FR3119980A1 - Device coupling intra-tissue NMR detection and molecule administration - Google Patents
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Abstract
L’invention concerne une microsonde d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant des moyens d’administration d’un composé d’intérêt, et des moyens de détection comprenant une micro-antenne RMN implantable, dans lequel les moyens d’administration et la micro-antenne sont adjacents et s’étendent suivant un axe longitudinal X du dispositif implantable, une extrémité distale desdits moyens d’administration et desdits moyens de détection formant une extrémité distale implantable dudit dispositif. L’invention concerne ainsi également un dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant une microsonde ainsi qu’un procédé d’analyse métabolique ou d’imagerie d’un échantillon biologique à l’aide de la microsonde.The invention relates to a magnetic resonance imaging or spectroscopy microprobe comprising means for administering a compound of interest, and detection means comprising an implantable NMR micro-antenna, in which the means for administering and the micro-antenna are adjacent and extend along a longitudinal axis X of the implantable device, a distal end of said administration means and of said detection means forming an implantable distal end of said device. The invention thus also relates to a magnetic resonance imaging or spectroscopy device comprising a microprobe as well as a method for metabolic analysis or imaging of a biological sample using the microprobe.
Description
La présente invention concerne le domaine de la résonance magnétique nucléaire (RMN). L’invention vise, plus précisément, le domaine des microsondes pouvant être mises en œuvre dans un dispositif d'analyse spectroscopique par RMN (SRM) ou d'imagerie par RMN (IRM), notamment pour l’analyse d’un échantillon biologique.The present invention relates to the field of nuclear magnetic resonance (NMR). The invention relates, more specifically, to the field of microprobes that can be implemented in a device for spectroscopic analysis by NMR (SRM) or imaging by NMR (MRI), in particular for the analysis of a biological sample.
Arrière plan technologiqueTechnological background
La RMN est une méthode spectroscopique d'analyse de la matière, fondée sur les propriétés magnétiques de certains noyaux atomiques. Malgré son utilisation répandue et ses applications variées, notamment dans le domaine médical, les techniques qui découlent de la RMN comme la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) sont des techniques intrinsèquement peu sensibles comparées aux techniques d’analyse par fluorescence, spectrométrie de masse ou imagerie nucléaire. La sensibilité de la RMN s’évalue par la mesure du rapport signal/bruit (RSB) des acquisitions dans le domaine temporel ou fréquentiel. Ce rapport dépend, entre autres, de la taille de l’échantillon, de la concentration des noyaux, de la fréquence de Larmor et de l’efficacité B1/i de la sonde RMN, où B1 est le champ magnétique oscillant généré par la sonde RMN et i est l’intensité du courant appliqué dans la sonde. Le rapport B1/i est inversement proportionnel à la taille de la sonde RMN. Pour cette raison, la taille des sondes RMN est, de manière quasi systématique, adaptée au volume de l’échantillon, du tissu ou de l’organe analysé ou imagé par RMN. La sensibilité de l’analyse RMN est ainsi liée en partie à la taille de la sonde RMN.NMR is a spectroscopic method for analyzing matter, based on the magnetic properties of certain atomic nuclei. Despite its widespread use and its varied applications, particularly in the medical field, the techniques that derive from NMR such as magnetic resonance spectroscopy (MRS) and magnetic resonance imaging (MRI) are inherently insensitive techniques compared to techniques analysis by fluorescence, mass spectrometry or nuclear imaging. The sensitivity of NMR is assessed by measuring the signal-to-noise ratio (SNR) of acquisitions in the time or frequency domain. This ratio depends, among other things, on the size of the sample, the concentration of the nuclei, the Larmor frequency and the efficiency B 1 /i of the NMR probe, where B1 is the oscillating magnetic field generated by the NMR probe and i is the intensity of the current applied in the probe. The B 1 /i ratio is inversely proportional to the size of the NMR probe. For this reason, the size of the NMR probes is, almost systematically, adapted to the volume of the sample, of the tissue or of the organ analyzed or imaged by NMR. The sensitivity of the NMR analysis is thus partly linked to the size of the NMR probe.
A l’heure actuelle, les sondes RMN implantables sont de taille centimétrique ou millimétrique et se présentent sous la forme de structures rigides planaires ou solénoïdales. La rigidité de leur structure permet de réaliser l’implantation de la sonde RMN dans des tissus mous (tels que l’encéphale ou la cavité péritonéale) et la géométrie planaire de la sonde assure une sensibilité de détection sur les tissus situés en vis à vis de la sonde.Currently, implantable NMR probes are centimeter or millimeter in size and come in the form of rigid planar or solenoidal structures. The rigidity of their structure allows the implantation of the NMR probe in soft tissues (such as the brain or the peritoneal cavity) and the planar geometry of the probe ensures detection sensitivity on the tissues located opposite. of the probe.
Un des problèmes posés par ce type de structures est lié à leur aspect invasif et destructif vis à vis des tissus. Aussi, les dimensions de ce type de sondes RMN sont contraintes par la nécessité de préserver les tissus au moment de l’insertion, le long du trajet et à la position finale d’implantation de la sonde RMN. C’est pour cette raison que les sondes RMN actuelles sont généralement implantées dans le lumen d’organes (estomac, œsophage, etc.) afin d’éviter la destruction des tissus environnant. Ainsi, les sondes RMN ne sont pas implantées directement dans le tissu à analyser, mais à proximité immédiate seulement.One of the problems posed by this type of structure is linked to their invasive and destructive aspect with respect to the tissues. Also, the dimensions of this type of NMR probes are constrained by the need to preserve the tissues at the time of insertion, along the path and at the final position of implantation of the NMR probe. It is for this reason that current NMR probes are generally implanted in the lumen of organs (stomach, esophagus, etc.) in order to avoid the destruction of the surrounding tissues. Thus, the NMR probes are not implanted directly in the tissue to be analyzed, but only in close proximity.
Le compromis actuel entre innocuité et performances (sensibilité) de la sonde RMN, ne permet pas l’utilisation des sondes RMN directement dans les tissus ou organes à imager ou à analyser, puisque leur implantation au sein du tissu d’intérêt entrainerait la destruction des tissus alentour.The current compromise between safety and performance (sensitivity) of the NMR probe does not allow the use of NMR probes directly in the tissues or organs to be imaged or analyzed, since their implantation within the tissue of interest would lead to the destruction of the surrounding tissues.
Un autre problème lié aux sondes RMN actuelles est qu’elles ne permettent pas d’évaluer en temps réel l’effet de composés d’intérêt au site d’implantation. L’évaluation de tels effets requière de nombreux réglages et manipulations qui nécessitent un personnel qualifié dédié. En particulier, l’administration des composés et l’analyse RMN comprend plusieurs étapes successives de mise en place et de retrait de la sonde, incompatibles avec l’analyse en temps réel. Ces manipulations répétées présentent également un risque pour le patient.Another problem with current NMR probes is that they do not allow real-time evaluation of the effect of compounds of interest at the implantation site. The evaluation of such effects requires many adjustments and manipulations that require dedicated qualified personnel. In particular, the administration of the compounds and the NMR analysis includes several successive steps of placement and removal of the probe, which are incompatible with real-time analysis. These repeated manipulations also present a risk for the patient.
Il existe donc un besoin en sondes pouvant être utilisées pour l’analyse ou l’imagerie d’échantillon biologique, qui permettent l’administration d’un composé et une analyse RMN précise de son effet en temps réel, sans destruction préjudiciable des tissus environnants.There is therefore a need for probes that can be used for the analysis or imaging of biological samples, which allow the administration of a compound and an accurate NMR analysis of its effect in real time, without detrimental destruction of the surrounding tissues. .
La présente invention vise donc à remédier au moins partiellement aux inconvénients des sondes RMN actuelles, en proposant une microsonde RMN de taille millimétrique ou submillimétrique couplé à des moyens d’administration de composés. L’invention permet une implantation des microsondes invasive à minima, tout en assurant une biocompatibilité et une sensibilité de détection RMN adaptée aux études SRM/IRMin vivo.The present invention therefore aims to remedy at least partially the drawbacks of current NMR probes, by proposing an NMR microprobe of millimeter or submillimeter size coupled to means for administering compounds. The invention allows minimally invasive implantation of microprobes, while ensuring biocompatibility and NMR detection sensitivity suitable for in vivo SRM/MRI studies.
Ces sondes permettent l’administration de composés d’intérêt au niveau du site d’implantation et l’analyse de leur effet en temps réels. Ces microsondes implantables selon l’invention peuvent avantageusement être utilisées pour réaliser des analyses SRM (spectroscopie par résonance magnétique) ou IRM (imagerie par résonance magnétique) à haute sensibilité de détection, notamment sur échantillons biologiques de faible volume. La sensibilité des sondes selon l’invention permet d’envisager le profilage (détection, quantification) d’espèces chimiques biologiques (par exemple des métabolites, neurotransmetteurs ou petites molécules), de noyaux (par exemple 23Na, 31P ou 13C) présents en faibles quantités dans les échantillons analysés, notamment en quantités inférieures à la nanomole, ou bien encore de réaliser des images à haute résolution spatiale d’échantillons biologiques.These probes allow the administration of compounds of interest at the implantation site and the analysis of their effect in real time. These implantable microprobes according to the invention can advantageously be used to carry out MRS (magnetic resonance spectroscopy) or MRI (magnetic resonance imaging) analyzes with high detection sensitivity, in particular on low-volume biological samples. The sensitivity of the probes according to the invention makes it possible to envisage the profiling (detection, quantification) of biological chemical species (for example metabolites, neurotransmitters or small molecules), of nuclei (for example 23Na, 31P or 13C) present in weak quantities in the samples analyzed, in particular in quantities less than one nanomole, or even to produce high spatial resolution images of biological samples.
L’invention a donc pour objet un dispositif implantable d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant des moyens d’administration d’un composé d’intérêt, et des moyens de détection comprenant une micro-antenne RMN implantable, dans lequel les moyens d’administration et la micro-antenne RMN implantable sont adjacents et s’étendent selon un axe longitudinal du dispositif implantable, une extrémité distale desdits moyens d’administration et desdits moyens de détection formant une extrémité implantable dudit dispositif.The subject of the invention is therefore an implantable magnetic resonance imaging or spectroscopy device comprising means for administering a compound of interest, and detection means comprising an implantable NMR micro-antenna, in which the means administration and the implantable NMR micro-antenna are adjacent and extend along a longitudinal axis of the implantable device, a distal end of said administration means and of said detection means forming an implantable end of said device.
Avantageusement, les moyens d’administration sont choisis dans le groupe constitué par une aiguille, une seringue, une canule et une sonde de microdialyse, préférentiellement une sonde de microdialyse.Advantageously, the administration means are chosen from the group consisting of a needle, a syringe, a cannula and a microdialysis probe, preferably a microdialysis probe.
Dans un mode de réalisation, la micro-antenne RMN comprend au moins un circuit de résonance magnétique. L’extrémité distale du circuit de résonance magnétique peut avoir par exemple une forme générale en boucle, en U, en torsade ou une forme hélicoïdale.In one embodiment, the NMR micro-antenna comprises at least one magnetic resonance circuit. The distal end of the magnetic resonance circuit may for example have a general loop, U, twist or helical shape.
Dans un mode de réalisation, les moyens d’administration comprennent ou consistent en une sonde de microdialyse, une membrane de microdialyse de ladite sonde de microdialyse formant l’extrémité distale des moyens d’administration. L’extrémité distale de la micro-antenne RMN peut avantageusement entourer au moins partiellement la membrane de microdialyse de la sonde de microdialyse.In one embodiment, the administration means comprise or consist of a microdialysis probe, a microdialysis membrane of said microdialysis probe forming the distal end of the administration means. The distal end of the NMR micro-antenna can advantageously at least partially surround the microdialysis membrane of the microdialysis probe.
Dans un mode de réalisation, le dispositif comprend en outre un manchon externe dans lequel s’étendent au moins partiellement les moyens d’administration et les moyens de détection.In one embodiment, the device further comprises an outer sleeve in which the administration means and the detection means extend at least partially.
Dans un mode de réalisation, un diamètre externe de l’extrémité distale implantable du dispositif est inférieur ou égal à 2 millimètres +/- 10%, de préférence inférieur ou égal à 1,5 millimètres +/- 10%, préférentiellement compris entre 0,5 et 1,5 millimètres +/- 10%, ou dans lequel un diamètre externe de l’extrémité implantable du dispositif est inférieur ou égal à 500 micromètres +/- 10%, préférentiellement compris entre 50 et 500 micromètres +/- 10%.In one embodiment, an external diameter of the implantable distal end of the device is less than or equal to 2 millimeters +/- 10%, preferably less than or equal to 1.5 millimeters +/- 10%, preferably between 0 .5 and 1.5 millimeters +/- 10%, or in which an external diameter of the implantable end of the device is less than or equal to 500 micrometers +/- 10%, preferably between 50 and 500 micrometers +/- 10 %.
L’invention a également pour objet un kit comprenant le dispositif implantable d’imagerie ou de spectroscopie selon l’invention, un circuit d'accord-adaptation apte à être disposé à distance du circuit de résonance magnétique de la micro-antenne RMN et optionnellement un composé d’intérêt destiné à être administré.The invention also relates to a kit comprising the implantable imaging or spectroscopy device according to the invention, a tuning-matching circuit capable of being placed at a distance from the magnetic resonance circuit of the NMR micro-antenna and optionally a compound of interest intended to be administered.
L’invention a aussi pour objet l’utilisationex vivoouin vitrod’un dispositif implantable ou d’un kit selon l’invention, pour mesurer la biodistribution d’un composé d’intérêt dans un échantillon biologique et/ou pour évaluer l’effet d’un composé d’intérêt sur un échantillon biologique, en particulier sur le métabolisme cellulaire de l’échantillon biologique.A subject of the invention is also the ex vivo or in vitro use of an implantable device or of a kit according to the invention, for measuring the biodistribution of a compound of interest in a biological sample and/or for evaluating the effect of a compound of interest on a biological sample, in particular on the cellular metabolism of the biological sample.
L’invention concerne aussi un procédé d’analyse moléculairein vitroouex vivodans un échantillon biologique, ledit procédé comprenant l’introduction d’une extrémité distale d’un dispositif implantable selon l’invention dans un échantillon biologique, l’administration d’un composé d’intérêt par les moyens d’administration du dispositif implantable, la détection des composés administrés ou de ses sous-produits dans l’échantillon biologique par la micro-antenne RMN implantable et optionnellement l’analyse moléculaire et structurelle de l’échantillon biologique par spectroscopie ou imagerie par résonance magnétique par la micro-antenne RMN implantable.The invention also relates to a method for in vitro or ex vivo molecular analysis in a biological sample, said method comprising the introduction of a distal end of an implantable device according to the invention into a biological sample, the administration of a compound of interest by the means of administration of the implantable device, the detection of the compounds administered or of their by-products in the biological sample by the implantable NMR micro-antenna and optionally the molecular and structural analysis of the biological sample by spectroscopy or magnetic resonance imaging by the implantable NMR micro-antenna.
Dans un mode de réalisation, le procédé comprend en outre la récupération et l’analyse d’un prélèvement issu de l’échantillon biologique, ledit prélèvement étant réalisé par le dispositif implantable.In one embodiment, the method further comprises the recovery and analysis of a sample taken from the biological sample, said sample being taken by the implantable device.
Avantageusement, lequel le composé d’intérêt est une molécule thérapeutique ou à visée thérapeutique.Advantageously, which the compound of interest is a therapeutic molecule or molecule for therapeutic purposes.
FIGURESFIGURES
L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui suit et à l’examen des figures qui l’accompagnent. Celles-ci sont présentées à titre indicatif et nullement limitatif de l’invention.The invention will be better understood on reading the following description and on examining the accompanying figures. These are presented for information only and in no way limit the invention.
Les figures 1 à 3 illustrent un premier mode de réalisation d’un dispositif d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique selon l’invention.Figures 1 to 3 illustrate a first embodiment of a magnetic resonance imaging or spectroscopy device according to the invention.
Dans ce mode de réalisation d’un dispositif 1 selon l’invention, les moyens de détection 2 et les moyens d’administration 3 s’étendent parallèlement l’un à l’autre selon un axe longitudinal X, partiellement à l’intérieur d’un manchon 4. Une extrémité distale implantable 5 dudit dispositif 1 comprend une extrémité distale 6 des moyens de détection (circuit de résonance magnétique) et une extrémité distale 7 des moyens d’administration (
La
Les figures 4 et 5 illustrent un second mode de réalisation d’un dispositif 100 d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique selon l’invention.FIGS. 4 and 5 illustrate a second embodiment of a device 100 for magnetic resonance imaging or spectroscopy according to the invention.
Dans ce mode de réalisation, le dispositif 100 comprend des moyens de détection 101 et des moyens d’administration 102, qui s’étendent parallèlement l’un à l’autre selon un axe longitudinal X, partiellement à l’intérieur d’un manchon 103. Une extrémité distale implantable 104 dudit dispositif 100 comprend une extrémité distale 105 des moyens de détection (circuit de résonance magnétique) et une extrémité distale 106 des moyens d’administration. La
Claims (12)
- des moyens d’administration (3, 102) d’un composé d’intérêt, et
- des moyens de détection (2, 101) comprenant une micro-antenne RMN implantable ;
dans lequel les moyens d’administration et la micro-antenne RMN implantable sont adjacents et s’étendent selon un axe longitudinal (X) du dispositif implantable, une extrémité distale desdits moyens d’administration (7, 106) et desdits moyens de détection (6, 105) formant une extrémité implantable (5, 104) dudit dispositif.Implantable magnetic resonance imaging or spectroscopy device (1, 100) comprising:
- administration means (3, 102) of a compound of interest, and
- detection means (2, 101) comprising an implantable NMR micro-antenna;
wherein the administration means and the implantable NMR micro-antenna are adjacent and extend along a longitudinal axis (X) of the implantable device, a distal end of said administration means (7, 106) and of said detection means ( 6, 105) forming an implantable end (5, 104) of said device.
- l’introduction d’une extrémité distale d’un dispositif implantable selon l’une quelconque des revendications 1 à 6 dans un échantillon biologique ;
- l’administration d’un composé d’intérêt par les moyens d’administration du dispositif implantable ;
- la détection des composés administrés ou de ses sous-produits dans l’échantillon biologique par la micro-antenne RMN implantable ;
- optionnellement l’analyse moléculaire et structurelle de l’échantillon biologique par spectroscopie ou imagerie par résonance magnétique par la micro-antenne RMN implantable ;
- optionnellement la récupération et l’analyse d’un prélèvement issu de l’échantillon biologique, ledit prélèvement étant réalisé par le dispositif implantable.Method for in vitro or ex vivo molecular analysis in a biological sample, said method comprising:
- the introduction of a distal end of an implantable device according to any one of claims 1 to 6 into a biological sample;
- the administration of a compound of interest by the means of administration of the implantable device;
- the detection of the administered compounds or of its by-products in the biological sample by the implantable NMR micro-antenna;
- optionally the molecular and structural analysis of the biological sample by spectroscopy or magnetic resonance imaging by the implantable NMR micro-antenna;
- optionally the recovery and analysis of a sample taken from the biological sample, said sample being taken by the implantable device.
Analytical method according to claim 9, in which the compound of interest is a therapeutic molecule or molecule for therapeutic purposes.
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| FR2101829 | 2021-02-25 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| FR3119980A1 true FR3119980A1 (en) | 2022-08-26 |
Family
ID=76283837
Family Applications (1)
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| FR2101829A Withdrawn FR3119980A1 (en) | 2021-02-25 | 2021-02-25 | Device coupling intra-tissue NMR detection and molecule administration |
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| US5191900A (en) | 1991-04-10 | 1993-03-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Dialysis probe |
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| WO2006014524A2 (en) * | 2004-07-07 | 2006-02-09 | Nanoset, Llc | Medical device with low magnetic susceptibility |
| WO2007025356A1 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Universite Libre De Bruxelles | Electro-biochemical probe for intramuscular or intracerebral analysis |
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-
2022
- 2022-02-24 WO PCT/FR2022/050344 patent/WO2022180344A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5191900A (en) | 1991-04-10 | 1993-03-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Dialysis probe |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MULLER, M. ET AL., CLIN PHARMACOL THER, vol. 62, 1997, pages 165 - 170 |
| RONGQUIST, G. ET AL., ACTA NEUROCHIR, vol. 114, 1992, pages 8 - 11 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022180344A1 (en) | 2022-09-01 |
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