GR1009573B

GR1009573B - Effervescent pharmaceutical tablets comprising hydrocorrtisone sodium phosphate

Info

Publication number: GR1009573B
Application number: GR20180100143A
Authority: GR
Inventors: Αγγελος Αντωνιου Καρατζας; Κωνσταντινος Αναστασιου Αποστολου; Αργυρω Σταππα; Αγαθοκλης Λουκας
Original assignee: Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαρμοσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε.
Priority date: 2018-03-28
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2019-08-12

Abstract

The present invention provides water soluble effervescent pharmaceutical tablets of hydrocortisone sodium phosphate containing exclusively water-soluble excipients, and forming a clear solution rather than a suspension when dispersed / dissolved in water. The tablets exhibit optimum quality characteristics such as short disintegration time, high dissolution rate and satisfactory hardness coupled with excellent physicochemical stability during storage. The present invention also provides a method for the preparation of such water soluble effervescent pharmaceutical tablets of hydrocortisone sodium phosphate.

Description

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ DESCRIPTION

Αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη Effervescent medicated tablets containing hydrocortisone sodium phosphate

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ TECHNICAL FIELD

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη ως δραστικό συστατικό. The present invention relates to effervescent pharmaceutical tablets comprising hydrocortisone sodium phosphate as an active ingredient.

ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ PRIOR ART

Η υδροκορτιζόνη (χημικός τύπος I), έχει το χημικό όνομα 11 β, 17α,21- τριυδροξυπρεγν-4-εν-3,20-διόνη ή 4-πρεγνεν-11β,17α,21-τριολ-3,20-διόνη. Hydrocortisone (chemical formula I), has the chemical name 11β,17α,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione or 4-pregnene-11β,17α,21-triol-3,20-dione.

Χημικός τύπος I Chemical formula I

Η υδροκορτιζόνη ανήκει σε μια ομάδα αντιφλεγμονωδών φαρμάκων γνωστών ως κορτικοστεροειδή. Ο μηχανισμός δράσης της υδροκορτιζόνης είναι ως αγωνιστής του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών. Υδροκορτιζόνη είναι το όνομα που δίνεται στη φυσική ορμόνη κορτιζόλη, που παράγεται από τα επινεφρίδια, όταν χρησιμοποιείται ως φάρμακο. Ως αγωνιστής του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών, η υδροκορτιζόνη προάγει τον καταβολισμό των πρωτεϊνών, τη γλυκονεο γένεση, τη σταθερότητα των τοιχωμάτων των τριχοειδών αγγείων, την νεφρική απέκκριση του ασβεστίου και καταστέλλει τις ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Hydrocortisone belongs to a group of anti-inflammatory drugs known as corticosteroids. Hydrocortisone's mechanism of action is as a glucocorticoid receptor agonist. Hydrocortisone is the name given to the natural hormone cortisol, produced by the adrenal glands, when used as a medicine. As a glucocorticoid receptor agonist, hydrocortisone promotes protein catabolism, gluconeogenesis, capillary wall stability, renal calcium excretion, and suppresses immune and inflammatory responses.

Για την από του στόματος χορήγηση, η υδροκορτιζόνη διατίθεται ως δισκία άμεσης απελευθέρωσης (10 mg και 20 mg) και με τη μορφή δισκίων τροποποιημένης αποδέσμευσης (5 mg και 20 mg) από την Shire υπό την εμπορική ονομασία Plenadren®. Διατίθεται επίσης ως κόκκοι σε κάψουλες για άνοιγμα (0,5 mg, 1,0 mg, 2,0 mg και 5,0 mg) με το εμπορικό σήμα Alkindi® για παιδιατρικούς ασθενείς. For oral administration, hydrocortisone is available as immediate-release tablets (10 mg and 20 mg) and as modified-release tablets (5 mg and 20 mg) from Shire under the trade name Plenadren®. It is also available as granules in capsules for opening (0.5 mg, 1.0 mg, 2.0 mg and 5.0 mg) under the brand name Alkindi® for pediatric patients.

Αν και οι στερεές μορφές δοσολογίας όπως τα δισκία, οι κάψουλες και οι κόκκοι είναι πολύ δημοφιλείς κυρίως λόγω της ευκολίας διαχείρισής τους, για ορισμένους χρήστες (π.χ. οι ηλικιωμένοι) αυτές οι μορφές δεν είναι απαραιτήτως μια βολική επιλογή, ιδιαίτερα λόγω της δυσκολίας κατάποσης αυτών των μορφών. Αυτή η έλλειψη ευκολίας οδηγεί σε υψηλή συχνότητα μη συμμόρφωσης και αναποτελεσματική θεραπεία. Although solid dosage forms such as tablets, capsules and granules are very popular mainly due to their ease of administration, for some users (e.g. the elderly) these forms are not necessarily a convenient choice, particularly due to the difficulty ingestion of these forms. This lack of convenience leads to a high incidence of non-adherence and ineffective treatment.

Μία λύση σε αυτά τα προβλήματα συνίσταται στην αντικατάσταση των δισκίων, καψουλών ή κοκκίων με εναλλακτικές μορφές δοσολογίας όπως τα διασπειρόμενα ή τα αποσαθρούμενα στη στοματική κοιλότητα δισκία. One solution to these problems is to replace tablets, capsules or granules with alternative dosage forms such as dispersible or orodispersible tablets.

Μια μορφή που συνδυάζει τη σταθερότητα των στερεών δοσολογικών μορφών και ταυτόχρονα εξασφαλίζει την ευκολία κατάποσης των πόσιμων διαλυμάτων είναι αυτή των υδατοδιαλυτών αναβραζόντων δισκίων. Ένα αναβράζον δισκίο με την ικανότητα να διαλύεται ταχέως σε ένα υγρό, συνήθως σε νερό, θα παρείχε ένα ανταγωνιστικό πλεονέκτημα σε σύγκριση με τα δισκία, τις κάψουλες και τα στοματικά διαλύματα που περιγράφονται στην προγενέστερη τεχνική. A form that combines the stability of solid dosage forms and at the same time ensures the ease of swallowing of oral solutions is that of water-soluble effervescent tablets. An effervescent tablet with the ability to dissolve rapidly in a liquid, usually water, would provide a competitive advantage over the tablets, capsules and oral solutions described in the prior art.

Περαιτέρω, στην περίπτωση της μορφοποίησης αναβραζόντων φαρμακευτικών δισκίων απαιτείται η ενσωμάτωση μόνο υδατοδιαλυτών εκδοχών καθώς οδηγεί σε ένα διαυγές διάλυμα και όχι σε εναιώρημα, έτσι ώστε να μην υπάρχει κίνδυνος απώλειας δραστικής ουσίας στα τοιχώματα του περιέκτη στον οποίο τα δισκία διαλύονται. Αυτό θα εξασφάλιζε επίσης, σε μεγάλο βαθμό, την επίτευξη του επιθυμητού ρυθμού απελευθέρωσης του δραστικού συστατικού αφαιρώντας τον κίνδυνο διαφοροποιήσεων στη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου. Furthermore, in the case of the formulation of effervescent pharmaceutical tablets it is required to incorporate only water-soluble versions as it leads to a clear solution and not a suspension, so that there is no risk of loss of active substance on the walls of the container in which the tablets are dissolved. This would also, to a large extent, ensure that the desired release rate of the active ingredient is achieved by removing the risk of variations in the bioavailability of the drug.

Εντούτοις, η παρασκευή δισκίων που περιέχουν αποκλειστικά υδατοδιαλυτά συστατικά έτσι ώστε να επιτυγχάνεται βραχύς χρόνος αποσάθρωσης, γρήγορη διάλυση σε νερό και σχηματισμό διαυγούς διαλύματος, οδηγεί συνήθως σε ένα προϊόν που είναι μαλακό και εύθραυστο, δηλαδή που χαρακτηρίζεται από χαμηλή μηχανική αντοχή. Αυτό καθιστά ιδιαίτερα δύσκολη τη συσκευασία, τη μεταφορά και το χειρισμό των αναβραζόντων δισκίων. However, the preparation of tablets containing exclusively water-soluble ingredients in order to achieve a short disintegration time, fast dissolution in water and formation of a clear solution, usually leads to a product that is soft and brittle, i.e. characterized by low mechanical strength. This makes effervescent tablets particularly difficult to pack, transport and handle.

Επιπλέον, είναι γνωστό ότι η μοροφοποίηση διαλυτών δραστικών συστατικών με τη μορφή υδατοδιαλυτών αναβράζοντων δισκίων με μικρούς χρόνους αποσάθρωσης δεν οδηγεί απαραιτήτως σε αποδεκτές ταχύτητες διάλυσης (Gupta et al. "Disintegration of Highly Soluble Immediate Release Tablets: A Surrogate for Dissolution", 2009), κι αυτό καθιστά σημαντική πρόκληση τη μορφοποίηση των υδατοδιαλυτών δραστικών συστατικών όπως η νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη. Furthermore, it is known that the formulation of soluble active ingredients in the form of water-soluble effervescent tablets with short disintegration times does not necessarily lead to acceptable dissolution rates (Gupta et al. "Disintegration of Highly Soluble Immediate Release Tablets: A Surrogate for Dissolution", 2009), and this makes the formulation of water-soluble active ingredients such as hydrocortisone sodium phosphate a significant challenge.

Λαμβάνοντας υπόψη τα προβλήματα που περιγράφονται στην προγενέστερη τεχνική, η ανάπτυξη υδατοδιαλυτών αναβραζόντων δισκίων υδροκορτιζόνης με τα απαιτούμενα ποιοτικά χαρακτηριστικά είναι αναμφίβολα μια υπαρκτή ανάγκη. Considering the problems described in the prior art, the development of water-soluble effervescent hydrocortisone tablets with the required quality characteristics is undoubtedly a real need.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION

Η παρούσα εφεύρεση αφορά σε αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία υδροκορτιζόνης που περιέχουν μόνο υδατοδιαλυτά έκδοχα και παρουσιάζουν εξαιρετικά ποιοτικά χαρακτηριστικά και διάρκεια ζωής. The present invention relates to effervescent pharmaceutical hydrocortisone tablets that contain only water-soluble excipients and exhibit excellent quality characteristics and shelf life.

Δεδομένου ότι η υδροκορτιζόνη είναι πρακτικά αδιάλυτη στο νερό, για την παρασκευή αναβραζόντων δισκίων πλήρως διασπειρόμενων στο νερό χρησιμοποιήθηκε αντ' αυτού ως δραστικό συστατικό το υδατοδιαλυτά άλας νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη (Χημικός τύπος II), έτσι ώστε να εξασφαλίζεται καλή υδατοδιαλυτότητα. Since hydrocortisone is practically insoluble in water, the water-soluble salt hydrocortisone sodium phosphate (Chemical formula II) was used instead as the active ingredient for the preparation of fully water-dispersible effervescent tablets, so as to ensure good water solubility.

Χημικός τύπος II Chemical formula II

Τα σύμφωνα με την εφεύρεση αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης μπορούν να χορηγηθούν απευθείας από του στόματος με κατάποση ή να διαλυθούν γρήγορα στο νερό λόγω της αναβράζουσας αντίδρασης που οδηγεί στο σχηματισμό διαυγούς διαλύματος. Κατά προτίμηση, τα σύμφωνα με την εφεύρεση αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης διαλύονται σε νερό και στη συνέχεια χορηγούνται στον ασθενή. The effervescent pharmaceutical tablets of hydrocortisone sodium phosphate according to the invention can be administered directly orally by swallowing or quickly dissolved in water due to the effervescent reaction leading to the formation of a clear solution. Preferably, the effervescent pharmaceutical hydrocortisone sodium phosphate tablets according to the invention are dissolved in water and then administered to the patient.

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη τα οποία παρουσιάζουν βέλτιστα ποιοτικά χαρακτηριστικά όπως βραχύ χρόνο αποσάθρωσης, υψηλό ρυθμό διαλυτοποίησης και ικανοποιητική σκληρότητα, καθώς και φυσικοχημική σταθερότητα κατά τη διάρκεια του χρόνου ζωής. The present invention provides effervescent pharmaceutical tablets comprising hydrocortisone sodium phosphate which exhibit optimal quality characteristics such as short disintegration time, high dissolution rate and satisfactory hardness, as well as physicochemical stability during shelf life.

Κατά προτίμηση, η παρούσα εφεύρεση παρέχει αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης τα οποία εμφανίζουν χρόνο αποσάθρωσης μικρότερο από 60 δευτερόλεπτα, ρυθμό διαλυτοποίησης σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90% μέσα σε 15 λεπτά και σκληρότητα μεγαλύτερη από 50 Newton (Ν), καθώς και φυσικοχημική σταθερότητα ακόμα και υπό επιταχυνόμενες συνθήκες φύλαξης, δηλαδή για 3 μήνες σε θερμοκρασία 40 °C και 75% σχετική υγρασία (RH). Preferably, the present invention provides effervescent pharmaceutical tablets of hydrocortisone sodium phosphate which exhibit a disintegration time of less than 60 seconds, a dissolution rate greater than 90% within 15 minutes, and a hardness greater than 50 Newton (N), as well as physicochemical stability even under accelerated storage conditions, i.e. for 3 months at 40 °C and 75% relative humidity (RH).

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη σε συνδυασμό με επιλεγμένα υδατοδιαλυτά έκδοχα. The present invention relates to effervescent pharmaceutical tablets comprising hydrocortisone sodium phosphate in combination with selected water-soluble excipients.

Όπως χρησιμοποιούνται στην παρούσα περιγραφή και στις αξιώσεις, οι όροι «αναβράζοντα δισκία» ή «αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία» αναφέρονται σε φαρμακευτικά δισκία που προορίζονται συνήθως για διάλυση ή διασπορά στο νερό πριν από τη χορήγηση και τα οποία περιέχουν όξινους παράγοντες και ανθρακικά ή διττανθρακικά άλατα που αντιδρούν γρήγορα παρουσία νερού, δίνοντας αντίδραση οξέος - βάσεως, και απελευθερώνουν διοξείδιο του άνθρακα. As used in this specification and in the claims, the terms "effervescent tablets" or "effervescent pharmaceutical tablets" refer to pharmaceutical tablets which are usually intended to be dissolved or dispersed in water prior to administration and which contain acidifying agents and carbonates or bicarbonates which they react quickly in the presence of water, giving an acid-base reaction, and release carbon dioxide.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή, ο «ρυθμός διαλυτοποίησης» (dissolution rate) ή «ο ενεργός ρυθμός απελευθέρωσης» (active release rate) αναφέρεται στην ποσότητα (ή κλάσμα) του δραστικού φαρμάκου σε μια στερεή δοσολογική μορφή που απελευθερώνεται στο διάλυμα σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, όπως περιγράφεται περαιτέρω στην παράγραφο 2.9.3 της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. As used throughout this specification, "dissolution rate" or "active release rate" refers to the amount (or fraction) of the active drug in a solid dosage form that is released into solution at a given time period, as further described in paragraph 2.9.3 of the European Pharmacopoeia.

Όπως χρησιμοποιούνται στην παρούσα περιγραφή και στις αξιώσεις, οι όροι «υδατοδιαλυτά» ή «υδατοδιαλυτά έκδοχο» ή «υδατοδιαλυτά συστατικό» αναφέρονται σε συστατικά τα οποία σύμφωνα με τον αντίστοιχο ορισμό της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας χαρακτηρίζονται τουλάχιστον ως διαλυτά, δηλαδή πολύ διαλυτά, πλήρως διαλυτά ή διαλυτά και επομένως για τη διαλυτοποίησή τους απαιτείται ποσότητα νερού μικρότερη από 30 μέρη για κάθε μέρος των συστατικών. As used in the present description and in the claims, the terms "water-soluble" or "water-soluble excipient" or "water-soluble ingredient" refer to ingredients which according to the corresponding definition of the European Pharmacopoeia are at least characterized as soluble, i.e. very soluble, completely soluble or soluble and therefore for their dissolution a quantity of water less than 30 parts is required for each part of the ingredients.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή, ο "χρόνος αναβρασμού" ορίζεται ως ο χρόνος που απαιτείται για την πλήρη διάλυση ενός δισκίου σε όγκο νερού 30 ml. Για τη δοκιμή αυτή χρησιμοποιήθηκε κρύο νερό της βρύσης, ως αντανάκλαση των πραγματικών συνθηκών χρήσης από τον ασθενή. As used throughout this specification, "effervescence time" is defined as the time required to completely dissolve a tablet in a 30 ml volume of water. Cold tap water was used for this test, as a reflection of actual patient usage conditions.

Όπως χρησιμοποιούνται σε όλη την παρούσα περιγραφή και τις αξιώσεις, οι όροι «%», «% βάρος/βάρος (w/w)» όταν αναφέρονται στο δραστικό συστατικό ή σε αδρανή συστατικά (έκδοχα), σημαίνουν τα χιλιοστόγραμμα ενεργού ή αδρανούς συστατικού ανά 100 mg του δισκίου. As used throughout this specification and claims, the terms "%", "% w/w (w/w)" when referring to the active ingredient or inactive ingredients (excipients), mean milligrams of active or inactive ingredient per 100 mg of the tablet.

Προκειμένου να παραχθούν αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης τα οποία να εμφανίζουν τα απαιτούμενα ποιοτικά χαρακτηριστικά, οι εφευρέτες διεξήγαγαν ένα εκτεταμένο ερευνητικό πρόγραμμα με σκοπό την επίλυση των προβλημάτων που σχετίζονται με την επίτευξη των βέλτιστων ποιοτικών χαρακτηριστικών κατά την μορφοποίηση της νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης σε αναβράζοντα δισκία. In order to produce effervescent pharmaceutical hydrocortisone phosphate tablets exhibiting the required quality characteristics, the inventors conducted an extensive research program to solve the problems associated with achieving optimal quality characteristics when formulating hydrocortisone sodium phosphate into effervescent tablets.

Σύμφωνα με την εφεύρεση τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία περιέχουν αποκλειστικώς συστατικά που χαρακτηρίζονται σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ως πολύ διαλυτά, πλήρως διαλυτά ή διαλυτά. According to the invention, the effervescent pharmaceutical tablets contain exclusively ingredients characterized according to the European Pharmacopoeia as very soluble, fully soluble or soluble.

Απροσδόκητα βρέθηκε ότι συνθέσεις που περιλαμβάνουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη ως δραστικό συστατικό, ένα υδατοδιαλυτό καρβοξυλικό οξύ ή φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτού και ένα υδατοδιαλυτό ανθρακικό ή διττανθρακικό άλας σε ορισμένες περιοχές συγκεντρώσεων μπορούν να παρέχουν αναβράζοντα δισκία με βέλτιστα ποιοτικά χαρακτηριστικά. Έτσι, τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία που παρέχονται στο παρόν περιλαμβάνουν 1% έως 30% w/w νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη, 10% έως 80% w/w ενός φαρμακευτικώς αποδεκτού καρβοξυλικού οξέος ή άλατος καρβοξυλικού οξέος και 5% έως 35% w/w ενός ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος. It has surprisingly been found that compositions comprising hydrocortisone sodium phosphate as an active ingredient, a water-soluble carboxylic acid or pharmaceutically acceptable salt thereof, and a water-soluble carbonate or bicarbonate salt in certain concentration ranges can provide effervescent tablets with optimal quality characteristics. Thus, the effervescent pharmaceutical tablets provided herein comprise 1% to 30% w/w of hydrocortisone sodium phosphate, 10% to 80% w/w of a pharmaceutically acceptable carboxylic acid or carboxylic acid salt, and 5% to 35% w/w of a carbonate or bicarbonate.

Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία μπορεί προαιρετικά να περιλαμβάνουν περαιτέρω έναν υδατοδιαλυτό συνδετικό παράγοντα (binder) σε επίπεδα συγκεντρώσεων εντός της περιοχής από 0,1% έως 10% w/w. Ο υδατοδιαλυτός στερεός συνδετικός παράγοντας είναι για παράδειγμα η ποβιδόνη, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, η υδροξυμεθυλοπροπυλοκυτταρίνη ή η μεθυλοκυτταρίνη. The effervescent pharmaceutical tablets may optionally further comprise a water-soluble binder at concentration levels within the range of 0.1% to 10% w/w. The water-soluble solid binding agent is for example povidone, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylpropylcellulose or methylcellulose.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, ο στερεός συνδετικός παράγοντας είναι η ποβιδόνη. Υπάρχουν διάφοροι τύποι ποβιδόνης, οι οποίοι χαρακτηρίζονται από το ιξώδες τους σε διάλυμα εκφρασμένο ως ονομαστική τιμή Κ που κυμαίνεται από 10 έως 120. Σε μία πιο προτιμώμενη ενσωμάτωση, ο υδατοδιαλυτός στερεός συνδετικός παράγοντας είναι η ποβιδόνη Κ30. In a preferred embodiment, the solid binding agent is povidone. There are several types of povidone, which are characterized by their viscosity in solution expressed as a nominal K value ranging from 10 to 120. In a more preferred embodiment, the water-soluble solid binding agent is povidone K30.

Τα φαρμακευτικά αναβράζοντα δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν βέλτιστα ποιοτικά χαρακτηριστικά όπως σύντομο χρόνο αποσάθρωσης, υψηλό ρυθμό διαλυτοποίησης και ικανοποιητική σκληρότητα, καθώς και φυσικοχημική σταθερότητα κατά την διάρκεια ζωής. The pharmaceutical effervescent hydrocortisone sodium phosphate tablets of the present invention exhibit optimal quality characteristics such as short disintegration time, high dissolution rate and satisfactory hardness, as well as physicochemical stability during the shelf life.

Κατά προτίμηση, τα αναβράζοντα δισκία της παρούσας εφεύρεσης έχουν χρόνο αποσάθρωσης μικρότερο από 60 δευτερόλεπτα, ρυθμό διαλυτοποίησης (ενεργός ρυθμός απελευθέρωσης) σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90% μέσα σε 15 λεπτά και σκληρότητα μεγαλύτερη από 50 Ν. Preferably, the effervescent tablets of the present invention have a disintegration time of less than 60 seconds, a dissolution rate (effective release rate) greater than 90% within 15 minutes, and a hardness greater than 50 N.

Για τον προσδιορισμό του χρόνου αποσάθρωσης και σκληρότητας χρησιμοποιούνται οι μέθοδοι που περιγράφονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. Παρομοίως, ο προσδιορισμός του ρυθμού διαλυτοποίησης πραγματοποιείται με εφαρμογή μιας μεθόδου σύμφωνης με τις απαιτήσεις της παραγράφου 2.9.3 της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας για τα δισκία άμεσης απελευθέρωσης (συσκευή διαλυτοποίησης: Paddle, μέσο διαλυτοποίησης: νερό, ταχύτητα ανάδευσης: 50 στροφές το λεπτό). Η ποσοτικοποίηση του δραστικού συστατικού που απελευθερώνεται στο μέσο διαλυτοποίησης μετά από 15 λεπτά πραγματοποιείται με HPLC. The methods described in the European Pharmacopoeia are used to determine disintegration time and hardness. Similarly, the determination of the dissolution rate is carried out by applying a method in accordance with the requirements of paragraph 2.9.3 of the European Pharmacopoeia for immediate-release tablets (dissolving device: Paddle, dissolving medium: water, stirring speed: 50 revolutions per minute). Quantification of the active ingredient released into the dissolution medium after 15 minutes is performed by HPLC.

Το φαρμακευτικώς αποδεκτό υδατοδιαλυτό καρβοξυλικό οξύ είναι για παράδειγμα το κιτρικό οξύ, το τρυγικό οξύ, το μηλικό οξύ και το ασκορβικό οξύ. Τα καρβοξυλικό οξέα μπορεί να είναι σε άνυδρες ή σε ενυδατωμένες μορφές. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα τέτοιων οξέων, συνήθως τα μετά νατρίου άλατα. Το καρβοξυλικό οξύ ή το άλας του καρβοξυλικού οξέος σύμφωνα με την εφεύρεση είναι το όξινο κιτρικό δινάτριο, το κιτρικό νάτριο, το τρυγικό οξύ, το κιτρικό οξύ ή συνδυασμοί αυτών. Κατά προτίμηση, το φαρμακευτικώς αποδεκτό καρβοξυλικό οξύ ή άλας καρβοξυλικού οξέος είναι το όξινο κιτρικό δινάτριο. Pharmaceutically acceptable water soluble carboxylic acid are for example citric acid, tartaric acid, malic acid and ascorbic acid. Carboxylic acids can be in anhydrous or hydrated forms. Pharmaceutically acceptable salts of such acids, usually the sodium salts, may also be used. The carboxylic acid or carboxylic acid salt according to the invention is disodium acid citrate, sodium citrate, tartaric acid, citric acid or combinations thereof. Preferably, the pharmaceutically acceptable carboxylic acid or carboxylic acid salt is disodium acid citrate.

Το υδατοδιαλυτό ανθρακικό ή διττανθρακικό άλας μπορεί να είναι για παράδειγμα οποιοδήποτε από τα ανθρακικά ή διττανθρακικά άλατα νατρίου ή καλίου. Κατά προτίμηση το υδατοδιαλυτό διττανθρακικό άλας σύμφωνα με την εφεύρεση είναι το διττανθρακικό νάτριο. The water-soluble carbonate or bicarbonate may be, for example, any of sodium or potassium carbonate or bicarbonate. Preferably the water-soluble bicarbonate salt according to the invention is sodium bicarbonate.

Σε μία ενσωμάτωση της παρούσας εφεύρεσης, η συγκέντρωση του φαρμακευτικώς αποδεκτού καρβοξυλικού οξέος ή άλατος του καρβοξυλικού οξέος στα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία είναι εντός του εύρους από 35% έως 55% w/w και η συγκέντρωση του ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος είναι εντός του εύρους από 15% έως 30% w/w. In one embodiment of the present invention, the concentration of the pharmaceutically acceptable carboxylic acid or salt of the carboxylic acid in the effervescent pharmaceutical tablets is within the range of 35% to 55% w/w and the concentration of the carbonate or bicarbonate is within the range of 15 % to 30% w/w.

Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία μπορούν περαιτέρω να περιλαμβάνουν ένα υδατοδιαλυτό αραιωτικό δισκίου (tablet diluent), επίσης γνωστό ως διογκωτικός παράγοντας ή πληρωτής, που ανήκει στην τάξη των μονο- ή δι-σακχαριτών και μπορεί για παράδειγμα να είναι η μαννιτόλη, η σορβιτόλη, η ξυλιτόλη, η μαλτιτόλη, η σακχαρόζη και η φρουκτόζη. Κατά προτίμηση το αραιωτικό δισκίου σύμφωνα με την εφεύρεση είναι η μαννιτόλη ή η σορβιτόλη. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση το αραιωτικό δισκίου σύμφωνα με την εφεύρεση είναι η μαννιτόλη. Effervescent pharmaceutical tablets may further include a water-soluble tablet diluent, also known as a bulking agent or filler, which belongs to the class of mono- or di-saccharides and may for example be mannitol, sorbitol, xylitol , maltitol, sucrose and fructose. Preferably the tablet diluent according to the invention is mannitol or sorbitol. Most preferably the tablet diluent according to the invention is mannitol.

Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία μπορούν επιπλέον να περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα υδατοδιαλυτά λιπαντικά, όπου η συνολική περιεκτικότητα λιπαντικού στο δισκίο είναι από 0,1% έως 10% w/w. Σε μια συγκεκριμένη ενσωμάτωση, το υδατοδιαλυτό λιπαντικό είναι το βενζοϊκό νάτριο, οι πολυαιθυλενογλυκόλες (PEG) με μέσο μοριακό βάρος (MW) μεταξύ 1000 και 6000 (PEG-1000, PEG-1500, PEG-4000, PEG-6000) ή συνδυασμοί αυτών. Κατά προτίμηση το λιπαντικό σύμφωνα με την εφεύρεση είναι ένα μίγμα βενζοϊκού νατρίου και πολυαιθυλενογλυκόλης, κατά μεγαλύτερη προτίμηση ένα μίγμα βενζοϊκού νατρίου και πολυαιθυλενογλυκόλης 6000 (PEG-6000). The effervescent pharmaceutical tablets may further comprise one or more water-soluble lubricants, wherein the total lubricant content in the tablet is from 0.1% to 10% w/w. In a particular embodiment, the water-soluble lubricant is sodium benzoate, polyethylene glycols (PEG) with an average molecular weight (MW) between 1000 and 6000 (PEG-1000, PEG-1500, PEG-4000, PEG-6000), or combinations thereof. Preferably the lubricant according to the invention is a mixture of sodium benzoate and polyethylene glycol, more preferably a mixture of sodium benzoate and polyethylene glycol 6000 (PEG-6000).

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία σύμφωνα με την εφεύρεση αποτελούνται από 10,74% νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη, 48,4% όξινο κιτρικό δινάτριο, 18,4% διττανθρακικό νάτριο, 12,0% μαννιτόλη, 2,0% ποβιδόνη Κ30, 0,04% κόκκινη χρωστική ουσία, 2,02% βανζοϊκό νάτριο και 6,4% πολυαιθυλενογλυκόλη 6000. In a preferred embodiment, the effervescent pharmaceutical tablets according to the invention are composed of 10.74% hydrocortisone sodium phosphate, 48.4% disodium acid citrate, 18.4% sodium bicarbonate, 12.0% mannitol, 2.0% povidone K30, 0.04% red pigment, 2.02% sodium benzoate and 6.4% polyethylene glycol 6000.

Τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία της παρούσας εφεύρεσης μπορούν επίσης να περιέχουν κοινά έκδοχα, γνωστά στην τεχνική, όπως μη σακχαρώδη τεχνητά γλυκαντικά, γευστικούς παράγοντες, χρωστικούς παράγοντες (χρωστικές) και παρόμοια συστατικά. The effervescent pharmaceutical tablets of the present invention may also contain common excipients known in the art, such as non-sugar artificial sweeteners, flavoring agents, coloring agents (pigments) and similar ingredients.

Οι μη σακχαρώδεις τεχνητές γλυκαντικές ουσίες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, τη σουκραλόζη, τη σακχαρίνη, την νατριούχο σακχαρίνη, την ασπαρτάμη και την καλιούχο ακεσουλφάμη. Non-sugar artificial sweeteners that can be used in the present invention include, for example, sucralose, saccharin, saccharin sodium, aspartame, and acesulfame potassium.

Στους κατάλληλους γευστικούς παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνονται οποιοιδήποτε από τους πολλούς μη τοξικούς φυσικούς ή τεχνητούς γευστικούς παράγοντες που είναι γνωστοί στην τεχνική. Συγκεκριμένα, οι γευστικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται μπορούν να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες από μια ποικιλία φυσικών ή τεχνητών γεύσεων φρούτων, όπως το πορτοκάλι, το λεμόνι, το μοσχολέμονο, το βατόμουρο, το κεράσι, το μήλο, το μούρο, ο ανανάς, η μπανάνα, το σταφύλι, η φράουλα, το καρπούζι και το ακτινίδιο, μεταξύ άλλων. Εναλλακτικά, ή επιπλέον, οι αρωματικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες από τις γεύσεις φυσικής ή τεχνητής βανίλιας, σοκολάτας, φυστικοβούτυρου, root beer, φιστικιού, μελιού και καραμέλας, μεταξύ άλλων. Suitable flavoring agents may include any of the many non-toxic natural or artificial flavoring agents known in the art. In particular, the flavoring agents used may include one or more of a variety of natural or artificial fruit flavors, such as orange, lemon, lime, raspberry, cherry, apple, berry, pineapple, banana, grape, strawberry, watermelon and kiwi, among others. Alternatively, or in addition, the flavoring agents may include one or more of natural or artificial vanilla, chocolate, peanut butter, root beer, peanut, honey, and caramel flavors, among others.

Οι χρωστικές (παράγοντες χρώσης) μπορεί να περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, το κίτρινο οξείδιο του σιδήρου, το κόκκινο οξείδιο του σιδήρου, την Ε127 Ερυθροσίνη (Αριθμός C.I. 45430), το μπλε FD & C και άλλους χρωστικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη φαρμακευτική τεχνολογία. Pigments (staining agents) may include, for example, iron oxide yellow, iron oxide red, E127 Erythrosine (C.I. Number 45430), FD & C blue and other coloring agents used in pharmaceutical technology.

Για τον κατασκευαστή, τα σύμφωνα με την εφεύρεση αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης έχουν το πλεονέκτημα ότι παράγονται με απλό και γρήγορο τρόπο, χρησιμοποιώντας μικρές ποσότητες εκδοχών. Συνεπώς, μπορούν να παραχθούν με χαμηλό κόστος, ενώ χαρακτηρίζονται από βέλτιστη ποιότητα και ανώτερα χαρακτηριστικά, όπως βραχύ χρόνο αποσάρθρωσης, υψηλό ρυθμό διαλυτοποίησης και ικανοποιητική σκληρότητα. For the manufacturer, the effervescent pharmaceutical hydrocortisone sodium phosphate tablets according to the invention have the advantage of being produced in a simple and rapid manner, using small amounts of formulations. Therefore, they can be produced at low cost, while they are characterized by optimal quality and superior characteristics, such as short disintegration time, high dissolution rate and satisfactory hardness.

Για τον ασθενή, τα σύμφωνα με την εφεύρεση αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης είναι ένα ιδιαίτερα εύκολο στη χρήση του σκεύασμα φαρμάκου. Μεγάλες δόσεις φαρμάκου μπορούν τώρα να χορηγηθούν εύκολα, επειδή ο ασθενής πρέπει απλώς να πιει ένα ποτήρι νερό. Επιπλέον, οι άνθρωποι που αντιμετωπίζουν προβλήματα κατάποσης δισκίων θα εκτιμήσουν τα αναβράζοντα φαρμακευτικά δισκία νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης, επειδή είναι συνήθως εύκολο να καταπιούν το διάλυμα. For the patient, the effervescent medicated hydrocortisone sodium phosphate tablets according to the invention are a particularly easy-to-use drug formulation. Large doses of medicine can now be administered easily because the patient just needs to drink a glass of water. Additionally, people who have trouble swallowing tablets will appreciate hydrocortisone sodium phosphate effervescent medicated tablets because they are usually an easy solution to swallow.

Ένα περαιτέρω πλεονέκτημα των αναβράζοντων δισκίων νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης σύμφωνα με την εφεύρεση είναι η αποκλειστική χρήση υδατοδιαλυτών εκδοχών έτσι ώστε μετά τη διάλυση των δισκίων σε νερό να σχηματίζεται ένα διαυγές διάλυμα και όχι εναιώρημα, εξαλείφοντας έτσι τον κίνδυνο απώλειας ενεργού συστατικού λόγω της παγίδευσής του εντός των κοκκίων κάποιου ελάχιστα διαλυτού εκδόχου και της προσκόλλησής του στα τοιχώματα του περιέκτη. A further advantage of the effervescent tablets of hydrocortisone sodium phosphate according to the invention is the exclusive use of water-soluble versions so that after dissolving the tablets in water a clear solution and not a suspension is formed, thus eliminating the risk of losing the active ingredient due to its entrapment within the granules of some poorly soluble excipient and its adhesion to the walls of the container.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν με μεθόδους πολύ γνωστές στην τεχνική, όπως αυτή της υγρής κοκκοποίησης. Η ανάμιξη των κόνεων, η ζύμωση και η μετατροπή της υγρής μάζας σε κοκκία εκτελούνται συνήθως στο ίδιο τεμάχιο εξοπλισμού συνήθως σε έναν κοκκοποιητή υψηλής ταχύτητας μέσα σε λίγα λεπτά. Γ ια τη διαδικασία κοκκοποίησης, το μείγμα κόνεων υγραίνεται ομοιόμορφα με τη χρήση ενός υγρού κοκκοποίησης, το μεγαλύτερο μέρος του οποίου απομακρύνεται αργότερα κατά τη διαδικασία ξήρανσης με εξάτμιση. Η περιεκτικότητα σε υγρασία (απώλεια κατά την ξήρανση) μετά τη διαδικασία ξήρανσης, μετρούμενη σε θερμοζυγό στους 70°C μέχρις επίτευξης σταθερού βάρους, δεν πρέπει να υπερβαίνει το 1 ,0% ώστε να αποφεύγεται η πρώιμη έναρξη της αναβράζουσας αντίδρασης. The compositions of the present invention may be prepared by methods well known in the art, such as liquid granulation. Mixing of the powders, fermentation and conversion of the liquid mass into granules are usually performed in the same piece of equipment usually in a high speed granulator within minutes. For the granulation process, the powder mixture is uniformly wetted using a granulation liquid, most of which is later removed during the evaporative drying process. The moisture content (loss on drying) after the drying process, measured in a thermobalance at 70°C until constant weight is reached, should not exceed 1.0% to avoid early initiation of the effervescent reaction.

Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση της παρούσας εφεύρεσης, η μέθοδος παραγωγής αναβράζοντων φαρμακευτικών δισκίων νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης περιλαμβάνει μία διαδικασία υγρής κοκκοποίησης ενός σταδίου, όπου το δραστικό συστατικό και τα αλκαλικά και όξινα συστατικά κοκκοποιούνται μαζί με τη βοήθεια ενός διαλύτη (υγρού κοκκοποίησης) που δεν διευκολύνει την αντίδραση αναβρασμού. Έτσι, η διεργασία που αξιώνεται είναι γρήγορη και απλή, σε σύγκριση με διαδικασίες που απαιτούν ξεχωριστά βήματα κοκκοποίησης και ξήρανσης για το αλκαλικό και το όξινο συστατικό, ενώ ταυτόχρονα επιτρέπουν την μέγιστη ομοιομορφία των δισκίων και την επαναληψιμότητα των διεργασιών. Το υγρό κοκκοποίησης για την παραγωγή δισκίων σύμφωνα με την προτιμώμενη ενσωμάτωση είναι η άνυδρη αιθανόλη. Σημειώνεται επίσης ότι το μεγαλύτερο μέρος της ποσότητας της άνυδρης αιθανόλης που προστίθεται απομακρύνεται με εξάτμιση κατά τη διαδικασία της ξήρανσης. In a preferred embodiment of the present invention, the method of producing hydrocortisone sodium phosphate effervescent pharmaceutical tablets comprises a one-step wet granulation process, where the active ingredient and the alkaline and acidic ingredients are granulated together with the aid of a solvent (granulation liquid) that does not facilitate the reaction effervescence. Thus, the claimed process is fast and simple, compared to processes that require separate granulation and drying steps for the alkaline and acid component, while at the same time allowing for maximum tablet uniformity and process repeatability. The granulation liquid for the production of tablets according to the preferred embodiment is anhydrous ethanol. It is also noted that most of the amount of anhydrous ethanol added is removed by evaporation during the drying process.

Για παράδειγμα, οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν με την ακόλουθη διαδικασία: For example, the compositions of the present invention may be prepared by the following procedure:

Κοσκινίζονται όλες οι απαιτούμενες ποσότητες του δραστικού συστατικού και των εκδοχών All the required amounts of the active ingredient and versions are sieved

Τα κοκκία παρασκευάζονται με ανάμιξη όλων των απαιτούμενων ποσοτήτων του δραστικού συστατικού, του ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος, του καρβοξυλικού οξέος ή του άλατος καρβοξυλικού οξέος και των προαιρετικών συνδετικού και αραιωτικού παράγοντα μέσα σε κοκκοποιητή (granulator). The granules are prepared by mixing all the required amounts of the active ingredient, the carbonate or bicarbonate salt, the carboxylic acid or carboxylic acid salt, and the optional binder and diluent in a granulator.

Το μίγμα των κόνεων υγραίνεται ομοιόμορφα με απόλυτη αιθανόλη και στη συνέχεια ξηραίνεται στους 40 - 45°C The powder mixture is moistened uniformly with absolute ethanol and then dried at 40 - 45°C

Τα ξηρά κοκκία κοσκινίζονται και αναμιγνύονται σε έναν αναμικτήρα διπλού κώνου με το ή με τα λιπαντικά και τους προαιρετικούς παράγοντες γεύσης και χρώσης The dry granules are screened and mixed in a double cone mixer with the or lubricants and optional flavoring and coloring agents

Το τελικό μίγμα συμπιέζεται σε μηχανή δισκιοποίησης The final mixture is compressed in a tableting machine

Τα δισκία ξηραίνονται στον κλίβανο με κυκλοφορία αέρα 45-50 °C και στη συνέχεια συσκευάζονται στους καθορισμένους πρωτεύοντες περιέκτες. The tablets are dried in a 45-50 °C air circulation oven and then packed into the designated primary containers.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES

Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επίδραση της προτεινόμενης μορφοποίησης, σύμφωνα με την εφεύρεση, στην παρασκευή αναβραζόντων δισκίων νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης τα οποία παρουσιάζουν βέλτιστα ποιοτικά χαρακτηριστικά και φυσικοχημική σταθερότητα κατά την διάρκεια ζωής. The following examples show the effect of the proposed formulation, according to the invention, in the preparation of effervescent tablets of hydrocortisone sodium phosphate which present optimal quality characteristics and physicochemical stability during shelf life.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 EXAMPLE 1

Παρασκευάστηκε μια σειρά από δεκατέσσερεις διαφορετικές συνθέσεις δισκίων όπως περιγράφεται λεπτομερώς στον πίνακα 1. A series of fourteen different tablet formulations were prepared as detailed in Table 1.

Τα δισκία παρασκευάστηκαν με μια παραγωγική διαδικασία κατά την οποία κοσκινίζονται όλες οι απαιτούμενες ποσότητες του δραστικού συστατικού (10 mg υδροκορτιζόνης ανά δισκίο) και εκδοχών. Τα κοκκία παρασκευάζονται με ανάμιξη σε έναν κοκκοποιητή όλων των απαιτούμενων ποσοτήτων του δραστικού συστατικού, του ανθρακικού ή διττανθρακικού άλατος, του καρβοξυλικού οξέος ή άλατος καρβοξυλικού οξέος, του συνδετικού και προαιρετικά του αραιωτικού δισκίων. Το μίγμα των κόνεων υγραίνεται ομοιόμορφα με απόλυτη αιθανόλη και στη συνέχεια ξηραίνεται στους 40 -45°C. Τα ξηρά κοκκία κοσκινίζονται και αναμιγνύονται σε έναν αναμικτήρα διπλού κώνου με το ή με τα λιπαντικά και τους προαιρετικούς γευστικούς και χρωστικούς παράγοντες. Το τελικό μείγμα συμπιέζεται σε μηχανή δισκιοποίησης. Τα δισκία ξηραίνονται στον κλίβανο με κυκλοφορία αέρα 45 - 50 °C και στη συνέχεια συσκευάζονται στους καθορισμένους πρωτεύοντες περιέκτες. The tablets were prepared by a production process in which all the required amounts of the active ingredient (10 mg of hydrocortisone per tablet) and excipients are screened. The granules are prepared by mixing in a granulator all the required amounts of the active ingredient, the carbonate or bicarbonate, the carboxylic acid or carboxylic acid salt, the binder and optionally the tablet diluent. The powder mixture is uniformly moistened with absolute ethanol and then dried at 40-45°C. The dry granules are screened and mixed in a double cone mixer with the or lubricants and optional flavoring and coloring agents. The final mixture is compressed in a tableting machine. The tablets are dried in a 45 - 50 °C forced air oven and then packed into the designated primary containers.

Πίνακας 1 - Λεπτομερείς συνθέσεις Table 1 - Detailed compositions

PEG 6000: Πολυεθυλενογλυκόλη 6000 PEG 6000: Polyethylene glycol 6000

Πίνακας 2 - Πειραματικά δεδομένα Table 2 - Experimental data

Τα κύρια αποτελέσματα και οι αλληλεπιδράσεις που προκλήθηκαν από τις αλλαγές στα έκδοχα μπορούν να οριστούν ως εξής: The main effects and interactions caused by the changes in excipients can be defined as follows:

Οι αποκρίσεις της σκληρότητας επηρεάζονται θετικά από την ποσότητα του αραιωτικού και του συνδετικού παράγοντα. Υψηλότερες ποσότητες, περίπου 25%, οδηγούν σε ουσιαστικά μεγαλύτερη σκληρότητα. Hardness responses are positively affected by the amount of diluent and binder. Higher amounts, around 25%, result in substantially greater hardness.

Οι αποκρίσεις της σκληρότητας επηρεάζονται αρνητικά από τα συστατικά βενζοϊκό νάτριο και τρυγικό οξύ. Εντούτοις, αξίζει να αναφερθεί ότι τα εύρη συγκεντρώσεων εκδόχου που χρησιμοποιήθηκαν έδωσαν δισκία αποδεκτής αντοχής στη σύνθλιψη. Hardness responses are negatively affected by the ingredients sodium benzoate and tartaric acid. However, it is worth mentioning that the ranges of excipient concentrations used gave tablets of acceptable crush strength.

Η προσθήκη μιγμάτων λιπαντικών οδηγεί σε βραχύτερους χρόνους αποσάθρωσης και υψηλότερους ρυθμούς διαλυτοποίησης. The addition of lubricant blends results in shorter disintegration times and higher dissolution rates.

Εκτός από τα αποτελέσματα της ανάλυσης δεδομένων, μια άλλη παρατήρηση ήταν ότι η προσθήκη τρυγικού οξέος στο σκεύασμα είχε ως αποτέλεσμα κάποια κολλώδη συμπεριφορά κατά τη διάρκεια της επεξεργασίας. Αυτή η συμπεριφορά, που ενδεχομένως αποδίδεται στην υψηλή υγροσκοπικότητα του, αύξησε τον βαθμό πολυπλοκότητας της υγρής κοκκοποίησης και δισκιοποίησης. Έτσι, παρά το γεγονός ότι τα δισκία που περιέχουν τρυγικό οξύ εμφανίζουν τα απαιτούμενα ποιοτικά χαρακτηριστικά, το συστατικό αυτό δεν συμπεριλήφθηκε στον κατάλογο των παραγόντων που υποβλήθηκαν σε μελέτη βελτιστοποίησης. In addition to the data analysis results, another observation was that the addition of tartaric acid to the formulation resulted in some stickiness during processing. This behavior, possibly attributed to its high hygroscopicity, increased the degree of complexity of liquid granulation and tableting. Thus, despite the fact that tablets containing tartaric acid show the required quality characteristics, this ingredient was not included in the list of factors subjected to an optimization study.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 EXAMPLE 2

Μία παρόμοια πειραματική στρατηγική εφαρμόστηκε και για την βελτιστοποίηση της σύνθεσης, δηλ. για τον περιορισμό του εύρους συγκεντρώσεων των κρίσιμων παραγόντων μορφοποίησης (δηλ. του συνδετικού παράγοντα και του αραιωτικού). Για το σκοπό αυτό, παρασκευάστηκε μια σειρά από δεκαέξι συνθέσεις δισκίων όπως περιγράφεται λεπτομερώς στον Πίνακα 3. Παρά την επίδραση των λιπαντικών επί του χαρακτηριστικού της σκληρότητας, η επίτευξη αποδεκτής σκληρότητας σε όλο το εύρος συγκεντρώσεων που δοκιμάστηκαν υποβαθμίζει τη σημασία τους και επιτρέπει τον καθορισμό τους σε επίπεδα βασισμένα στην πρότερη γνώση τέτοιων συστημάτων. Ομοίως, η αμελητέα επίδραση του όξινου ανθρακικού νατρίου επέτρεψε τον καθορισμό του σε αναλογία που εξασφαλίζει επαρκή αναβρασμό και ταχεία διάλυση, δηλ. 23 mg/δισκίο για την περιεκτικότητα 10 mg υδροκορτιζόνη ανά δισκίο και 46 mg/δισκίο για την περιεκτικότητα 20 mg υδροκορτιζόνη ανά δισκίο. Όσον αφορά την ποσότητα της πολυεθυλενογλυκόλης PEG 6000Ρ, ένα ποσοστό 6,4% βρέθηκε επαρκές για την επίτευξη του απαιτούμενου επιπέδου λίπανσης στα κοκκία συνεργιστικά με το βενζοϊκό νάτριο. Παρασκευάστηκαν δισκία που περιείχαν 13,42 mg και 26,84 mg νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης (ισοδύναμα με 10,0 mg και 20,0 mg υδροκορτιζόνης) και με την ακόλουθη σύνθεση, σύμφωνα με τη διαδικασία που περιγράφεται στο Παράδειγμα 1. A similar experimental strategy was applied to optimize the formulation, i.e. to narrow the concentration range of the critical formulation agents (i.e., the binding agent and the diluent). To this end, a series of sixteen tablet formulations was prepared as detailed in Table 3. Despite the effect of lubricants on the hardness characteristic, the achievement of acceptable hardness over the entire range of concentrations tested underestimates their importance and allows the determination of at levels based on prior knowledge of such systems. Likewise, the negligible effect of sodium bicarbonate allowed it to be set in a ratio that ensures sufficient effervescence and rapid dissolution, i.e. 23 mg/tablet for the 10 mg hydrocortisone per tablet content and 46 mg/tablet for the 20 mg hydrocortisone per tablet content . Regarding the amount of polyethylene glycol PEG 6000P, a rate of 6.4% was found to be sufficient to achieve the required level of lubrication in the granules synergistically with sodium benzoate. Tablets containing 13.42 mg and 26.84 mg of hydrocortisone sodium phosphate (equivalent to 10.0 mg and 20.0 mg of hydrocortisone) and of the following composition were prepared according to the procedure described in Example 1.

Πίνακας 3 - Αντιπροσωπευτικές συνθέσεις Table 3 - Representative compositions

Προσδιορίστηκε ο χρόνος αποσάθρωσης, η σκληρότητα και ο ρυθμός διαλυτοποίησης (μετά από 15 λεπτά). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Disintegration time, hardness and dissolution rate (after 15 minutes) were determined. The results are presented in the table below.

Table 4 - Πειραματικά δεδομένα Table 4 - Experimental data

t: Τόνοι t: Tons

Η πιο έντονη θετική επίδραση στη σκληρότητα του δισκίου συσχετίστηκε με την παρουσία του στερεού συνδετικού παράγοντα, όπου μικρή αύξηση της ποσότητάς του οδηγεί σε απότομη αύξηση της φυσικής αντοχής των δισκίων. Αντιστρόφως, παρατηρείται αρνητική επίδραση με την αύξηση του ποσοστού του όξινου κιτρικού δινάτριου. Η επίδραση του αραιωτικού (μαννιτόλη) είναι πιο εμφανής με την αύξηση της δύναμης συμπίεσης και το ίδιο ισχύει και με την ποβιδόνη. The most pronounced positive effect on tablet hardness was associated with the presence of the solid binding agent, where a small increase in its amount leads to a sharp increase in the physical strength of the tablets. Conversely, a negative effect is observed with an increase in the percentage of disodium acid citrate. The effect of the diluent (mannitol) is more apparent with increasing compression force and so is povidone.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3 EXAMPLE 3

Προτιμώμενες συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης Preferred compositions of the present invention

Αναβράζοντα δισκία που περιέχουν νατριοφωσφορική υδροκορτιζόνη και που έχουν την ακόλουθη σύνθεση παρασκευάστηκαν σύμφωνα με τη διαδικασία που περιγράφεται στο Παράδειγμα 1 . Effervescent tablets containing hydrocortisone sodium phosphate and having the following composition were prepared according to the procedure described in Example 1.

Πίνακας 5 - Προτιμώμενες συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης Table 5 - Preferred compositions of the present invention

Οι παραχθείσες συνθέσεις τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σταθερότητας υπό συνθήκες θερμοκρασίας 25<o>C/σχετικής υγρασίας 60% και θερμοκρασίας 40<o>C/σχετικής υγρασίας 75% αντιστοίχους για περίοδο 3 μηνών και τα επίπεδα των παραγόμενων προσμείξεων χρησιμοποιήθηκαν ως αποκρίσεις της μελέτης. Η ποσοτικοποίηση της νατριοφωσφορικής υδροκορτιζόνης και των προσμείξεων της πραγματοποιήθηκε με HPLC. Προσδιορίστηκε ο χρόνος αποσάθρωσης, η σκληρότητα και ο ρυθμός διαλυτοποίησης (μετά από 15 λεπτά). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. The produced compositions were placed in stability chambers under conditions of temperature 25<o>C/RH 60% and temperature 40<o>C/RH 75% respectively for a period of 3 months and the levels of impurities produced were used as study responses. Quantification of hydrocortisone sodium phosphate and its impurities was performed by HPLC. Disintegration time, hardness and dissolution rate (after 15 minutes) were determined. The results are presented in the table below.

Πίνακας 6 - Δεδομένα σταθερότητας για τη σύνθεση #1 Table 6 - Stability data for formulation #1

B.R.L.: Κάτω από το όριο αναφοράς, RRT: Σχετικός χρόνος κατακράτησης, RH: Σχετική υγρασία, ΝΜΤ: Όχι περισσότερο από B.R.L.: Below reference limit, RRT: Relative retention time, RH: Relative humidity, NMT: Not more than

Πίνακας 7 - Δεδομένα σταθερότητας για τη σύνθεση #2 Table 7 - Stability data for formulation #2

RRT: Σχετικός χρόνος κατακράτησης, RH: σχετική υγρασία, ΝMΤ: όχι περισσότερο από RRT: Relative retention time, RH: relative humidity, NMT: not more than

Όπως αποδεικνύεται από τα αποτελέσματα σταθερότητας, αμφότερες οι συνθέσεις επέδειξαν εξαιρετική χημική σταθερότητα με όλες τις κρίσιμες ιδιότητες να ευρίσκονται εντός των καθορισμένων προδιαγραφών. As evidenced by the stability results, both formulations exhibited excellent chemical stability with all critical properties being within specified specifications.

Claims

1. Effervescent medicinal tablets containing only excipients characterized, according to the European Pharmacopoeia, as very soluble, completely soluble or soluble in water and containing 1% to 30% w/w hydrocortisone sodium phosphate, 10% to 80% w/w of a pharmaceutically acceptable carboxylic acid or carboxylic acid salt, 5% to 35% w/w of a carbonate or bicarbonate salt, and optionally 0.1% to 10% w/w of a water-soluble solid binding agent.

2. The effervescent pharmaceutical tablets according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable carboxylic acid or carboxylic acid salt is disodium acid citrate, sodium citrate, tartaric acid, anhydrous citric acid or combinations thereof.

The effervescent pharmaceutical tablets according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable carboxylic acid or carboxylic acid salt is disodium acid citrate.

The effervescent pharmaceutical tablets according to any one of claims 1 to 3, wherein the bicarbonate salt is sodium bicarbonate.

5. The effervescent pharmaceutical tablets according to any one of claims 1 to 4, wherein the concentration of the pharmaceutically acceptable carboxylic acid or salt of the carboxylic acid is within the range of 35% to 55% w/w and wherein the concentration of the carbonate or bicarbonate salt is within the range of 15% to 30% w/w.

The effervescent pharmaceutical tablets according to claim 1, wherein the water-soluble solid binding agent is povidone.

7. The effervescent pharmaceutical tablets according to any one of claims 1 to 6, further comprising a tablet diluent belonging to the class of mono- or di-saccharides.

The effervescent pharmaceutical tablets according to claim 7, wherein the tablet diluent is mannitol.

9. The effervescent pharmaceutical tablets according to any one of claims 1 to 8, further comprising at least one water-soluble lubricant wherein the total lubricant content in the tablet is from 0.1% to 10% w/w.

10. Effervescent pharmaceutical tablets according to claim 9, wherein the lubricant is a polyethylene glycol with an average molecular weight of from 1000 to 6000, sodium benzoate or a mixture thereof.

11. Effervescent pharmaceutical tablets according to claim 1 consisting of 10.74% hydrocortisone sodium phosphate, 48.4% disodium citrate, 18.4% sodium bicarbonate, 12.0% mannitol, 2.0% povidone K30, 0.04 % red dye, 2.02% sodium benzoate and 6.4% polyethylene glycol 6000.

12. A method for preparing a composition according to any one of claims 1 to 1 1 , characterized in that the components of said composition can be granulated together using a non-aqueous granulating liquid.

Method according to claim 12, characterized in that the granulation liquid is anhydrous ethanol.