GR1009727B - Monolithic stable pharmacotechnical form of rapidly released ezetimibe and rosuvastatin - Google Patents
Monolithic stable pharmacotechnical form of rapidly released ezetimibe and rosuvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009727B GR1009727B GR20180100533A GR20180100533A GR1009727B GR 1009727 B GR1009727 B GR 1009727B GR 20180100533 A GR20180100533 A GR 20180100533A GR 20180100533 A GR20180100533 A GR 20180100533A GR 1009727 B GR1009727 B GR 1009727B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- ezetimibe
- rosuvastatin
- granules
- composition
- weight
- Prior art date
Links
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 33
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940074795 rosuvastatin and ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- -1 EP0521471B1 Chemical compound 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QANDQRKVQCIBES-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QANDQRKVQCIBES-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ DESCRIPTION
Μονολιθική σταθερή φαρμακοτεχνική μορφή ταχείας αποδέσμευσης Εζετιμίμπης και Ροσουβαστατίνης. Monolithic sustained release formulation of Ezetimibe and Rosuvastatin.
Πεδίο της εφεύρεσης Field of invention
Η εφεύρεση αφορά σε φαρμακοτεχνικές μορφές που περιέχουν Εζετιμίμπη και Ροσουβαστατίνη σε μονολιθική διάταξη, χαρακτηριζόμενες από βέλτιστη σταθερότητα των δύο δραστικών ουσιών. Επιπλέον, οι εν λόγω μορφές αποδεσμεύουν τις φαρμακολογικά δραστικές ουσίες με ταχύ ρυθμό, ενώ δεν απαιτούν την εφαρμογή διασπορών των δραστικών ή οργανικών διαλυτών για την παραγωγή τους. The invention relates to pharmaceutical forms containing Ezetimibe and Rosuvastatin in a monolithic arrangement, characterized by optimal stability of the two active substances. In addition, these forms release the pharmacologically active substances at a rapid rate, while they do not require the application of dispersions of the active or organic solvents for their production.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ (ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ) BACKGROUND OF THE INVENTION (PRIOR ART)
Τα θεραπευτικά οφέλη της κοινής χρήσης της Ροσουβαστατίνης με την Εζετιμίμπη είναι γνωστή στη στάθμη της τεχνικής για περισσότερο από τρεις δεκαετίες, αφού περιγράφεται στο κείμενο ΕΡ0720599. Ωστόσο διάφορες τεχνικές δυσκολίες καθυστέρησαν την εμφάνιση ιδιοσκευασμάτων που να περιέχουν τις δύο εν λόγω ουσίες. Η παρουσίαση της στάθμης της τεχνικής που επιχειρείται στο επόμενο πεδίο αποτελεί μία σύνοψη των ζητημάτων που καλύπτονται και αναιρούνται με την παρούσα εφεύρεση, τα οποία εντοπίζονται σε δύο κατηγορίες, τη βελτιστοποίηση της σταθερότητας της Εζετιμίμπης στις φαρμακοτεχνικές μορφές και την ταχεία αποδέσμευσή της σε σκευάσματα που συγχρόνως περιέχουν Ροσουβαστατίνη. Το έγγραφο ΕΡ2349211Α2 περιγράφει την ανάγκη προσρόφησης της Εζετιμίμπης σε ένα υδρόφιλο έκδοχο, ώστε να εξασφαλιστεί η σταθερότητά της. Συγκεκριμένα, σύμφωνα με το εν λόγω έγγραφο, εφαρμόζονται παραλλαγές ξηρών διεργασιών με πεπερασμένη προσθήκη υδατικών μέσων. Ξηρές διεργασίες παρουσιάζονται και στο έγγραφο ΕΡ2393482Α2, με έμφαση και πάλι στη σταθερότητα του προϊόντος. The therapeutic benefits of the joint use of Rosuvastatin with Ezetimibe have been known in the art for more than three decades, since it was described in the text EP0720599. However, various technical difficulties delayed the appearance of proprietary preparations containing the two substances in question. The presentation of the state of the art attempted in the following field is a summary of the issues covered and overcome by the present invention, which are located in two categories, the optimization of the stability of Ezetimibe in pharmaceutical forms and its rapid release in formulations that simultaneously contain Rosuvastatin. Document EP2349211A2 describes the need to adsorb Ezetimibe in a hydrophilic excipient to ensure its stability. Specifically, according to said document, variations of dry processes with finite addition of aqueous media are applied. Dry processes are also presented in document EP2393482A2, with emphasis again on product stability.
Διάφορα έγγραφα αναφέρονται στην παραγωγή σταθερών σκευασμάτων της Ροσουβαστατίνης, όπως τα ΕΡ0521471Β1, ΕΡ1223918Β1 / GB2358582 , ΕΡ1274401Β2, ΕΡ2063868Β1, ΕΡ2233133Β1που αναφέρονται σε συγκεκριμένα άλατα, πολύμορφα ή τη χρήση εκδοχών που σταθεροποιούν την εν λόγω δραστική ουσία. Το κείμενο ΕΡ2138165 αναφέρεται στην ανάγκη χρήσης εκδοχών χαμηλής περιεκτικότητας σε υγρασία ώστε να εξασφαλιστεί η σταθερότητα της Ροσουβαστατίνης, ενώ το έγγραφο ΕΡ2464344 προσθέτει την ανάγκη χρήσης αλκαλικών εκδοχών και εφαρμογής συγκεκριμένων επικαλύψεων ώστε να προστατευτεί η δραστική. Various documents refer to the production of stable preparations of Rosuvastatin, such as EP0521471B1, EP1223918B1 / GB2358582, EP1274401B2, EP2063868B1, EP2233133B1 which refer to specific salts, polymorphs or the use of versions that stabilize the said active substance. The text EP2138165 refers to the need to use versions with a low moisture content to ensure the stability of Rosuvastatin, while the document EP2464344 adds the need to use alkaline versions and apply specific coatings to protect the active.
Το έγγραφο EP2459175A2 EGIS εστιάζει στην επιτάχυνση του ρυθμού διάλυσης της Εζετιμίμπης μέσω μίας διεργασίας που περιλαμβάνει ένα στάδιο διάλυσης της ουσίας σε οργανικό διαλύτη, διασπορά σε υδαταλκοολικό διάλυμα που περιέχει επιφανειοδραστικό παράγοντα και ξήρανση μέσω ψεκασμού σε επιφάνεια εκδοχών. Η εν λόγω διεργασία είναι κοστοβόρα και μη φιλική προς το περιβάλλον, αφού απαιτεί τη χρήση οργανικών διαλυτών, περιλαμβάνει πολλαπλά στάδια, και είναι ευεπίφορη σε απώλεια δραστικής κατά την ξήρανση της διασποράς. Μία παρόμοια προσέγγιση περιγράφεται στο έγγραφο WO201 1019326 A3, ενώ στο έγγραφο ΕΡ2331074Β1 αντί για διάλυμα ή εναιώρημα περιγράφεται ένα γλίσχρασμα της δραστικής. Απόπειρες διασποράς της δραστικής με παρόμοια μειονεκτήματα παρουσιάζονται και σε άλλα έγγραφα όπως το ΕΡ2654720Α1 , όπου ένα εναιώρημα της δραστικής υφίσταται σε έντονη μηχανική καταπόνηση και στη συνέχεια κατεργασία προς παρασκευή της τελικής μορφής. EP2459175A2 EGIS focuses on accelerating the dissolution rate of Ezetimibe through a process involving a step of dissolving the substance in an organic solvent, dispersing it in an aqueous alcoholic solution containing a surfactant and drying it by spraying on the surface of formulations. Said process is costly and environmentally unfriendly, since it requires the use of organic solvents, includes multiple steps, and is susceptible to loss of activity during drying of the dispersion. A similar approach is described in document WO201 1019326 A3, while in document EP2331074B1 instead of a solution or suspension a slide of the active is described. Attempts to disperse the active with similar disadvantages are also presented in other documents such as EP2654720A1, where a suspension of the active is subjected to intense mechanical stress and then processing to prepare the final form.
Προσπάθειες άρσης των προβλημάτων σταθερότητας της Εζετιμίμπης έχουν επίσης εστιαστεί στη χρήση μορφών ιδιαίτερης γεωμετρίας, όπως περιγράφεται στα έγγραφα ΕΡ1755564Β1 και WO2015044698A2 που περιγράφει την παραγωγή δισκίων πολλαπλών στοιβάδων. Σε μία ακόμη προσέγγιση που περιγράφεται στο έγγραφο WO201 4182003 η μία δραστική χρησιμοποιείται στον πυρήνα ενός επικαλυμμένου δισκίου, ενώ η δεύτερη (συγκεκριμένα η Ροσουβαστατίνη) επικαλύπτεται πάνω στον πυρήνα. Με δεδομένο ότι όλες οι διεργασίες επικάλυψης παρουσιάζουν απώλεια επικαλυπτικού υλικού, είναι προφανές ότι πάσχουν από υψηλή σχέση κόστους αποτελεσματικότητας που μπορεί να θίξει τη βιωσιμότητα ενός φαρμακευτικού προϊόντος. Efforts to overcome the stability problems of Ezetimibe have also focused on the use of special geometry forms, as described in EP1755564B1 and WO2015044698A2 describing the production of multilayer tablets. In yet another approach described in WO201 4182003 one active is used in the core of a coated tablet, while the second (specifically Rosuvastatin) is coated onto the core. Given that all coating processes experience a loss of coating material, it is obvious that they suffer from a high cost-effectiveness ratio that can affect the viability of a pharmaceutical product.
Τέλος, το έγγραφο ΕΡ2836207Α1 περιγράφει την παραγωγή καψακίων σκληρής ζελατίνης πληρωμένων με διαφορετικούς πληθυσμούς μικροδισκίων Ροσουβαστατίνης και Εζετιμίμπης που διαχωρίζονται μεταξύ τους με φυσικό τρόπο. Finally, document EP2836207A1 describes the production of hard gelatin capsules filled with different populations of Rosuvastatin and Ezetimibe microtablets that separate from each other in a natural way.
Πρέπει να τονισθεί ότι οι προσεγγίσεις μορφοποίησης σκευασμάτων με τις παραπάνω τεχνικές είναι εξαιρετικά αργές ή/και κοστοβόρες και αποτελούν τροχοπέδη για διεργασίες βιομηχανικής κλίμακας. It should be emphasized that formulation approaches with the above techniques are extremely slow and/or costly and are a hindrance to industrial-scale processes.
Το έγγραφο ΕΡ2217214Α2 περιλαμβάνει μία γενικότερη αναφορά στην ανάγκη χρήσης της Εζετιμίμπης με συγκεκριμένη κατανομή μεγέθους σωματιδίων και εύρος χρήσης εκδοχών, που βρίσκεται εκτός του πεδίου της παρούσας εφεύρεσης. The document EP2217214A2 includes a more general reference to the need to use Ezetimibe with a specific particle size distribution and range of use versions, which is outside the scope of the present invention.
Από τα παραπάνω είναι προφανές ότι η παραγωγή μίας μονολιθικής φαρμακοτεχνικής μορφής που να περιέχει Εζετιμίμπη και Ροσουβαστατίνη, να αποδεσμεύει τις εν λόγω δραστικές με ταχύ ρυθμό και να παράγεται με μία οικονομική, φιλική προς το περιβάλλον και γρήγορη διεργασία αποτελούσε σημαντική τεχνική πρόκληση, η οποία αντιμετωπίστηκε από την παρούσα εφεύρεση. From the above it is evident that the production of a monolithic pharmaceutical form containing Ezetimibe and Rosuvastatin, to release said actives at a rapid rate and to be produced in an economical, environmentally friendly and fast process was a significant technical challenge, which was addressed by the present invention.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ: SUMMARY OF THE INVENTION:
Η εφεύρεση αφορά σε φαρμακοτεχνικές μορφές που περιέχουν Εζετιμίμπη και Ροσουβαστατίνη σε μονολιθική διάταξη, χαρακτηριζόμενες από βέλτιστη σταθερότητα των δύο δραστικών ουσιών. Επιπλέον, οι εν λόγω μορφές αποδεσμεύουν τις φαρμακολογικά δραστικές ουσίες με ταχύ ρυθμό, ενώ δεν απαιτούν την εφαρμογή διασπορών των δραστικών ή οργανικών διαλυτών για την παραγωγή τους. The invention relates to pharmaceutical forms containing Ezetimibe and Rosuvastatin in a monolithic arrangement, characterized by optimal stability of the two active substances. In addition, these forms release the pharmacologically active substances at a rapid rate, while they do not require the application of dispersions of the active or organic solvents for their production.
Στο παρών έγγραφο με τους όρους Ροσουβαστατίνη και Εζετιμίμπη εννοούνται όλα τα πιθανά άλατα και πολύμορφα των εν λόγω δραστικών. In this document, the terms Rosuvastatin and Ezetimibe mean all possible salts and polymorphs of said agents.
Τα πλεονεκτήματα της μορφής της παρούσας εφεύρεσης συνοψίζονται στα ακόλουθα: The advantages of the form of the present invention are summarized in the following:
1. Αποτελεί μονολιθική μορφή, δηλαδή ένα δισκίο ομοιογενούς σύστασης και όχι πολλαπλών στοιβάδων, το οποίο δύναται να παραχθεί με συμβατικές και γρήγορες τεχνικές δισκιοποίησης. 1. It is a monolithic form, i.e. a tablet of homogeneous composition and not of multiple layers, which can be produced by conventional and rapid tableting techniques.
2. Παρότι οι δύο δραστικές ουσίες περιέχονται στη μονολιθική μορφή το σκεύασμα είναι σταθερό, γεγονός που αποτελεί τεχνικό ζητούμενο στη στάθμη της τεχνικής. 2. Although the two active substances are contained in the monolithic form, the formulation is stable, which is a technical requirement in the state of the art.
3. Κατά τη διεργασία παραγωγής της καινοτόμου μορφής δε χρησιμοποιούνται οργανικοί διαλύτες για τη διάλυση ή τη διασπορά των δραστικών ουσιών, καθιστώντας τη διεργασία ως φιλική προς το περιβάλλον. Επιπλέον δεν απαιτείται ψεκασμός, επικάλυψη ή ξήρανση διαλυμάτων, διασπορών ή γλισχρασμάτων των δραστικών, με αποτέλεσμα τη δυνατότητα επίτευξης υψηλής απόδοσης της διεργασίας. 3. During the production process of the innovative form, no organic solvents are used to dissolve or disperse the active substances, making the process environmentally friendly. In addition, no spraying, coating or drying of solutions, dispersions or lubricants of the active agents is required, resulting in the possibility of achieving a high efficiency of the process.
4. Λόγω των παραπάνω η καινοτόμος μορφή εμφανίζει εξαιρετική σχέση κόστους -αποτελεσματικότητας που αποτελεί ζητούμενο στη φαρμακευτική παραγωγή, ώστε να μπορεί να ελαττωθεί το κόστος θεραπείας. 4. Due to the above, the innovative form shows an excellent cost-effectiveness relationship which is a demand in pharmaceutical production, so that treatment costs can be reduced.
Από τα παραπάνω καθίσταται προφανές ότι η μορφή της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί μία ελκυστική προσέγγιση για την παραγωγή ιδιοσκευασμάτων Εζετιμίμπης Ροσουβαστατίνης με υψηλή σχέση κόστους αποτελεσματικότητας, που υπερέχουν έναντι των τεχνικών που περιγράφονται στη στάθμη της τεχνικής. From the above it becomes apparent that the form of the present invention constitutes an attractive approach for the production of Ezetimibe Rosuvastatin proprietary formulations with a high cost-effectiveness ratio, superior to the techniques described in the prior art.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Η εφεύρεση αφορά σε φαρμακοτεχνικές μορφές που περιέχουν Εζετιμίμπη και Ροσουβαστατίνη σε μονολιθική διάταξη, χαρακτηριζόμενες από βέλτιστη σταθερότητα των δύο δραστικών ουσιών. Επιπλέον, οι εν λόγω μορφές αποδεσμεύουν τις φαρμακολογικά δραστικές ουσίες με ταχύ ρυθμό, ενώ δεν απαιτούν την εφαρμογή διασπορών των δραστικών ή οργανικών διαλυτών για την παραγωγή τους. The invention relates to pharmaceutical forms containing Ezetimibe and Rosuvastatin in a monolithic arrangement, characterized by optimal stability of the two active substances. In addition, these forms release the pharmacologically active substances at a rapid rate, while they do not require the application of dispersions of the active or organic solvents for their production.
Τα πλεονεκτήματα και βασικά χαρακτηριστικά της μορφής της παρούσας εφεύρεσης συνοψίζονται στα ακόλουθα: The advantages and basic characteristics of the form of the present invention are summarized in the following:
1. Αποτελεί μονολιθική μορφή, δηλαδή ένα δισκίο ομοιογενούς σύστασης και όχι πολλαπλών στοιβάδων, το οποίο δύναται να παραχθεί με συμβατικές και γρήγορες τεχνικές δισκιοποίησης. Κατά τη διεργασία παραγωγής της μορφής, κόκκοι Εζετιμίμπης αναμειγνύονται με Ροσουβαστατίνη ή με κόκκους Ροσουβαστατίνης και έκδοχα και το μείγμα συμπιέζεται σε δισκία σύμφωνα με μεθόδους που είναι γνωστές στη στάθμη της τεχνικής, και συγκεκριμένα μέσω άσκησης πίεσης σε συστήματα εμβόλων μήτρας με χρήση περιστροφικών ή έκκεντρων μηχανών δισκιοποίησης. Είναι προφανές ότι δεν απαιτούνται δισκία πολλαπλών στοιβάδων, ή η παραγωγή φυσικά διαχωρισμένων μορφών που θα πληρωθούν σε καψάκια σκληρής ζελατίνης ή άλλες πολύπλοκες διεργασίες που περιγράφονται στη στάθμη της τεχνικής. 1. It is a monolithic form, i.e. a tablet of homogeneous composition and not of multiple layers, which can be produced by conventional and rapid tableting techniques. In the formulation manufacturing process, Ezetimibe granules are mixed with Rosuvastatin or Rosuvastatin granules and excipients and the mixture is compressed into tablets according to methods known in the art, namely by pressing in die piston systems using rotary or eccentric machines tableting. It is clear that multilayer tablets, or the production of physically separated forms to be filled into hard gelatin capsules, or other complex processes described in the prior art, are not required.
2. Οι κόκκοι της Εζετιμίμπης παρασκευάζονται μέσω τεχνικών υγρής κοκκοποίησης που είναι γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής, αλλά μέσω μίας καινοτόμου σύνθεσης που επιτρέπει την ταχεία και ποσοτική αποδέσμευση της ουσίας παρουσία των υπόλοιπων εκδοχών και της Ροσουβαστατίνης. Κατά την υγρή κοκκοποίηση, η Εζετιμίμπη δε διασπείρεται ή διαλύεται σε συστήματα υδατικών ή/και οργανικών διαλυτών, οπότε κατά τη διεργασία δεν παρατηρούνται απώλειες δραστικής όπως συμβαίνει σε αντίστοιχες διεργασίες, ούτε λαμβάνει χώρα καταπόνηση της δραστικής ουσίας. Αντίθετα, κατά την υγρή κοκκοποίηση η Εζετιμίμπη αναμειγνύεται με έκδοχα προς παρασκευή ενός μείγματος κόνεων που κοκκοποιείται με ένα συνδετικό υλικό που περιέχει μία συνδετική ουσία και ένα επιφανειοδραστικό, εφαρμόζοντας τεχνικές γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής. 2. Ezetimibe granules are prepared through liquid granulation techniques known in the art, but through an innovative formulation that allows rapid and quantitative release of the substance in the presence of the other versions and Rosuvastatin. During liquid granulation, Ezetimibe is not dispersed or dissolved in aqueous and/or organic solvent systems, so no losses of active substance are observed during the process, as occurs in corresponding processes, nor does straining of the active substance take place. In contrast, in wet granulation Ezetimibe is mixed with excipients to prepare a powder mixture which is granulated with a binder containing a binder and a surfactant, using techniques known in the art.
3. Η προσθήκη της Ροσουβαστατίνης πραγματοποιείται είτε με απευθείας ανάμιξη είτε μέσω κόκκων οι οποίοι παρασκευάζονται μέσω μίας διεργασίας ξηρής κοκκοποίησης με χρήση τεχνικών γνωστών από τη στάθμη της τεχνικής, με εφαρμογή συμπίεσης με συστήματα εμβόλων μήτρας ή με συστήματα εξώθησης ξηρών μειγμάτων μέσω περιστρεφόμενων κυλίνδρων υπό πίεση. 3. Addition of Rosuvastatin is done either by direct mixing or through granules which are prepared through a dry granulation process using techniques known in the art, applying compression with die piston systems or with dry mix extrusion systems through rotating cylinders under pressure .
4. Είναι εμφανές ότι συνολικά κατά τη διεργασία παραγωγής της καινοτόμου μορφής δε χρησιμοποιούνται οργανικοί διαλύτες για τη διάλυση ή τη διασπορά των δραστικών ουσιών, καθιστώντας τη διεργασία ως φιλική προς το περιβάλλον. Επιπλέον δεν απαιτείται ψεκασμός, επικάλυψη ή ξήρανση διαλυμάτων, διασπορών ή γλισχρασμάτων των δραστικών, με αποτέλεσμα τη δυνατότητα επίτευξης υψηλής απόδοσης της διεργασίας. 4. It is evident that overall during the production process of the innovative form no organic solvents are used to dissolve or disperse the active substances, making the process environmentally friendly. In addition, no spraying, coating or drying of solutions, dispersions or lubricants of the active agents is required, resulting in the possibility of achieving a high efficiency of the process.
5. Παρότι οι δύο δραστικές ουσίες περιέχονται στη μονολιθική μορφή το σκεύασμα είναι σταθερό, γεγονός που αποτελεί τεχνικό ζητούμενο στη στάθμη της τεχνικής. 5. Although the two active substances are contained in the monolithic form, the formulation is stable, which is a technical requirement in the state of the art.
6. Λόγω των παραπάνω η καινοτόμος μορφή εμφανίζει εξαιρετική σχέση κόστους -αποτελεσματικότητας που αποτελεί ζητούμενο στη φαρμακευτική παραγωγή, ώστε να μπορεί να ελαττωθεί το κόστος θεραπείας. 6. Due to the above, the innovative form shows an excellent cost-effectiveness relationship which is a demand in pharmaceutical production, so that treatment costs can be reduced.
Από τα παραπάνω καθίσταται προφανές ότι η μορφή της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί μία ελκυστική προσέγγιση για την παραγωγή ιδιοσκευασμάτων Εζετιμίμπης Ροσουβαστατίνης με υψηλή σχέση κόστους αποτελεσματικότητας, που υπερέχουν έναντι των τεχνικών που περιγράφονται στη στάθμη της τεχνικής. From the above it becomes apparent that the form of the present invention constitutes an attractive approach for the production of Ezetimibe Rosuvastatin proprietary formulations with a high cost-effectiveness ratio, superior to the techniques described in the prior art.
Ορισμένα από τα παραδείγματα που παρουσιάζονται στη συνέχεια αποσκοπούν στην απόδειξη των ιδιοτήτων της καινοτόμου μορφής της παρούσας εφεύρεσης. Some of the examples presented below are intended to demonstrate the properties of the novel form of the present invention.
Σε μία σύνθεση που δεν περιορίζει το πεδίο της παρούσας εφεύρεσης, τα δισκία που παράγονται περιέχουν: In a composition which does not limit the scope of the present invention, the tablets produced contain:
1. Εζετιμίμπη και Ροσουβαστατίνη ως φαρμακολογικά δραστικές ουσίες κατά προτίμηση σε ποσοστά μεταξύ 1-30%, προτιμότερα 2-10% για την Εζετιμίμπη και 0.1-30%, προτιμότερα 1-20% για τη Ροσουβαστατίνη κατά βάρος στο δισκίο. 1. Ezetimibe and Rosuvastatin as pharmacologically active substances preferably in percentages between 1-30%, preferably 2-10% for Ezetimibe and 0.1-30%, preferably 1-20% for Rosuvastatin by weight in the tablet.
2. Ένα συνδετικό υλικό και συγκεκριμένα πολυβυνιλοπυρρολιδόνη στους κόκκους της Εζετιμίμπης σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 0.1-20% στους κόκκους και προτιμότερα μεταξύ 1-10% κατά βάρος στους κόκκους της Εζετιμίμπης. 2. A binding material namely polyvinylpyrrolidone in the Ezetimibe granules in a percentage ranging between 0.1-20% in the granules and preferably between 1-10% by weight in the Ezetimibe granules.
3. Ένα επιφανειοδραστικό και συγκεκριμένα Sodium Lauryl Sulphate, στους κόκκους της Εζετιμίμπης σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 0.1-20% στους κόκκους και προτιμότερα μεταξύ 1-10% κατά βάρος στους κόκκους της Εζετιμίμπης. 3. A surfactant, namely Sodium Lauryl Sulphate, in the Ezetimibe granules in a percentage ranging between 0.1-20% in the granules and preferably between 1-10% by weight in the Ezetimibe granules.
4. Ένα αραιωτικό έκδοχο της κατηγορίας των λακτοζών ή των τροποποιημένων κυτταρινών, κατά προτίμηση Λακτόζη ή Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη στο μίγμα της Ροσουβαστατίνης σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 5-80% στους κόκκους και προτιμότερα μεταξύ 10-60% κατά βάρος στους κόκκους της Ροσουβαστατίνης. 4. A diluting excipient of the class of lactose or modified cellulose, preferably Lactose or Microcrystalline Cellulose in the Rosuvastatin mixture in a percentage ranging between 5-80% in the granules and preferably between 10-60% by weight in the Rosuvastatin granules.
5. Έκδοχα γνωστά από τη στάθμη της τεχνικής για τη γνωστή και προβλεπόμενη χρήση τους ως αραιωτικά, συνδετικά, αποσαθρωτικά, λιπαντικά, βελτιωτικά ροής κλπ. 5. Excipients known from the state of the art for their known and intended use as diluents, binders, disintegrants, lubricants, flow improvers, etc.
6. Το σκεύασμα μπορεί να φέρει προαιρετικά μία επικάλυψη για αισθητικούς ή άλλους λόγους σύμφωνα με τη στάθμη της τεχνικής. 6. The formulation may optionally be coated for aesthetic or other reasons in accordance with the prior art.
Μία τυπική διεργασία για την παραγωγή της μορφής της παρούσας εφεύρεσης είναι η ακόλουθη: A typical process for producing the form of the present invention is as follows:
• Παραγωγή κόκκων Εζετιμίμπης: η Εζετιμίμπη και ένα ή περισσότερα αραιωτικά, και προαιρετικά ένα ή περισσότερα συνδετικά και αποσαθρωτικά αναμειγνύονται σε ξηρή μορφή κατά προτίμηση μετά από κοσκίνιση. Το υγρό κοκκοποίησης παρασκευάζεται με διάλυση του συνδετικού και του επιφανειοδραστικού σε ύδωρ. Ακολουθεί υγρή κοκκοποίηση σύμφωνα με τις μεθόδους που είναι γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής και οι υγροί κόκκοι ξηραίνονται είτε σε κλίβανο είτε σε διάταξη ρευστής κλίνης. Ακολουθεί μείωση του μεγέθους των κόκκων σε κατάλληλη κοπτική διάταξη, με τεχνικές γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής. • Production of Ezetimibe granules: Ezetimibe and one or more diluents, and optionally one or more binders and disintegrants are mixed in dry form preferably after sieving. The granulation liquid is prepared by dissolving the binder and surfactant in water. Wet granulation follows according to methods known in the art and the wet granules are dried either in an oven or in a fluidized bed. This is followed by reduction of the grain size in a suitable cutting arrangement, by techniques known in the art.
• Παραγωγή κόκκων Ροσουβαστατίνης: η Ροσουβαστατίνη και ένα ή περισσότερα αραιωτικά μεταξύ των οποίων η Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη ή η λακτόζη και προαιρετικά ένα ή περισσότερα συνδετικά αποσαθρωτικά και λιπαντικά και βελτιωτικά ροής αναμειγνύονται σε ξηρή μορφή κατά προτίμηση μετά από κοσκίνιση. Σε αυτό το σημείο πρέπει να τονισθεί ότι δεν απαιτούνται έκδοχα χαμηλής υγρασίας όπως περιγράφεται στη στάθμη της τεχνικής προκειμένου να προκύψει ένα σταθερό σκεύασμα Ροσουβαστατίνης. Στη συνέχεια αυτό το μίγμα των κόνεων δύναται είτε να προστεθεί απευθείας στους κόκκους της Εζετιμίμπης είτε να συμπιεστεί μέσω εμβόλων ή προτιμότερα μέσω περιστρεφόμενων κυλίνδρων σε κόκκους το μέγεθος των οποίων καθορίζεται από κατάλληλη κοπτική διάταξη σύμφωνα με μεθόδους γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής. • Production of Rosuvastatin Granules: Rosuvastatin and one or more diluents including Microcrystalline Cellulose or Lactose and optionally one or more binder disintegrants and lubricants and flow improvers are mixed in dry form preferably after sieving. At this point it should be emphasized that low moisture excipients as described in the prior art are not required in order to obtain a stable Rosuvastatin formulation. Then this mixture of powders can either be added directly to the Ezetimibe granules or compressed by means of pistons or preferably by means of rotating cylinders into granules whose size is determined by a suitable cutting device according to methods known in the art.
• Οι κόκκοι της Εζετιμίμπης και η Ροσουβαστατίνη αναμειγνύονται με άλλα έκδοχα με ρόλο γνωστό από τη στάθμη της τεχνικής, όπως αραιωτικά, αποσαθρωτικά, βελτιωτικά ροής και λιπαντικά και συμπιέζονται σε δισκία. • Ezetimibe granules and Rosuvastatin are mixed with other excipients known in the art such as diluents, disintegrants, flow improvers and lubricants and compressed into tablets.
• Προαιρετικά τα δισκία επικαλύπτονται με κατάλληλο υλικό για αισθητικούς ή άλλους λόγους. • Optionally the tablets are coated with a suitable material for aesthetic or other reasons.
Σε μία σύνθεση που δεν περιορίζει το πεδίο της παρούσας εφεύρεσης, τα δισκία που παράγονται περιέχουν: In a composition which does not limit the scope of the present invention, the tablets produced contain:
1. Εζετιμίμπη και Ροσουβαστατίνη ως φαρμακολογικά δραστικές ουσίες σε ποσοστά μεταξύ 2-20% για την Εζετιμίμπη και 1-20% για τη Ροσουβαστατίνη κατά βάρος στο δισκίο. 1. Ezetimibe and Rosuvastatin as pharmacologically active substances in percentages between 2-20% for Ezetimibe and 1-20% for Rosuvastatin by weight in the tablet.
2. Πολυβυνιλοπυρρολιδόνη στους κόκκους της Εζετιμίμπης σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 1-10% κατά βάρος. 2. Polyvinylpyrrolidone in the granules of Ezetimibe in a percentage ranging between 1-10% by weight.
3. Sodium Lauryl Sulphate, στους κόκκους της Εζετιμίμπης σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 1-10% κατά βάρος. 3. Sodium Lauryl Sulphate, in the granules of Ezetimibe in a percentage ranging between 1-10% by weight.
4. Ένα αραιωτικά στους κόκκους της Εζετιμίμπης, κατά προτίμηση λακτόζη σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 30-80% κατά βάρος στους κόκκους. 4. A diluent in the granules of Ezetimibe, preferably lactose in a percentage ranging between 30-80% by weight in the granules.
5. Ένα αποσαθρωτικά στους κόκκους της Εζετιμίμπης, κατά προτίμηση νατριούχο διασταυρούμενη καρμελλόζη σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 1-10% κατά βάρος στους κόκκους. 5. A disintegrant in the granules of Ezetimibe, preferably sodium cross-linked carmellose in a percentage ranging between 1-10% by weight in the granules.
6. Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη ή λακτόζη στο μίγμα της Ροσουβαστατίνης σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 10-60% κατά βάρος. 6. Microcrystalline cellulose or lactose in the Rosuvastatin mixture in a percentage ranging between 10-60% by weight.
7. Προαιρετικά ένα αποσαθρωτικά στο μίγμα της Ροσουβαστατίνης, κατά προτίμηση νατριούχο διασταυρούμενη καρμελλόζη σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 2-20% κατά βάρος στους κόκκους. 7. Optionally a disintegrant in the Rosuvastatin mixture, preferably cross-linked carmellose sodium in a percentage ranging between 2-20% by weight in the granules.
8. Προαιρετικά ένα συνδετικό στο μίγμα της Ροσουβαστατίνης, κατά προτίμηση υδρόξυπροπυλο μεθυλοκυτταρίνη σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 1-10% κατά βάρος στους κόκκους. 8. Optionally a binder in the mixture of Rosuvastatin, preferably hydroxypropyl methylcellulose in a percentage ranging between 1-10% by weight in the granules.
9. Στεατικό μαγνήσιο ή στεατικό εστέρα φουμαρικού (μετά νατρίου άλας, Sodium stearyl Fumarate, SSF) ως λιπαντικό σε ποσοστά γνωστά από τη στάθμη της τεχνικής τόσο για χρήση κατά την παραγωγή των κόκκων της Ροσουβαστατίνης όσο και κατά την παραγωγή των δισκίων. 9. Magnesium stearate or fumarate stearate (Sodium stearyl Fumarate, SSF) as a lubricant in rates known in the art for use both in the production of Rosuvastatin granules and in the production of tablets.
10. Προαιρετικά ένα αποσαθρωτικό στο δισκίο, κατά προτίμηση νατριούχο διασταυρούμενη καρμελλόζη σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 1-10% κατά βάρος στο δισκίο. 10. Optionally a disintegrant in the tablet, preferably cross-linked carmellose sodium in a proportion ranging between 1-10% by weight in the tablet.
11. Προαιρετικά ένα βελτιωτικό ροής στο δισκίο, κατά προτίμηση κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 0.1-5% κατά βάρος στο δισκίο. 11. Optionally a flow improver in the tablet, preferably colloidal silicon dioxide in a proportion varying between 0.1-5% by weight in the tablet.
12. Άλλα έκδοχα γνωστά από τη στάθμη της τεχνικής για τη γνωστή και προβλεπόμενη χρήση τους ως αραιωτικά, συνδετικά, αποσαθρωτικό, λιπαντικά, βελτιωτικά ροής κλπ. 12. Other excipients known from the state of the art for their known and intended use as diluents, binders, disintegrants, lubricants, flow improvers, etc.
13. Το σκεύασμα μπορεί να φέρει προαιρετικά μία επικάλυψη για αισθητικούς ή άλλους λόγους σύμφωνα με τη στάθμη της τεχνικής. 13. The formulation may optionally be coated for aesthetic or other reasons in accordance with the prior art.
Τα ακόλουθα παραδείγματα επεξηγούν την εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το πεδίο της: The following examples illustrate the invention without limiting its scope:
Παράδειγμα 1 : Example 1 :
Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται συνταγές που φανερώνουν τα πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης σε σύγκριση με τη στάθμη της τεχνικής. Table 1 shows recipes that demonstrate the advantages of the present invention compared to the prior art.
- Η σύνθεση L στερείται πολυβινυλοπυρρολιδόνης και SLS, ενώ οι Μ, Ν φέρουν SLS αλλά στερούνται πολυβινυλοπυρρολιδόνης. Η Ν διαφοροποιείται ως προς τη διασπορά της δραστικής Εζετιμίμπης στο υγρό κοκκοποίησης. - Composition L lacks polyvinylpyrrolidone and SLS, while M, N carry SLS but lack polyvinylpyrrolidone. N differs in the dispersion of the active Ezetimibe in the granulation liquid.
Η σύνθεση R αφορά στη χρήση οργανικού διαλύτη και συγκεκριμένα αιθανόλης για την παρασκευή του υγρού κοκκοποίησης. Formulation R concerns the use of an organic solvent, specifically ethanol, for the preparation of the granulation liquid.
- Η συνταγές Ρ2 και ST9 αποτελούν παραλλαγές της παρούσας εφεύρεσης. - Recipes P2 and ST9 are variants of the present invention.
Όλες οι συνθέσεις του πίνακα 1 μορφοποιήθηκαν σε μονολιθικά δισκία σύμφωνα με τη γενική διεργασία που έχει περιγράφει. Σε όλες τις περιπτώσεις η αποδέσμευση της Ροσουβαστατίνης ήταν ταχεία και ποσοτική. All compositions of Table 1 were formulated into monolithic tablets according to the general process described. In all cases the release of rosuvastatin was rapid and quantitative.
Η αποδέσμευση της Εζετιμίμπης παρουσιάζεται στον πίνακα 2, οπότε προκύπτουν τα ακόλουθα συμπεράσματα: The release of Ezetimibe is presented in table 2, so the following conclusions are drawn:
- Η παρουσία μόνο του επιφανειοδραστικού (sodium lauryl sulfate) δεν επαρκεί για την ταχεία και ποσοτική αποδέσμευση της δραστικής (συνθέσεις Μ, Ν), η οποία παραμένει συγκρίσιμη με την περίπτωση της πλήρους απουσίας επιφανειοδραστικού συστατικού (σύνθεση - The presence of only the surfactant (sodium lauryl sulfate) is not sufficient for the rapid and quantitative release of the active (compositions M, N), which remains comparable to the case of the complete absence of surfactant (composition
L). L).
Η διασπορά της δραστικής σε διάλυμα επιφανειοδραστικού (σύνθεση Ν) δε βελτιώνει την αποδέσμευση της Εζετιμίμπης, παρότι παρόμοιες προσεγγίσεις αναφέρονται στη στάθμη της τεχνικής. Dispersing the active in a surfactant solution (composition N) does not improve the release of Ezetimibe, although similar approaches are reported in the prior art.
- Η χρήση οργανικών διαλυτών (σύνθεση R) επιταχύνει την αποδέσμευση της Εζετιμίμπης όπως περιγράφεται στη στάθμη της τεχνικής, ωστόσο εμφανίζει τα προβλήματα που έχουν αναφερθεί και αφορούν στην ανάγκη χρήσης εξειδικευμένου και δαπανηρού εξοπλισμού, στα περιβαλλοντικά θέματα και στο αυξημένο κόστος παραγωγής. - The use of organic solvents (formulation R) accelerates the release of Ezetimibe as described in the state of the art, however it presents the problems that have been mentioned and concern the need to use specialized and expensive equipment, environmental issues and increased production costs.
- Η αποδέσμευση από τις συνθέσεις που αφορούν στην παρούσα εφεύρεση είναι εφάμιλλη της περίπτωσης χρήσης των οργανικών διαλυτών, χωρίς να παρουσιάζουν τα μειονεκτήματα χρήσης των τελευταίων. - The release from the compositions related to the present invention is comparable to the case of using organic solvents, without presenting the disadvantages of using the latter.
Οι συνθέσεις Ρ2 και ST9 μελετήθηκαν ως προς τη σταθερότητά τους και αποδείχθηκαν εφάμιλλες με τα προϊόντα που περιέχουν μόνο μία από τις δύο δραστικές. Formulations P2 and ST9 were studied for their stability and proved to be comparable to products containing only one of the two actives.
Είναι προφανές ότι η παρούσα εφεύρεση παρέχει αξιόπιστες, βιομηχανικά εφαρμόσιμες λύσεις για την παραγωγή μονολιθικών συστημάτων που περιέχουν Εζετιμίμπη και Ροσουβαστατίνη, τα οποία είναι σταθερά και αποδεσμεύουν τις δραστικές ταχέως και ποσοτικά, χωρίς να εφαρμόζουν διεργασίες μη φιλικές προς το περιβάλλον ή χαμηλής απόδοσης. It is apparent that the present invention provides reliable, industrially applicable solutions for the production of monolithic systems containing Ezetimibe and Rosuvastatin, which are stable and release the actives rapidly and quantitatively, without applying environmentally unfriendly or low-efficiency processes.
Claims (10)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100533A GR1009727B (en) | 2018-11-28 | 2018-11-28 | Monolithic stable pharmacotechnical form of rapidly released ezetimibe and rosuvastatin |
| ZA2019/07938A ZA201907938B (en) | 2018-11-28 | 2019-11-27 | Stable monolithic fast-release pharmaceutical form of ezetimibe and rosuvastatin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100533A GR1009727B (en) | 2018-11-28 | 2018-11-28 | Monolithic stable pharmacotechnical form of rapidly released ezetimibe and rosuvastatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009727B true GR1009727B (en) | 2020-04-14 |
Family
ID=71107293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100533A GR1009727B (en) | 2018-11-28 | 2018-11-28 | Monolithic stable pharmacotechnical form of rapidly released ezetimibe and rosuvastatin |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009727B (en) |
| ZA (1) | ZA201907938B (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009024889A2 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe |
| WO2011019326A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-02-17 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
| WO2011139256A2 (en) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Bilgic Mahmut | Stable rosuvastatin formulations |
| US20160346213A1 (en) * | 2013-12-30 | 2016-12-01 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin |
| EP3243506A1 (en) * | 2016-05-09 | 2017-11-15 | Adamed sp. z o.o. | Pharmaceutical composition |
-
2018
- 2018-11-28 GR GR20180100533A patent/GR1009727B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-11-27 ZA ZA2019/07938A patent/ZA201907938B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009024889A2 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe |
| WO2011019326A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-02-17 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
| WO2011139256A2 (en) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Bilgic Mahmut | Stable rosuvastatin formulations |
| US20160346213A1 (en) * | 2013-12-30 | 2016-12-01 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin |
| EP3243506A1 (en) * | 2016-05-09 | 2017-11-15 | Adamed sp. z o.o. | Pharmaceutical composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201907938B (en) | 2021-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009530271A5 (en) | ||
| JP2012502987A (en) | Granules, methods for their preparation, and pharmaceuticals containing them | |
| EA020883B1 (en) | Pharmaceutical tablet | |
| JP2009519326A5 (en) | ||
| JP6426293B2 (en) | Dutasteride compositions in tablet form with improved stability | |
| WO2007086891A1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
| TW202112376A (en) | Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| JP2018502130A5 (en) | ||
| AU784128B2 (en) | Ibuprofen containing active agent preparation | |
| EP2494963A1 (en) | Combinations of valsartan and amlodipine | |
| WO2015110952A1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof | |
| EP3793530A1 (en) | Solid dispersion containing ritonavir | |
| EP2508172A1 (en) | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof | |
| Al-Zoubi et al. | Sustained-release of buspirone HCl by co spray-drying with aqueous polymeric dispersions | |
| CN107753455B (en) | A tablet containing imidafenacin and its preparation method | |
| GR1009727B (en) | Monolithic stable pharmacotechnical form of rapidly released ezetimibe and rosuvastatin | |
| TWI700086B (en) | Pharmaceutical composition containing quinoline derivative | |
| KR20180002977A (en) | Pharmaceutical Composition For Oral Administration, Comprising Sorafenib Tosylate Having Improved Drug Release Properties and Bioavailability | |
| CN104523642A (en) | Metoprolol sustained-release tablet and preparation method thereof | |
| US10058544B2 (en) | (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations | |
| CN104666263B (en) | A kind of tablet containing Levetiracetam and preparation method thereof | |
| US20070122472A1 (en) | Synergistic binder composition, method for making same, and tablets of an active and said binder having advantageous hardness and friability | |
| WO2022013360A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ivacaftor | |
| JP5680607B2 (en) | Stable solid preparation and production method thereof | |
| CA2531486A1 (en) | Saquinavir mesylate oral dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20200518 |