FR3136651A1 - Compositions and methods for the treatment of vascular neoplasias - Google Patents
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Abstract
La présente demande concerne des composés et leur utilisation en santé, en particulier dans le traitement préventif ou curatif de pathologies prolifératives ou néoplasiques, liées à une dérégulation de l’angiogenèses comme les cancers et certaines pathologies ophtalmiques. L’invention concerne notamment l’utilisation de peptides particuliers, combinant des propriétés biologiques d’intérêt et de pénétration cellulaire à visée thérapeutique.The present application concerns compounds and their use in health, in particular in the preventive or curative treatment of proliferative or neoplastic pathologies, linked to deregulation of angiogenesis such as cancers and certain ophthalmic pathologies. The invention relates in particular to the use of particular peptides, combining biological properties of interest and cell penetration for therapeutic purposes.
Description
La présente demande concerne des composés et leur utilisation en santé, en particulier dans le traitement préventif ou curatif de pathologies prolifératives, inflammatoires ou ophtalmiques.The present application concerns compounds and their use in health, in particular in the preventive or curative treatment of proliferative, inflammatory or ophthalmic pathologies.
L’invention décrit des peptides doués de propriétés de Cell Penetrating Peptide (CPP) et capables de s’opposer aux pathologies associées à ou résultant de l’activation de cascades d’inflammation, l’altération de barrières épithéliales, l’angiogenèse ou le développement de métastases, comme par exemple les cancers, les inflammatory bowel diseases (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, ainsi que des pathologies ophtalmiques.The invention describes peptides endowed with Cell Penetrating Peptide (CPP) properties and capable of opposing pathologies associated with or resulting from the activation of inflammation cascades, the alteration of epithelial barriers, angiogenesis or development of metastases, such as cancers, inflammatory bowel diseases (IBD), Crohn's disease, ulcerative colitis, as well as ophthalmic pathologies.
L’invention concerne notamment l’utilisation de peptides particuliers, combinant des propriétés biologiques d’intérêt et de pénétration cellulaire, comme agents thérapeutiques.The invention relates in particular to the use of particular peptides, combining biological properties of interest and cell penetration, as therapeutic agents.
La présente invention découle de l’identification et la caractérisation de peptides aux propriétés de pénétration cellulaire (« CPP »), qui sont particulièrement utiles et adaptés pour le traitement de ces pathologies. Ces peptides ont été identifiés et générés initialement à partir de la séquence de la protéine MD2 humaine et du récepteur TLR4. Ces peptides et leurs propriétés étaient inconnus de l’art antérieur. La présente demande montre que ces peptides présentent des propriétés CPP remarquables, et peuvent être utilisés comme vecteurs d’agents actifs. L’invention montre par ailleurs que ces peptides possèdent des propriétés biologiques intrinsèques d’intérêt pour des applications dans le traitement des désordres prolifératifs, inflammatoires et ophtalmiques.The present invention arises from the identification and characterization of peptides with cell penetrating properties (“CPP”), which are particularly useful and suitable for the treatment of these pathologies. These peptides were identified and initially generated from the sequence of the human MD2 protein and the TLR4 receptor. These peptides and their properties were unknown to the prior art. The present application shows that these peptides have remarkable CPP properties, and can be used as vectors for active agents. The invention also shows that these peptides have intrinsic biological properties of interest for applications in the treatment of proliferative, inflammatory and ophthalmic disorders.
Un objet de l’invention réside dans un peptide de l’invention.An object of the invention resides in a peptide of the invention.
Un autre objet de l’invention réside dans une composition comprenant un peptide de l’invention.Another object of the invention lies in a composition comprising a peptide of the invention.
Un autre objet de l’invention réside dans un procédé de synthèse d’un peptide de l’invention.Another object of the invention lies in a process for synthesizing a peptide of the invention.
Un autre objet de l’invention réside dans un acide nucléique codant un peptide de l’invention.Another object of the invention lies in a nucleic acid encoding a peptide of the invention.
Un objet de la présente demande réside dans un peptide, acide nucléique ou composition de l’invention pour son utilisation dans le traitement d’une pathologie néoplasique, proliférative, inflammatoire, ou ophtalmique, notamment un cancer.A subject of the present application lies in a peptide, nucleic acid or composition of the invention for its use in the treatment of a neoplastic, proliferative, inflammatory, or ophthalmic pathology, in particular cancer.
Un autre objet de l’invention réside dans une méthode de traitement d’une pathologie néoplasique, proliférative, inflammatoire, ou ophtalmique, comprenant l’administration à un sujet d’un peptide, acide nucléique ou composition de l’invention.Another object of the invention lies in a method of treating a neoplastic, proliferative, inflammatory, or ophthalmic pathology, comprising the administration to a subject of a peptide, nucleic acid or composition of the invention.
Un autre objet de l’invention réside dans l’utilisation d’un peptide, acide nucléique, ou composition de l’invention pour la fabrication d’un médicament destiné au traitement d’une pathologie néoplasique, proliférative, inflammatoire, ou ophtalmique.Another object of the invention lies in the use of a peptide, nucleic acid, or composition of the invention for the manufacture of a medicament intended for the treatment of a neoplastic, proliferative, inflammatory, or ophthalmic pathology.
Les peptides peuvent être utilisés selon plusieurs modes opératoires. Sous forme libre (seuls ou associés ensemble selon différentes combinaisons possibles), ils peuvent être utilisés par administration directe à un patient, ou dans un contexte de thérapie ex vivo par exemple, pour leur effet biologique bénéfique sur les cellules tumorales et les cellules de leur environnement. Ils peuvent également être fusionnés avec des agents actifs, notamment anticancéreux, de nature peptidique ou non, composés cytostatiques ou cytotoxiques, afin d’améliorer l’adressage de ces traitements à l’intérieur des cellules et tissus ciblés. Dans cette approche, ces peptides, en plus d’un rôle de véhicule, peuvent également exercer leurs propres effets biologiques. Par ailleurs, les peptides peuvent également être utilisés pour fonctionnaliser des vésicules, telles que des exosomes ou liposomes, afin d’en favoriser la pénétration dans les cellules et tissus à traiter. Ce mode peut ainsi combiner un effet lié à l’action intrinsèque des peptides de l’invention et un effet exercé par toute(s) molécule(s) d’intérêt contenue(s) dans les vésicules et dont l’invention va favoriser l’adressage cellulaire et intracellulaire.Peptides can be used according to several procedures. In free form (alone or combined together in different possible combinations), they can be used by direct administration to a patient, or in a context of ex vivo therapy for example, for their beneficial biological effect on tumor cells and the cells of their environment. They can also be fused with active agents, in particular anticancer agents, of peptide nature or not, cytostatic or cytotoxic compounds, in order to improve the targeting of these treatments within the targeted cells and tissues. In this approach, these peptides, in addition to a vehicle role, can also exert their own biological effects. Furthermore, peptides can also be used to functionalize vesicles, such as exosomes or liposomes, in order to promote their penetration into the cells and tissues to be treated. This mode can thus combine an effect linked to the intrinsic action of the peptides of the invention and an effect exerted by any molecule(s) of interest contained in the vesicles and of which the invention will promote the cellular and intracellular addressing.
Un autre objet de l’invention réside ainsi dans une molécule comprenant un peptide de l’invention fusionné ou couplé à un agent actif, notamment anticancéreux.Another object of the invention thus resides in a molecule comprising a peptide of the invention fused or coupled to an active agent, in particular anticancer.
Un autre objet de l’invention réside dans une vésicule contenant un agent actif et un peptide de l’invention. Le peptide de l’invention peut être présent dans la vésicule et/ou exposé à sa surface.Another object of the invention lies in a vesicle containing an active agent and a peptide of the invention. The peptide of the invention may be present in the vesicle and/or exposed on its surface.
L’invention peut être utilisée dans le traitement de toute pathologie néoplasique ou proliférative. Elle est notamment utile dans le traitement de tout cancer, de tout stade, comme les cancers solides ou du sang. Elle peut être utilisée pour réduire ou inhiber ou bloquer le développement ou la sévérité d’un cancer, réduire ou inhiber l’apparition ou le développement de métastases, réduire les symptômes, augmenter la survie de patients et/ou leur qualité de vie. L’invention peut être mise en œuvre chez tout mammifère, de préférence chez un sujet humain, mais également en santé vétérinaire.The invention can be used in the treatment of any neoplastic or proliferative pathology. It is particularly useful in the treatment of any cancer, of any stage, such as solid or blood cancers. It can be used to reduce or inhibit or block the development or severity of cancer, reduce or inhibit the appearance or development of metastases, reduce symptoms, increase the survival of patients and/or their quality of life. The invention can be implemented in any mammal, preferably in a human subject, but also in veterinary health.
La présente invention découle de l’identification et la caractérisation de peptides aux propriétés de pénétration cellulaire (« CPP »), qui sont particulièrement utiles et adaptés pour le traitement de désordres prolifératifs, dont les cancers.The present invention arises from the identification and characterization of peptides with cell penetrating properties (“CPP”), which are particularly useful and suitable for the treatment of proliferative disorders, including cancers.
Ces peptide ont été identifiés et générés initialement à partir de la séquence de la protéine MD2 humaine et du récepteur TLR4. La présente demande montre que ces peptides et leurs dérivés présentent des propriétés CPP remarquables, et peuvent être utilisés comme vecteurs d’agents actifs, par exemple anticancéreux et antiangiogéniques. L’invention montre par ailleurs que ces peptides possèdent des propriétés biologiques intrinsèques d’intérêt pour des applications dans le traitement des désordres prolifératifs et inflammatoires.These peptides were identified and initially generated from the sequence of the human MD2 protein and the TLR4 receptor. The present application shows that these peptides and their derivatives have remarkable CPP properties, and can be used as vectors for active agents, for example anticancer and antiangiogenic agents. The invention also shows that these peptides have intrinsic biological properties of interest for applications in the treatment of proliferative and inflammatory disorders.
Au sens de l’invention, le terme peptide désigne une molécule comprenant un enchaînement de résidus d’acides aminés, qui peuvent être naturels ou non, éventuellement modifiés ou fonctionnalisés, et liés entre eux par des liaisons peptidiques, non peptidiques ou peptidiques modifiées. Les peptides peuvent présenter, le cas échéant, une ou des extrémités protégées.For the purposes of the invention, the term peptide designates a molecule comprising a sequence of amino acid residues, which may be natural or not, possibly modified or functionalized, and linked together by peptide, non-peptide or modified peptide bonds. The peptides may have, where appropriate, one or more protected ends.
L’activation des signaux initiés par les LPS et médiés par le complexe formé par TLR4 et MD2 est impliquée dans certains cancers et dans les inflammatory bowel diseases (IBD), la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ainsi que des pathologies ophtalmiques.The activation of signals initiated by LPS and mediated by the complex formed by TLR4 and MD2 is involved in certain cancers and in inflammatory bowel diseases (IBD), Crohn's disease and ulcerative colitis as well as ophthalmic pathologies.
L’invention décrit des peptides dérivés de MD2 ou du TLR4, doués de propriétés de Cell Penetrating Peptide (CPP), et capables de s’opposer aux pathologies associées à l’activation de cascades d’inflammation, l’altération des barrières épithéliales, l’angiogenèse et le développement de métastases.The invention describes peptides derived from MD2 or TLR4, endowed with Cell Penetrating Peptide (CPP) properties, and capable of opposing pathologies associated with the activation of inflammation cascades, the alteration of epithelial barriers, angiogenesis and the development of metastases.
Plus précisément, l’invention décrit le peptide 1 : KRSKGLLHIFYIPRR (SEQ ID NO : 1) qui correspond aux acides aminés 55 à 69 de la protéine MD2 humaine, de même que le peptide 2 : KGLLHIFYIPRR (SEQ ID NO : 2).More specifically, the invention describes peptide 1: KRSKGLLHIFYIPRR (SEQ ID NO: 1) which corresponds to amino acids 55 to 69 of the human MD2 protein, as well as peptide 2: KGLLHIFYIPRR (SEQ ID NO: 2).
Ces peptides dérivent du domaine de MD2 impliqué dans l’interaction avec TLR4, interaction nécessaire à la signalisation initiée par les LPS.These peptides derive from the MD2 domain involved in the interaction with TLR4, an interaction necessary for signaling initiated by LPS.
Par ailleurs, il a été montré que la mutation du résidu F64 en W augmente d’un ordre de grandeur l’affinité de MD2 pour TLR4. L’invention décrit donc également le peptide 3 : KRSKGLLHIWYIPRR (SEQ ID NO : 3) ainsi que le peptide 4 : KGLLHIWYIPRR ((SEQ ID NO : 4).Furthermore, it has been shown that mutating residue F64 to W increases the affinity of MD2 for TLR4 by an order of magnitude. The invention therefore also describes peptide 3: KRSKGLLHIWYIPRR (SEQ ID NO: 3) as well as peptide 4: KGLLHIWYIPRR ((SEQ ID NO: 4).
L’invention décrit aussi des peptides issus des domaines de TLR4 impliqués dans son homo-dimérisation nécessaire à son activation lors de sa liaison avec MD2/LPS.The invention also describes peptides from the domains of TLR4 involved in its homo-dimerization necessary for its activation upon binding with MD2/LPS.
Le peptide 5: FPTLKLKSLKRL (SEQ ID NO : 5), qui correspond aux résidus 345 à 356 du TLR4 humain, et le peptide 6 : LKLKSLKRL (SEQ ID NO : 6) qui correspond aux résidus 348 à 356. Ces séquences sont dérivées du domaine extracellulaire et/ou intraluminal du récepteur TLR4.Peptide 5: FPTLKLKSLKRL (SEQ ID NO: 5), which corresponds to residues 345 to 356 of human TLR4, and peptide 6: LKLKSLKRL (SEQ ID NO: 6) which corresponds to residues 348 to 356. These sequences are derived from extracellular and/or intraluminal domain of the TLR4 receptor.
Le peptide 7 : RHIFWRRLRKAL (SEQ ID NO : 7) correspond aux résidus 804 à 815 de TLR4, et le peptide 8 : RHIFWRRLR (SEQ ID NO : 8) correspond aux résidus 804 à 812. Ces séquences sont dérivées du domaine TIR, intracellulaire, responsable de l’interaction de TLR4 avec ses effecteurs.Peptide 7: RHIFWRRLRKAL (SEQ ID NO: 7) corresponds to residues 804 to 815 of TLR4, and peptide 8: RHIFWRRLR (SEQ ID NO: 8) corresponds to residues 804 to 812. These sequences are derived from the TIR domain, intracellular , responsible for the interaction of TLR4 with its effectors.
L’invention revendique l’utilisation de ces peptides et de tout sous-peptide de taille minimale de 6 acides aminés qui peut en découler.The invention claims the use of these peptides and any subpeptide of minimum size of 6 amino acids which may result therefrom.
Plus particulièrement un objet de l’invention concerne tout peptide comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en une séquence en acides aminés choisie parmi SEQ ID NOs : 1 à 8 ou un fragment de celles-ci contenant au moins 6 acides aminés.More particularly, an object of the invention relates to any peptide comprising, consisting essentially of, or consisting of an amino acid sequence chosen from SEQ ID NOs: 1 to 8 or a fragment thereof containing at least 6 amino acids.
Les peptides de l’invention ont de préférence une longueur totale inférieure à 30 acides aminés, plus préférentiellement inférieure à 25 acides aminés.The peptides of the invention preferably have a total length of less than 30 amino acids, more preferably less than 25 amino acids.
L’invention vise non seulement les séquences listées ci-dessus mais également leurs variants.The invention relates not only to the sequences listed above but also to their variants.
Le terme « variant » désigne tout peptide comportant une ou plusieurs modifications structurales par rapport à un peptide de référence, comme par exemple (i) une substitution, un ajout ou une suppression d’un ou plusieurs acides aminés, de préférence de 1 à 3 maximum, (ii) une modification chimique sur un ou plusieurs acides aminés, de préférence sur 1 à 3 maximum, (iii) une ou les extrémités protégées, (iv) une ou des liaisons non-peptidiques, ou (iv) une combinaison de ces modifications. Des exemples particuliers de variants sont des peptides comportant un acide aminé modifié.The term “variant” designates any peptide comprising one or more structural modifications compared to a reference peptide, such as for example (i) a substitution, addition or deletion of one or more amino acids, preferably from 1 to 3 maximum, (ii) a chemical modification on one or more amino acids, preferably on 1 to 3 maximum, (iii) one or more protected ends, (iv) one or more non-peptide bonds, or (iv) a combination of these modifications. Particular examples of variants are peptides comprising a modified amino acid.
A titre d’exemple, l’acide aminé leucine (Leu, L) ou acide 2-amino-4-méthylpentanoïque, peut être remplacé par un analogue tel que la norleucine (Nle) ou acide 2-aminohexanoïque, la 3-hydroxyleucine, la 6-hydroxynorleucine, la tert-leucine (Tle) ou acide 2-amino-3,3-diméthylbutanoïque, l’homoleucine ou acide 3-amino-5-méthylhexanoïque, la 2,3-déshydroleucine, le leucinol ou 2-amino-4-méthylpentanol.For example, the amino acid leucine (Leu, L) or 2-amino-4-methylpentanoic acid can be replaced by an analogue such as norleucine (Nle) or 2-aminohexanoic acid, 3-hydroxyleucine, 6-hydroxynorleucine, tert-leucine (Tle) or 2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid, homoleucine or 3-amino-5-methylhexanoic acid, 2,3-dehydroleucine, leucinol or 2-amino -4-methylpentanol.
De même, l’arginine (Arg, R) ou acide 2-amino-5-guanidinopentanoïque ou acide 2-amino-5-(diaminométhylidène amino)pentanoïque, peut être remplacée par l’homoarginine ou acide 2-amino-6-guanidinohexanoïque, la N-hydroxyarginine, la citrulline (Cit) ou acide 2-amino-5-(carbamoylamino)pentanoïque, l’acide 2-amino-5-(4-carbamimidoylphényl)pentanoïque, l’acide 2-amino-5-(1H-imidazol-2-ylamino)pentanoïque, la canavanine ou acide 2-amino-4-(guanidinooxy)butanoïque, l’argininol.Likewise, arginine (Arg, R) or 2-amino-5-guanidinopentanoic acid or 2-amino-5-(diaminomethylidene amino)pentanoic acid, can be replaced by homoarginine or 2-amino-6-guanidinohexanoic acid. , N-hydroxyarginine, citrulline (Cit) or 2-amino-5-(carbamoylamino)pentanoic acid, 2-amino-5-(4-carbamimidoylphenyl)pentanoic acid, 2-amino-5-( 1 H -imidazol-2-ylamino)pentanoic acid, canavanine or 2-amino-4-(guanidinooxy)butanoic acid, argininol.
L’asparagine (Asn, N) ou acide 2-amino-3-carbamoylpropanoïque ou acide 2-aminosuccinamique peut être remplacée par ses dérivés N-substitués, la N-éthylasparagine (EtAsn), l’asparaginol.Asparagine (Asn, N) or 2-amino-3-carbamoylpropanoic acid or 2-aminosuccinamic acid can be replaced by its N-substituted derivatives, N-ethylasparagine (EtAsn), asparaginol.
L’histidine (His, H) ou acide 2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoïque peut être remplacée par l’histidinol.Histidine (His, H) or 2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoic acid can be replaced by histidinol.
La sérine (Ser, S) ou acide 2-amino-3-hydroxypropanoïque peut être remplacée par ses dérivés O-substitués (éthers, etc.), l’acide 2-amino-4-hydroxybutanoïque ou homosérine (Hse) et ses dérivés O-substitués (éthers, etc.), le sérinol ou 2-amino-propan-1,3-diol.Serine (Ser, S) or 2-amino-3-hydroxypropanoic acid can be replaced by its O-substituted derivatives (ethers, etc.), 2-amino-4-hydroxybutanoic acid or homoserine (Hse) and its derivatives O-substituted (ethers, etc.), serinol or 2-amino-propan-1,3-diol.
Les peptides de l’invention peuvent par ailleurs être modifiés à des fins d’expérimentation, d’utilisation pharmacologique ou cosmétique de façon à les protéger de l’action des protéases, notamment des exo protéases, en modifiant leurs extrémités N- et C-terminales selon les techniques bien connues et décrites dans la littérature.The peptides of the invention can also be modified for purposes of experimentation, pharmacological or cosmetic use so as to protect them from the action of proteases, in particular exo proteases, by modifying their N- and C- ends. terminals according to well-known techniques described in the literature.
Comme indiqué précédemment, les peptides de l’invention peuvent comprendre des liaisons peptidiques, non-peptidiques et/ou peptidiques modifiées. Dans un mode préféré, les peptides comprennent au moins une liaison peptidomimétique, choisie de préférence parmi l’intercalation d’un groupe méthylène (-CH2-) ou phosphate (-PO2-), amine secondaire (-NH-) ou oxygène (-O-), des alpha-azapeptides, alpha-alkylpeptides, N-alkylpeptides, phosphonamidates, depsipeptides, hydroxyméthylènes, hydroxyéthylènes, dihydroxyéthylènes, hydroxyéthylamines, retro-inverso, méthylèneoxy, cétométhylène, esters, phosphinates, phosphiniques, phosphonamides, analogues carba.As indicated above, the peptides of the invention may comprise peptide, non-peptide and/or modified peptide bonds. In a preferred mode, the peptides comprise at least one peptidomimetic bond, preferably chosen from the intercalation of a methylene (-CH 2 -) or phosphate (-PO 2 -), secondary amine (-NH-) or oxygen group. (-O-), alpha-azapeptides, alpha-alkylpeptides, N-alkylpeptides, phosphonamidates, depsipeptides, hydroxymethylenes, hydroxyethylenes, dihydroxyethylenes, hydroxyethylamines, retro-inverso, methyleneoxy, ketomethylene, esters, phosphinates, phosphinics, phosphonamides, carba analogues.
Par ailleurs, dans un mode particulier de mise en œuvre, les peptides de l’invention comprennent une fonction N-term et/ou C-term respectivement protégée, par exemple, par une acylation, ou par une amidation ou une estérification.Furthermore, in a particular mode of implementation, the peptides of the invention comprise an N-term and/or C-term function respectively protected, for example, by acylation, or by amidation or esterification.
Des exemples particuliers de peptides selon l’invention sont des peptides comprenant ou consistant en l’une des séquences SEQ ID NOs : 1-8.Particular examples of peptides according to the invention are peptides comprising or consisting of one of the sequences SEQ ID NOs: 1-8.
Comme illustré dans les exemples, les peptides ont, de préférence, des propriétés CPP, c’est-à-dire sont capables de pénétrer dans une cellule. Dans un mode particulier, les peptides de l’invention ont une conformation en hélice alpha.As illustrated in the examples, the peptides preferably have CPP properties, i.e. are capable of penetrating a cell. In a particular mode, the peptides of the invention have an alpha helical conformation.
L’invention décrit que grâce aux propriétés CPPs de ces peptides, il est possible de cibler aussi bien la signalisation TLR4 dépendante initiée au niveau de la membrane plasmique que celle découlant de l’activité de TLR4 internalisé dans les endosomes.The invention describes that thanks to the CPPs properties of these peptides, it is possible to target both TLR4-dependent signaling initiated at the plasma membrane and that arising from the activity of TLR4 internalized in endosomes.
Ce point confère un avantage particulier à l’invention puisque ces deux loci d’initiation des signaux entrainent des cascades de signalisation différentes, même si elles sont toutes relayées par le domaine TIR, qui coopèrent et qui sont impliquées dans les pathologies mentionnées dans l’invention.This point confers a particular advantage to the invention since these two signal initiation loci lead to different signaling cascades, even if they are all relayed by the TIR domain, which cooperate and which are involved in the pathologies mentioned in the invention.
Les peptides de l’invention peuvent être synthétisés par toute technique connue en soi de l’homme du métier (synthèse chimique, biologique, génétique, etc.). Ils peuvent être conservés tels quels, ou formulés en présence d’une substance d’intérêt ou de tout excipient acceptable.The peptides of the invention can be synthesized by any technique known per se to those skilled in the art (chemical, biological, genetic synthesis, etc.). They can be preserved as is, or formulated in the presence of a substance of interest or any acceptable excipient.
Pour les synthèses chimiques, sont utilisés des appareils commerciaux permettant d’incorporer aussi bien des acides aminés naturels que non naturels, tels que les énantiomères D et des résidus ayant des chaînes latérales avec des hydrophobicités et des encombrements stériques différents de ceux de leurs homologues naturels, ou une séquence peptidique contenant une ou plusieurs liaisons peptidomimétiques pouvant inclure notamment l’intercalation d’un groupe méthylène (-CH2-) ou phosphate (-PO2-), d’une amine secondaire (-NH-) ou d’un oxygène (-O-).For chemical syntheses, commercial devices are used to incorporate both natural and unnatural amino acids, such as D-enantiomers and residues having side chains with hydrophobicities and steric hindrances different from those of their natural counterparts. , or a peptide sequence containing one or more peptidomimetic bonds which may include in particular the intercalation of a methylene group (-CH 2 -) or phosphate (-PO 2 -), a secondary amine (-NH-) or an oxygen (-O-).
Au cours de la synthèse, il est possible d’introduire diverses modifications chimiques, comme par exemple, mettre en N-ter, C-ter ou sur une chaîne latérale un dérivé lipidique (ou phospholipidique) ou un constituant d’une nanoparticule, de façon à pouvoir incorporer le peptide de l’invention au sein d’une membrane lipidique telle que celle d’un liposome constitué d’une ou plusieurs couches ou bicouches lipidiques, ou d’une nanoparticule.During the synthesis, it is possible to introduce various chemical modifications, such as for example, putting in N-ter, C-ter or on a side chain a lipid (or phospholipid) derivative or a constituent of a nanoparticle, of so as to be able to incorporate the peptide of the invention within a lipid membrane such as that of a liposome consisting of one or more lipid layers or bilayers, or of a nanoparticle.
On peut également obtenir les peptides de l’invention, ou partie de ceux-ci de nature protéique à partir d’une séquence d’acide nucléique codant pour celui-ci. La présente invention a aussi pour objet une molécule d’acide nucléique comprenant, ou constituée par, une séquence nucléique codant pour un peptide tel que défini ci-avant. Plus particulièrement l’invention concerne une molécule d’acide nucléique comprenant au moins une séquence codant pour un peptide ayant l’une des séquences de l’invention. Ces acides nucléiques peuvent être des ADN ou ARN et être associés à des séquences de contrôle et/ou être insérés dans des vecteurs d’expression. Le vecteur d’expression utilisé est choisi en fonction de l’hôte dans lequel il sera transféré. Il peut s’agir par exemple d’un plasmide, cosmide, virus, etc. Ces acides nucléiques et vecteurs d’expression biologiques constituent des objets particuliers de l’invention, et sont utiles pour produire les peptides de l’invention, ou partie de ceux-ci de nature protéique, dans un hôte cellulaire. La préparation de ces vecteurs d’expression biologiques ainsi que la production ou l’expression dans un hôte des peptides peuvent être réalisées par les techniques de biologie moléculaire et de génie génétique bien connues de l’homme de l’art.The peptides of the invention, or part of them of a protein nature, can also be obtained from a nucleic acid sequence encoding it. The present invention also relates to a nucleic acid molecule comprising, or consisting of, a nucleic sequence encoding a peptide as defined above. More particularly, the invention relates to a nucleic acid molecule comprising at least one sequence coding for a peptide having one of the sequences of the invention. These nucleic acids can be DNA or RNA and be associated with control sequences and/or be inserted into expression vectors. The expression vector used is chosen depending on the host into which it will be transferred. It may for example be a plasmid, cosmid, virus, etc. These nucleic acids and biological expression vectors constitute particular objects of the invention, and are useful for producing the peptides of the invention, or part of them of a protein nature, in a cellular host. The preparation of these biological expression vectors as well as the production or expression in a host of the peptides can be carried out by molecular biology and genetic engineering techniques well known to those skilled in the art.
Les peptides peuvent être formulés dans toute composition adaptée, connue en tant que telle. Des exemples de telles compositions/formulations sont fournis dans la présente description.The peptides can be formulated in any suitable composition, known as such. Examples of such compositions/formulations are provided in the present description.
Les peptides de l’invention peuvent exercer des effets anti cancéreux bénéfiques en étant aussi utilisés comme vecteurs d’agents d’intérêt, améliorant la pénétration de ceux-ci au niveau des cellules et des tissus à traiter et en en améliorant la biodisponibilité.The peptides of the invention can exert beneficial anti-cancer effects by also being used as vectors for agents of interest, improving the penetration of these into the cells and tissues to be treated and by improving their bioavailability.
Ainsi, l’invention vise également des molécules chimériques comprenant (i) un peptide tel que défini ci-dessus conjugué ou couplé à (ii) une (ou plusieurs) molécule(s) d’intérêt, en particulier un agent actif, de préférence un agent anticancéreux.Thus, the invention also targets chimeric molecules comprising (i) a peptide as defined above conjugated or coupled to (ii) one (or more) molecule(s) of interest, in particular an active agent, preferably an anticancer agent.
La conjugaison ou le couplage peut être réalisé par toute technique connue en soi de l’homme du métier, de manière covalente ou non, directe ou non (via un linker), sur tout résidu ou fonction du peptide (résidu terminal, chaine latérale, etc.). Par ailleurs, plusieurs agents actifs (identiques ou différents) peuvent être couplés sur un même peptide. Réciproquement, plusieurs peptides (identiques ou différents) peuvent être conjugués à un agent actif.The conjugation or coupling can be carried out by any technique known per se to those skilled in the art, covalently or not, directly or not (via a linker), on any residue or function of the peptide (terminal residue, side chain, etc.). Furthermore, several active agents (identical or different) can be coupled on the same peptide. Conversely, several peptides (identical or different) can be conjugated to an active agent.
Le couplage peut ainsi être réalisé par une ou plusieurs liaisons covalentes, ioniques, hydrogènes, hydrophobes ou de Van der Waals, clivables ou non à l’intérieur de cellules. Le couplage peut être effectué via un groupement fonctionnel réactif tel que -OH, -SH, -CO2H, -NH2, -SO3H, -PO2H naturellement présent ou ayant été introduit sur tout site du peptide.The coupling can thus be carried out by one or more covalent, ionic, hydrogen, hydrophobic or Van der Waals bonds, cleavable or not inside cells. The coupling can be carried out via a reactive functional group such as -OH, -SH, -CO 2 H, -NH 2 , -SO 3 H, -PO 2 H naturally present or having been introduced at any site of the peptide.
Un mode de couplage préféré est un couplage covalent. La substance d'intérêt peut être couplée directement au peptide (synthèse en tandem) soit à l'une de ces extrémités terminales (N-ter ou C-ter), soit au niveau d'une chaîne latérale d'un des acides aminés constitutifs de la séquence. La substance d'intérêt peut aussi être couplée indirectement par le biais d'un bras de liaison ou bras espaceur (synthèse vialinker), soit à l'une des extrémités terminales des peptides, soit au niveau d'une chaîne latérale d'un des acides aminés constitutifs de la séquence. Le couplage chimique peut ainsi être réalisé au moyen de tout agent bi- ou multifonctionnel contenant des groupements alkyle, aryle ou peptidique par des esters, aldéhydes ou acides d'alkyle ou d'aryle, des groupements anhydrides, sulfhydriles ou carboxyles, des groupes dérivés du bromure ou chlorure de cyanogène, du carbonyldiimidazole, des esters de succinimide ou des halogénures sulfoniques.A preferred mode of coupling is covalent coupling. The substance of interest can be coupled directly to the peptide (tandem synthesis) either at one of these terminal ends (N-ter or C-ter), or at the level of a side chain of one of the constituent amino acids. of the sequence. The substance of interest can also be coupled indirectly via a linker arm or spacer arm (synthesis via linker ), either to one of the terminal ends of the peptides, or at the level of a side chain of a of the amino acids constituting the sequence. The chemical coupling can thus be carried out by means of any bi- or multifunctional agent containing alkyl, aryl or peptide groups by alkyl or aryl esters, aldehydes or acids, anhydride, sulfhydril or carboxyl groups, derivative groups cyanogen bromide or chloride, carbonyldiimidazole, succinimide esters or sulfonic halides.
A cet égard, un objet de l’invention réside également dans un procédé de préparation d’un composé conjugué tel que défini ci-avant, caractérisé en ce qu’il comprend une étape de couplage entre un peptide et un agent actif, de préférence par voie chimique, biochimique, enzymatique, ou par génie génétique.In this regard, an object of the invention also lies in a process for preparing a conjugated compound as defined above, characterized in that it comprises a coupling step between a peptide and an active agent, preferably by chemical, biochemical, enzymatic, or genetic engineering.
Le ou les agents actifs d’intérêt peuvent être toute molécule d’intérêt pharmaceutique, notamment thérapeutique. Il peut s’agir en particulier de toute entité chimique ayant un intérêt biologique telle qu’une petite molécule chimique (immunomodulateur, anticancéreux, etc.), un lipide, un peptide ou polypeptide, une protéine (enzyme, hormone, cytokine, etc), ou un acide nucléique (acide ribonucléique ou acide désoxyribonucléique), etc. De manière générale, l’agent actif peut être tout principe actif anticancéreux, qu'il s'agisse d'un produit chimique, biochimique, naturel ou synthétique.The active agent(s) of interest may be any molecule of pharmaceutical, particularly therapeutic, interest. It may in particular be any chemical entity having a biological interest such as a small chemical molecule (immunomodulator, anticancer, etc.), a lipid, a peptide or polypeptide, a protein (enzyme, hormone, cytokine, etc.) , or a nucleic acid (ribonucleic acid or deoxyribonucleic acid), etc. Generally speaking, the active agent can be any anticancer active ingredient, whether it is a chemical, biochemical, natural or synthetic product.
Parmi les agents anti-cancéreux pouvant être couplés en tant que cargos, il peut être mentionné le méthotrexate, le Paclitaxel, la doxorubicine et le cisplatin.Among the anti-cancer agents that can be coupled as cargoes, methotrexate, Paclitaxel, doxorubicin and cisplatin can be mentioned.
Peuvent également être attachés de façon covalente aux peptides de l’invention des oligonucléotides, notamment des siRNA, des ARN antisens ou toute autre séquence nucléotidique susceptible d’exercer une action antitumorale.Oligonucleotides, in particular siRNAs, antisense RNAs or any other nucleotide sequence capable of exerting an anti-tumor action, may also be covalently attached to the peptides of the invention.
Utilisation dans le traitement des néoplasies, maladies prolifératives, maladies inflammatoires, et maladies ophtalmiquesUse in the treatment of neoplasia, proliferative diseases, inflammatory diseases, and ophthalmic diseases
En raison de leurs propriétés biologiques et de CPP, les peptides de l’invention peuvent être utilisés pour traiter différentes pathologies, en particulier associées ou résultant de l’activation de cascades d’inflammation, l’altération de barrières épithéliales, l’angiogenèse et le développement de métastases. L’invention peut ainsi être utilisée dans le traitement de désordres intestinaux, cancéreux, néovasculaires ou ophtalamiques.Due to their biological and CPP properties, the peptides of the invention can be used to treat different pathologies, in particular associated with or resulting from the activation of inflammation cascades, the alteration of epithelial barriers, angiogenesis and the development of metastases. The invention can thus be used in the treatment of intestinal, cancerous, neovascular or ophthalamic disorders.
L’activation des signaux initiés par les LPS et médiés par le complexe formé par TLR4 et MD2 est impliquée dans certains cancers et dans les inflammatory bowel diseases (IBD), la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ainsi que des pathologies ophtalmiques.The activation of signals initiated by LPS and mediated by the complex formed by TLR4 and MD2 is involved in certain cancers and in inflammatory bowel diseases (IBD), Crohn's disease and ulcerative colitis as well as ophthalmic pathologies.
Pour le traitement de ces pathologies, les peptides (ou acides nucléiques ou vecteurs ou compositions) peuvent être administrés directement au patient, ou utilisés dans un traitement ex vivo ou extra corporel. Ils peuvent être utilisés sous forme libre (seuls ou en combinaisons), agissant ainsi sur les fonctions du MD2/TLR4.For the treatment of these pathologies, the peptides (or nucleic acids or vectors or compositions) can be administered directly to the patient, or used in an ex vivo or extracorporeal treatment. They can be used in free form (alone or in combinations), thus acting on the functions of MD2/TLR4.
Ils peuvent être utilisés pour délivrer efficacement des agents actifs dans les cellules cancéreuses ou environnantes. Ils peuvent également être utilisés pour favoriser l’adressage de vésicules aux cellules cancéreuses ou environnantes. Ces différents modes de mise en œuvre, qui peuvent être combinés, offrent de multiples stratégies anticancéreuses efficaces pour le traitement de toute pathologie proliférative.They can be used to effectively deliver active agents into cancer or surrounding cells. They can also be used to promote the targeting of vesicles to cancerous or surrounding cells. These different modes of implementation, which can be combined, offer multiple effective anticancer strategies for the treatment of any proliferative pathology.
Utilisation de peptides sous forme libre (seuls ou en combinaisons)Use of peptides in free form (alone or in combinations)
Dans cette application, les peptides sont avantageusement modifiés à leur extrémité N-terminale et/ou C-terminale, par exemple respectivement par carboxylation et amidation, de façon à les protéger de l’action d’exopeptidases.In this application, the peptides are advantageously modified at their N-terminal and/or C-terminal end, for example by carboxylation and amidation respectively, so as to protect them from the action of exopeptidases.
Mis au contact de cellules tumorales et leur environnement, en tant que peptides libres seuls ou en combinaison les uns avec les autres, et/ou couplés à des molécules telles que des protéines et/ou à des structures vésiculaires, telles des exosomes, des nanoparticules, des liposomes, les peptides de l’invention sont typiquement internalisés directement ou par endocytose ou par macropinocytose. Ils peuvent ensuite exercer une action dominante négative sur les fonctions du MD2/TLR4.Placed in contact with tumor cells and their environment, as free peptides alone or in combination with each other, and/or coupled to molecules such as proteins and/or to vesicular structures, such as exosomes, nanoparticles , liposomes, the peptides of the invention are typically internalized directly or by endocytosis or by macropinocytosis. They can then exert a dominant negative action on the functions of MD2/TLR4.
Cette approche est particulièrement pertinente dans le domaine des cancers et des pathologies oculaires liées à l’angiogenèse telle la dégénérescence maculaire.This approach is particularly relevant in the field of cancers and ocular pathologies linked to angiogenesis such as macular degeneration.
Les peptides de l’invention, seuls ou en combinaison, libres ou décorant la surface de vésicules ou de nanoparticules , pénètrent les cellules par endocytose et/ou par macropinocytose et peuvent par conséquent atteindre leurs cibles impliquées dans la résistance aux traitements déjà existants.The peptides of the invention, alone or in combination, free or decorating the surface of vesicles or nanoparticles, penetrate cells by endocytosis and/or by macropinocytosis and can therefore reach their targets involved in resistance to already existing treatments.
Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides de l’invention pour leur utilisation dans le traitement de maladies néoplasiques ou prolifératives par inhibition de de l’angiogenèse.According to a particular mode, the invention targets the peptides of the invention for their use in the treatment of neoplastic or proliferative diseases by inhibition of angiogenesis.
Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides de l’invention pour leur utilisation inhiber ou réduire ou retarder la formation de métastases chez des patients présentant une maladie néoplasique ou proliférative.According to a particular embodiment, the invention targets the peptides of the invention for their use in inhibiting or reducing or delaying the formation of metastases in patients presenting a neoplastic or proliferative disease.
Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides de l’invention pour leur utilisation pour inhiber ou réduire la résistance à la chimiothérapie chez des patients présentant une maladie néoplasique ou proliférative.According to a particular mode, the invention targets the peptides of the invention for their use to inhibit or reduce resistance to chemotherapy in patients presenting a neoplastic or proliferative disease.
Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides de l’invention pour leur utilisation pour le traitement d’un cancer en combinaison avec la chimiothérapie, la radiothérapie, l’hormonothérapie, ou l’immunothérapie.According to a particular embodiment, the invention targets the peptides of the invention for their use for the treatment of cancer in combination with chemotherapy, radiotherapy, hormone therapy, or immunotherapy.
Utilisation sous forme de conjuguésUse in the form of conjugates
Outre les effets mentionnés ci-avant, la présente invention propose d’utiliser aussi les peptides décrits comme vecteurs d’agents actifs, améliorant la pénétration de ceux-ci au niveau des cellules et des tissus à traiter et en en améliorant la biodisponibilité.In addition to the effects mentioned above, the present invention also proposes to use the peptides described as vectors for active agents, improving their penetration into the cells and tissues to be treated and improving their bioavailability.
Parmi les agents actifs pouvant être adjoints en tant que cargos, il peut être mentionnés les anti-cancéreux, tels le méthotrexate, le Paclitaxel, le cisplatin et la doxorubicine. De tels agents thérapeutiques peuvent non seulement être couplés aux peptides de l’invention, mais également en plus à des « gold nanorods » (GNRs) , c’est à dire des particules d’or de façon à exercer une action thérapeutiques combinant un traitement chemo- photothermal avec une approche de chemothérapie ainsi optimisée.Among the active agents that can be added as cargoes, anti-cancer drugs can be mentioned, such as methotrexate, Paclitaxel, cisplatin and doxorubicin. Such therapeutic agents can not only be coupled to the peptides of the invention, but also to “gold nanorods” (GNRs), that is to say gold particles so as to exert a therapeutic action combining a treatment chemo-photothermal with a chemotherapy approach thus optimized.
Les peptides de l’invention peuvent aussi être liés de façon covalente avec des anticorps, des fragments d’anticorps, des ScFv, ayant pour visée d’inhiber la croissance tumorale et/ou les métastases.The peptides of the invention can also be linked covalently with antibodies, antibody fragments, ScFvs, intended to inhibit tumor growth and/or metastases.
Peuvent également être attachés de façon covalente aux peptides de l’invention des oligonucléotides, notamment des siRNA, des ARN antisens ou toute autre séquence nucléotidique susceptible d’exercer une action antitumorale.Oligonucleotides, in particular siRNAs, antisense RNAs or any other nucleotide sequence capable of exerting an anti-tumor action, may also be covalently attached to the peptides of the invention.
L’administration de conjugués permet d’améliorer l’efficacité de l’agent actif.The administration of conjugates makes it possible to improve the effectiveness of the active agent.
Utilisation sous forme de vésicules fonctionnaliséesUse in the form of functionalized vesicles
Les peptides de l’invention peuvent également être ancrés à la surface de vésicules, exosomes ou liposomes afin d’en favoriser la pénétration dans les cellules et tissus à traiter.The peptides of the invention can also be anchored to the surface of vesicles, exosomes or liposomes in order to promote their penetration into the cells and tissues to be treated.
Ce traitement pouvant s’opérer par l’action intrinsèque des peptides de l’invention ou par celle des molécules cargos contenues dans ces vésicules et dont l’invention va favoriser l’adressage cellulaire et intracellulaire.This treatment can be carried out by the intrinsic action of the peptides of the invention or by that of the cargo molecules contained in these vesicles and whose invention will promote cellular and intracellular targeting.
Dans un exemple particulier de l’invention, les peptides de l’invention sont insérés dans la membrane grâce à un groupement stearyl qui leur est adjoint de façon covalente. Dans un mode particulier, le groupement stéaryl est adjoint en N-terminal des peptides alors que leur extrémité C-terminale est modifiée par un groupement amide de façon à les protéger de l’action des exopeptidases. Les peptides peuvent être insérés dans des vésicules pendant la production des vésicules, ou après la production des vésicules. Typiquement les peptides sont couplés chimiquement à un phospholipide utilisé dans la structure de la vésicule. Le phospholipide modifié est ainsi mélangé aux autres constituants (phospholipide non modifié, cargo, autres lipides éventuels, cholestérol, etc.), et les vésicules sont produites par des techniques connues de l’homme du métier, comme illustré dans les exemples. Les vésicules lipidiques et exosomes ainsi modifiés ont une capacité accrue à interagir avec les membranes cellulaires cibles et à être internalisées dans les cellules par macropinocytose.In a particular example of the invention, the peptides of the invention are inserted into the membrane thanks to a stearyl group which is added to them covalently. In a particular mode, the stearyl group is added to the N-terminal of the peptides while their C-terminal end is modified by an amide group so as to protect them from the action of exopeptidases. Peptides can be inserted into vesicles during vesicle production, or after vesicle production. Typically the peptides are chemically coupled to a phospholipid used in the structure of the vesicle. The modified phospholipid is thus mixed with the other constituents (unmodified phospholipid, cargo, other possible lipids, cholesterol, etc.), and the vesicles are produced by techniques known to those skilled in the art, as illustrated in the examples. Lipid vesicles and exosomes thus modified have an increased capacity to interact with target cell membranes and to be internalized into cells by macropinocytosis.
Ces vésicules ainsi décorées peuvent être utilisées comme véhicules d’agents thérapeutiques tels des molécules utilisées classiquement en thérapie anticancéreuse. Les agents actifs inclus dans ces vésicules armées par les peptides peuvent être également des peptides.These vesicles thus decorated can be used as vehicles for therapeutic agents such as molecules classically used in anticancer therapy. The active agents included in these vesicles armed with peptides may also be peptides.
Par exemple, les peptides 1 et 2 peuvent décorer l’extérieur d’exosomes à visées thérapeutiques de façon à cibler les tissus, les cellules qui présentent une activation des récepteurs TLR4/MD2. Les exosomes ainsi décorés sont à même d’inhiber les signaux pathologiques en étant recrutés à la membrane plasmique, action qui sera prolongée dans les endosomes après internalisation des exosomes.For example, peptides 1 and 2 can decorate the exterior of exosomes for therapeutic purposes in order to target tissues, cells that exhibit activation of TLR4/MD2 receptors. The exosomes thus decorated are able to inhibit pathological signals by being recruited to the plasma membrane, an action which will be prolonged in the endosomes after internalization of the exosomes.
Dans le même but peuvent être utilisés les peptides 3 et 4, ainsi que 5 et 6.For the same purpose, peptides 3 and 4, as well as 5 and 6, can be used.
Les exosomes peuvent également être modifiés de façon à contenir les peptides 7 et 8 et leurs dérivés. Ces peptides, après fusion membranaire au niveau de la membrane plasmique ou au niveau de la membrane des endosomes, sont relargués dans le cytosol des cellules cibles de façon à s’opposer aux différentes voies de signalisation pathologiques initiées par TLR4.Exosomes can also be modified to contain peptides 7 and 8 and their derivatives. These peptides, after membrane fusion at the plasma membrane or at the endosomal membrane, are released into the cytosol of the target cells so as to oppose the different pathological signaling pathways initiated by TLR4.
Modes particuliers de mise en œuvreSpecial methods of implementation
L’invention est utilisable pour traiter toute pathologie néoplasique ou proliférative.The invention can be used to treat any neoplastic or proliferative pathology.
Tel qu'utilisé ici, le terme « traitement » ou « traiter » se réfère par exemple à toute intervention clinique dans une tentative de modifier le cours naturel de l'individu traité, et peut être effectué à des fins préventives ou curatives. Les effets souhaitables du traitement comprennent, sans s'y limiter, la prévention de l'apparition ou de la récurrence de la maladie, l'atténuation des symptômes, la diminution de toute conséquence pathologique directe ou indirecte de la maladie, la prévention des métastases, la diminution du taux de progression de la maladie, l'amélioration ou la palliation de l'état pathologique ou la rémission ou l'amélioration du pronostic. Dans certains modes de réalisation, les compositions et les procédés de l'invention sont utilisés pour retarder le développement d'une maladie ou d'un trouble ou pour ralentir la progression d'une maladie ou d'un trouble.As used herein, the term "treatment" or "treat" refers, for example, to any clinical intervention in an attempt to alter the natural course of the individual being treated, and may be carried out for preventive or curative purposes. Desirable effects of treatment include, but are not limited to, prevention of onset or recurrence of the disease, alleviation of symptoms, reduction of any direct or indirect pathological consequences of the disease, prevention of metastasis , reduction in the rate of progression of the disease, improvement or palliation of the pathological condition or remission or improvement of the prognosis. In some embodiments, the compositions and methods of the invention are used to delay the development of a disease or disorder or to slow the progression of a disease or disorder.
L’invention peut être mise en œuvre chez tout mammifère, de préférence chez l’être humain. Elle est utilisable quel que soit l’âge du patient, et quel que soit le stade de développement et/ou la nature de la néoplasie.The invention can be implemented in any mammal, preferably in humans. It can be used regardless of the age of the patient, and regardless of the stage of development and/or the nature of the neoplasia.
Des exemples particuliers de cancers que la présente invention permet de traiter sont notamment des cancers solides tels que le cancer du pancréas, le mélanome, le cancer du poumon, de l'œsophage ou du pharynx, le rétinoblastome, le cancer du foie, du sein, de l'ovaire, du rein, de l'estomac, du duodénum, de l'utérus, du col de l'utérus, de la thyroïde, de la vessie, de la prostate, de l'os, le cancer du cerveau ou colorectal.Particular examples of cancers that the present invention makes it possible to treat are in particular solid cancers such as pancreatic cancer, melanoma, lung cancer, esophagus or pharynx cancer, retinoblastoma, liver cancer, breast cancer. , ovary, kidney, stomach, duodenum, uterus, cervix, thyroid, bladder, prostate, bone, brain cancer or colorectal.
Selon un mode particulier, l’invention vise une méthode de traitement d’une maladie néoplasique ou maladie proliférative chez un sujet, de préférence d’un cancer, comprenant l’administration au sujet d’un peptide, conjugué ou vésicule tels que définis dans l’invention. De préférence, l’administration permet d’inhiber ou réduire l’angiogenèse, et/ou d’inhiber ou réduire ou retarder la formation de métastases, et/ou d’inhiber ou réduire la résistance à la chimiothérapie chez le sujet.According to a particular mode, the invention aims at a method of treating a neoplastic disease or proliferative disease in a subject, preferably a cancer, comprising the administration to the subject of a peptide, conjugate or vesicle as defined in the invention. Preferably, the administration makes it possible to inhibit or reduce angiogenesis, and/or to inhibit or reduce or delay the formation of metastases, and/or to inhibit or reduce resistance to chemotherapy in the subject.
Selon un mode particulier, l’invention est utilisée en combinaison avec toute autre thérapie du cancer, comme par exemple la chimio-, l’immuno-, l’hormono- ou la radiothérapie. Dans ce cadre, l’invention peut être mise en œuvre avant, pendant et/ou après la thérapie combinée.According to a particular mode, the invention is used in combination with any other cancer therapy, such as for example chemo-, immuno-, hormonal- or radiotherapy. In this context, the invention can be implemented before, during and/or after the combined therapy.
Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides, conjugués ou vésicules tels que définis dans la présente demande pour leur utilisation dans le traitement de maladies néoplasiques ou prolifératives, notamment de cancer.According to a particular mode, the invention targets peptides, conjugates or vesicles as defined in the present application for their use in the treatment of neoplastic or proliferative diseases, in particular cancer.
Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides, conjugués ou vésicules tels que définis dans la présente demande pour leur utilisation pourAccording to a particular mode, the invention targets peptides, conjugates or vesicles as defined in the present application for their use for
. inhiber l’angiogenèse,. inhibit angiogenesis,
. inhiber ou réduire ou retarder la formation de métastases, et/ou. inhibit or reduce or delay the formation of metastases, and/or
. inhiber ou réduire la résistance à la chimiothérapie ou à l’hormonothérapie chez des patients présentant une maladie néoplasique ou proliférative.. inhibit or reduce resistance to chemotherapy or hormonal therapy in patients with neoplastic or proliferative disease.
L’invention a également pour objet toute composition comprenant un peptide de l’invention. Il s’agit de préférence de compositions pharmaceutiques, comprenant par exemple un ou plusieurs excipients acceptables. Les peptides, conjugués, vésicules et autres agents de l'invention peuvent être formulés dans toute composition ou formulation appropriée, telle que des compositions pharmaceutiques.The invention also relates to any composition comprising a peptide of the invention. These are preferably pharmaceutical compositions, comprising for example one or more acceptable excipients. The peptides, conjugates, vesicles and other agents of the invention may be formulated into any suitable composition or formulation, such as pharmaceutical compositions.
Une « composition pharmaceutique » fait référence à une formulation d'un agent de l'invention (ingrédient actif) et d'un milieu généralement accepté dans l'art pour la délivrance de composés biologiquement actifs à un sujet qui en a besoin. Un tel véhicule comprend tout véhicule, diluant, milieu ou support pharmaceutiquement acceptable. La pratique pharmaceutique conventionnelle peut être employée pour fournir des formulations ou des compositions appropriées aux sujets, par exemple sous une forme posologique unitaire.A "pharmaceutical composition" refers to a formulation of an agent of the invention (active ingredient) and a medium generally accepted in the art for the delivery of biologically active compounds to a subject in need. Such a vehicle includes any pharmaceutically acceptable vehicle, diluent, medium or carrier. Conventional pharmaceutical practice may be employed to provide suitable formulations or compositions to subjects, for example in unit dosage form.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être formulés sous forme de pommade, gel, pâte, solutions liquides, suspensions, comprimés, gélules, gélules, suppositoire, poudres, gouttes nasales, ou aérosol, de préférence sous forme de produit injectable, solution ou suspension. Pour les injections, les agents sont généralement conditionnés sous forme de suspensions ou solutions liquides, qui peuvent être injectées via des seringues ou des perfusions par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques ou tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou excipients choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Les agents ou excipients utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, gélatine, lactose, huiles végétales, acacia, etc. Le support peut également être choisi par exemple parmi la méthyl-bêta-cyclodextrine, un polymère d'acide acrylique (tel que le carbopol), un mélange de polyéthylène glycol et polypropylène glycol, la monoéthanolamine et l'hydroxyméthyl cellulose.The compounds or compositions according to the invention can be formulated in the form of ointment, gel, paste, liquid solutions, suspensions, tablets, capsules, capsules, suppository, powders, nasal drops, or aerosol, preferably in the form of an injectable product, solution or suspension. For injections, agents are generally packaged in the form of suspensions or liquid solutions, which can be injected via syringes or infusions for example. In this regard, the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic or buffered solutions, compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art. Thus, the compositions may contain one or more agents or excipients chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc. The agents or excipients that can be used in liquid and/or injectable formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc. The support can also be chosen for example from methyl-beta-cyclodextrin, an acrylic acid polymer (such as carbopol), a mixture of polyethylene glycol and polypropylene glycol, monoethanolamine and hydroxymethyl cellulose.
Les compositions comprennent généralement une quantité efficace d'un composé de l'invention, par exemple, une quantité qui est efficace pour traiter, seul ou en combinaison(s), un trouble néoplasique ou prolifératif. La posologie peut être ajustée par l'homme du métier en fonction de l'agent et de la maladie.The compositions generally include an effective amount of a compound of the invention, for example, an amount that is effective for treating, alone or in combination(s), a neoplastic or proliferative disorder. The dosage can be adjusted by those skilled in the art depending on the agent and the disease.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre un ou plusieurs composés actifs supplémentaires, pour une utilisation séparée, simultanée ou séquentielle. Des exemples de composés actifs supplémentaires comprennent, sans s'y limiter, un médicament chimiothérapeutique, des antibiotiques, des agents antiparasitaires, des agents antifongiques ou des agents antiviraux.The compositions of the invention may further comprise one or more additional active compounds, for separate, simultaneous or sequential use. Examples of additional active compounds include, but are not limited to, a chemotherapeutic drug, antibiotics, antiparasitic agents, antifungal agents, or antiviral agents.
Dans un mode de réalisation particulier, l'agent de l'invention est utilisé en association avec une chimiothérapie ou une hormonothérapie.In a particular embodiment, the agent of the invention is used in combination with chemotherapy or hormonal therapy.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'agent est utilisé en combinaison avec une radiothérapie, une thérapie par ultrasons ou une thérapie par nanoparticules.In another particular embodiment, the agent is used in combination with radiotherapy, ultrasound therapy or nanoparticle therapy.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'agent est utilisé en association avec des inhibiteurs de point de contrôle (« check-point »), une immunothérapie ou des vaccins anticancéreux.In another particular embodiment, the agent is used in combination with checkpoint inhibitors, immunotherapy or anticancer vaccines.
La forme des compositions pharmaceutiques, la voie d'administration, la posologie et le régime dépendent de l'affection à traiter, de la gravité de la maladie, de l'âge, du poids et du sexe du patient, etc.The form of pharmaceutical compositions, route of administration, dosage and regimen depend on the condition to be treated, severity of the disease, age, weight and gender of the patient, etc.
Les doses utilisées pour l'administration peuvent être adaptées en fonction de différents paramètres, et notamment en fonction du mode d'administration utilisé, de la pathologie considérée, ou encore de la durée de traitement souhaitée.The doses used for administration can be adapted according to different parameters, and in particular depending on the method of administration used, the pathology considered, or even the desired treatment duration.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être formulées pour une administration topique, orale, parentérale, intranasale, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intraoculaire et similaire.The pharmaceutical compositions of the invention may be formulated for topical, oral, parenteral, intranasal, intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraocular administration and the like.
De préférence, la formulation pharmaceutique est une formulation susceptible d'être injectée. Il peut s'agir notamment de solutions salines isotoniques, stériles (phosphate monosodique ou disodique, chlorure de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium et analogues ou mélanges de tels sels), ou de compositions sèches, notamment lyophilisées qui, lors de l'addition, selon le cas, d'eau stérilisée ou de sérum physiologique, permettent la constitution de solutions injectables.Preferably, the pharmaceutical formulation is a formulation capable of being injected. These may in particular be isotonic, sterile saline solutions (monosodium or disodium phosphate, sodium, potassium, calcium or magnesium chloride and analogs or mixtures of such salts), or dry compositions, in particular freeze-dried compositions which, when the addition, depending on the case, of sterilized water or physiological serum, allows the creation of injectable solutions.
Des solutions injectables stériles peuvent être préparées en incorporant les composés actifs dans la quantité requise dans le solvant approprié avec divers des autres ingrédients énumérés ci-dessus, selon les besoins, suivi d'une stérilisation filtrée. Dans le cas de poudres stériles pour la préparation de solutions injectables stériles, les méthodes de préparation préférées sont des techniques de séchage sous vide et de lyophilisation qui donnent une poudre de l'ingrédient actif plus tout ingrédient souhaité supplémentaire à partir d'une solution préalablement stérile filtrée de celui-ci.Sterile injectable solutions can be prepared by incorporating the active compounds in the required quantity in the appropriate solvent with various of the other ingredients listed above, as required, followed by filtered sterilization. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred preparation methods are vacuum drying and lyophilization techniques which yield a powder of the active ingredient plus any additional desired ingredients from a previously prepared solution. sterile filtered from it.
Les peptides, conjugués, vésicules et compositions selon l’invention (et tout agent thérapeutique additionnel) peuvent être administrés par tout moyen et toute voie approprié(e), notamment parentéral, intrapulmonaire, et intranasal et, si souhaité pour un traitement local, administration intra-lésionnelle. Les administrations (e.g., injections, perfusions) parentérales comprennent l'administration intramusculaire, intraveineuse, intraartérielle, intraperitoneale ou sous-cutanée. Le dosage peut se faire par toute voie appropriée, par ex. par des injections, telles que des injections intraveineuses ou sous-cutanées, selon en partie si l'administration est brève ou chronique. Divers schémas posologiques comprenant, mais sans s'y limiter, des administrations uniques ou multiples sur divers instants, une administration en bolus et une perfusion pulsée sont envisagés ici.The peptides, conjugates, vesicles and compositions according to the invention (and any additional therapeutic agent) can be administered by any appropriate means and route, in particular parenteral, intrapulmonary, and intranasal and, if desired for local treatment, administration intralesional. Parenteral administrations (e.g., injections, infusions) include intramuscular, intravenous, intraarterial, intraperitoneal or subcutaneous administration. Dosing can be done by any suitable route, e.g. by injections, such as intravenous or subcutaneous injections, depending in part on whether the administration is brief or chronic. Various dosage regimens including, but not limited to, single or multiple administrations over various time points, bolus administration, and pulsed infusion are contemplated herein.
D’autres aspect et avantages de l’invention sont illustrés dans les exemples qui suivent.Other aspects and advantages of the invention are illustrated in the examples which follow.
Exemple 1. Synthèse et caractérisation de peptidesExample 1. Synthesis and characterization of peptides
Les peptides de séquences SEQ ID NOs : 1 à 8 sont synthétisés au moyen d’un synthétiseur chimique. Ils sont purifiés et formulés dans une solution aqueuse.The peptides with sequences SEQ ID NOs: 1 to 8 are synthesized using a chemical synthesizer. They are purified and formulated in an aqueous solution.
Les propriétés de CPP des peptides ont été évaluées et validées pour tous les peptides. Elles sont résumées dans le tableau ci-dessous :The CPP properties of the peptides were evaluated and validated for all peptides. They are summarized in the table below:
(SEQ ID NO :)Peptide
(SEQ ID NO:)
Cette analyse confirme les caractéristiques de CPP des peptides décrits dans l'invention.This analysis confirms the CPP characteristics of the peptides described in the invention.
Claims (10)
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