GR1009616B - Pharmaceutical ophthalmic formula containing brinzolamide and timolol -preparation method of the same - Google Patents
Pharmaceutical ophthalmic formula containing brinzolamide and timolol -preparation method of the same Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009616B GR1009616B GR20180100344A GR20180100344A GR1009616B GR 1009616 B GR1009616 B GR 1009616B GR 20180100344 A GR20180100344 A GR 20180100344A GR 20180100344 A GR20180100344 A GR 20180100344A GR 1009616 B GR1009616 B GR 1009616B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- brinzolamide
- timolol
- phase
- ophthalmic pharmaceutical
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
Links
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 claims description 7
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 7
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 6
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N eddha Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1C(C(=O)O)NCCNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1O PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N propyl benzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ΟΦΘΑΛΜΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΒΡΙΝΖΟΛΑΜΙΔΗ ΚΑΙ ΤΙΜΟΛΟΛΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING BRINZOLAMIDE AND TIMOLOL AND METHOD OF PREPARATION THEREOF
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αφορά οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα για τοπική εφαρμογή περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός αναστολέα καρβονικής ανυδράσης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτού, καθώς και ενός ανταγωνιστή β-αδρενεργικών υποδοχέων ή κάποιου οφθαλμολογικά αποδεκτού άλατος αυτού, το οποίο σκεύασμα προορίζεται να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση της οφθαλμικής υπερτονίας και του γλαυκώματος. The present invention relates to an ophthalmic pharmaceutical preparation for topical application containing a therapeutically effective amount of a carbonic anhydrase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as a β-adrenergic receptor antagonist or an ophthalmologically acceptable salt thereof, which preparation is intended to be used to treat ocular hypertension and glaucoma.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Το γλαύκωμα είναι ασθένεια που προκαλεί υψηλή ενδοφθάλμια πίεση που οδηγεί σε διακοπή της φυσιολογικής λειτουργίας του οφθαλμού και συνεπεία αυτού σε εκφυλισμό του οφθαλμού. Η βλάβη μπορεί να επεκταθεί στην κεφαλή του οπτικού νεύρου και να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη απώλεια όρασης ή ακόμα και σε μη αναστρέψιμη τύφλωση. Στις μέρες μας οι περισσότεροι οφθαλμίατροι πιστεύουν ότι η υψηλή ενδοφθάλμια πίεση, γνωστή και ως οφθαλμική υπέρταση, είναι η πρώτη φάση εμφάνισης γλαυκώματος. Τα μεταγενέστερα συμπτώματα περιλαμβάνουν βλάβες στην κεφαλή του οπτικού νεύρου καθώς και τα χαρακτηριστικά γλαυκωματικά συμπτώματα στην όραση. Glaucoma is a disease that causes high intraocular pressure that leads to disruption of the normal function of the eye and consequently to degeneration of the eye. The damage can extend to the optic nerve head and lead to irreversible vision loss or even irreversible blindness. Nowadays most ophthalmologists believe that high intraocular pressure, also known as ocular hypertension, is the first stage of glaucoma. Later symptoms include damage to the optic nerve head as well as the characteristic glaucomatous visual symptoms.
Οι πρώιμες μέθοδοι αντιμετώπισης του γλαυκώματος περιελάμβαναν χρήση της ουσίας Πιλοκαρπίνη, η οποία παρήγαγε ανεπιθύμητες τοπικές παρενέργειες. Πιο πρόσφατα, χρησιμοποιήθηκαν νέες μέθοδοι για την αντιμετώπιση της οφθαλμικής υπέρτασης και του γλαυκώματος. Ως προς αυτό, ανακαλύφθηκε ότι οι ανταγωνιστές των β-αδρενεργικών υποδοχέων, που είναι ευρέως γνωστοί ως β-αποκλειστές, οι οποίοι χρησιμοποιούνταν για την αντιμετώπιση της στηθάγχης, της υπέρτασης, των διαταραχών του καρδιακού παλμού και άλλων διαταραχών, όπως οι ημικρανίες, αποτελούσαν αποδοτική λύση για τη μείωση της οφθαλμικής υπέρτασης. Early methods of treating glaucoma included the use of the substance pilocarpine, which produced unwanted local side effects. More recently, new methods have been used to treat ocular hypertension and glaucoma. In this regard, β-adrenergic receptor antagonists, commonly known as β-blockers, which were used to treat angina, hypertension, heart rhythm disorders, and other disorders such as migraines, were found to be effective solution to reduce ocular hypertension.
Η Τιμολόλη, ένας β-αδρενεργικός ανταγωνιστής, έχει τον χημικό τύπο (S)-1-(τερτβουτυλαμονι)-3-[(4-μορφολινο-1,2,5-θειαδιαζόλ-3-η)οξυ]-2-προπανόλη. Έχει διαπιστωθεί ότι μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση με λιγότερες παρενέργειες από ό,τι οι προηγούμενες θεραπευτικές αγωγές του γλαυκώματος. Επιπρόσθετα, εμφανίζει περισσότερα πλεονεκτήματα σε σύγκριση με άλλους β-αποκλειστές, όπως μεγάλη διάρκεια ενέργειας και ελάχιστη απώλεια δράσης με αυξημένη διάρκεια της δοσολογίας χωρίς να προκαλεί κανενός είδους τοπική αναισθησία. Timolol, a β-adrenergic antagonist, has the chemical formula (S)-1-(tert-butylammonium)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-n)oxy]-2-propanol. It has been found to lower intraocular pressure with fewer side effects than previous glaucoma treatments. In addition, it exhibits more advantages compared to other β-blockers, such as long duration of action and minimal loss of action with increased duration of dosing without causing any type of local anesthesia.
Η μηλεϊκή Τιμολόλη είναι λευκή προς πρακτικά λευκή, άοσμη ή πρακτικά άοσμη κόνις. Από τη βιβλιογραφία δεν προκύπτει καμία συγκεκριμένη πληροφορία περί πολυμορφισμού της μηλεϊκής Τιμολόλης. Επιπλέον, η ουσία είναι διαλυτέα στο ύδωρ, στην αιθυλική αλκοόλη και τη μεθανόλη, ελάχιστα διαλυτέα σε χλωροφόρμιο και προπυλενική γλυκόλη και αδιάλυτη σε αιθέρα και κυκλοεξάνιο. Τήκεται στους 199°C με αποσύνθεση και το φυσικό pH του κορεσμένου διαλύματος μηλεϊκής Τιμολόλης είναι περίπου 4. Είναι σταθερή άνυδρη ουσία με pKa σε ύδωρ στους 25°C περίπου στο 9,2. Timolol maleate is a white to off-white, odorless or practically odorless powder. No specific information on the polymorphism of Timolol maleate emerges from the literature. In addition, the substance is soluble in water, ethyl alcohol and methanol, slightly soluble in chloroform and propylene glycol and insoluble in ether and cyclohexane. It melts at 199°C with decomposition and the natural pH of a saturated solution of Timolol maleate is about 4. It is a stable anhydrous substance with a pKa in water at 25°C of about 9.2.
Μια άλλη κατηγορία φαρμάκων, οι αναστολείς καρβονικής ανάδρασης, χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της υπέρτασης που σχετίζεται με γλαύκωμα. Τα φάρμακα που ανήκουν σε αυτήν την κατηγορία αναστέλλουν τη δράση του ενζύμου καρβονικής ανυδράσης και συνεπώς μειώνουν τη συμβολή του σχηματισμού του ενδοφθαλμίου υγρού που προκαλείται από το μονοπάτι καρβονικής ανυδράσης. Παρόλα αυτά, τα συγκεκριμένα φάρμακα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν με συστημικό τρόπο χορήγησης, δεδομένου ότι κατ’ αυτόν τον τρόπο αναστέλλουν την ενζυματική δράση της καρβονικής ανυδράσης σε ολόκληρο το σώμα. Σε γενικές γραμμές το ένζυμο καρβονικής ανυδράσης διαδραματίζει καίριο ρόλο στη ρύθμιση του pH και των επιπέδων των υγρών στο ανθρώπινο σώμα μέσω της μετατροπής του διοξειδίου του άνθρακα σε καρβονικό οξύ και διττανθρακικά ιόντα. Another class of drugs, carbonic acid reuptake inhibitors, are used to treat glaucoma-related hypertension. Drugs in this class inhibit the action of the carbonic anhydrase enzyme and thereby reduce the contribution of intraocular fluid formation mediated by the carbonic anhydrase pathway. However, these drugs cannot be used systemically, since in this way they inhibit the enzymatic activity of carbonic anhydrase throughout the body. In general, the enzyme carbonic anhydrase plays a key role in regulating pH and fluid levels in the human body by converting carbon dioxide into carbonic acid and bicarbonate ions.
Η στόχευση του αναστολέα καρβονικής ανυδράσης στον επιθυμητό οφθαλμικό ιστό ελαχιστοποιεί ή/και εξαλείφει τις παρενέργειες που προκαλούνται από την αναστολή της καρβονικής ανυδράσης σε ολόκληρο τον οργανισμό, οι οποίες ενδέχεται να είναι σοβαρές, π.χ. μεταβολική ακίδωση, ή λιγότερο σοβαρές, π.χ. μούδιασμα, έμετος, μυρμήγκιασμα, γενική δυσφορία και τα συναφή. Targeting the carbonic anhydrase inhibitor to the desired ocular tissue minimizes and/or eliminates the side effects caused by carbonic anhydrase inhibition throughout the body, which may be severe, e.g. metabolic acidosis, or less severe, e.g. numbness, vomiting, tingling, general discomfort and the like.
Όταν ένας καρβονικός αναστολέας συνδυάζεται με β-αποκλειστή παρατηρείται ένα φαινόμενο που μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση σε επίπεδα χαμηλότερα από ό,τι όταν χρησιμοποιείται κάθε φάρμακο μόνο του. When a carbonic acid blocker is combined with a β-blocker there is an effect that lowers intraocular pressure to levels lower than when either drug is used alone.
Η Βρινζολαμίδη, ένας αναστολέας καρβονικής ανυδράσης, είναι το χημικό μόριο που ονομάζεται (R)-4-αιθυλαμινο-3 , 4-διυδρο-2-(3-μεθοξυ) προπυλο-2Η-θειενο[3, 2-e]-1, 2-θειαζινο-6- σουλφοναμιδο 1, 1 διοξείδιο. Έχει διαπιστωθεί ότι μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση με λιγότερες παρενέργειες από ό,τι οι προηγούμενες θεραπευτικές αγωγές του γλαυκώματος. Η Βρινζολαμίδη είναι λευκή έως σχεδόν λευκή σκόνη με σημείο τήξης στους 131°C. Επιπλέον, είναι αδιάλυτη σε ύδωρ και ελαφρά διαλυτέα σε αλκοόλη και μεθανόλη. Brinzolamide, a carbonic anhydrase inhibitor, is the chemical molecule called (R)-4-ethylamino-3,4-dihydro-2-(3-methoxy)propyl-2H-thieno[3,2-e]-1, 2-thiazino-6- sulfonamide 1, 1 dioxide. It has been found to lower intraocular pressure with fewer side effects than previous glaucoma treatments. Brinzolamide is a white to off-white powder with a melting point of 131°C. In addition, it is insoluble in water and slightly soluble in alcohol and methanol.
Οι ευρεσιτεχνίες US4797413, US 4847289 και US 4731368 αφορούν τοπικής χορήγησης θειοφαινικά σουλφοναμίδια που μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση αναστέλλοντας την καρβονική ανυδράση. US 4,797,413, US 4,847,289 and US 4,731,368 relate to topically administered thiophene sulfonamides that lower intraocular pressure by inhibiting carbonic anhydrase.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-941094 αναφέρει μια μέθοδο παρασκευής εναιωρήματος Βρινζολαμίδης και χρήσης Tyloxapol<®>και Triton<®>Χ-100 ως επιφανειοδραστικών. EP-B-941094 discloses a method of preparing a suspension of Brinzolamide and using Tyloxapol<®> and Triton<®>X-100 as surfactants.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Α-2394637 αναφέρει μια μέθοδο παρασκευής αποστειρωμένων οφθαλμικών εναιωρημάτων που περιέχουν Βρινζολαμίδη, χαρακτηριστικό των οποίων αποτελεί το γεγονός ότι περιλαμβάνουν ένα στάδιο αποστείρωσης με χρήση ακτινοβολίας γ ή οξειδίου του αιθυλενίου. The patent EP-A-2394637 mentions a method of preparing sterile ophthalmic suspensions containing Brinzolamide, the characteristic of which is the fact that they include a sterilization step using gamma radiation or ethylene oxide.
Παρά το γεγονός ότι κάθε μια από τις προαναφερθείσες ευρεσιτεχνίες αποτελεί απόπειρα να παρακαμφθούν τα προβλήματα της μικρής υδατοδιαλυτότητας που σχετίζονται με τις τοπικής χρήσης φαρμακευτικές συνθέσεις που περιέχουν Βρινζολαμίδη, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας ενός σταθερού οφθαλμολογικού προϊόντος που θα παρακάμπτει τις δυσχέρειες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. Despite the fact that each of the aforementioned patents is an attempt to overcome the problems of low water solubility associated with topical pharmaceutical compositions containing Brinzolamide, there continues to be a need to create a stable ophthalmic product that will overcome the difficulties of the previous technological generation.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενός σταθερού οφθαλμικού σκευάσματος για τοπική εφαρμογή, το οποίο θα περιέχει ως δραστικές ουσίες κάποιον αναστολέα καρβονικής ανυδράσης, και συγκεκριμένα Βρινζολαμίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, καθώς και κάποιον ανταγωνιστή των β-αδρενεργικών υποδοχέων, και συγκεκριμένα μηλεϊκή Τιμολόλη, και το οποίο θα χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της οφθαλμικής υπέρτασης και του γλαυκώματος και θα παρακάμπτει τις δυσχέρειες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. The object of the present invention is to provide a stable ophthalmic preparation for topical application, which will contain as active substances a carbonic anhydrase inhibitor, namely Brinzolamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as an antagonist of β-adrenergic receptors, namely malate Timolol, and which will be used to treat ocular hypertension and glaucoma and will overcome the difficulties of the previous technological generation.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος για τοπική εφαρμογή στον οφθαλμό, το οποίο θα περιέχει μηλεϊκή Τιμολόλη και Βρινζολαμίδη ή οφθαλμολογικά αποδεκτά άλατα αυτών, και το οποίο θα είναι βιοδιαθέσιμο και αποτελεσματικό με ικανοποιητικό χρόνο ζωής και καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες. Another aspect of the present invention is to provide a formulation for topical application to the eye, which will contain Timolol malate and Brinzolamide or ophthalmologically acceptable salts thereof, and which will be bioavailable and effective with satisfactory shelf life and good pharmaceutical properties.
Σύμφωνα με τα παραπάνω η παρούσα εφεύρεση παρέχει οφθαλμικό σκεύασμα για τοπική χορήγηση, το οποίο περιέχει ως δραστικές ουσίες έναν αναστολέα καρβονικής ανάδρασης, και συγκεκριμένα Βρινζολαμίδη ή οφθαλμολογικά αποδεκτά άλατα αυτής, καθώς και έναν ανταγωνιστή των β-αδρενεργικών υποδοχέων, και συγκεκριμένα μηλεϊκή Τιμολόλη, καθώς και δραστική ποσότητα κάποιου επιφανειοδραστικού, όπως πολυοξαμερές, για να παρέχει επαρκή διαλυτότητα των δραστικών ουσιών στο υδατικό σκεύασμα. According to the above, the present invention provides an ophthalmic preparation for local administration, which contains as active substances a carbon feedback inhibitor, namely Brinzolamide or ophthalmologically acceptable salts thereof, as well as an antagonist of β-adrenergic receptors, namely Timolol malate, as well and an effective amount of a surfactant, such as a polyoxamer, to provide sufficient solubility of the active substances in the aqueous formulation.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή μιας απλής και οικονομικά αποδοτικής μεθόδου παρασκευής οφθαλμολογικών διαλυμάτων που περιέχουν Βρινζολαμίδη ή οφθαλμολογικά αποδεκτά άλατα αυτής καθώς και μηλεϊκή Τιμολόλη. Another aspect of the present invention is to provide a simple and cost-effective method of preparing ophthalmic solutions containing Brinzolamide or ophthalmologically acceptable salts thereof as well as Timolol malate.
Βάσει μιας ακόμα πτυχής της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μέθοδος παρασκευής ενός σταθερού οφθαλμικού σκευάσματος για τοπική εφαρμογή για την αντιμετώπιση της οφθαλμικής υπέρτασης και του γλαυκώματος, το οποίο θα περιέχει ως δραστικές ουσίες έναν αναστολέα καρβονικής ανυδράσης, και συγκεκριμένα Βρινζολαμίδη ή οφθαλμολογικά αποδεκτά άλατα αυτής, και έναν ανταγωνιστή των β-αδρενεργικών υποδοχέων, και συγκεκριμένα μηλεϊκή Τιμολόλη, καθώς και δραστική ποσότητα ενός επιφανειοδραστικού, όπως πολυοξαμερές, ώστε να διασφαλίζεται επαρκής διαλυτότητα των δραστικών ουσιών στο υδατικό σκεύασμα. Η προαναφερθείσα μέθοδος θα περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: Based on yet another aspect of the present invention, a method of preparing a stable ophthalmic formulation for topical application to treat ocular hypertension and glaucoma is provided, which will contain as active substances a carbonic anhydrase inhibitor, namely Brinzolamide or ophthalmologically acceptable salts thereof, and a β-adrenergic receptor antagonist, namely Timolol malate, and an effective amount of a surfactant, such as a polyoxamer, to ensure sufficient solubility of the active substances in the aqueous formulation. The aforementioned method will include the following steps:
Φάση Βρινζολαμίδης Brinzolamide phase
• Διάλυση του επιφανειοδραστικού σε 7,4% ύδατος και προσθήκη Βρινζολαμίδης ώστε να δημιουργηθεί πολτός. • Dissolving the surfactant in 7.4% water and adding Brinzolamide to create a slurry.
• Αποστείρωση του πολτού Βρινζολαμίδης. • Sterilization of Brinzolamide pulp.
• Άλεσμα του πολτού Βρινζολαμίδης ώστε να επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος • Grinding the Brinzolamide pulp to achieve the desired size
σωματιδίων. particles.
Φάση παράγοντα εναιώρησης Suspending agent phase
• Σε 60% ύδωρ κατάλληλο για έγχυση (WFI) προστίθενται και διαλύονται ένας τουλάχιστον παράγοντας τονικότητας, μια χηλική ένωση, ένας παράγοντας εναιώρησης και ένα συντηρητικό. • At least one tonicity agent, a chelating agent, a suspending agent and a preservative are added and dissolved in 60% water suitable for injection (WFI).
· Ρύθμιση του pH σε 7.20 με χρήση ρυθμιστικού συστήματος. · Adjust the pH to 7.20 using a buffer system.
• Αποστείρωση της φάσης του παράγοντα εναιώρησης. • Sterilization of the suspending agent phase.
Φάση Μηλεϊκής Τιμολόλης Timolol Miliary Phase
• Προσθήκη και διάλυση Μηλεϊκής Τιμολόλης σε ύδωρ κατάλληλο για έγχυση (WFI). · Ρύθμιση του pH σε 7.20 με χρήση ρυθμιστικού συστήματος. • Addition and dissolution of Timolol Maleate in water suitable for injection (WFI). · Adjust the pH to 7.20 using a buffer system.
• Αποστείρωση της φάσης Μηλεϊκής Τιμολόλης. • Sterilization of the Helical Timolol phase.
Τελική ανάμειξη Final mixing
• Προσθήκη του πολτού Βρινζολαμίδης στη φάση του παράγοντα εναιώρησης αναδεύοντας διαρκώς. • Add the Brinzolamide slurry to the suspending agent phase with constant stirring.
• Προσθήκη της φάσης της Μηλεϊκής Τιμολόλης. • Addition of the Miliary Timolol phase.
• Ρύθμιση όγκου και pH. • Volume and pH regulation.
• Πλήρωση 5 ml του τελικού προϊόντος σε αδιαφανείς φιάλες LDPE των 10 ml. • Filling 5 ml of the final product into 10 ml opaque LDPE bottles.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Through the following detailed description, other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα. For the purposes of the present invention it is considered that a pharmaceutical preparation consisting of an active substance is "stable" if the above substance degrades less or more slowly than on its own and/or in known pharmaceutical preparations.
Η οφθαλμική χορήγηση φαρμάκων σχετίζεται πρωταρχικά με την ανάγκη αντιμετώπισης των οφθαλμικών ασθενειών. Ο οφθαλμός είναι το πλέον προσβάσιμο σημείο για τοπική χορήγηση φαρμάκων. Τα οφθαλμικά σκευάσματα είναι στείρα προϊόντα ελεύθερα ξένων σωματιδίων τα οποία παρασκευάζονται και συσκευάζονται δεόντως ώστε να είναι κατάλληλα για ενστάλαξη στον οφθαλμό. Χορηγούνται εύκολα είτε από τους νοσηλευτές είτε και από τους ίδιους τους ασθενείς, απορροφώνται και δρουν γρήγορα, έχουν λιγότερες συστημικές παρενέργειες και παρενέργειες στην όραση, μεγάλη διάρκεια ζωής του προϊόντος σε συνθήκες αποθήκευσης και καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών. Ocular drug administration is primarily related to the need to treat eye diseases. The eye is the most accessible site for local drug administration. Ophthalmic preparations are sterile products free of foreign particles which are properly prepared and packaged to be suitable for instillation into the eye. They are easily administered either by nurses or by the patients themselves, are absorbed and act quickly, have fewer systemic and visual side effects, long shelf life of the product in storage conditions, and better patient compliance.
Ο όρος «επιφανειοδραστικό» όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση σημαίνει αμφιφιλικό συστατικό με τις κάτωθι ιδιότητες: διαθέτει υδρόφοβες και υδρόφιλες ομάδες, μπορεί να σχηματίσει μικκύλια, μπορεί να μεταναστεύσει στην επιφάνεια του νερού όπου οι αδιάλυτες υδροφοβικές αλκυλικές αλυσίδες ενδέχεται να προεξέχουν έξω από την υδατική φάση και να επεκτείνονται είτε στον αέρα ή εάν το ύδωρ είναι αναμεμειγμένο με έλαια στην ελαϊκή φάση, ενώ η υδατοδιαλυτή κεφαλή παραμένει εντός της υδατικής φάσης, μπορεί να σταθεροποιήσει την κολλοειδή διασπορά σωματιδίων του φαρμάκου με μέγεθος νανοσωματιδίου στην υδατική φάση, μπορεί να διαλύσει ουσίες μη διαλυτές σε ύδωρ με διαλυτότητα των μικκυλίων. Τα μη ιονικά επιφανειοδραστικό χρησιμοποιούνται πιο ευρέως στη φαρμακοβιομηχανία σε σχέση με τα μη ανιονικά, κατιονικά ή αμφοτερικά επιφανειοδραστικό επειδή είναι πιο αποτελεσματικά και λιγότερο τοξικά. The term "surfactant" as used in the present invention means an amphiphilic component with the following properties: possesses hydrophobic and hydrophilic groups, can form micelles, can migrate to the surface of water where the insoluble hydrophobic alkyl chains may protrude out of the aqueous phase and expand either in air or if water is mixed with oils in the oil phase, while the water-soluble head remains in the aqueous phase, it can stabilize the colloidal dispersion of nanoparticle-sized drug particles in the aqueous phase, it can dissolve insoluble substances in water with solubility of the micelles. Nonionic surfactants are more widely used in the pharmaceutical industry than nonanionic, cationic or amphoteric surfactants because they are more effective and less toxic.
Παραδείγματα μη ιοντικών επιφανειοδραστικών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, παράγωγα πολυοξυαιθυλενικού καστορέλαιου, παράγωγα του cremophor (π.χ. kolliphor EL, και cremophor RH), πολυσορβάτες (π.χ. tween 80), εστέρες σορβιτάνης πολυοξαμερών tyloxapol, πολυοξυλοστεατικές ενώσεις και συνδυασμούς αυτών. Στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιείται κατά προτίμηση πολυοξαμερές σε ποσότητα μεταξύ 0,015% και 0,030% κατά βάρος. Examples of nonionic surfactants that can be used in the present invention include, but are not limited to, polyoxyethylene castor oil derivatives, cremophor derivatives (e.g., kolliphor EL, and cremophor RH), polysorbates (e.g., tween 80), sorbitan esters tyloxapol polyoxamers, polyoxylstearate compounds and combinations thereof. In the present invention polyoxamer is preferably used in an amount between 0.015% and 0.030% by weight.
Το Πολυοξαμερές είναι ένα μη ιονικό συμπολυμερές πολυ(αιθυλενοξειδίου) (ΡΕΟ)-πολυ(προπυλενοξειδίου) (ΡΡΟ). Διατίθεται σε διάφορες διαβαθμίσεις που διαφέρουν μεταξύ τους στο μοριακό βάρος και τη σύνθεση του υδρόφιλου συμπλέγματος και του υδρόφοβου συμπλέγματος ΡΡΟ. Επιπρόσθετα, βάσει του καταλόγου μη δραστικών συστατικών για οφθαλμικά εναιωρήματα, η συγκέντρωση του Πολυοξαμερούς στο τελικό φαρμακευτικό προϊόν είναι σημαντικά μικρότερη από το μέγιστο καταγεγραμμένο επίπεδο της Διεύθυνσης Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. (FDA), γεγονός το οποίο διασφαλίζει ότι το τελικό φαρμακευτικό προϊόν είναι κατάλληλο για οφθαλμική χρήση. Polyoxamer is a nonionic poly(ethylene oxide) (PEO)-poly(propylene oxide) (PPO) copolymer. It is available in various grades that differ from each other in the molecular weight and composition of the hydrophilic and hydrophobic PPO complexes. Additionally, based on the list of non-active ingredients for ophthalmic suspensions, the concentration of Polyoxamer in the final pharmaceutical product is significantly less than the maximum recorded level of the US Food and Drug Administration. (FDA), which ensures that the final medicinal product is suitable for ophthalmic use.
Οι φαρμακευτικές συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν επίσης ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως παράγοντες τονικότητας, συντηρητικά, ρυθμιστικούς παράγοντες, χηλικές ενώσεις και παράγοντες εναιώρησης, υπό την προϋπόθεση ότι τα παραπάνω είναι συμβατά με τη δραστική ουσία του σκευάσματος ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στο σκεύασμα αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος. The pharmaceutical compositions of the present invention are likely to also contain one or more excipients of the pharmaceutical form, such as tonic agents, preservatives, buffering agents, chelating compounds and suspending agents, provided that the above are compatible with the active substance of the formulation so that not to interact with the active substance in the formulation but to increase the stability of the drug and the shelf life of the drug product.
Για παράδειγμα οι παράγοντες τονικότητας μπορεί να είναι μαννιτόλη, γλυκερίνη, χλωριούχο κάλιο, χλωριούχο νάτριο. For example tonicity agents can be mannitol, glycerin, potassium chloride, sodium chloride.
Τα συντηρητικά μπορούν να επιλεγούν μεταξύ χλωριούχου βενζαλκονίου, μεθυλο-βενζοϊκών και προπυλο-βενζοϊκών ενώσεων, βενζυλικής αλκοόλης. Preservatives can be chosen from benzalkonium chloride, methyl-benzoate and propyl-benzoate compounds, benzyl alcohol.
Οι ρυθμιστικοί παράγοντες ή οι παράγοντες ρύθμισης του pH μπορούν να επιλεγούν μεταξύ υδροξειδίου του νατρίου, χλωριούχου νατρίου, υδροχλωρικού οξέος, βορικού νατρίου, κιτρικού οξέος. The buffering agents or pH adjusting agents can be selected from sodium hydroxide, sodium chloride, hydrochloric acid, sodium borate, citric acid.
Οι παράγοντες εναιώρησης μπορούν να επιλεγούν μεταξύ πολυμερών καρβοξυβινυλίου (καρβομερή), πολυβινυλικής αλκοόλης, υδροξυαιθυλοκυτταρίνης, κόμμεος ξανθάνου. Στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιείται κατά προτίμηση Καρβομερές 974Ρ σε ποσότητα μεταξύ 0,375% και 0,465% κατά βάρος. The suspending agents can be selected from carboxyvinyl polymers (carbomers), polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, xanthan gum. In the present invention Carbomer 974P is preferably used in an amount between 0.375% and 0.465% by weight.
Οι χηλικές ενώσεις μπορούν ενδεικτικά να είναι αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA), DOTA, DTPMP, EDDHA, EDDS. The chelating compounds can be indicatively ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), DOTA, DTPMP, EDDHA, EDDS.
Το παρακάτω παράδειγμα καταδεικνύει την προτιμώμενη απόδοση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζει το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης: The following example illustrates the preferred performance according to the present invention without limiting the scope or spirit of the invention:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES
Παράδειγμα 1 : Example 1 :
Ο Πίνακας 1 παρακάτω απεικονίζει το σκεύασμα 1 βάσει της παρούσας εφεύρεσης Table 1 below illustrates formulation 1 according to the present invention
Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1 Table 1: Formulation 1
Η μέθοδος που ακολουθήθηκε για την παρασκευή του Σκευάσματος 1 περιλαμβάνει τα παρακάτω στάδια: The method followed for the preparation of Formulation 1 includes the following steps:
Φάση Βρινζολαμίδης Brinzolamide phase
• Διάλυση του Πολυοξαμερούς 407 σε 7,4% ύδατος και προσθήκη Βρινζολαμίδης ώστε να δημιουργηθεί πολτός. • Dissolving Polyoxamer 407 in 7.4% water and adding Brinzolamide to create a slurry.
• Αποστείρωση του πολτού Βρινζολαμίδης. • Sterilization of Brinzolamide pulp.
• Άλεσμα του πολτού Βρινζολαμίδης ώστε να επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος • Grinding the Brinzolamide pulp to achieve the desired size
σωματιδίων. particles.
Φάση καρβομερούς Carbomer phase
• Σε 60% ύδατος προς έγχυση προστίθεται και διαλύεται Μαννιτόλη, Χλωριούχο νάτριο, Καρβομερές 974Ρ και Χλωριούχο βενζαλκόνιο (διάλυμα 50%). • Mannitol, Sodium Chloride, Carbomer 974P and Benzalkonium Chloride (50% solution) are added and dissolved in 60% water for infusion.
· Ρύθμιση του pH σε 7.20 με χρήση NaOH/HCl. · Adjust the pH to 7.20 using NaOH/HCl.
• Αποστείρωση της φάσης Καρβομερούς. • Sterilization of the Carbomer phase.
Φάση Μηλεϊκής Τιμολόλης Timolol Miliary Phase
• Προσθήκη και διάλυση Μηλεϊκής Τιμολόλης σε ύδωρ κατάλληλο για έγχυση (WFI). • Ρύθμιση του pH σε 7.20 με χρήση NaOH. • Addition and dissolution of Timolol Maleate in water suitable for injection (WFI). • Adjust the pH to 7.20 using NaOH.
• Αποστείρωση της Φάσης Μηλεϊκής Τιμολόλης. • Sterilization of the Timolol Miliary Phase.
Τελική ανάμειξη Final mixing
• Προσθήκη του πολτού Βρινζολαμίδης στη φάση του Καρβομερούς αναδεύοντας διαρκώς. • Add the Brinzolamide slurry to the Carbomer phase with constant stirring.
• Προσθήκη της φάσης της Μηλεϊκής Τιμολόλης. • Addition of the Miliary Timolol phase.
• Ρύθμιση όγκου και pH. • Volume and pH regulation.
• Πλήρωση 5 ml του τελικού προϊόντος σε αδιαφανείς φιάλες LDPE των 10 ml. • Filling 5 ml of the final product into 10 ml opaque LDPE bottles.
Οι φυσικές ιδιότητες του Σκευάσματος 1 είναι ικανοποιητικές και τα αποτελέσματα σταθερότητας είναι επαρκή. Ελέγχθηκε επίσης η βιοϊσοδυναμία και αποδοτικότητα του Σκευάσματος 1 και επιβεβαιώθηκε ότι πληρούνται όλες οι προϋποθέσεις. The physical properties of Formulation 1 are satisfactory and the stability results are sufficient. The bioequivalence and efficacy of Formulation 1 were also checked and confirmed that all conditions were met.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τις συγκεκριμένες προσεγγίσεις της, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων. While the present invention is described in terms of its specific approaches, those skilled in the art will appreciate that several changes and modifications may be made to the invention, without however departing from the spirit and object thereof, as set forth in the appendices of the claims.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100344A GR1009616B (en) | 2018-07-20 | 2018-07-20 | Pharmaceutical ophthalmic formula containing brinzolamide and timolol -preparation method of the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100344A GR1009616B (en) | 2018-07-20 | 2018-07-20 | Pharmaceutical ophthalmic formula containing brinzolamide and timolol -preparation method of the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009616B true GR1009616B (en) | 2019-10-11 |
Family
ID=69179789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100344A GR1009616B (en) | 2018-07-20 | 2018-07-20 | Pharmaceutical ophthalmic formula containing brinzolamide and timolol -preparation method of the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009616B (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0941094B1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-12-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Process for manufacturing ophthalmic suspensions containing brinzolamide |
| WO2013025696A1 (en) * | 2011-08-15 | 2013-02-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ophthalmic formulations and processes for their preparation |
| GR1007906B (en) * | 2012-03-22 | 2013-05-30 | Φαρματεν Αβεε, | Ophthalmic pharmaceutical composition containing a carbonic anhydrase inhibitor and method for the preparation thereof |
| US20150250796A1 (en) * | 2012-10-11 | 2015-09-10 | Indoco Remedies Limited | Process for manufacturing sterile brinzolamide ophthalmic suspension |
| US20170304316A1 (en) * | 2014-10-20 | 2017-10-26 | Sentiss Pharma Private Limited | Ophthalmic Solution |
-
2018
- 2018-07-20 GR GR20180100344A patent/GR1009616B/en active IP Right Grant
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0941094B1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-12-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Process for manufacturing ophthalmic suspensions containing brinzolamide |
| WO2013025696A1 (en) * | 2011-08-15 | 2013-02-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ophthalmic formulations and processes for their preparation |
| GR1007906B (en) * | 2012-03-22 | 2013-05-30 | Φαρματεν Αβεε, | Ophthalmic pharmaceutical composition containing a carbonic anhydrase inhibitor and method for the preparation thereof |
| US20150250796A1 (en) * | 2012-10-11 | 2015-09-10 | Indoco Remedies Limited | Process for manufacturing sterile brinzolamide ophthalmic suspension |
| US20170304316A1 (en) * | 2014-10-20 | 2017-10-26 | Sentiss Pharma Private Limited | Ophthalmic Solution |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11793798B2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a pyridylaminoacetic acid compound | |
| JP6603785B2 (en) | Aqueous solution containing water-soluble polymer | |
| US11331311B2 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent containing pyridylaminoacetic acid compound | |
| WO2019131901A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
| JP2010533221A (en) | Complex of prostaglandin derivative and monosubstituted charged beta cyclodextrin | |
| CA2866810C (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition containing a carbonic anhydrase inhibitor and method for the preparation thereof | |
| GR1009616B (en) | Pharmaceutical ophthalmic formula containing brinzolamide and timolol -preparation method of the same | |
| JP6802943B2 (en) | Aqueous solution | |
| JP2021138696A (en) | Aqueous suspension agent | |
| JP2023029543A (en) | Ophthalmic composition | |
| WO2000043015A1 (en) | Eye drops |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20191128 |