FR3060392B1 - USE OF OLIGOSACCHARIDE COMPOUNDS TO ACTIVATE EPIDERMIZATION - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, pour son utilisation pour activer l'épidermisation, en particulier pour activer l'épidermisation lors de la cicatrisation des plaies.The present invention relates to a synthetic polysulfated oligosaccharide having 1 to 4 ose units, its salts, or its complexes, for its use to activate the epidermization, in particular to activate the epidermization during the healing of wounds.
Description
UTILISATION DE COMPOSES OLIGOSACCHARIDIQUES POUR ACTIVER L’EPIDERMISATION
La présente invention a pour objet un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, pour son utilisation pour activer l’épidermisation, en particulier lors de la cicatrisation des plaies.
La cicatrisation d'une plaie est un phénomène biologique naturel, les tissus mammifères étant capables de réparer des lésions localisées par des processus de réparation et de régénération qui leur sont propres.
La rapidité et la qualité de la cicatrisation d’une plaie dépendent de l'état général de l'organisme atteint, de l'étiologie de la plaie, de l'état et de la localisation de la plaie, et de la survenue ou non d'une infection, ainsi que des facteurs génétiques prédisposant ou non à des troubles de la cicatrisation.
La cicatrisation naturelle d’une plaie se déroule principalement selon trois phases successives, chacune de ces phases étant caractérisée par des activités cellulaires spécifiques qui font progresser le processus de réparation selon des phases chronologiques précises : la phase inflammatoire, la phase de granulation (ou phase proliférative) comprenant notamment l’étape d’épidermisation, et la phase de maturation.
La seconde phase, la phase proliférative, comprend ainsi deux étapes. La première étape correspond au développement du tissu de granulation tandis que la seconde étape correspond quant à elle à l’étape d’épidermisation à proprement parler. La phase de granulation permet la mise en place d’un tissu transitoire qui va combler la perte de substance résultant de l’agression à l’origine de la plaie. Ce tissu transitoire porte le nom de « tissu de granulation ». Ce dernier est constitué de : Néo-vaisseaux : à partir des vaisseaux périphériques au foyer lésionnel il va se dérouler une multiplication puis une migration de cellules endothéliales tout d’abord sous forme de cordons pleins qui se creusent secondairement de lumière vasculaire aboutissant à la reconstitution de nouveaux vaisseaux.
Fibroblastes - myofibroblastes synthétisant du collagène et les autres éléments de la matrice extra cellulaire accompagnent les néo-vaisseaux, élaborent une nouvelle matrice conjonctive provisoire; celle-ci est tout d’abord grêle, fragile, riche en fibronectine et en acide hyaluronique ; elle réalise un échafaudage permettant la migration d’autres fibroblastes et des néo vaisseaux formant alors le tissu conjonctif constitutif du derme.
Par la suite, cette colonisation de la blessure se poursuit au niveau supérieur par prolifération des kératinocytes au-dessus de ce tissu de granulation. En effet, les cellules souches cutanées environnant la zone lésée migrent et prolifèrent pour compenser la perte cellulaire et recouvrir la zone mise à nu. Ce phénomène se déroule selon différents stades : détachement des cellules de la jonction dermo-épidermique; hypertrophie des cellules ; prolifération et migration desdites cellules le long de ladite jonction dermo-épidermique jusqu’au contact des cellules provenant de la berge opposée (inhibition de contact) ; Enfin, les cellules se différencient et se stratifient pour reconstituer un épiderme complet et fonctionnel, c’est ce que l’on appelle l’étape d’épidermisation. Néanmoins, certains types de plaies ne cicatrisent pas correctement, certaines étapes clés du processus (parmi lesquelles la phase d’épidermisation) se déroulant de manière anormale et ce, malgré la mise en place des meilleures conditions physico-chimiques et biologiques possibles. En effet la rapidité et la qualité de la cicatrisation d'une plaie dépendent de facteurs intrinsèques et extrinsèques. Ce processus de réparation peut donc être anormalement prolongé selon : - l’étiologie de la plaie ; - son état et sa localisation ; - la survenue d’une infection causée par la présence de certains agent infectieux comme Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa ; - l’existence d’une pathologie préexistante (comme le diabète, une déficience immunitaire, une insuffisance veineuse, etc...) ; - l’environnement extérieur ; ou - des facteurs génétiques prédisposant ou non à des troubles de la cicatrisation.
Parmi ces plaies, on retrouve les plaies chroniques telles que les ulcères veineux, les escarres ou les plaies caractéristiques des sujets diabétiques. Les plaies chroniques se définissent par une absence de cicatrisation après un délai de 6 semaines à compter de l’apparition de la plaie et ce quel que soit le traitement appliqué. Pour traiter ce type de plaies, il peut être crucial d’accélérer le processus de cicatrisation à n’importe laquelle de ces étapes, et notamment au niveau de l’étape d’épidermisation.
De façon tout à fait surprenante, la Demanderesse a mis en évidence qu’un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, et plus particulièrement le sel de potassium de sucrose octasulfate, permettait d’augmenter la vitesse de cicatrisation, par activation de l’épidermisation, et plus particulièrement encore la prolifération et la migration des kératinocytes au niveau de l’épiderme. L’invention a donc pour objet un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant f à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, pour son utilisation pour activer l’épidermisation, en particulier pour activer l’épidermisation lors de la cicatrisation des plaies.
Par l’expression « activer l’épidermisation », on entend toute stimulation positive de la migration, de la prolifération et/ou de la stratification des kératinocytes au niveau d’un épiderme de peau lésé, de sorte à augmenter la vitesse de cicatrisation, aboutissant à une fermeture de plaie accélérée.
Par l’expression « accélérer l’épidermisation », on entend toute augmentation de la vitesse de migration et de prolifération des kératinocytes au niveau d’un épiderme de peau lésé aboutissant à une fermeture de plaie accélérée.
Oligosaccharides polysulfatés synthétiques ayant 1 à 4 unités oses
Les oligosaccharides utilisés dans le cadre de la présente invention sont des oligomères synthétiques formés de f à 4 unités d'oses, de préférence de 1 à 3 unités d'oses, et plus préférentiellement de 1 ou 2 unités d'oses, généralement liées entre elles par liaison glycosidique alpha ou bêta. En d'autres termes, il s'agit de mono, di, tri ou tétrasaccharides, et de préférence de mono ou disaccharides.
Il n'y a pas de limitation particulière concernant la nature des unités oses de ces polysaccharides. De préférence, il s'agira de pentoses ou d'hexoses. A titre d'exemple de monosaccharide, on peut citer le glucose, le galactose ou le mannose. A titre d'exemple de disaccharide, on peut citer le maltose, le lactose, le sucrose ou le tréhalose. A titre d'exemple de trisaccharide, on peut citer le mélézitose. A titre d'exemple de tétrasaccharide, on peut citer le stachyose.
De préférence, l'oligosaccharide est un disaccharide, et de préférence encore le sucrose.
On entend par "oligosaccharide polysulfaté" au sens de la présente demande un oligosaccharide dont au moins deux, et de préférence tous les groupes hydroxyles de chaque ose ont été substitués par un groupe sulfate.
De préférence, l'oligosaccharide polysulfaté utilisé dans le cadre de la présente demande est le sucrose octasulfate.
Les oligosaccharides polysulfatés utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent se présenter sous forme de sels ou complexes. A titre d'exemple de sels, on peut citer les sels de métal alcalin tels que les sels de sodium, de calcium ou de potassium; les sels d'argent ; ou encore les sels d'acide aminé. A titre d'exemple de complexes, on peut citer les complexes d'hydroxyaluminium.
Dans le cadre de la présente invention, des composés particulièrement préférés sont les suivants : - le sel de potassium du sucrose octasulfate ; - le sel d'argent du sucrose octasulfate ; et - le complexe hydroxyaluminium du sucrose octasulfate, appelé communément sucralfate.
En particulier, dans le cadre de la présente invention, les oligosaccharides polysulfatés utilisés sont de préférence les sels de potassium plutôt que les sels d’aluminium du sucrose octasulfate.
Les oligosaccharides polysulfatés utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent se présenter sous forme de poudre micronisée ou sous forme solubilisée.
Un exemple d’oligosaccharide polysulfaté utilisé dans le cadre de la présente invention est le sel de potassium du sucrose octasulfate (connu sous l’abréviation KSOS), commercialisé dans le produit Urgotul® Start par les Laboratoires URGO. L’oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l’invention est mis en œuvre à une concentration comprise entre 0.1 et 1.5 mg/mL.
De façon plus évocatrice, Lutilisation d’une concentration de 0.3 mg/mL de sucrose octasulfate de potassium permet de façon tout à fait surprenante de stimuler la prolifération et la migration des kératinocytes de l’épiderme lors de la cicatrisation d’une plaie.
Substance active additionnelle D'une façon générale, les composés oligosaccharides selon l’invention pourront être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plus d'entre eux, ou encore en combinaison avec une (ou plusieurs) autre(s) substance(s) active(s).
De manière générale, les actifs sont choisis parmi les anti-bactériens, les antiseptiques, les anti-douleurs, les anti-inflammatoires, les actifs favorisant la cicatrisation, les agents dépigmentants, les antiprurigineux, les filtres UV, les agents apaisants, les agents hydratants, les agents anti-oxydants, et leurs mélanges.
De manière générale, les actifs sont choisis parmi : - les anti-bactériens tels que le Polymyxine B, les pénicillines (Amoxycilline), l’acide clavulanique, les tétracyclines, la Minocycline, la chlorotétracycline, les aminoglycosides, l’Amikacine, la Gentamicine, la Néomycine, l’argent et ses sels (Sulfadiazine argentique), les probiotiques, des sels d’argent ; - les antiseptiques tels que le mercurothiolate de sodium, l’éosine, la chlorhexidine, le borate de phénylmercure, l’eau oxygénée, la liqueur de Dakin, le triclosan, le biguanide, l’hexamidine, le thymol, le Lugol, la Povidone iodée, le Merbromine, le Chlorure de Benzalkonium et de Benzéthonium, l’éthanol, l’isopropanol ; - les anti-douleurs tels que le Paracétamol, la Codéine, le Dextropropoxyphène, le Tramadol, la Morphine et ses dérivés, les Corticoïdes et dérivés ; - les anti-inflammatoires tels que les Glucocorticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’Aspirine, l’Ibuprofène, le Kétoprofène, le Flurbiprofène, le Diclofénac, l’Acéclofénac, le Kétorolac, le Méloxicam, le Piroxicam, le Ténoxicam, le Naproxène, l’Indométacine, le Naproxcinod, le Nimésulide, le Célécoxib, l’Etoricoxib, le Parécoxib, le Rofécoxib, le Valdécoxib, la Phénylbutazone, l’acide niflumique, l’acide méfénamique ; - les actifs favorisant la cicatrisation tels que le Rétinol, la Vitamine A, la Vitamine E, la N-acétyl-hydroxyproline, les extraits de Centella Asiatica, la papaïne, les silicones, les huiles essentielles de thym, de niaouli, de romarin et de sauge, l’acide hyaluronique, l’Allantoïne, -Hema'tîte (gattefossé), Vitamine C, TEGO Pep 4-17( evonik), Toniskin (silab), Collageneer (Expanscience), Timecode (Seppic), Gatuline skin repair (gattefossé), Panthenol, PhytoCellTec Alp Rose (Mibelle Biochemistry), Erasyal(libragen), Serilesine (Lipotec),
Heterosides de Talapetraka (beyer), Stoechiol(codif), macarose (Sensient), Dermaveil (Ichimaru Pharcos), Phycosaccaride AI (Codif); - les agents dépigmentants tels que l’acide kojique (Kojic Acid SL® - Quimasso (Sino Lion)), l’Arbutine (Olevatin® - Quimasso (Sino Lion)), le mélange de palmitoylpropyl de sodium et d’extrait de nénuphar blanc (Sepicalm® - Seppic), l’undécylénoyl phénylalanine (Sepiwhite® - Seppic), - les antiprurigineux : hydrocotisone, enoxolone, diphenyhydramine, antihistaminique à application locale anti H1 - les actifs hydratants tels que xpermoist (lipotec), Acide hyaluronique, Urée, acides gras, Glycérine, Cires, Exossine (unipex) - les filtres UV tels que Parsol MCX, Parsol 1789 - les agents apaisants tels que de la camomille, du bisabolol, du xanthalène, de l’acide glycyrrhébénique, tanactine (CPN), Calmiskin (Silab), - les agents anti-oxydants, tels que la vitamine E.
Galénique
Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, celle-ci peut consister en une composition pharmaceutique comprenant au moins un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes pour son utilisation pour activer l’épidermisation, en particulier lors de la cicatrisation des plaies.
Lesdits oligosaccharides polysulfatés synthétiques utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent être administrés par voie topique, et notamment mis en œuvre au sein d'une formulation galénique de type composition, comme par exemple un gel, une solution, une émulsion, une crème, des granules de taille variable allant du nano ou micromètre au millimètre, qui permettra leur application directement au niveau de la plaie. Alternativement, les composés utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent être mis en œuvre au sein d'une solution pour injection sous-cutanée. S'ils sont employés en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux ou encore en combinaison avec une ou plusieurs autres substances actives, ces composés pourront être incorporés dans la même formulation galénique ou dans des formulations galéniques distinctes.
Bien entendu, la quantité d’oligosaccharides polysulfatés synthétiques selon l’invention utilisée dans la formulation galénique est adaptée en fonction de la cinétique recherchée ainsi que des contraintes spécifiques liées à sa nature, solubilité, résistance à la chaleur, etc.
Pansement
De manière préférentielle, les composés oligosaccharides polysulfatés synthétiques utilisés dans le cadre de la présente invention, ou une formulation galénique les contenant, seront intégrés à un pansement.
Les composés oligosaccharides polysulfatés synthétiques, et notamment le sel de potassium de sucrose octasulfate ou une formulation galénique le contenant pourra être incorporé dans un élément quelconque de la structure d'un pansement sous réserve que ce composé puisse entrer directement ou indirectement en contact avec la surface de la plaie.
De préférence et afin de favoriser une action rapide, ce composé (ou une formulation galénique le contenant) sera incorporé dans la couche du pansement qui vient en contact avec la plaie ou déposé sur la surface du pansement qui vient en contact avec la plaie.
Avantageusement, le sel de potassium du sucrose octasulfate (ou une formulation galénique le contenant) pourra ainsi être déposé, de façon continue ou discontinue, sur la surface destinée à venir au contact de la plaie : - soit sous forme liquide, par exemple par vaporisation d'une solution ou suspension le contenant ; - soit sous forme solide, par exemple par tamisage d'une poudre le contenant.
La couche ou surface venant en contact avec la plaie pourra être constituée par exemple d'un matériau absorbant telle qu'une mousse absorbante hydrophile en polyuréthane ; un matériau textile telle qu'une compresse, comme par exemple un non tissé, un film, un voile de fibres ; un matériau adhésif absorbant ou non ; une structure interface adhérente ou non.
De façon générale, on pourra jouer sur la galénique ou la structure du pansement pour obtenir un profil de relargage du sel de potassium de sucrose octasulfate spécifique, rapide ou retardé, selon les besoins.
Bien entendu, la quantité de sel de potassium de sucrose octasulfate utilisée dans la formulation galénique ou dans le pansement sera adaptée en fonction de la cinétique recherchée ainsi que des contraintes spécifiques liées à sa nature, solubilité, résistance à la chaleur, etc.
Par pansement, on entend désigner, au sens de la présente demande, tous types de pansements utilisés pour le traitement des plaies.
Typiquement, un pansement comprend au moins une couche ou matrice, adhésive ou non.
Les composés oligosaccharides polysulfatés synthétiques selon l'invention, ou une formulation galénique les contenant, peuvent être incorporés dans un élément quelconque de la structure d'un pansement, par exemple dans la matrice.
De préférence, et afin de favoriser une action rapide, ce composé (ou une formulation galénique le contenant) peut être incorporé dans la couche du pansement qui vient en contact avec la plaie ou déposé sur la surface de la couche du pansement qui vient en contact avec la plaie.
De telles techniques de dépôt sont bien connues de l'homme de l'art et certaines sont par exemple décrites dans la demande de brevet WO 2006/007814.
Selon une variante de l’invention, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention peut être incorporé dans un pansement absorbant à base de fibres gélifiantes, comme par exemple le produit AQUACEL® commercialisé par la société CONVATEC.
Très souvent, lors de la pose de ces pansements, le personnel soignant maintient ces derniers en place à l’aide d’une bande ou recouvre ces derniers d’un élément secondaire tel qu’un second pansement absorbant ou une bande de contention. Il est donc utile que le pansement reste fixé sur la plaie afin que le personnel soignant conserve les mains libres pour positionner ces éléments secondaires. D’une façon générale, tout type d’adhésif couramment employé dans les pansements pourra être utilisé à cet effet.
Afin de ne pas altérer les tissus sains ou les berges de la plaie, notamment lors du retrait du pansement, on préférera un adhésif ayant la propriété d’adhérer à la peau sans adhérer à la plaie. A titre d’exemple d’un tel adhésif, on peut ainsi citer les adhésifs à base d’élastomères de silicone ou de polyuréthane, tels que les gels de silicone ou de polyuréthane, et les adhésifs hydrocolloïdes.
De tels adhésifs hydrocolloïdes sont notamment constitués d’une matrice élastomérique à base d’un ou plusieurs élastomères choisis parmi les polymères séquencés poly(styrène-oléfine- styrène) en association avec un ou plusieurs composés choisis parmi les plastifiants, tels que les huiles minérales, des résines tackifiantes et, si nécessaire, des antioxydants, dans laquelle est incorporée une quantité, de préférence faible, d’hydrocolloïdes (de 3 à 20% en poids) comme par exemple la carboxyméthylcellulose de sodium ou des polymères superabsorbants comme les produits commercialisés sous la dénomination LUQUASORB® par la société BASF.
Selon un mode préféré de réalisation, les composés oligosaccharides polysulfatés synthétiques utilisés dans le cadre de la présente invention, ou une formulation galénique les contenant, seront intégrés à un pansement comprenant un adhésif hydrocolloïde, ledit oligosaccharide polysulfaté étant incorporé dans ledit adhésif de préférence en une quantité comprise entre 1 et 15 % en poids, de préférence encore entre 5 et 10 % en poids, par rapport au poids de l'adhésif.
La formulation de tels adhésifs hydrocolloïdes est bien connue de l’homme de l’art et décrite par exemple dans les demandes de brevet FR 2 783 412, FR 2 392 076 et FR 2 495 473. L’utilisation d’un filet d’adhésif sur le non tissé permet d’une façon particulièrement avantageuse de diminuer ou d’éviter le risque que de petites fibrilles du matériau textile viennent au contact de la plaie et s’accrochent aux tissus, en provoquant ainsi une sensation douloureuse au retrait, voire un obstacle au processus de cicatrisation de la plaie.
Selon une variante de réalisation préférée de la présente invention, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est incorporé dans un tel adhésif à une concentration compatible avec sa solubilité et sa résistance à la chaleur.
Sur la base de ces critères, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est utilisé de préférence en une quantité comprise entre 1 et 15% en poids, et de préférence encore entre 5 et 10% en poids, par rapport au poids total de l’adhésif.
Si l’on souhaite augmenter l’absorption de ce pansement non tissé, on pourra associer ce dernier avec une couche absorbante additionnelle, et de préférence une couche absorbante qui ne gélifie pas, comme en particulier une compresse telle que celle utilisée dans le produit URGOTUL® Duo ou URGOTUL® Trio, une mousse hydrophile absorbante, de préférence une mousse polyuréthane hydrophile présentant une capacité d'absorption supérieure à celle du non tissé telle que celle utilisée dans le produit URGOCELL®.
Selon un mode préféré de réalisation, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est incorporé dans un pansement non tissé, associé avec une couche absorbante additionnelle, et de préférence une couche absorbante qui ne gélifie pas, comme en particulier une compresse.
Selon un autre mode préféré de réalisation, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est incorporé dans un pansement non tissé, associé avec une couche absorbante additionnelle, et de préférence une couche absorbante qui ne gélifie pas, comme en particulier une mousse hydrophile absorbante, de préférence une mousse polyuréthane hydrophile présentant une capacité d'absorption supérieure à celle du non tissé.
Le non tissé et la mousse peuvent être associés par des techniques bien connues de l'homme de l'art, par exemple par calandrage à chaud à l'aide d'une poudre thermofusible à base de polymères TPU/polycaprolactone.
Cette technique est couramment employée pour le liage entre eux de non tissés destinés au marché médical.
Enfin, cette mousse ou le non tissé (lorsque celui-ci est utilisé seul) peuvent être recouverts d'un support pour protéger la plaie de l'extérieur.
Ce support peut être de taille supérieure à celle des autres couches et rendu adhésif de façon continue ou discontinue sur sa face venant en contact avec la plaie afin d'optimiser le maintien du pansement lors de son usage, en particulier si la plaie se situe sur des zones corporelles non planes.
Ce support et son adhésif sont de préférence imperméables aux fluides mais très perméables à la vapeur d'eau afin de permettre une gestion optimale des exsudats absorbés par le pansement et éviter les problèmes de macération.
De tels supports sont bien connus de l'homme du métier et sont constitués par exemple de films respirants et imperméables tels que des films de polyuréthane, des complexes mousse/film ou non tissé/film.
Additifs
Outre les agents actifs, les composés oligosaccharides selon l’invention pourront être utilisés en combinaison avec un (ou plusieurs) additifs couramment utilisés dans la préparation des pansements. Ces additifs peuvent notamment être choisis parmi les parfums, les conservateurs, les vitamines, la glycérine, l’acide citrique, etc. L’activité des oligosaccharides polysulfatés synthétiques selon l'invention a été mise en évidence dans les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLES 1
MATERIEL & METHODES D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui suit d’un mode de réalisation préféré de l'invention donné à titre d'exemple et dont voici les légendes des figures :
Figure 1 : Pourcentage de fermeture de la plaie des souris diabétiques (db/db) pour 3 séries de véhicules tests : K JO (sel de potassium de sucrose octasulfate introduit à JO postlésion), K J3 (sel de potassium de sucrose octasulfate introduit à J3 post-lésion) et NaCl à une concentration de 9g/l (solution de chlorure de sodium introduit à JO post-lésion).
Les concentrations utilisées en véhicule test « K » au sein des plaies sont de 0.2 mM, soit de 1 mg/mL (cette concentration testée est compris dans l’intervalle de concentration objet de la présente invention et qui va de 0.1 à 1.5 mg/mL).
Souris db/db :
Les souris homozygotes db/db sont caractérisées par une hyperglycémie, une résistance à l’insuline et une hypertriglycéridémie, faisant alors de ces souris des modèles diabétiques d’origine génétique de premier choix.
Suivi de la cinétique de cicatrisation :
Les souris testées sont anesthésiées à l’aide d’isofluorane (gaz anesthésique halogéné). La partie dorsale et les flancs de la souris sont tondus, désinfectés et une excision circulaire proche de 1 cm2 est effectuée. Le tissu connectif situé à l’interface du tissu musculaire est supprimé sans endommager le fascia musculaire. Cette excision totale de la peau à l’aide de ciseaux ainsi réalisée va jusqu’au panniculus carnosus.
La plaie ainsi réalisée est protégée par un dispositif tel que décrit dans les demandes de brevets déposées par les Laboratoires Urgo FR 11 62295 et FR 11 62344, permettant à la fois de protéger la plaie, ainsi que d’observer et d’évaluer notamment la cinétique de la cicatrisation au travers du pourcentage de fermeture de la plaie.
Le processus de cicatrisation des plaies est observé de 0 à 20 jours post lésion. Pour chaque animal, entre 3-5 photographies numériques standardisées à très grande résolution sont prises. Le pourcentage de fermeture des plaies est basé sur les changements d’aires calculés pour la même blessure, sur la même souris, et pour les points de temps indiqués. Ainsi, la moyenne calculée pour la cicatrisation des plaies (en pourcentage) parmi les 3 souris dans un groupe est obtenue indépendamment, et les statistiques sont calculées à partir de 3 groupes de 3 expériences indépendantes.
RESULTATS OBTENUS
On remarque très distinctement qu’à J18 post-lésion, la fermeture de la plaie est totale pour les souris db/db testées avec le véhicule K introduit à JO et à J3 post-lésion. En revanche, on constate qu’à J18 post-lésion les souris db/db testées avec le véhicule « contrôle » NaCl, les plaies ne sont fermées qu’à 80%. On constate qu’une fermeture totale des plaies chez ce lot de souris testées intervient seulement à J22 post-lésion (non montré sur la figure 1). Ainsi, le véhicule K, introduit à JO ou J3 post-lésion, induit une accélération de la fermeture de la plaie chez les souris db/db.
Ce phénomène est plus particulièrement tangible aux périodes allant de J9 à J14 postlésion, période appelée « phase d’épidermisation ». EXEMPLE 2
MATERIEL & METHODES
Des expiants de peau humaine sont maintenus en culture dans du milieu spécifique BIO-EC’s Expiants Medium. Les lésions épidermiques et dermiques ont été créées par une irradiation UVB de 10 J/cm2, délivrée par un simulateur UV Vilber Lourmat avec une unité de contrôle RMX3W. La brûlure a été limitée au centre de l’expiant sur une zone de 4 mm de diamètre.
Ensuite le sel de potassium du sucrose octasulfate introduit en solution à des concentrations de 0.3 et 1 mg/ml est appliqué à JO, J4, J6 et J8. Le milieu de culture est renouvelé tous les 2 jours.
Au temps JO, les 3 expiants du lot T0 et B0 ont été prélevés dès la fin de l’irradiation. Ils ont été scindés en deux : une moitié a ainsi été fixée à l’aide de liquide de Bouin et l’autre moitié a quant à elle été conservée à -80 °C. Aux temps J2 et Jll, 3 expiants de chaque lot ont été prélevés et traités de la même manière.
Après 48 heures de fixation dans le liquide de Bouin, les prélèvements ont été déshydratés et imprégnés en paraffine à l’aide d’un automate de déshydratation Leica 1020. Ils ont été mis en bloc selon le mode opératoire MO-H-153 à l’aide d’une station d’enrobage Leica EG 1160. Des coupes de 5 pm ont été réalisées selon le mode opératoire MO-H-173 à l’aide d’un microtome type Minot, LeicaRM 2125 et collées sur des lames de verre histologiques silanisées Superfrost®.
Les prélèvements congelés ont été coupés à 7 pm dans un cryostat Leica CM3050. Les coupes ont été collées sur des lames de verre histologique silanisées pour les marquages immunologiques.
Les observations microscopiques ont été réalisées en microscopie optique, à l’aide d’un microscope Leica type DMLB et/ou Orthoplan, à l’objectif x 40. Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l’aide du logiciel d’archivage de données Leica IM1000. L’observation de la morphologie générale a été effectuée sur des coupes en paraffine après coloration au trichrome de Masson, variante de Goldner selon le mode opératoire MO- H-157.
Immunomarquage de la cytokératine 10 (CK10)
La cytokératine 10 est exprimée par les kératinocytes suprabasaux différenciés de l’épiderme. Cette cytokératine n’est réexprimée que plus tardivement dans le processus d’épidermisation.
La cytokératine 10 a été marqué sur coupes congelées à Jll avec un anti-corps monoclonal anti-cytokératine 10, fait sur souris, clone RKSE 60 (PROGEN ref : 1051), au l/80ème pendant lh à température ambiante à l’aide d’un système amplificateur biotin/streptavidin, révélé en FITC avec les noyaux contre coloré à l’iodure de propidium.
Immunomarquage de la cytokératine 14 (CK14)
La cytokératine 14 est exprimée par les cellules basales de l’épiderme. Lors de la régénération épidermique, les kératinocytes prolifératifs expriment des cytokératines normalement exprimées par les kératinocytes basaux dont la cytokératine 14.
La cytokératine 14 a été marqué sur coupes congelées avec un anti-corps monoclonal anti-cytokératine 14, fait sur souris, clone RCK 107 (PROGENref : 10003), au l/40ème pendant lh à température ambiante à l’aide d’un système amplificateur biotin/streptavidin, révélé en FITC avec les noyaux contre coloré à l’iodure de propidium.
RESULTATS
Les résultats aux 2 concentrations évaluées sont présentés dans le tableau 1 ci-contre.
Tableau 1 : Score des effets du sel de potassium du sucrose octasulfate par rapport au témoin non traité
Le sel de potassium du sucrose octasulfate auxdites deux concentrations précédemment mentionnées induit une nette activité cicatrisante épidermique. Cette activité est caractérisée par la présence d’un bourgeon de croissance très net aux 2 temps analysés. Par ailleurs, l’observation de nette surexpression des cytokératines 10 et 14 atteste de la stimulation des kératinocytes basaux et suprabasaux, démontrant un effet à la fois sur la restructuration et stratification épidermique. Le sel de sucrose octasulfate à 0,3 mg/ml présente la meilleure activité sur la stimulation kératinocytaire nécessaire à l’épidermisation. Il est même permis de dire qu’à compter d’une concentration de 1.0 mg/mL de sucrose octasulfate de potassium, l’effet positif sur la stimulation la prolifération et la migration des kératinocytes se trouve légèrement amoindri comme le démontre les résultats issus du tableau 1 vis-à-vis du marquage en cytokératine 14 à J2. La concentration de 0.3 mg/mL, prise indépendamment ou dans son intervalle concentration compris entre 0.1 et 1.5 mg/mL, en sucrose octasulfate de potassium est donc l’intervalle de concentration optimal permettant de stimuler de façon surprenante la prolifération et la migration des kératinocytes de l’épiderme lors de la cicatrisation d’une plaie.
USE OF OLIGOSACCHARIDE COMPOUNDS TO ACTIVATE EPIDERMIZATION
The present invention relates to a synthetic polysulfated oligosaccharide having 1 to 4 ose units, its salts, or its complexes, for its use to activate the epidermis, in particular during the healing of wounds.
Wound healing is a natural biological phenomenon, with mammalian tissue capable of repairing localized lesions through their own repair and regeneration processes.
The speed and quality of wound healing depend on the general condition of the affected organism, the etiology of the wound, the condition and location of the wound, and whether or not it occurs. infection, as well as genetic factors that may or may not predispose to healing disorders.
The natural healing of a wound occurs mainly in three successive phases, each of these phases being characterized by specific cellular activities that advance the repair process according to precise chronological phases: the inflammatory phase, the granulation phase (or phase proliferative) including in particular the epidermization step, and the ripening phase.
The second phase, the proliferative phase, thus comprises two stages. The first step corresponds to the development of the granulation tissue while the second step corresponds to the actual epidermization step. The granulation phase allows the establishment of a transient tissue that will fill the loss of substance resulting from the aggression at the origin of the wound. This transient tissue is called "granulation tissue". The latter consists of: Neovascular vessels: from the peripheral vessels to the lesional focus it will unfold a proliferation and then a migration of endothelial cells first of all in the form of solid cords which secondly widen vascular lumen leading to reconstitution new ships.
Fibroblasts - myofibroblasts synthesizing collagen and other elements of the extracellular matrix accompany the neovessels, develop a new provisional conjunctive matrix; it is first of all slender, fragile, rich in fibronectin and hyaluronic acid; it carries out a scaffolding allowing the migration of other fibroblasts and neo vessels then forming the connective tissue constituting the dermis.
Subsequently, this colonization of the wound continues at the higher level by proliferation of keratinocytes above this granulation tissue. Indeed, cutaneous stem cells surrounding the injured area migrate and proliferate to compensate for cell loss and cover the exposed area. This phenomenon takes place in different stages: detachment of the cells from the dermal-epidermal junction; hypertrophy of cells; proliferation and migration of said cells along said dermo-epidermal junction until contact of cells from the opposite bank (contact inhibition); Finally, the cells differentiate and stratify to reconstitute a complete and functional epidermis, this is called the epidermization step. However, some types of wounds do not heal properly, with some key stages of the process (including the epidermization phase) taking place abnormally, despite the establishment of the best possible physicochemical and biological conditions. In fact, the speed and quality of healing of a wound depend on intrinsic and extrinsic factors. This repair process can therefore be abnormally prolonged according to: - the etiology of the wound; - its state and location; - the occurrence of an infection caused by the presence of certain infectious agents such as Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa; - the existence of a pre-existing pathology (such as diabetes, immune deficiency, venous insufficiency, etc.); - the external environment; or genetic factors predisposing or not to cicatrization disorders.
These wounds include chronic wounds such as venous ulcers, sores or wounds characteristic of diabetic subjects. Chronic wounds are defined by a lack of healing after a delay of 6 weeks from the onset of the wound regardless of the treatment applied. To treat this type of wound, it may be crucial to accelerate the healing process at any of these stages, and especially at the level of the epidermization step.
Surprisingly, the Applicant has demonstrated that a synthetic polysulphated oligosaccharide having 1 to 4 ose units, and more particularly the potassium salt of sucrose octasulfate, makes it possible to increase the rate of cicatrization, by activating the epidermalization, and more particularly the proliferation and migration of keratinocytes at the level of the epidermis. The subject of the invention is therefore a synthetic polysulphated oligosaccharide having 4 to 4 ose units, its salts, or its complexes, for its use for activating epidermization, in particular for activating epidermization during wound healing.
By the term "activate epidermization" is meant any positive stimulation of the migration, proliferation and / or stratification of keratinocytes at the level of an injured skin epidermis, so as to increase the speed of healing, resulting in accelerated wound closure.
The term "accelerate epidermization" means any increase in the rate of migration and proliferation of keratinocytes at the level of an injured skin epidermis resulting in accelerated wound closure.
Synthetic polysulfated oligosaccharides having 1 to 4 ose units
The oligosaccharides used in the context of the present invention are synthetic oligomers formed from f to 4 units of monosaccharides, preferably from 1 to 3 units of monosaccharides, and more preferably from 1 or 2 monosaccharide units, generally linked between they are glycosidic link alpha or beta. In other words, it is mono, di, tri or tetrasaccharides, and preferably mono or disaccharides.
There is no particular limitation on the nature of the ose units of these polysaccharides. Preferably, it will be pentoses or hexoses. As an example of a monosaccharide, mention may be made of glucose, galactose or mannose. As an example of a disaccharide, mention may be made of maltose, lactose, sucrose or trehalose. As an example of a trisaccharide, mention may be made of melezitose. As an example of a tetrasaccharide, mention may be made of stachyose.
Preferably, the oligosaccharide is a disaccharide, and more preferably sucrose.
For the purposes of the present application, the term "polysulfated oligosaccharide" is understood to mean an oligosaccharide of which at least two, and preferably all, hydroxyl groups of each monosaccharide have been substituted with a sulphate group.
Preferably, the polysulfated oligosaccharide used in the context of the present application is sucrose octasulfate.
The polysulfated oligosaccharides used in the context of the present invention may be in the form of salts or complexes. As examples of salts, there may be mentioned alkali metal salts such as sodium, calcium or potassium salts; silver salts; or the amino acid salts. By way of example of complexes, mention may be made of the hydroxyaluminium complexes.
In the context of the present invention, particularly preferred compounds are the following: the potassium salt of sucrose octasulfate; the silver salt of sucrose octasulfate; and the hydroxyaluminum complex of sucrose octasulfate, commonly known as sucralfate.
In particular, in the context of the present invention, the polysulfated oligosaccharides used are preferably the potassium salts rather than the aluminum salts of sucrose octasulfate.
The polysulfated oligosaccharides used in the context of the present invention may be in the form of a micronized powder or in solubilized form.
An example of a polysulfated oligosaccharide used in the context of the present invention is the potassium salt of sucrose octasulfate (known by the abbreviation KSOS), marketed in the Urgotul® Start product by Laboratoires URGO. The polysulfated synthetic oligosaccharide according to the invention is used at a concentration of between 0.1 and 1.5 mg / ml.
More particularly, the use of a concentration of 0.3 mg / ml of potassium sucrose octasulfate makes it quite surprising to stimulate the proliferation and migration of epidermal keratinocytes during the healing of a wound.
Additional Active Substance In general, the oligosaccharide compounds according to the invention may be used alone or in a mixture of two or more of them, or in combination with one (or more) other substance (s) active (s).
In general, the active ingredients are chosen from anti-bacterials, antiseptics, anti-pain agents, anti-inflammatory agents, healing promoting agents, depigmenting agents, antipruriginous agents, UV screening agents, soothing agents and agents. moisturizers, antioxidants, and mixtures thereof.
In general, the active agents are chosen from: anti-bacterials such as polymyxin B, penicillins (amoxycillin), clavulanic acid, tetracyclines, minocycline, chlorotetracycline, aminoglycosides, amikacin, gentamicin , Neomycin, silver and its salts (silver sulfadiazine), probiotics, silver salts; antiseptics such as sodium mercurothiolate, eosin, chlorhexidine, phenylmercury borate, hydrogen peroxide, Dakin liquor, triclosan, biguanide, hexamidine, thymol, Lugol, Povidone iodine, Merbromine, Benzalkonium Chloride and Benzethonium, ethanol, isopropanol; anti-pain agents such as paracetamol, codeine, dextropropoxyphene, tramadol, morphine and its derivatives, corticosteroids and derivatives; anti-inflammatories such as glucocorticoids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aspirin, ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, diclofenac, aceclofenac, ketorolac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, Naproxen, Indomethacin, Naproxcinod, Nimesulide, Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Phenylbutazone, Niflumic acid, Mefenamic acid; the active agents promoting healing such as retinol, vitamin A, vitamin E, N-acetyl-hydroxyproline, extracts of Centella Asiatica, papain, silicones, essential oils of thyme, niaouli, rosemary and of Sage, Hyaluronic Acid, Allantoin, -Hema'tite (Gattefossed), Vitamin C, TEGO Pep 4-17 (Evonik), Toniskin (Silab), Collageneer (Expanscience), Timecode (Seppic), Gatuline Skin Repair (Gattefossé), Panthenol, PhytoCellTec Rose Alp (Mibelle Biochemistry), Erasyal (libragen), Serilesine (Lipotec),
Heterosides of Talapetraka (Beyer), Stoechiol (codif), Macarose (Sensient), Dermaveil (Ichimaru Pharcos), Phycosaccaride AI (Codif); depigmenting agents such as kojic acid (Kojic Acid SL®-Quimasso (Sino Lion)), Arbutin (Olevatin® - Quimasso (Sino Lion)), the mixture of palmitoylpropyl of sodium and white water lily extract (Sepicalm® - Seppic), undecylenoyl phenylalanine (Sepiwhite® - Seppic), - antipruritic: hydrocotisone, enoxolone, diphenyhydramine, antihistamine with local anti H1 application - moisturizing active ingredients such as xpermoist (lipotec), hyaluronic acid, urea, fatty acids, glycerin, waxes, exossin (unipex) - UV filters such as Parsol MCX, Parsol 1789 - soothing agents such as chamomile, bisabolol, xanthalene, glycyrrhébénique, tanactine (CPN), Calmiskin (Silab), - antioxidants, such as vitamin E.
galenic
According to a preferred embodiment of the invention, it may consist of a pharmaceutical composition comprising at least one synthetic polysulfated oligosaccharide having 1 to 4 monosaccharides, its salts, or its complexes for its use to activate the epidermization, in especially when healing wounds.
Said polysulfated synthetic oligosaccharides used in the context of the present invention may be administered topically, and in particular implemented within a composition-type pharmaceutical formulation, such as for example a gel, a solution, an emulsion, a cream, granules of variable size ranging from nano or micrometer to millimeter, which will allow their application directly at the level of the wound. Alternatively, the compounds used in the context of the present invention may be used in a solution for subcutaneous injection. If they are used in a mixture of two or more of them or in combination with one or more other active substances, these compounds may be incorporated in the same pharmaceutical formulation or in separate galenic formulations.
Of course, the amount of synthetic polysulfated oligosaccharides according to the invention used in the galenic formulation is adapted according to the desired kinetics as well as specific constraints related to its nature, solubility, heat resistance, etc.
Dressing
Preferably, the synthetic polysulfated oligosaccharide compounds used in the context of the present invention, or a galenic formulation containing them, will be incorporated into a dressing.
The polysulfated oligosaccharide synthetic compounds, and in particular the potassium salt of sucrose octasulfate or a galenic formulation containing it, may be incorporated into any element of the structure of a dressing provided that this compound can enter directly or indirectly into contact with the surface. of the wound.
Preferably, and in order to promote rapid action, this compound (or a galenic formulation containing it) will be incorporated into the layer of the dressing that comes into contact with the wound or deposited on the surface of the dressing that comes into contact with the wound.
Advantageously, the potassium salt of the sucrose octasulfate (or a galenic formulation containing it) can thus be deposited, continuously or discontinuously, on the surface intended to come into contact with the wound: either in liquid form, for example by vaporization a solution or suspension containing it; or in solid form, for example by sieving a powder containing it.
The layer or surface coming into contact with the wound may consist for example of an absorbent material such as a hydrophilic absorbent foam polyurethane; a textile material such as a compress, such as a nonwoven, a film, a fiber web; an absorbent adhesive material or not; an adherent interface structure or not.
In general, one can play on the galenic or the structure of the dressing to obtain a salting profile of potassium salt sucrose octasulfate specific, fast or delayed, as needed.
Of course, the amount of sucrose octasulfate potassium salt used in the galenic formulation or in the dressing will be adapted according to the desired kinetics as well as specific constraints related to its nature, solubility, heat resistance, etc.
For the purposes of the present application, the term "dressing" refers to all types of dressings used for the treatment of wounds.
Typically, a dressing comprises at least one layer or matrix, adhesive or not.
The synthetic polysulfated oligosaccharide compounds according to the invention, or a galenic formulation containing them, can be incorporated in any element of the structure of a dressing, for example in the matrix.
Preferably, and in order to promote a rapid action, this compound (or a galenic formulation containing it) may be incorporated into the layer of the dressing that comes into contact with the wound or deposited on the surface of the layer of the dressing that comes into contact with the wound.
Such deposition techniques are well known to those skilled in the art and some are for example described in the patent application WO 2006/007814.
According to one variant of the invention, the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention may be incorporated in an absorbent dressing based on gelling fibers, for example the product AQUACEL® marketed by CONVATEC.
Very often, during the installation of these dressings, the nursing staff keeps them in place with a band or covers them with a secondary element such as a second absorbent dressing or a band of contention. It is therefore useful that the dressing remains attached to the wound so that the caregiver keeps their hands free to position these secondary elements. In general, any type of adhesive commonly used in dressings can be used for this purpose.
In order not to alter the healthy tissue or the edges of the wound, especially during removal of the dressing, it is preferred an adhesive having the property of adhering to the skin without adhering to the wound. By way of example of such an adhesive, mention may be made of adhesives based on silicone or polyurethane elastomers, such as silicone or polyurethane gels, and hydrocolloid adhesives.
Such hydrocolloid adhesives consist in particular of an elastomeric matrix based on one or more elastomers chosen from poly (styrene-olefin-styrene) block polymers in combination with one or more compounds chosen from plasticizers, such as mineral oils. , tackifying resins and, if necessary, antioxidants, in which is incorporated a quantity, preferably a small amount, of hydrocolloids (from 3 to 20% by weight), for example sodium carboxymethylcellulose or superabsorbent polymers such as the products sold under the name LUQUASORB® by BASF.
According to a preferred embodiment, the synthetic polysulfated oligosaccharide compounds used in the context of the present invention, or a galenic formulation containing them, will be incorporated in a dressing comprising a hydrocolloid adhesive, said polysulfated oligosaccharide being incorporated in said adhesive preferably in a amount of between 1 and 15% by weight, more preferably between 5 and 10% by weight, based on the weight of the adhesive.
The formulation of such hydrocolloid adhesives is well known to those skilled in the art and described for example in patent applications FR 2 783 412, FR 2 392 076 and FR 2 495 473. The use of a mesh of adhesive on the non-woven fabric makes it particularly advantageous to reduce or avoid the risk that small fibrils of the textile material come into contact with the wound and cling to the tissue, thus causing a painful sensation of withdrawal, or even an obstacle to the healing process of the wound.
According to a preferred embodiment of the present invention, the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention is incorporated in such an adhesive at a concentration compatible with its solubility and its resistance to heat.
On the basis of these criteria, the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention is preferably used in an amount of between 1 and 15% by weight, and more preferably between 5 and 10% by weight, relative to the total weight of the adhesive.
If it is desired to increase the absorption of this nonwoven dressing, we can associate the latter with an additional absorbent layer, and preferably an absorbent layer that does not gel, such as in particular a compress such as that used in the product URGOTUL ® Duo or URGOTUL® Trio, a hydrophilic absorbent foam, preferably a hydrophilic polyurethane foam having a higher absorption capacity than the nonwoven such as that used in the product URGOCELL®.
According to a preferred embodiment, the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention is incorporated in a nonwoven dressing, associated with an additional absorbent layer, and preferably an absorbent layer which does not gel, such as in particular a compress.
According to another preferred embodiment, the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention is incorporated in a non-woven dressing, associated with an additional absorbent layer, and preferably an absorbent layer which does not gel, such as in particular an absorbent hydrophilic foam. , preferably a hydrophilic polyurethane foam having a higher absorption capacity than the nonwoven.
The nonwoven and the foam can be combined by techniques well known to those skilled in the art, for example by hot calendering using a hot melt powder based on TPU / polycaprolactone polymers.
This technique is commonly used for bonding nonwovens for the medical market.
Finally, this foam or the nonwoven (when it is used alone) can be covered with a support to protect the wound from the outside.
This support may be of greater size than that of the other layers and made adhesive continuously or discontinuously on its face coming into contact with the wound to optimize the maintenance of the dressing during its use, particularly if the wound is located on non-planar body areas.
This support and its adhesive are preferably impervious to fluids but very permeable to water vapor to allow optimal management of the exudates absorbed by the dressing and avoid maceration problems.
Such supports are well known to those skilled in the art and consist for example of breathable and impermeable films such as polyurethane films, foam / film or nonwoven / film complexes.
additives
In addition to the active agents, the oligosaccharide compounds according to the invention may be used in combination with one (or more) additives commonly used in the preparation of dressings. These additives may especially be chosen from perfumes, preservatives, vitamins, glycerine, citric acid, etc. The activity of the synthetic polysulfated oligosaccharides according to the invention has been demonstrated in the following nonlimiting examples. EXAMPLES 1
MATERIAL & Other features and advantages of the invention will emerge more clearly on reading the following description of a preferred embodiment of the invention given by way of example and of which the following are the legends of the figures:
Figure 1: Percentage wound closure of diabetic mice (db / db) for 3 sets of test vehicles: K JO (sucrose octasulfate potassium salt introduced at OJ post-lesion), K J3 (potassium salt of sucrose octasulfate introduced at J3 post-lesion) and NaCl at a concentration of 9g / l (sodium chloride solution introduced at OJ post-lesion).
The concentrations used in test vehicle "K" in wounds are 0.2 mM, ie 1 mg / mL (this concentration tested is within the concentration range of the present invention and ranges from 0.1 to 1.5 mg / ml). mL).
Db / db mouse:
The homozygous db / db mice are characterized by hyperglycemia, insulin resistance and hypertriglyceridemia, making these mice diabetic models of genetic origin of first choice.
Follow-up of the healing kinetics:
The test mice are anesthetized with isofluorane (halogenated anesthetic gas). The dorsal part and the flanks of the mouse are shorn, disinfected and circular excision close to 1 cm2 is performed. The connective tissue located at the interface of the muscle tissue is removed without damaging the muscle fascia. This total excision of the skin using scissors thus achieved goes to the panniculus carnosus.
The wound thus produced is protected by a device as described in the patent applications filed by Urgo Laboratories FR 11 62295 and FR 11 62344, allowing both to protect the wound, as well as to observe and evaluate in particular the kinetics of healing through the percentage of closure of the wound.
The process of healing wounds is observed from 0 to 20 days post injury. For each animal, between 3-5 very high resolution standardized digital photographs are taken. The percentage of wound closures is based on the area changes calculated for the same wound, on the same mouse, and for the time points indicated. Thus, the average calculated for wound healing (in percentage) among the 3 mice in a group is obtained independently, and the statistics are calculated from 3 groups of 3 independent experiments.
RESULTS OBTAINED
It is very distinctly noted that at D18 post-lesion, the closure of the wound is complete for db / db mice tested with vehicle K introduced in OJ and D3 post-lesion. On the other hand, it is found that on d18 post-lesion db / db mice tested with the vehicle "control" NaCl, the wounds are closed at only 80%. It is found that a total closure of the wounds in this batch of tested mice occurs only at post-lesion J22 (not shown in FIG. 1). Thus, vehicle K, introduced at OJ or J3 post-injury, induces an acceleration of wound closure in db / db mice.
This phenomenon is more particularly tangible to the periods going from D9 to D14 post-lesion, period called "phase of epidermization". EXAMPLE 2
MATERIAL & METHODS
Explants of human skin are kept in culture in specific medium BIO-EC's Expiants Medium. The epidermal and dermal lesions were created by a UVB irradiation of 10 J / cm2, delivered by a Vilber Lourmat UV simulator with a RMX3W control unit. The burn was limited to the center of the explant over an area 4 mm in diameter.
Then the potassium salt of sucrose octasulfate introduced in solution at concentrations of 0.3 and 1 mg / ml is applied to OJ, J4, J6 and J8. The culture medium is renewed every 2 days.
At the time OJ, the 3 expiants of the lot T0 and B0 were taken as soon as the end of the irradiation. They were split in two: one half was fixed with Bouin liquid and the other half was stored at -80 ° C. At times J2 and J11, 3 expants of each lot were taken and treated in the same way.
After 48 hours of fixation in Bouin's liquid, the samples were dehydrated and impregnated in paraffin using a Leica 1020 dehydration automaton. They were put in bulk according to the procedure MO-H-153 to using a Leica EG 1160 coating station. 5 μm sections were made according to the MO-H-173 procedure using a Minot microtome, LeicaRM 2125 and stuck onto glass slides. histological silanized Superfrost®.
Frozen specimens were cut at 7 pm in a Leica CM3050 cryostat. The sections were stuck on silanized histological glass slides for immunological markings.
The microscopic observations were carried out by optical microscopy, using a Leica microscope type DMLB and / or Orthoplan, with the objective x 40. The images were taken with a Sony DXC 390P CCD sorting camera and stored using the Leica IM1000 data archiving software. The observation of the general morphology was performed on paraffin sections after staining with Masson's trichrome, Goldner variant according to the MO-H-157 procedure.
Immunostaining cytokeratin 10 (CK10)
Cytokeratin 10 is expressed by differentiated suprabasal keratinocytes of the epidermis. This cytokeratin is re-expressed only later in the epidermization process.
Cytokeratin 10 was scored on frozen sections at 11 with a monoclonal anti-cytokeratin 10 antibody, made on a mouse, clone RKSE 60 (PROGEN ref: 1051), at 1 / 80th for 1 hour at room temperature using a biotin / streptavidin enhancer system, revealed in FITC with nuclei against propidium iodide stained.
Immunostaining cytokeratin 14 (CK14)
Cytokeratin 14 is expressed by the basal cells of the epidermis. During epidermal regeneration, proliferative keratinocytes express cytokeratins normally expressed by basal keratinocytes including cytokeratin 14.
Cytokeratin 14 was scored on frozen sections with a monoclonal anti-cytokeratin 14 antibody, made on a mouse, clone RCK 107 (PROGENref: 10003), at 1 / 40th for 1h at room temperature using a system biotin / streptavidin enhancer, revealed in FITC with nuclei against stained with propidium iodide.
RESULTS
The results at the two concentrations evaluated are shown in Table 1 opposite.
Table 1: Potassium salt effect score of sucrose octasulfate compared to untreated control
The potassium salt of sucrose octasulfate at said two previously mentioned concentrations induces a clear epidermal healing activity. This activity is characterized by the presence of a growth bud very sharp at 2 times analyzed. Moreover, the observation of overexpression of cytokeratins 10 and 14 attests to the stimulation of basal and suprabasal keratinocytes, demonstrating an effect on both restructuring and epidermal stratification. Sucrose octasulfate salt at 0.3 mg / ml has the best activity on keratinocyte stimulation necessary for epidermization. It is even allowed to say that, starting from a concentration of 1.0 mg / mL of potassium sucrose octasulfate, the positive effect on keratinocyte proliferation and migration is slightly diminished as shown by the results obtained from Table 1 with respect to cytokeratin 14 labeling at D2. The concentration of 0.3 mg / mL, taken independently or in its concentration range between 0.1 and 1.5 mg / mL, in potassium sucrose octasulfate is therefore the optimal concentration range for surprisingly stimulating proliferation and migration of keratinocytes. of the epidermis when healing a wound.
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