης, η συγκέντρωση της ολικής μπεβασιζουμάμπης, επάγεται την μέτρηση της ελεύθερης και της προοδεμένης στον VEGF.
Η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από ένα υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από ένα υποκείμενο το οποίο έχει λάβει έναν, δύο ή τρεις κύκλους θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, μετριέται μια ελάχιστη συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης. Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, μετριέται η συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης όταν η συγκέντρωση, όπως η ελάχιστη συγκέντρωση, είναι σε σταθερή κατάσταση, δηλαδή όταν ο ρυθμός απομάκρυνσης της μπεβασιζουμάμπης είναι ίσος με τον ρυθμό χορήγησης της μπεβασιζουμάμπης. Ο χρόνος για την επίτευξη σταθερής κατάστασης ορίζεται από την αποβολή του χρόνου ημίσειας ζωής του φαρμάκου. Ο βασικός κανόνας είναι ότι η σταθερή κατάσταση θα επιτευχθεί μετά από 5 χρόνους ημίσειας ζωής (97% της σταθερής κατάστασης που επιτυγχάνεται). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της μπεβασιζουμάμπης είναι σχεδόν 20 ημέρες, οπότε ο χρόνος για να φθάσει σε σταθερή κατάσταση θα είναι περίπου 80-90 ημέρες.
Η συγκέντρωση της μττεβασιζουμάμπης στο δείγμα μπορεί να μετρηθεί χρησιμοποιώντας πρότυπες μεθόδους γνωστές στην τεχνική. Για παράδειγμα, καλά γνωστές τεχνικές για την ανίχνευση αντισωμάτων είναι η ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), η ραδιοανοσολογική μέθοδος (RIA), ο ανοσοφθορισμός (IF), η χρωματογραφία, το αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), η συγκόλληση λάτεξ, και η ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων. Σε προτιμώμενες ενσωματώσεις, οι συγκεντρώσεις στον ορό του αίματος της μπεβασιζουμάμπης μπορούν να μετρηθούν με την τεχνική της ενζυμοσύνδετης ανοσοπροσροφητικής ανάλυσης (ELISA) (βλέπε για παράδειγμα Panoilia et al., Cancer Chemother. Pharmacol. (2015) 75: 791-803<'>που ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή).
Ο ειδικός στην τεχνική θα μπορούσε εύκολα να προσδιορίσει εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι πάνω από (μεγαλύτερη από ή ίση με) το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης. Σε μερικές ενσωματώσεις, το κατώφλι αποκοπής είναι 43mg/L. Τα άτομα με συγκέντρωση ορού αίματος κάτω από το κατώφλι αποκοπής δεν είναι πιθανό να ανταποκριθούν και πιθανόν να έχουν μικρότερο OS όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, σε σύγκριση με άτομα με συγκέντρωση ορού αίματος μεγαλύτερη ή ίση με το κατώφλι αποκοπής. Αυτά τα ευρήματα είναι στατιστικά σημαντικά. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν έναν επικυρωμένο βιοδείκτη που μπορεί να βελτιστοποιήσει τη διαχείριση του καρκίνου επιλέγοντας την κατάλληλη θεραπεία.
Σε μερικές ενσωματώσεις, το κατώφλι αποκοπής είναι 87,9mg/L. Σε μερικές ενσωματώσεις, το κατώφλι αποκοπής είναι 88mg/L. Τα άτομα με συγκέντρωση ορού αίματος μεγαλύτερη ή ίση με αυτήν του κατωφλιού αποκοπής είναι πολύ πιο πιθανό να ανταποκριθούν και πιθανό να έχουν μεγαλύτερη/παρατεταμένο OS όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, σε σύγκριση με άτομα με συγκέντρωση ορού αίματος κάτω από το κατώφλι αποκοπής. Αυτά τα ευρήματα είναι στατιστικά σημαντικά. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν έναν επικυρωμένο βιοδείκτη που μπορεί να βελτιστοποιήσει τη διαχείριση του καρκίνου επιλέγοντας την κατάλληλη θεραπεία.
Σε μερικές ενσωματώσεις, το κατώφλι αποκοπής είναι μία περιοχή από 43mg/L έως 200mg/L<'>ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L, ή από 87,9mg/L έως 200mg/L. Σε μερικές ενσωματώσεις, το κατώφλι αποκοπής είναι μία περιοχή από 43mg/L έως 200mg/L<'>ή από 43mg/L έως 88mg/L, ή από 88mg/L έως 200mg/L. Σε μερικές ενσωματώσεις, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L<'>από 43mg/L έως 87,9mg/L<'>ή από 87,9mg/L έως 200mg/L. Σε μερικές ενσωματώσεις, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L<'>από 43mg/L έως 88mg/L<'>ή από 88mg/L έως 200mg/L. Ασθενείς με συγκέντρωση ορού αίματος που εμπίπτει σε μία από αυτές τις περιοχές είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν και πιθανόν να έχουν μεγαλύτερη/παρατεταμένη OS όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με χημειοθεραπεία σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, σε σύγκριση με άτομα με συγκέντρωση ορού αίματος κάτω από την περιοχή του κατωφλιού αποκοπής. Αυτά τα ευρήματα είναι στατιστικά σημαντικά. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν έναν επικυρωμένο βιοδείκτη που μπορεί να βελτιστοποιήσει τη διαχείριση του καρκίνου επιλέγοντας την κατάλληλη θεραπεία.
Χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη
Η χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη μπορεί να είναι θεραπεία πρώτης γραμμής για καρκίνο, όπως τον mCRC. Η χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη μπορεί να χορηγηθεί ως μέρος συνήθους χημειοθεραπευτικού σχήματος όπως είναι γνωστό στην τεχνική.
Η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη μπορούν να επιλεγούν από την ομάδα που αποτελείται από 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-FOLFIRI), 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFOX), καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-CapIRI), καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-CapOX), ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ οξαλιπλατίνη/ ιρινοτεκάνη (FOLFOXIRI). Κάθε επιλογή χημειοθεραπείας βασισμένης στη φθοριοπυριμιδίνη που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την μπεβασιζουμάμπη θεωρείται κλινικά ισοδύναμη με άλλες επιλογές τόσο στις Ηνωμένες Πολιτείες (NCCN) όσο και στην Ευρώπη (ESMO)<'>βλέπε Cutsem et al. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1 386-422 (https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed?temn=27380959), και τις οδηγίες για τον ορθοκολικό καρκίνο κατά NCCN (https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx).
Η χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη μπορεί να χορηγηθεί με οποιονδήποτε κατάλληλο τρόπο χορήγησης γνωστό στον ειδικό στην τεχνική. Για παράδειγμα, ο τρόπος χορήγησης μπορεί να είναι παρεντερική χορήγηση, όπως ενδομυϊκή, υποδόρια και ενδοφλέβια. Η παρεντερική χορήγηση μπορεί να είναι μία δόση βλωμού ή μία έγχυση για μια καθορισμένη χρονική περίοδο.
Η μπεβασιζουμάμπη μπορεί να χορηγηθεί σε μία δόση ης τάξης των: από 2 έως 12,5 mg/kg, από 4 έως 10mg/kg, ή, από 5 έως 7,5mg/kg ή 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11 , 11 ,5, 12, 12,5 mg/kg του σωματικού βάρους και μπορεί να χορηγηθεί κάθε μία εβδομάδα, κάθε 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, κάθε 4 εβδομάδες. Ο κύκλος της θεραπείας μπορεί να επαναλαμβάνεται 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 ή περισσότερες φορές, π.χ. μπορεί να είναι 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 ή περισσότεροι κύκλοι θεραπείας της χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη.
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση των 5 mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση των 5 mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX.
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση των 7,5 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση των 7,5 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με BEV-CapIRI ή BEv-CapOX.
Η ενδοφλέβια χορήγηση χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη επιτρέπει την ταχεία είσοδο στην κυκλοφορία του σώματος, όπου μεταφέρεται σε όλο το σώμα μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Η ενδοφλέβια χορήγηση προσφέρει έναν γρήγορο χρόνο απορρόφησης και ευελιξία με τη χορήγηση φαρμάκου. Οι δόσεις μπορούν να χορηγηθούν ως ενδοφλέβια έγχυση που διαρκεί από λίγα λεπτά έως μερικές ώρες. Συνεχείς εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν σε λίγες μέρες ή εβδομάδες κάθε φορά. Συγκεκριμένα, οι δόσεις μπορούν να χορηγηθούν ως ενδοφλέβια έγχυση που διαρκεί από 30 έως 90 λεπτά. Οι φορητές αντλίες επιτρέπουν τη χορήγηση φαρμάκων με αργό συνεχή ρυθμό, επιτρέποντας τη συνεχή ενδοφλέβια έγχυση της χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη
Η εφεύρεση παρέχει μια μέθοδο επιλογής θεραπείας για τον καρκίνο ενός ατόμου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια (α) μέτρησης της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από ένα υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας με χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη<'>(β) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L<'>και (γ) επιλογή της θεραπείας μίας χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει στην περιοχή των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L. Για παράδειγμα, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερη ή ίση με 43 mg/L ή μεγαλύτερη ή ίση με 87,9mg/L. Για παράδειγμα, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή μεγαλύτερη ή ίση με 43mg/L' ή μεγαλύτερη ή ίση με 88mg/L. Για παράδειγμα, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή από 87,9mg/L έως 200mg/L. Για παράδειγμα, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' από 43mg/L έως 88mg/L' ή από 88mg/L έως 200mg/L.
Η εφεύρεση περαιτέρω παρέχει μία μέθοδο τροποποίησης της δόσης της θεραπείας της χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη για τον καρκίνο ενός ατόμου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια: (α) μέτρησης της συγκέντρωσης μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας με χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη' (β) προσδιορισμός του εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι κάτω από ένα κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 1mg/L έως 87mg/L, και (γ) επιλογή μιας τροποποίησης της δόσης, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε μια περιοχή της μπεβασιζουμάμπης από 1mg/L έως 87mg/L.
Εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο αίμα ενός ατόμου εμπίπτει σε αυτό το εύρος, τότε μπορεί να ωφεληθεί από υψηλότερη δοσολογία της θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη.
Για παράδειγμα, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερο ή ίσο με 43mg/L, ή, μεγαλύτερο ή ίσο με 87,9mg/L. Για παράδειγμα, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερο ή ίσο με 43mg/L, ή, μεγαλύτερο ή ίσο με 88mg/L.
Για παράδειγμα, το εύρος της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 1mg/L έως 87mg/L' ή, από 1mg/L έως 42mg/L' ή, από 43mg/L έως 87mg/L.
Σε μερικές ενσωματώσεις, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από ένα από τα κατώφλια αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης που περιγράφηκε παραπάνω' ή εμπίπτει εντός μιας περιοχής της μπεβασιζουμάμπης από 1mg/L έως 87mg/L, από 1mg/L έως 42mg/L, από 43mg/L έως 87mg/L' η τροποποίηση της δόσης είναι η αύξηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε σύγκριση με τη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπη του προηγούμενου κύκλου θεραπείας. Εάν οι αρχικές δόσεις της μπεβασιζουμάμπης ήταν η χορήγηση δόσης: από 2 έως 12,5mg/kg, από 4 έως 10mg/kg, ή από 5 έως 7,5mg/kg. ή 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5mg/kg του σωματικού βάρους, η δόση της μπεβασιζουμάμπης μπορεί να αυξηθεί κατά 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11 ,5, 12, 12,5mg/kg. Γ ια παράδειγμα, εάν η αρχική δόση της μπεβασιζουμάμπης ήταν 2mg/kg και η δόση αυξήθηκε κατά 5mg/kg, η αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης είναι 7mg/kg.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, εάν το κατώφλι της αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από 43mg/L, η τροποποίηση της δόσης είναι μια αύξηση της αρχικής δόσης του κύκλου θεραπείας από 5mg/Kg σε μία αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης 10mg/Kg' ή αύξηση της αρχικής δόσης του κύκλου θεραπείας από 7,5mg/Kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης 15mg/Kg.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, εάν η περιοχή των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 1mg/L έως 42mg/L, η τροποποίηση της δόσης είναι μια αύξηση της αρχικής δόσης του κύκλου θεραπείας από 5mg/Kg σε μία αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης 10mg/Kg' ή αύξηση της αρχικής δόσης του κύκλου θεραπείας από 7,5mg/Kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης 15mg/Kg.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, εάν το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από 87.9mg/L ή 88mg/L και η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι μεγαλύτερη ή ίση με 43mg/L, η τροποποίηση της δόσης είναι μια αύξηση της αρχικής δόσης του κύκλου θεραπείας από 5mg/Kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης 7,5mg/Kg<'>ή αύξηση της αρχικής δόσης του κύκλου θεραπείας από 7,5mg/Kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης 11,25mg/Kg.
Σε ορισμένες ενσωματώσεις, εάν η περιοχή των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 88mg/L, η τροποποίηση της δόσης είναι μια αύξηση της αρχικής δόσης του κύκλου θεραπείας από 5mg/Kg σε μία αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης 7,5mg/Kg<'>ή αύξηση της αρχικής δόσης του κύκλου θεραπείας από 7,5mg/Kg σε αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης 11,25mg/Kg.
Σε μερικές υλοποιήσεις, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από 87,9mg/L ή 88mg/L, τότε δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με την ίδια δόση μπεβασιζουμάμπης με τον προηγούμενο κύκλο θεραπείας.
Εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι από 87,9mg/L έως 200ng/L, τότε δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με την ίδια δόση μπεβασιζουμάμπης με τον προηγούμενο κύκλο θεραπείας.
Η αυξημένη δόση της μπεβασιζουμάμπης, όπως περιγράφεται παραπάνω, μπορεί να χορηγηθεί κάθε εβδομάδα, κάθε 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, κάθε 4 εβδομάδες. Ο κύκλος θεραπείας αυξημένης δόσης μπορεί να επαναληφθεί 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 ή περισσότερες φορές, δηλαδή 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 ή περισσότεροι κύκλοι θεραπείας με αυξημένη δόση μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Επιπροσθέτως ή εναλλακτικά, τα στάδια της μεθόδου τροποποίησης της δόσης της θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη για τον καρκίνο ενός ατόμου μπορούν να επαναληφθούν μετά από έναν ή περισσότερους κύκλους θεραπείας και η δόση μπορεί να τροποποιηθεί όπως περιγράφεται παραπάνω.
Η εφεύρεση περαιτέρω παρέχει μία μέθοδο θεραπείας καρκίνου ενός ατόμου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια (α) χορήγησης τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη στο υποκείμενο' (β) μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο' (γ) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση ή μεγαλύτερη από τη διαφορά μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L' και δ) χορήγηση ενός ή περισσοτέρων επιπρόσθετων κύκλων θεραπείας μίας χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L. Για παράδειγμα, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερη ή ίση με 43mg/L' ή, μεγαλύτερη ή ίση με 87,9mg/L. Για παράδειγμα, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή από 43mg/L έως 88mg/L' ή από 88mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερη ή ίση με 43mg/L' ή, μεγαλύτερη ή ίση με 88mg/L. Για παράδειγμα, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L. Για παράδειγμα, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200ιπρ/ί'ή, από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L.
Η εφεύρεση παρέχει ένα συνδυασμό μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη για χρήση σε μια μέθοδο θεραπείας καρκίνου ενός ατόμου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια (α) χορήγησης τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη στο υποκείμενο' (β) μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο' (γ) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/L' και δ) χορήγηση ενός ή περισσοτέρων επιπρόσθετων κύκλων θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει εντός μιας περιοχής συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 43mg/L έως 200mg/mL. Για παράδειγμα, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200 mg/L' ή, μεγαλύτερη ή ίση με 43mg/L' ή, μεγαλύτερη ή ίση με 87,9nng/L. Για παράδειγμα, το κατώφλι αποκοπής είναι: από 43mg/L έως 200mg/L ή , από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερη ή ίση με 43mg/L' ή, μεγαλύτερη ή ίση με 88mg/L. Για παράδειγμα, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L'ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L. Για παράδειγμα, το εύρος των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι από 43mg/L έως 200mg/L ή , από 43mg/L έως 88 mg/L ή , από 88mg/L έως 200mg/L.
Η αναφορά στη μπεβασιζουμάμπη περιλαμβάνει αναφορά στο Avastin® και ισχύει εξίσου για τα βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/του προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) που έχει εγκριθεί για άδεια κυκλοφορίας από μια ρυθμιστική αρχή όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ), ο Αμερικάνικος Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ή παρόμοια. Ως εκ τούτου, η αναφορά στον συνδυασμό της μπεβασιζουμάμπης και της χημειοθεραπείας βασισμένης στη φθοριοπυριμιδίνη ισχύει για τα βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπης (Avastin®) και χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Η μπεβασιζουμάμπη και τα βιοομοειδή αναστέλλουν το σχηματισμό νέων αιμοποιητικών κυττάρων (αγγειογένεση) μέσω της εξειδικευμένης αναγνώρισης και δέσμευσης στον αγγειακό VEGF-A, θεραπεύοντας έτσι τον mCRC. Τα βιοομοειδή εγκρίνονται σύμφωνα με τα ίδια πρότυπα φαρμακευτικής ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που ισχύουν για όλα τα βιολογικά φάρμακα. Τα βιοομοειδή έχουν κλινική ισοδυναμία και δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στο φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®). Συνεπώς, τα άτομα που έχουν συγκέντρωση βιοομοειδών του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης θα ανταποκριθούν στις θεραπείες που περιλαμβάνουν τα βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/του προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®). Με τον ίδιο τρόπο, οι θεραπείες συμπεριλαμβανομένου του φαρμάκου αναφοράς/του προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) θα είναι αποτελεσματικές με τον ίδιο τρόπο.
Τα βιοομοειδή της μπεβασιζουμάμπης είναι γνωστά στην τεχνική, για παράδειγμα, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά: Mvasi (ΑΒΡ 215) ή (μπεβασιζουμάμπη-awwb) (Amgen) και Zirabev (Pfizer).
To Mvasi (ΑΒΡ 215) είναι ένα ανασυνδυασμένο lgG 1 ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται από κύτταρα ωοθήκης κινέζικου χάμστερ. Το Mvasi (ΑΒΡ 215) έχει την ίδια αρχική δομή με την μπεβασιζουμάμπη. To Mvasi (ΑΒΡ 215) δεσμεύεται στον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), αναστέλλοντας έτσι τη δέσμευση του VEGF στους υποδοχείς του στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η εξουδετέρωση της βιολογικής δραστικότητας του VEGF παλινδρομεί την αγγείωση των όγκων, εξομαλύνει τα εναπομείναντα αγγεία του όγκου και αναστέλλει τον σχηματισμό.
To Zirabev είναι ένα ανασυνδυασμένο lgG1 ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται από κύτταρα ωοθήκης κινέζικου χάμστερ. To Zirabev δεσμεύεται στον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), αναστέλλοντας έτσι τη δέσμευση του VEGF στους υποδοχείς του στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η εξουδετέρωση της βιολογικής δραστικότητας του VEGF παλινδρομεί την αγγείωση των όγκων, εξομαλύνει τα εναπομείναντα αγγεία του όγκου και αναστέλλει τον σχηματισμό νέων αγγείων του όγκου, αναστέλλοντας έτσι την ανάπτυξη του όγκου.
Επίσης, έχουν αναπτυχθεί διάφορα βιοομοειδή μπεβασιζουμάμπης, όπως, χωρίς να περιορίζονται στα BCD-021 (Biocad, Ρωσία) ' FKB238 (AstraZeneca / Fujifilm Kyowa Kirin Biologies, ΗΠΑ/Ιαπωνία)' BCD500 (BIOCND, Νότια Κορέα)' Krabeva (Biocon, Ινδία), Bl 695502 (Boehringer Ingelheim, Γερμανία)' CT-P16 (Celltrion, Νότια Κορέα) CHS-52 17 (Coherus, ΗΠΑ)' DRZ_BZ (Dr Reddy's Laboratories, Ινδία)' Cizumab (Hetero (Lupin), lv6ia)'Bevax (mAbxience, Ισπανία (Αργεντινή))OΝS-1045 (Oncobiologics Niropro, ΗΠΑ)' PF-06439535 (Pfizer, ΗΠΑ)' HD204 (Prestige Biopharma, Σιγκαπούρη)' Bevacirel (Reliance Life Sciences/Lupine, Ινδία και SB8 (Samsung Bioepis (Biogen/Samsung)/Merck, Νότια Κορέα/ΗΠΑ)' ενώ οι ενώσεις αυτές θα είναι βιοομοειδή μπεβασιζουμάμπης σύμφωνα με την εφεύρεση εάν έχουν εγκριθεί ως βιοομοειδή της μπεβασιζουμάμπης από μια κατάλληλη ρυθμιστική αρχή όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ), ο Αμερικανός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ή τα παρόμοια.
Με βάση το γεγονός ότι τα βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) έχουν υψηλή δομική και λειτουργική ομοιότητα με την μπεβασιζουμάμπη, τα δεδομένα που παρέχονται στο παρόν μπορούν να παρεκταθούν σε βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®). Συγκεκριμένα, τα βιοομοειδή δεσμεύονται και αναστέλλουν τη βιολογική δραστικότητα του ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF-A). Η αλληλεπίδραση του VEGF με τους υποδοχείς του οδηγεί στον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και στον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων σε in vitro μοντέλα αγγειογένεσης. Τα βιοομοειδή συνδέονται με τον κυκλοφορούντο VEGF-A και μπλοκάρουν τον VEFG-A από το να συνδεθεί με τους υποδοχείς του (VEGFR-1 και VEGFR-2) στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την αναστολή της αγγειογένεσης, της ανάπτυξης και των μεταστάσεων.
Τα βιοομοειδή εμφανίζουν υψηλή ομοιότητα με το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) όσον αφορά τη δομή, τη βιολογική δραστικότητα και την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και το προφίλ ανοσογονικότητας. Αυτά τα βιοομοειδή πρέπει να έχουν κλινική ισοδυναμία με το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) και δεν μπορεί να υπάρξουν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των βιοομοειδών του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®). Συγκεκριμένα, δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ του βιοομοειδούς και της μπεβασιζουμάμπης (φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς) όσον αφορά την ασφάλεια, την ποιότητα και την αποτελεσματικότητα.
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη είναι το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®).
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη είναι βιοομοειδές του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®). Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη είναι ένα φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) που επιλέγεται από τον κατάλογο που αποτελείται από: Mvasi (ΑΒΡ 215) (Amgen) και Zirabev (Pfizer). Αυτά τα βιοομοειδή έχουν κλινική ισοδυναμία και δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στο φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®).
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη είναι ένα βιοομοειδές του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) που επιλέγεται από τον κατάλογο που αποτελείται από: BCD-021 (Biocad, Ρωσία)' FKB238 (AstraZeneca/Fujifilm Kyowa Kirin Biologies, ΗΠΑ/Ιαπωνία)' BCD500 (BIOCND, Νότια Κορέα)' Krabeva (Biocon, Ινδία)' Bl 695502 (Boehringer Ingelheim, Γερμανία)' CT-P16 (Celltrion, Νότια Κορέα)' CHS-5217 (Coherus, ΗΠΑ)' DRZ_BZ (Dr Reddy's Laboratories, Ινδία)' Cizumab (Hetero (Lupin), Ινδία)' Bevax (mAbxience, Ισπανία (Αργεντινή))' ONS-1045 (Oncobiologics Niropro, ΗΠΑ)' PF-06439535 (Pfizer, ΗΠΑ)' HD204 (Prestige Biopharma, Σιγκαπούρη)' Bevacirel (Reliance Life Sciences/Lupine, Ινδία)' και SB8 (Samsung Bioepis (Biogen/Samsung)/Merck, Νότια Κορέα/ΗΠΑ)' εάν έχουν εγκριθεί ως βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) από μια κατάλληλη ρυθμιστική αρχή όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ), ο Αμερικανός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ή τα παρόμοια.
Παραδείγματα
Σχεδιασμός της μελέτης και ασθενείς
Μια εμπιστευτική, μελέτη παρατήρησης και πραγματικού κόσμου διεξήχθη στο Τμήμα Ογκολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών, Ελλάδα, από τον Ιούλιο του 2012 έως τον Ιούλιο του 2018. Οι ασθενείς ήταν 18 ετών ή μεγαλύτεροι, είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0-2 και επιβεβαιωμένοι ιστοπαθολογικά με mCRC. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία πρώτης γραμμής με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Η μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®) χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 5 mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX, αντίστοιχα)'ή σε δόση 7,5mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-CapIRI ή BEV-CapOX, αντίστοιχα) σε κύκλους 3 εβδομάδων. Η θεραπεία αρχικά χορηγήθηκε σε έξι (BEV-FOLFIRI, BEV-FOLFOX) ή τέσσερις (BEV-CapIRI, BEV-CapOX) κύκλους' οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, συνέχισαν με θεραπεία συντήρησης βασισμένη στη μπεβασιζουμάμπη. Η ακτινογραφική αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε κάθε 8-12 εβδομάδες ή όταν υποδείχθηκε κλινικά. Η απόκριση αξιολογήθηκε σύμφωνα με την έκδοση κριτηρίων RECIST.
Η θεραπεία συντήρησης αποφασίστηκε από τους θεράποντες ιατρούς. Οι θεραπείες συντήρησης επιλέχθηκαν από τα εξής: Μπεβασιζουμάμπη-mFOLFOX, Μπεβασιζουμάμπη-FOLFIRI, Μπεβασιζουμάμπη-CaplRI, Μπεβασιζουμάμπη- De Gramont, Μπεβασιζουμάμπη-καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία της Μπεβασιζουμάμπης. Τα καταληκτικά σημεία της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS). FI μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και την Διεθνή Διάσκεψη για την Εναρμόνιση των Τεχνικών Απαιτήσεων (ICH) Καλής Κλινικής Πρακτικής. Η έγκριση δόθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του νοσοκομείου. Πριν από την εγγραφή στη μελέτη, όλοι οι ασθενείς παρείχαν υπογεγραμμένη συναίνεση.
Μετρήσεις μπεβασιζουμάμπης στον ορό
Οι ελάχιστες (πριν την δόση) συγκεντρώσεις της ολικής μπεβασιζουμάμπης (ελεύθερης και δεσμευμένης στο VEGF) μετρήθηκαν σε ορό από τον κύκλο 2 έως τον κύκλο 30 (ασθενείς σε σχήματα BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX) ή τον κύκλο 16 (ασθενείς σε σχήματα BEV-CapIRI ή BEV -CapOX). Οι συγκεντρώσεις ορού της ολικής μπεβασιζουμάμπης στον ορό μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μια προηγουμένως δημοσιευμένη και επικυρωμένη μέθοδο της ενζυμοσύνδετης ανοσοπροσροφητικής ανάλυσης (ELISA) από τους Panoilia et al, Cancer Chemother. Pharmacol., (2015) 75: 791-803<'>ενσωματωμένο στο παρόν με αναφορά, όπου το όριο ανίχνευσης ήταν 0,033 mg / L και η περιοχή γραμμικότητας ήταν μεταξύ 5-75mg/L με ακρίβεια 5,6%.
Οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν ως εξής: Τα πλακίδια μικροτιτλοδότησης 96-φρεατίων Nunc Maxisorp επικαλύφθηκαν με ανασυνδυασμένο ανθρώπινο VEGF165 (R&D Systems® Europe) σε συγκέντρωση 0,15 mg/L σε ρυθμιστικό διάλυμα ανθρακικού-διττανθρακικού (1 Μ, pH 9,6) όλη τη νύκτα στους 4 º C (100μL/φρεάτιο). Μετά από πλύση τέσσερις φορές με ρυθμιστικό διάλυμα φυσιολογικού ορού με φωσφορικά (PBS) που περιείχε 0,05% Tween 20, τα φρεάτια μπλοκαρίστηκαν με PBS που περιείχε 1% BSA (200 μL/φρεάτιο) και επωάστηκαν για 2 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Στη συνέχεια, ακολούθησε έκπλυση των πλακιδίων και προστέθηκαν 100μL αραιωμένων σε 1% PBS-BSA τα πρότυπα και τα δείγματα σε αραίωση 1:100 και επωάστηκαν για 1 ώρα στους 37°C υπό ανάδευση σε επωαστήρα. Στη συνέχεια, ακολούθησε και πάλι έκπλυση των πλακιδίων και σε κάθε φρεάτιο προστέθηκαν 100μΙ_ ενζυμικά επισημασμένων με υπεροξειδάση goat antihuman IgG ειδικών για θραύσμα Fc (AbD Serotec®, A Bio-Rad Company) αραιωμένο σε 1% PBS-BSA. Μετά από επώαση 1 ώρας σε θερμοκρασία δωματίου ακολουθούμενη από έκπλυση, προστέθηκαν 100μL OPD (Sigma-Aldrich) και η αντίδραση αφέθηκε να πραγματοποιηθεί σε θερμοκρασία δωματίου στο σκοτάδι. Η αντίδραση χρώματος σταμάτησε με την προσθήκη θειικού οξέος (2Μ, 50 μL/φρεάτιο). Η οπτική πυκνότητα μετρήθηκε στα 450nm με διόρθωση στα 650nm χρησιμοποιώντας μετρητή οπτικής απορρόφησης πλακιδίων (ThermoMax, Molecular Devices). Διενεργήθηκαν διπλές αναγνώσεις για τα 1 :100 αραιωμένα πρότυπα και δείγματα. Το λογισμικό OriginPro 8.0 (Origin-Lab® Corporation) χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της γραμμής καλύτερης προσαρμογής της πρότυπης καμπύλης με ανάλυση παλινδρόμησης. Οι συγκεντρώσεις που διαβάζονται από την πρότυπη καμπύλη πολλαπλασιάστηκαν με τον συντελεστή αραίωσης.
Η επίδραση της έκθεσης στην μπεβασιζουμάμπη σε κλινικά αποτελέσματα περιγράφεται χρησιμοποιώντας τη μέση ελάχιστη συγκέντρωση σε ολόκληρη τη θεραπεία του κάθε ασθενούς (Ctm). Η ελάχιστη συγκέντρωση κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων αντικατοπτρίζει τον χαμηλότερο κορεσμό στόχου εντός αυτού του διαστήματος. Θα πρέπει να είναι επαρκώς υψηλή για να επιτύχει το επιθυμητό φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα (μέγιστη αναστολή του VEGF) και τα κλινικά αποτελέσματα. Η Ctm επιλέχθηκε επίσης, καθώς συνοψίζει την έκθεση στον ορό αναδρομικά και συλλαμβάνει τυχόν ελλείπουσες δόσεις ή καθυστερήσεις δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Στατιστική
Όλα τα κατηγορηματικά δεδομένα συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας πινακοποιήθηκαν και παρουσιάστηκαν ως συχνότητες και μετρήσεις. Το ποσοστό σφάλματος τύπου I ή το επίπεδο σημαντικότητας ρυθμίστηκε στο 0,05.
Εφαρμόστηκε ανάλυση καμπύλης ROC (Λειτουργικό Χαρακτηριστικό Δέκτη) για να αξιολογηθεί η ταξινόμηση της ακρίβειας της έκβασης (επιβίωσης) ανάλογα με τις συγκεντρώσεις της μπεβασιζουμάμπης.
Για τις αναλύσεις χρόνου-γεγονότος, χρησιμοποιήσαμε την εκτίμηση Kaplan-Meier και όλες οι απώλειες σε περιπτώσεις παρακολούθησης ήταν λογοκριμένες μέχρι το πιο πρόσφατο διαθέσιμο χρονικό σημείο. Η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των κατανομών OS και PFS για διαφορετικές ομάδες ασθενών, ενώ οι επιδράσεις της ηλικίας και του φύλου και των συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης αναλύθηκαν με την χρήση της παλινδρόμησης Cox. Από την άποψη του υπολογισμού του μεγέθους του δείγματος, υπήρχαν περιορισμοί σκοπιμότητας στην πρόσληψη και ως εκ τούτου οι ερευνητές υπολόγισαν το μέγεθος της επίδρασης που θα μπορούσε να συλλάβει αυτή η μελέτη για τον προκαθορισμένο αριθμό ασθενών. Σε επίπεδο ισχύος 80% και σε alpha που ορίζεται ως 0,05, για 46 ασθενείς με 60 μήνες παρακολούθησης και 1 χρόνο πρόσληψης μπορούμε να εντοπίσουμε τουλάχιστον 1 ,5 χρόνια διαφοράς στο μέσο όρο του OS μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων. Εναλλακτικά, αυτό είναι περίπου ίσο με το 0,34 αναλογία κινδύνου θ κάτω από ένα μοντέλο παλινδρόμησης cox που σημαίνει ότι αυτή η μελέτη θα είναι σε θέση να προσδιορίσει τους δείκτες πρόβλεψης/δείκτες με μεγάλο μέγεθος αποτελέσματος. Τα γραφήματα Kaplan Meier δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας την έκδοση R 3.5.2 για Windows, R Core Team (2014). R: Γλώσσα και περιβάλλον για την υπολογιστική στατιστική. R Ίδρυμα Υπολογιστικής Στατιστικής, Βιέννη, Αυστρία. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας την έκδοση 9.4 της SAS, SAS Institute Inc. 2015. Οδηγός χρήσης SAS/IML® 14.1. Cary, NC: SAS Institute Inc.
Αποτελέσματα
Συνολικά 46 συνεχείς ασθενείς με mCRC συμμετείχαν στη μελέτη. Συνολικά, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 64,5 ετών (εύρος 31 έως 86) και ήταν κυρίως άνδρες (28/46 61 %). Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη αρχική θεραπεία ήταν η BEV-FOLFOX (46%) και η συνηθέστερη θεραπεία συντήρησης ήταν η μονοθεραπεία με μπεβασιζουμάμπη (30%). Ο μέσος αριθμός μεταστατικών θέσεων ήταν 2 (εύρος 1 έως 5) (Πίνακας 1).
Μετά από διάμεση παρακολούθηση 60 μηνών, το 88,1% των ασθενών προχώρησε και το 58,0% πέθανε. Για όλους τους ασθενείς, η διάμεσος PFS και OS ήταν 9 και 18 μήνες, αντίστοιχα. Όσον αφορά την ανταπόκριση, η πλήρης απόκριση (CR) επιτεύχθηκε από έναν ασθενή, μερική ανταπόκριση (PR) από το (34,8%) των ασθενών, σταθερή ασθένεια από το (54,4%) των ασθενών και προοδευτική ασθένεια το (8,7%) των ασθενών όλα κατά την πρώτη αξιολόγηση απεικόνισης. Ο ρυθμός ελέγχου της νόσου (DCR) (CR, PR και SD έναντι PD) κατά την πρώτη αξιολόγηση απεικόνισης ήταν 91,3%.
Συνολικά συλλέχθηκαν 157 δείγματα από 46 ασθενείς και έγινε ανάλυση για μέτρηση των συνολικών συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από τους κύκλους 2 έως τον κύκλο 12 της θεραπείας. Για ολόκληρο τον πληθυσμό κατά τη διάρκεια όλων των κύκλων η Ctm ήταν 74,6 mg/L (εύρος 10,9 έως 195,5mg/L). Από τους 46 ασθενείς, 42 αξιολογήθηκαν διότι 1 ασθενής χάθηκε για παρακολούθηση και 3 ασθενείς δεν είχαν επαρκή δείγματα αίματος παρακολούθησης.
Η καμπύλη λειτουργικού χαρακτηριστικού του δέκτη (ROC), χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η ισχύς των ελάχιστων συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης στην ταξινόμηση των ασθενών ανάλογα με την κατάσταση επιβίωσης τους. Τα αποτελέσματα ήταν AUC=0,739 με p=0,009 υποδηλώνοντας ένα ξεχωριστό διαχωρισμό μεταξύ των ασθενών που επιβίωσαν και δεν επιβίωσαν στη ομάδα μας, ανάλογα με τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της μπεβασιζουμάμπης.
Αυτό το εύρημα μελετήθηκε περαιτέρω με τη χρήση μοντέλων Cox Proportional Hazards Modelling με την κατάσταση επιβίωσης και τον χρόνο ως αποτέλεσμα και τις συγκεντρώσεις της μπεβασιζουμάμπης ως δείκτη πρόβλεψης/δείκτη (ανεξάρτητη μεταβλητή). Τα αποτελέσματα του μοντέλου παλινδρόμησης cox έδειξαν ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ της καμπύλης Ctm της μπεβασιζουμάμπης και της επιβίωσης (ρ=0,0004), επαληθεύοντας τα προηγούμενα ευρήματα και υποδηλώνοντας τη συνεχή φύση του αποτελέσματος.
Για να ποσοτικοποιηθούν τα αποτελέσματα κατά τρόπο ουσιαστικό και να αποδειχθούν πιθανές μεταφραστικές απόψεις αυτών των ευρημάτων, διαχωρίσαμε τους ασθενείς σε 3 ομάδες ανάλογα με τις συγκεντρώσεις της μπεβασιζουμάμπης, υψηλή (1ο τεταρτημόριο, Ctm≥87,9 mg/L), μεσαίο (2ο και 3ο τεταρτημόριο, Ctm μεταξύ 43-87,2 mg/L) και χαμηλό (4ο τεταρτημόριο, Ctm≤41 ,9 mg/L). Οι διαφορές ήταν αξιοσημείωτες (p=0,0003) με διάμεση 0S 12,8 μηνών σε ομάδα χαμηλής έκθεσης, αλλά σχεδόν τριπλάσιο (36 μήνες) σε ομάδα μεσαίας έκθεσης. Τέλος, το ποσοστό επιβίωσης για την ομάδα υψηλού κινδύνου ήταν ακόμη υψηλότερο και δεν μειώθηκε κάτω από το 50% για την περίοδο παρακολούθησης των 60 μηνών και επομένως δεν υπάρχει διαθέσιμη εκτίμηση (Πίνακας 2).
Συζήτηση
Τα αποτελέσματα των παρόντων εφευρετών καταδεικνύουν ότι οι ασθενείς, που βίωσαν μεγαλύτερη OS, είχαν σημαντικά υψηλότερη έκθεση στην μπεβασιζουμάμπη. Ως εκ τούτου, έχει προσδιοριστεί στατιστικά σημαντική συσχέτιση.
Σε αυτή τη μελέτη, επιδιώξαμε να αξιολογήσουμε τη σχέση μεταξύ της έκθεσης στην μπεβασιζουμάμπη και της επιβίωσης των ασθενών με mCRC που έλαβαν μπεβασιζουμάμπη ως πρώτης γραμμής θεραπείας σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Για τον προσδιορισμό της έκθεσης χρησιμοποιήθηκε η διάμεσος των ελάχιστων συγκεντρώσεων. Οι διαφορές στις OS μεταξύ των τριών ομάδων έκθεσης ήταν αξιοσημείωτες και κυμαίνονταν από 23,2 μήνες μεταξύ των ομάδων χαμηλής και μεσαίας συγκέντρωσης, ενώ περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς σε ομάδα υψηλών συγκεντρώσεων ήταν ακόμα ζωντανοί 60 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας για τον mCRC.
Έχει διαπιστωθεί, απροσδόκητα, ότι οι ελάχιστες συγκεντρώσεις της μπεβασιζουμάμπης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να ταξινομηθεί η κατάσταση επιβίωσης των ασθενών με έναν στατιστικά σημαντικό τρόπο (AUC=0,739 με ρ=0,009). Ένας ξεχωριστός διαχωρισμός μεταξύ των ασθενών που επιβίωσαν και δεν επιβίωσαν στην ομάδα έχει προσδιοριστεί με βάση την ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης. Έχει προσδιοριστεί για πρώτη φορά ότι η Ctm της μπεβασιζουμάμπης είναι ένας στατιστικά σημαντικός ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της συνολικής επιβίωσης (p=0,0004) όταν ένας ασθενής υπόκεινται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς της χαμηλής ομάδας (4ο τεταρτημόριο, Ctm≤41 ,9mg/L) είχαν χαμηλή πιθανότητα να ανταποκριθούν και να μειώσουν την OS σε σχέση με τους ασθενείς στις μεσαίες και υψηλές ομάδες. Οι ασθενείς στη μεσαία ομάδα (2ο και 3ο τεταρτημόριο, Ctm μεταξύ 43-87,2 mg/L) ήταν πιο πιθανό να ανταποκριθούν και να έχουν παρατεταμένη OS όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, σε σύγκριση με τη χαμηλή ομάδα. Οι ασθενείς στην υψηλή ομάδα (1ο τέταρτο, Ctm≥87,9 mg/L) ήταν πιο πιθανό να ανταποκριθούν και να έχουν παρατεταμένη OS όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στην φθοριοπυριμιδίνη, σε σύγκριση με τη χαμηλή ομάδα και τη μεσαία ομάδα. Αυτά τα ευρήματα είναι στατιστικά σημαντικά. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν έναν επικυρωμένο βιοδείκτη που μπορεί να βελτιστοποιήσει τη διαχείριση του καρκίνου επιλέγοντας την κατάλληλη θεραπεία.
Μια άλλη μελέτη των Caulet et al., Clin Pharmacokinet (2016) 55:1381-1394, η οποία ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή, έδειξε ότι η έκθεση σε χαμηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις μπεβασιζουμάμπης (≤15,5 mg/L) σε ασθενείς με mCRC συσχετίστηκε με σημαντικά μικρότερες OS και PFS. Αυτή η μελέτη απέδειξε ότι το φορτίο του όγκου επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της μπεβασιζουμάμπης, και ότι στη συνέχεια η
Ctroughείναι ένα σημαντικό συν-μεταβλητή που προβλέπει την OS, επειδή η φαρμακοκινητική της μπεβασιζουμάμπης επηρεάζεται από το φορτίο του όγκου. Η μελέτη έδειξε ότι το υψηλό βάρος του όγκου συνδέεται με την αυξημένη κάθαρση της μπεβασιζουμάμπης και, κατά συνέπεια, με χαμηλότερη Ctrough.
Τα αποτελέσματα του εφευρέτη επιδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις της μπεβασιζουμάμπης στο αίμα παρέχουν έναν δείκτη, ανεξάρτητο από άλλες μεταβλητές, που βοηθούν στον προσδιορισμό των μακροπρόθεσμων αποκρίσεων και επωφελούνται από τις χημειοθεραπείες που βασίζονται σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη. Αυτό είναι ένα ευεργετικό εργαλείο που λαμβάνει υπόψη τον θεμελιώδη ρόλο της μπεβασιζουμάμπης στην θεραπευτική αντιμετώπιση του mCRC, τις εξαιρετικά μεταβλητές αποκρίσεις των ασθενών και τη σχετική έλλειψη δεδομένων για την φαρμακοκινητική του.
Όταν χρησιμοποιούνται στην παρούσα περιγραφή και στις αξιώσεις, οι όροι "περιλαμβάνει" και "περιλαμβάνοντας" και παραλλαγές αυτών σημαίνουν ότι εμπεριέχονται τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, βήματα ή ακέραιοι. Οι όροι δεν πρέπει να ερμηνεύονται ώστε να αποκλείουν την παρουσία άλλων χαρακτηριστικών, βημάτων ή συστατικών στοιχείων.
Τα χαρακτηριστικά που αποκαλύπτονται στην προηγούμενη περιγραφή ή στις ακόλουθες αξιώσεις ή στα συνοδευτικά σχέδια, εκφρασμένα στις ειδικές μορφές τους ή σε όρους μέσου για την εκτέλεση της αποκαλυπτόμενης λειτουργίας, ή μέθοδο ή διαδικασία για την επίτευξη του αποκαλυπτόμενου αποτελέσματος, ανάλογα με την περίπτωση, μπορεί, χωριστά ή σε οποιονδήποτε συνδυασμό τέτοιων χαρακτηριστικών, να χρησιμοποιηθούν για την πραγματοποίηση της εφεύρεσης σε ποικίλες μορφές αυτής.
Αν και περιεγράφηκαν παραδείγματα ορισμένων ενσωματώσεων της εφεύρεσης, το πεδίο των συνημμένων αξιώσεων δεν προορίζεται να περιορίζεται μόνο σε αυτές τις ενσωματώσεις. Οι αξιώσεις πρέπει να ερμηνεύονται κυριολεκτικά, σκοπίμως, και/ή να περιλαμβάνουν ισοδύναμα.
Claims (38)
1. Μέθοδος για τον προσδιορισμό του κατά πόσο ένα υποκείμενο με καρκίνο είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη και/ή στην πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης (OS), που περιλαμβάνει τα στάδια:
(α) της μέτρησης της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη<'>
(β) του προσδιορισμού του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης<'>και (γ) της υπόδειξης ότι το υποκείμενο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη και/ή να έχει μεγαλύτερη συνολική επιβίωση όταν λάβει θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση ή πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
2. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, και το άτομο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί σε θεραπεία με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη και/ή πιθανόν να έχει μεγαλύτερη συνολική επιβίωση, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
3. Μέθοδος επιλογής θεραπείας για τον καρκίνο ενός υποκειμένου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια:
(α) της μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη<'>
β) του προσδιορισμού εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης<'>και
(γ) της επιλογής της θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι ίση με ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
4. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, και επιλέγοντας την χορήγηση ενός ή περισσότερων επιπρόσθετων κύκλων θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
5. Μέθοδος τροποποίησης της δόσης της θεραπείας της χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη για τον καρκίνο ενός υποκειμένου, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει ή αποτελείται από τα εξής βήματα:
(α) μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από υποκείμενο που έχει λάβει τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη<'>
(β) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι κάτω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης από 1mg/L έως 87mg/L<'>και (γ) επιλογή μιας τροποποίησης της δόσης, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης ή εμπίπτει σε ένα εύρος της μπεβασιζουμάμπης από 1mg/L έως 87mg/L.
6. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L<'>ή από 43mg/L έως 88mg/L<'>ή από 88mg/L έως 200mg/L<'>ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L<'>ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
7 Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου το εύρος συγκεντρώσεων της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 87mg/L<'>ή, από 1mg/L έως 42mg/L<'>ή, από 43mg/L έως 87mg/L.
8. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 5 έως 7, όπου εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι κάτω από ένα από τα κατώφλια αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης<'>ή η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης εμπίπτει εντός ενός εύρους της μπεβασιζουμάμπης από 1mg/L έως 87mg/L, από 1mg/L έως 42mg/L, από 43mg/L έως 87mg/L<'>η τροποποίηση της δόσης είναι η αύξηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε σύγκριση με τη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης του τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας.
9. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 5 έως 8, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης και η δόση της χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη τροποποιείται, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
10. Ένας συνδυασμός μπεβασιζουμάμπης και μιας χημειοθεραπείας βασισμένης στη φθοριοπυριμιδίνη για χρήση σε μία μέθοδο θεραπείας καρκίνου ενός υποκειμένου, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα εξής στάδια:
(α) χορήγηση τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη του υποκειμένου<'>
(β) μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο<'>
(γ) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι ίση με ή μεγαλύτερη από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης<'>, και
(δ) χορήγηση ενός ή περισσότερων επιπρόσθετων κύκλων θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
11. Ένας συνδυασμός μπεβασιζουμάμπης και μιας χημειοθεραπείας βασισμένης στη φθοριοπυριμιδίνη, για χρήση σε μία μέθοδο θεραπείας καρκίνου ενός υποκειμένου όπου έχει συγκέντρωση μπεβασιζουμάμπης πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα εξής στάδια: (α) χορήγηση τουλάχιστον ενός κύκλου θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη του υποκειμένου<'>
(β) μέτρηση της συγκέντρωσης της μπεβασιζουμάμπης σε δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο<'>
(γ) προσδιορισμός του κατά πόσον η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης στο δείγμα είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης<'>, και
(δ) χορήγηση ενός ή περισσότερων επιπρόσθετων κύκλων θεραπείας της εν λόγω χημειοθεραπείας βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
12. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 5 ή 6, όπου τα στάδια (α) και (β) επαναλαμβάνονται μετά από κάθε κύκλο θεραπείας, και η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης συγκρίνεται με το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης και χορηγούνται ένας ή περισσότεροι πρόσθετοι κύκλοι θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν η διάμεση συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης είναι πάνω από το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης.
13. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ή 30 κύκλους θεραπείας.
14. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης που μετριέται είναι η ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης.
15. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 14, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται όταν η συγκέντρωση είναι σε μία σταθερή κατάσταση.
16. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 15, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα βασίζεται στην ποσότητα της ολικής μπεβασιζουμάμπης.
17. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 16, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται με, ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA), ανοσοφθορισμό (IF), χρωματογραφία, αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), συγκόλληση λάτεξ, και ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων.
18. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 17, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, τον ορθοκολικό καρκίνο, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του τραχήλου, καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνο του γλοιοβλαστώματος.
19. Η μέθοδος της αξίωσης 18, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
20. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 19, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη.
21. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 19, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη.
22. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 21, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' και κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
23. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 21, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' και κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
24. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 23, όπου το βιολογικό δείγμα περιλαμβάνει ένα δείγμα ορού αίματος.
25. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9 και 13 έως 24, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87,9mg/L' ή, από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
26. Ο συνδυασμός των αξιώσεων 10 έως 12, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ή 30 κύκλους θεραπείας.
27. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης που μετριέται είναι η ελάχιστη συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης.
28. Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 28, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται όταν η συγκέντρωση είναι σε μία σταθερή κατάσταση.
29. Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 28, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης σε ένα δείγμα βασίζεται στην ποσότητα της ολικής μπεβασιζουμάμπης.
30. Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 29, όπου η συγκέντρωση της μπεβασιζουμάμπης μετριέται με, ενζυμοσύνδετη ανοσοπροσροφητική ανάλυση (ELISA), ραδιοανοσολογική μέθοδο (RIA), ανοσοφθορισμό (IF), χρωματογραφία, αποτύπωμα κατά Western (ανοσοαποτύπωμα), συγκόλληση λάτεξ, και ενζυμική ανάλυση μικροσωματιδίων.
31 . Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 30, όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, τον ορθοκολικό καρκίνο, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του τραχήλου, καρκίνο του πνεύμονα ή καρκίνο του γλοιοβλαστώματος.
32. Ο συνδυασμός για τη χρήση της αξίωσης 31 , όπου ο καρκίνος του υποκειμένου περιλαμβάνει τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.
33. Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 32, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη.
34. Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 32 όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη.
35. Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 34, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' και κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
36. Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 34, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη’ και κατά προτίμηση η δόση είναι 7, 5mg/kg.
37. Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 36, όπου το βιολογικό δείγμα περιλαμβάνει ένα δείγμα ορού αίματος.
38. Ο συνδυασμός για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 10 έως 12 και 26 έως 37, όπου το κατώφλι αποκοπής της μπεβασιζουμάμπης είναι: από 43mg/L έως 200mg/L' ή, από 43mg/L έως 87,9mg/L' ή, από 87,9mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 43mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 87,9mg/L' ή, από 43mg/L έως 88mg/L' ή, από 88mg/L έως 200mg/L' ή, μεγαλύτερο από ή ίσο με 88mg/L.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100279A GR1009946B (el) | 2019-06-25 | 2019-06-25 | Οι συγκεντρωσεις της μπεβασιζουμαμπης σαν δεικτης στην ανταποκριση στη θεραπεια και στη συνολικη επιβιωση |
| GBGB1910729.1A GB201910729D0 (en) | 2019-06-25 | 2019-07-26 | Bevacizumab concentration as an indicator of treatment response and overall survival |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100279A GR1009946B (el) | 2019-06-25 | 2019-06-25 | Οι συγκεντρωσεις της μπεβασιζουμαμπης σαν δεικτης στην ανταποκριση στη θεραπεια και στη συνολικη επιβιωση |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR20190100279A GR20190100279A (el) | 2021-01-19 |
| GR1009946B true GR1009946B (el) | 2021-03-04 |
Family
ID=67990502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20190100279A GR1009946B (el) | 2019-06-25 | 2019-06-25 | Οι συγκεντρωσεις της μπεβασιζουμαμπης σαν δεικτης στην ανταποκριση στη θεραπεια και στη συνολικη επιβιωση |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB201910729D0 (el) |
| GR (1) | GR1009946B (el) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011089101A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tumor tissue based biomarkers for bevacizumab combination therapies |
| WO2012010546A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of pancreatic cancer |
-
2019
- 2019-06-25 GR GR20190100279A patent/GR1009946B/el active IP Right Grant
- 2019-07-26 GB GBGB1910729.1A patent/GB201910729D0/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011089101A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tumor tissue based biomarkers for bevacizumab combination therapies |
| WO2012010546A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of pancreatic cancer |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CAULET M; LECOMTE T; PAINTAUD G; ET AL.: "Bevacizumab Pharmacokinetics Influence Overall and Progression-Free Survival in Metastatic Colorectal Cancer Patients", CLINICAL PHARMACOKINETICS., ADIS INTERNATIONAL LTD., AUCKLAND, NZ, vol. 55, no. 11, 1 November 2016 (2016-11-01), NZ, pages 1381 - 1394, XP009519234, ISSN: 0312-5963, DOI: 10.1007/s40262-016-0406-3 * |
| XP019625555 * |
| XP055674355 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR20190100279A (el) | 2021-01-19 |
| GB201910729D0 (en) | 2019-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pinato et al. | Clinical portrait of the SARS-CoV-2 epidemic in European patients with cancer | |
| Sachpekidis et al. | The role of interim 18 F-FDG PET/CT in prediction of response to ipilimumab treatment in metastatic melanoma | |
| Anwar et al. | Absolute number of new lesions on 18 F-FDG PET/CT is more predictive of clinical response than SUV changes in metastatic melanoma patients receiving ipilimumab | |
| Melisi et al. | TGFβ receptor inhibitor galunisertib is linked to inflammation-and remodeling-related proteins in patients with pancreatic cancer | |
| Kimball et al. | HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response): a novel clinical endpoint to evaluate therapeutic outcomes in patients with hidradenitis suppurativa from the placebo‐controlled portion of a phase 2 adalimumab study | |
| Yacoub et al. | Early vedolizumab trough levels predict mucosal healing in inflammatory bowel disease: a multicentre prospective observational study | |
| Chi et al. | A prognostic index model for predicting overall survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with abiraterone acetate after docetaxel | |
| Klotz et al. | Nadir testosterone within first year of androgen-deprivation therapy (ADT) predicts for time to castration-resistant progression: a secondary analysis of the PR-7 trial of intermittent versus continuous ADT | |
| Cortellini et al. | Baseline BMI and BMI variation during first line pembrolizumab in NSCLC patients with a PD-L1 expression≥ 50%: a multicenter study with external validation | |
| Chu et al. | Skeletal muscle density is an independent predictor of diffuse large B‐cell lymphoma outcomes treated with rituximab‐based chemoimmunotherapy | |
| Donato et al. | Intracranial hemorrhage in patients with brain metastases treated with therapeutic enoxaparin: a matched cohort study | |
| Tsuchiya et al. | Changes in plasma vascular endothelial growth factor at 8 weeks after sorafenib administration as predictors of survival for advanced hepatocellular carcinoma | |
| Onitilo et al. | High-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) as a biomarker for trastuzumab-induced cardiotoxicity in HER2-positive early-stage breast cancer: a pilot study | |
| Friedlander et al. | Clinical trials in recurrent ovarian cancer | |
| Baert et al. | Prior response to infliximab and early serum drug concentrations predict effects of adalimumab in ulcerative colitis | |
| Li et al. | Direct oral anticoagulant for the prevention of thrombosis in ambulatory patients with cancer: a systematic review and meta‐analysis | |
| Batchelor et al. | Phase II study of cediranib, an oral pan–vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent glioblastoma | |
| Dreesen et al. | Anti‐infliximab antibody concentrations can guide treatment intensification in patients with Crohn's disease who lose clinical response | |
| Iacovelli et al. | Tumour burden is an independent prognostic factor in metastatic renal cell carcinoma | |
| Sanfilippo et al. | Incidence of venous thromboembolism in patients with non-Hodgkin lymphoma | |
| Billiet et al. | Prognostic factors for long‐term infliximab treatment in Crohn's disease patients: a 20‐year single centre experience | |
| Mandel et al. | Impact of IDH1 mutation status on outcome in clinical trials for recurrent glioblastoma | |
| Smadja et al. | Placental growth factor level in plasma predicts COVID‐19 severity and in‐hospital mortality | |
| Kurzrock et al. | Interleukin-1 receptor antagonist levels predict favorable outcome after bermekimab, a first-in-class true human interleukin-1α antibody, in a phase III randomized study of advanced colorectal cancer | |
| Adams et al. | Capecitabine versus active monitoring in stable or responding metastatic colorectal cancer after 16 weeks of first-line therapy: results of the randomized FOCUS4-N trial |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20210416 |