FR3040627A3 - Produit pharmaceutique, son procede de fabrication et utilisation d'un conditionnement pour sa stabilisation au stockage - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un produit pharmaceutique conditionné comprenant une formulation retard pharmaceutique de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et un conditionnement; un procédé pour la fabrication d'un produit pharmaceutique stable au stockage, comprenant le conditionnement d'une formulation retard pharmaceutique de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci; l'utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique comprenant une formulation retard pharmaceutique de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci; ainsi que l'utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable pendant le stockage d'une formulation retard pharmaceutique de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

Description

ARRIERE-PLAN

La présente invention concerne un produit pharmaceutique conditionné comprenant une formulation retard pharmaceutique de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et un conditionnement; un procédé pour fabriquer un produit pharmaceutique stable au stockage, comprenant le conditionnement d'une formulation retard de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci; l'utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique comprenant une formulation retard pharmaceutique de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci; ainsi que l'utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci pendant le stockage d'une formulation retard pharmaceutique de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

Les formulations retard jouent un rôle central dans le développement de formes de thérapie améliorées. Elles permettent la libération contrôlée et commandée du principe actif pendant une durée prolongée (typiquement 2 à 24 heures). De ce fait, la fréquence de prise du médicament est réduite pour le patient et la persévérance de prise de la part du patient (adhésion) est augmentée. Grâce aux formulations retard, la thérapie peut être poursuivie par exemple pendant la nuit sans que le sommeil du patient soit interrompu. Un autre avantage des formulations retard, en particulier dans la thérapie avec des analgésiques opioïdes, réside dans le fait qu'elles permettent des concentrations de principe actif très uniformes dans le sang, ce qui conduit à des effets secondaires atténués et réduit le risque de développement d'une dépendance.

Dans l'état de la technique on connaît différentes mesures qui permettent la formulation d'une forme médicamenteuse retard. Ces mesures ont en commun que les principes actifs sont transformés avec des excipients en corps mis en forme, par exemple des comprimés ou des dragées. Les excipients forment une barrière pour la libération ou la dissolution du principe actif. Selon le type des barrières pour la libération, on peut distinguer différents procédés de retardement. Il existe par exemple des systèmes osmotiques, des systèmes dans lesquels le retardement est réalisé par un enrobage ou des systèmes dans lesquels les principes actifs sont indus par exemple dans des cires, des poiyméthacrylates, des gélifiants ou des acides siliciques. Il s'agit dans ce cas de la forme dite de matrice.

Les excipients qui sont utilisés pour la fabrication de formulations retard peuvent poser des problèmes concernant la stabilité du produit pharmaceutique pendant des durées de stockage prolongées. Cette problématique peut concerner par exemple des principes actifs à base d'alcaloïdes déterminés, parmi lesquels on trouve en particulier quelques agonistes et antagonistes des opioïdes qui sont utilisés dans la thérapie de la douleur. Les agonistes des opioïdes sont caractérisés en particulier par un effet atténuant la douleur, tandis que les antagonistes des opioïdes permettent de diminuer ou de bloquer l'effet ou le ou les effets secondaires des agonistes des opioïdes. La problématique concerne en particulier les formulations retard de naloxone, un antagoniste des opioïdes courant dans la thérapie avec des analgésiques opioïdes. Du fait de son effet antagonisant, la naloxone est utilisée, en particulier, dans des préparations de type combinaison avec des opioïdes, pour éviter un effet euphorisant parentéral de l'opioïde et ainsi pour éviter une utilisation abusive de l'opioïde par voie parentérale (voir les documents US 3,773,955 et US 3,966,940). En outre, la naloxone peut aussi être utilisée pour réduire les effets secondaires des opioïdes comme la constipation, par exemple (voir N.P. Sykes, "Oral naloxone in opioid-associated constipation", The Lancet 1991, 337, p. 1475 et A. T. Skarin, "Cancer Pain Management; II", Oncology 2000, 5, p. 1 -12). Les comprimés contenant du chlorhydrate d'oxycodone et du chlorhydrate de naloxone disponibles actuellement sont proposés sous la marque Targin®.

Le document DE 102 15 131 Al et le document DE 102 15 067 Al concernent des formulations pharmaceutiques d'oxycodone/naloxone stables au stockage dans une matrice de diffusion. Dans ce cas, le problème de la stabilité au stockage de la formulation est habituellement résolu par le fait que l'on utilise comme matière formant matrice des quantités appropriées d'éthylcelIulose qui conduisent à des formulations qui sont stables au stockage en soi ou perse.

Cependant, typiquement les formulations retard pharmaceutiques contenant de la naloxone qui ne comprennent pas d'éthylcelIulose ne présentent pas de stabilité au stockage per se comme les formulations décrites dans le document DE 102 15 131 Al et le document DE 102 15 067 Al.

Pour les formulations retard pharmaceutiques de naloxone qui ne présentent pas de stabilité au stockage per se comme les formulations décrites dans le document DE 102 15 131 Al et le document DE 102 15 067 Al, il est donc nécessaire de développer des stratégies permettant de les stocker dans des conditions standard sans modification du profil de libération du principe actif à partir de la formulation retard ou de la teneur en principe actif par suite du stockage.

EXPOSE DE L'INVENTION

Dans le cadre de la présente invention, on a constaté que, iors de i'utilisation d'un polymère ou copolymère formant matrice (par exemple un polyméthacrylate comme, par exemple, ie poly(acrylate d'éthyle-cométhacrylate de méthyle-co-chlorure de triméthylammonium-méthacrylate d'éthyle), dans la fabrication d'une formulation retard pharmaceutique contenant de la naloxone, la naloxone, au cours du stockage ultérieur de la formulation retard, est décomposée per se dans des conditions standard en particulier dans une large mesure en noroxymorphone qui est formée à partir de la naloxone par désallylation. La décomposition de la naloxone au cours du stockage a pu être évitée par la suite, de manière surprenante, par une plus faible teneur en eau dans la formulation retard, obtenue par un conditionnement approprié de la formulation retard. Sans être lié à une théorie, on admet que la naloxone est désallylée en noroxymorphone et que cette réaction de décomposition exige la présence d'eau.

Ainsi, le problème de la décomposition de la naloxone dans les formulations retard au cours du stockage est résolu selon l'invention par la fourniture d'un produit pharmaceutique conditionné comprenant a) une formulation retard pharmaceutique, où la formulation retard pharmaceutique comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et b) un conditionnement, où le conditionnement est un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 3,0 g/(m2*d). A titre d'alternative, le problème est résolu selon l'invention par la fourniture d'un produit pharmaceutique conditionné comprenant a) une formulation retard pharmaceutique, où la formulation retard pharmaceutique comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et b) un conditionnement, où le conditionnement est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.

Le problème est résolu en outre selon l'invention par un procédé pour la fabrication d'un produit pharmaceutique stable au stockage, où le procédé comprend un conditionnement d'une formulation retard pharmaceutique qui comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, dans un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d). A titre d'alternative, le problème est résolu aussi selon l'invention par un procédé pour la fabrication d'un produit pharmaceutique stable au stockage, où le procédé comprend un conditionnement d'une formulation retard pharmaceutique qui comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, dans un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.

Le problème est résolu aussi par l'utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique comprenant une formulation retard pharmaceutique qui comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, où le conditionnement est un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d). A titre d'alternative, le problème est résolu aussi selon l'invention par l'utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique comprenant une formulation retard pharmaceutique qui comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, où le conditionnement est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.

En outre, le problème est résolu aussi selon l'invention par l'utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci dans une formulation retard pharmaceutique qui comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pendant son stockage, où le conditionnement est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.

En outre, le problème est résolu aussi selon l'invention par l'utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci dans une formulation retard pharmaceutique qui comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pendant son stockage, où le conditionnement est un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d).

DEFINITIONS

Le terme "produit pharmaceutique", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, désigne un médicament approprié à l'administration. Dans le cadre de la présente invention, le produit pharmaceutique est une formulation retard pharmaceutique. La formulation retard pharmaceutique et le conditionnement forment ensemble le "produit pharmaceutique conditionné" selon l'invention.

Le terme "pharmaceutique", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, signifie qu'un effet thérapeutique est suscité, effet qui peut être utilisé dans le traitement ou la prévention d'une maladie ou de la douleur d'un patient qui en résulte.

Le terme "principe actif', tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, désigne la substance par laquelle un effet thérapeutique est suscité, effet qui peut être utilisé dans le traitement ou la prévention d'une maladie ou de la douleur d'un patient qui en résulte. Dans le cadre de la présente invention, sauf indication contraire, le principe actif est la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

Par le terme "formulation", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, on entend une forme d'administration d'une substance pharmaceutiquement active, en particulier de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, dans le but de permettre une application, une répartition et un déploiement du principe actif qui soient adaptés de manière optimale à l'utilisation envisagée. Le terme "unité de formulation", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, désigne une unité individuelle de la forme d'administration, par exemple un comprimé.

Par le terme "formulation retard", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, il convient de comprendre une formulation qui permet, après l'administration de la formulation, de libérer le principe pharmaceutiquement actif, présentement la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pendant une plus grande durée qu'une formulation pour la libération immédiate. De préférence, le principe actif est libéré pendant une durée de 2 à 24 heures, de manière particulièrement préférée de 2 à 20 heures et de manière tout particulièrement préférée de 2 à 16 heures ou de 2 à 12 heures. Dans ce cas, il convient de respecter de préférence les recommandations du législateur. Dans le cadre de la présente invention, par "formulation retard" on entend une forme médicamenteuse solide pour l'application orale, c'est à dire un corps mis en forme comme un comprimé, par exemple.

La libération du principe actif pendant une durée plus longue qu'une formulation pour la libération immédiate du principe actif est aussi appelée "libération retardée" du principe actif dans le cadre de la présente invention. La libération retardée permet la libération du principe actif à partir de la formulation retard à une vitesse qui permet que la concentration sanguine, par exemple la concentration dans le plasma sanguin, du principe actif demeure dans le domaine thérapeutiquement efficace, c'est à dire se situe au-dessus de la concentration minimale thérapeutiquement efficace mais au-dessous des concentrations toxiques, en prenant pour base une durée pour une administration de la formulation retard deux fois par jour ou une fois par jour. De préférence, une administration de la formulation retard deux fois par jour est prise pour base.

La quantité de principe actif libérée à partir de la formulation retard pharmaceutique par unité de temps est aussi appelée "profil de libération" ou "comportement de libération". Pour celle-ci, on prend pour base de préférence une durée de 2 à 24 heures, de manière particulièrement préférée de 2 à 20 heures et de manière tout particulièrement préférée de 2 à 16 heures ou de 2 à 12 heures. La mesure du profil de libération a lieu de la manière décrite ci-dessous.

Le terme "stabilité au stockage", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, se rapporte au produit pharmaceutique conditionné, sauf indication contraire. Pour être "stable au stockage" au sens de la présente invention, le produit pharmaceutique doit remplir les conditions i) et ii) suivantes de manière cumulative: i) d'une part, le composant principe actif de la formulation retard pharmaceutique, présentement la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, doit présenter, après stockage du produit pharmaceutique pendant au moins deux ans immédiatement après sa fabrication, dans des conditions standard (c'est à dire à la température ambiante (25°C) et à une humidité de l'air relative de 60 %), un profil de libération tel que celui qu'il aurait présenté dans le cas d'une mesure immédiatement après la fabrication de la formulation retard, c'est à dire sans conditionnement de la formulation retard et sans stockage dans des conditions standard.

Les fluctuations admissibles concernant le comportement de libération sont caractérisées en ce que la quantité de principe actif libérée par unité de temps ne doit pas s'écarter de plus de ± 10%, de préférence de plus de ± 5%, par rapport à la teneur en principe actif indiquée dans la notice explicative, des valeurs de libération mesurées immédiatement après la fabrication de la formulation retard, en prenant de préférence pour base une durée de 24 heures pour la mesure du profil de libération (voir la spécification Emea ICH Topic Q 6 A de mai 2000). A cet effet, le profil de libération du principe actif est mesuré immédiatement après la fabrication de la formulation retard, sans conditionnement de la formulation retard et sans stockage dans des conditions standard, et on détermine les instants auxquels 20 %, 50 % et 80 % du principe actif sont libérés, par rapport à la teneur en principe actif indiquée dans la notice explicative (voir European Pharmacopeia, 5.17.1., Recommendations on Dissolution Testing). La mesure du profil de libération est répétée au bout de deux ans de stockage du produit pharmaceutique dans des conditions standard. Les écarts concernant les instants auxquels 20 %, 50 % et 80 % du principe actif étaient libérés lors de la mesure immédiatement après la fabrication de la formulation retard ne doivent pas dépasser ± 10%, de préférence ± 5%, par rapport à la teneur en principe actif indiquée dans la notice explicative. Une libération, par exemple de 50 % à un instant X, par exemple au bout de 10 heures, lors de la mesure du profil de libération immédiatement après la fabrication de la formulation retard signifie ainsi que, lors de la mesure du profil de libération après un stockage du produit pharmaceutique pendant deux ans, une libération de 40 à 60 % à cet instant X, de préférence une libération de 45 à 55 %, est tolérable, par rapport à la teneur en principe actif indiquée sur le conditionnement.

Le profil de libération du principe actif à partir de la formulation retard immédiatement après la fabrication de la formulation et au bout de deux ans de stockage du produit pharmaceutique est déterminé en faisant la moyenne de 6 mesures. Des méthodes pour déterminer la libération de principes actifs sont définies dans la USP (Pharmacopée américaine) et dans la Pharmacopée européenne. De préférence la libération de principes actifs à partir d'une formulation retard est déterminée au moyen d'un appareil à panier. La vitesse de rotation est 100 tr/min. La température du milieu de test est 37°C. Un tampon phosphate ayant un pH de 6,8 est utilisé comme milieu de test. Le volume du milieu de test est 900 ml. ii) En plus de la condition i), la teneur en principe actif de la formulation retard pharmaceutique, présentement la teneur en naloxone ou en sel de naloxone de la formulation retard, après stockage du produit pharmaceutique pendant au moins deux ans immédiatement après sa fabrication, dans des conditions standard (c'est à dire à la température ambiante (25°C) et à une humidité de l'air relative de 60 %), ne doit pas s'écarter de plus de 5 % de la teneur en principe actif initiale immédiatement après la fabrication de la formulation retard.

La teneur en principe actif de la formulation retard pharmaceutique est déterminée immédiatement après la fabrication de la formulation et au bout de deux ans de stockage du produit pharmaceutique dans des conditions standard en faisant la moyenne de 6 mesures dans chaque cas. A cet effet, le principe actif, présentement la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, est extrait de la formulation intacte ou fractionnée au mortier avec un solvant organique approprié, et l'extrait est analysé de manière quantitative par chromatographie liquide, par exemple par CLHP avec détection UV.

Un "produit pharmaceutique stable au stockage", comme décrit dans le cadre de la présente invention, est ainsi de préférence une formulation retard pharmaceutique pour laquelle une stabilité au stockage au sens des définitions i) et ii) ci-dessus est obtenue en utilisant un conditionnement ou en stockant la formulation retard dans un conditionnement. Les produits pharmaceutiques stables au stockage au sens de la présente invention présentent, après élimination du conditionnement et détermination immédiate du profil de libération selon i) et de la teneur en principe actif selon ii), des valeurs mesurées qui sont situées dans les limites établies en i) et ii).

Par formulations retard pharmaceutiques "stables au stockage per sé' on entend dans le cadre de la présente invention des formulations retard qui remplissent en soi, c'est à dire du fait de leur composition, les conditions i) et ii) ci-dessus de manière cumulative, comme, par exemple, les formulations décrites dans les documents DE 102 15 131 Al et DE 102 15 067 Al. Les formulations retard pharmaceutiques stables au stockage per se remplissent les conditions i) et ii) même quand elles ne sont pas stockées dans un conditionnement tel que décrit dans le cadre de la présente invention dans des conditions standard. Une stabilité au stockage per se n'est pas obtenue par le stockage dans un conditionnement de la formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de la présente invention.

Par "stabilisation au stockage" d'un produit pharmaceutique, on entend selon la présente invention que le produit pharmaceutique est rendu plus stable au stockage par un conditionnement approprié. Dans ce but on détermine, aussi bien pour le produit pharmaceutique non conditionné que pour le produit pharmaceutique conditionné immédiatement après la fabrication du produit pharmaceutique ainsi qu'après une durée de stockage déterminée, par exemple au bout de deux ans, (i) le profil de libération du composant principe actif de la formulation retard pharmaceutique et (ii) la teneur en principe actif de la formulation retard pharmaceutique. De préférence, le stockage a lieu dans des conditions standard (25°C, une humidité de l'air relative de 60 %), par exemple pendant deux ans. A titre d'alternative, le stockage peut aussi être réalisé par exemple à (a) 21°C, une humidité de l'air relative de 45 %; (b) 30°C, une humidité de l'air relative de 35 %; (c) 30°C, une humidité de l'air relative de 65 %; (d) 30°C, une humidité de l'air relative de 75 %; ou (e) 40°C, une humidité de l'air relative de 75 %; dans chaque cas par exemple pendant deux ans. Le profil de libération ainsi que la teneur en principe actif sont toujours déterminés comme indiqué précédemment au sujet du terme "stabilité au stockage". La stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique par un conditionnement approprié est réalisée quand (i) le profil de libération et/ou (ii) la teneur en principe actif de la formulation retard pharmaceutique varient moins fortement du fait du stockage dans le cas d'un produit pharmaceutique conditionné que dans le cas d'un produit pharmaceutique non conditionné.

Par "diminution" de la désallylation de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans une formulation retard selon l'invention pendant son stockage par l'utilisation d'un conditionnement on veut dire que, dans la formulation retard conditionnée pendant son stockage, par exemple pendant deux ans, la désallylation de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable se déroule plus lentement que dans la formulation retard non conditionnée correspondante. Le stockage a lieu de préférence dans des conditions standard (25°C, une humidité de l'air relative de 60 %), par exemple pendant deux ans. A titre d'alternative, le stockage peut aussi être réalisé par exemple à (a) 21°C, une humidité de l'air relative de 45 %; (b) 30°C, une humidité de l'air relative de 35 %; (c) 30°C, une humidité de i'air relative de 65 %; (d) 30°C, une humidité de l'air relative de 75 %; ou (e) 40°C, une humidité de l'air relative de 75 %, dans chaque cas par exemple pendant deux ans. On détermine dans ce but la teneur de la formulation retard non conditionnée et de la formulation retard conditionnée, contenant de la naloxone (sel), en noroxymorphone (sel), c'est à dire le produit de décomposition de la désallylation, après son stockage.

Pour la détermination de la teneur de la formulation retard pharmaceutique contenant de la naloxone (sel) en noroxymorphone (sel), la quantité de ce produit de décomposition contenue dans une portion aliquote, c'est à dire dans une fraction appropriée d'un mélange de 20 formulations fractionnées au mortier, est extraite avec un solvant organique approprié, et l'extrait est analysé de manière quantitative par chromatographie liquide, par exemple par CLHP avec détection UV.

Le terme "perméabilité à la vapeur d'eau", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, désigne la perméabilité de base d'un conditionnement à l'égard de la vapeur d'eau. Plus la perméabilité à la vapeur d'eau d'un conditionnement est faible, moindre est l'humidité qui parvient à l'intérieur du conditionnement depuis l'environnement. La détermination de la perméabilité à la vapeur d'eau a lieu selon la norme DIN 53122-1/DIN 53122-A ou DIN 53122-2/DIN53122-2-A. A cet effet on utilise un échantillon qui présente de préférence une surface de mesure de 100 cm2 et une épaisseur définie, par exemple 5 à 500 pm. Un récipient d'essai rempli d'agent déshydratant est fermé par l'échantillon et exposé à un climat d'essai défini. La quantité d'eau traversant l'échantillon est déterminée par pesée (méthode selon la norme DIN 53122-1/DIN 53122-A). A titre d'alternative, l'échantillon est incorporé dans une cellule de perméation de telle manière qu'il forme une barrière entre deux chambres séparées. Une chambre de mesure maintenue à température constante est balayée avec un gaz vecteur ayant une humidité définie. L'eau traversant l'échantillon est transportée dans la deuxième chambre au moyen d'un gaz de balayage jusqu'au détecteur où la concentration est déterminée, concentration à partir de laquelle la perméabilité à la vapeur d'eau est calculée (méthode selon la norme DIN 53122-2/DIN53122-2-A). La détermination de la perméabilité à la vapeur d'eau a lieu en fonction de la perméabilité de la matière attendue.

Le terme "agent déshydratant", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, désigne des composés chimiques qui éliminent l'eau. L'eau peut être liée chimiquement, par exemple au moyen de composés éliminant l'eau comme le chlorure de calcium, ou bien le séchage peut avoir lieu par adsorption, par exemple au moyen de silice, de tamis moléculaires ou de bentonite.

Le terme "sans éthylcellulose" ou "dépourvu d'éthylcellulose", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, signifie que la formulation retard pharmaceutique de la présente invention ne contient sensiblement pas d'éthylcellulose. On veut dire par là que la formulation retard pharmaceutique contient moins de 1 % en poids d'éthylcellulose.

Le terme "pourcent en poids" ou "% en poids", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, désigne la fraction en poids d'un constituant de la formulation retard pharmaceutique, par rapport au poids total de la formulation, sauf indication contraire ou sauf si cela est évident dans les circonstances données.

Le terme "bioéquivalent" ou "bioéquivalence", tel qu'il est utilisé dans le cadre de la présente invention, signifie que les éventuelles différences en ce qui concerne la courbe concentration plasmatique-temps (aire sous la courbe ("area under the curve") (AUC)), Cmax (concentration plasmatique maximale) et W (instant auquel la concentration plasmatique est maximale) de deux produits pharmaceutiques de même principe actif sont situées dans le domaine de bioéquivalence avec une probabilité suffisante. Concernant les produits pharmaceutiques de même principe actif il s'agit d'un produit test (générique) et d'un produit de référence (produit original). Plus exactement, le produit test et le produit de référence doivent être considérés comme bioéquivalents quand, dans un intervalle de confiance de 95 %, AUC, Cmax et tmax du produit test correspondent à 80 à 125% du produit de référence.

DESCRIPTION DES DESSINS

La figure 1 montre le profil de libération du chlorhydrate d'oxycodone (OxyHCI) à partir d'une formulation retard selon l'invention contenant 40mg/20mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (produit test) comparé au profil de libération du chlorhydrate d'oxycodone (OxyHCI) à partir du produit de référence correspondant Targin® contenant 40 mg/20 mg de chlorhydrate d'oxycodone/ chlorhydrate de naloxone, dans chaque cas à pH 6,8 (appareil à panier, vitesse de rotation 100 tr/min).

La figure 2 montre le profil de libération du chlorhydrate de naloxone (NalHCI) à partir d'une formulation retard selon l'invention contenant 5 mg/2,5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (produit test) comparé au profil de libération du chlorhydrate de naloxone (NalHCI) à partir du produit de référence correspondant Targin® contenant 5 mg/2,5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone, dans chaque cas à pH 6,8 (appareil à panier, vitesse de rotation 100 tr/min).

RESUME DE L'INVENTION

La présente invention concerne [1] un produit pharmaceutique conditionné comprenant a) une formulation retard pharmaceutique, où la formulation retard pharmaceutique comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et b) un conditionnement, où le conditionnement est un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 3,0 g/(m2*d); [2] un produit pharmaceutique conditionné selon le point [1] où la feuille mise en forme consiste en une matière qui comprend au moins un polymère ou de l'aluminium, et/ou la feuille d'obturation consiste en une matière qui comprend de l'aluminium; [3] un produit pharmaceutique conditionné selon le point [2] où le au moins un polymère est choisi dans le groupe consistant en PVC, PVdC, PE, PET, PP et COC; [4] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points [1], [2] et [3], où le conditionnement de type blister est un conditionnement à enfoncement, un conditionnement à retrait ou un conditionnement à retrait et enfoncement; [5] un produit pharmaceutique conditionné comprenant a) une formulation retard pharmaceutique, où la formulation retard pharmaceutique comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour ia libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et b) un conditionnement, où le conditionnement est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant; [6] un produit pharmaceutique conditionné selon le point [5], où le récipient et l'organe de fermeture présentent indépendamment l'un de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d); [7] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points [5] et [6], où le récipient et l'organe de fermeture consistent indépendamment l'un de l'autre en une matière qui est choisie dans le groupe consistant en LDPE, HDPE, PVC, PVdC, PP, polycarbonate, COC et PET; [8] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points [5], [6] et [7], où l'agent déshydratant est choisi dans le groupe consistant en le sulfate de sodium, la silice, un tamis moléculaire (zéolite), l'oxyde d'aluminium, le chlorure de calcium, l'oxyde de calcium, le carbonate de potassium, le sulfate de cuivre, le sulfate de magnésium, l'oxyde de magnésium, la bentonite ou un mélange de ceux-ci; [9] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points [5], [6], [7] et [8], où l'agent déshydratant se trouve dans l'organe de fermeture du récipient; [10] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points précédents où la formulation retard pharmaceutique est dépourvue d'éthylcellulose; [11] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points précédents où la formulation retard pharmaceutique comprend un polyméthacrylate, de préférence un polyméthacrylate cationique; [12] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points précédents où la formulation retard pharmaceutique est à base de matrice et/ou est entourée par un enrobage filmogène hydrophobe; [13] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points précédents où la formulation retard pharmaceutique est à base de matrice et comprend au moins une matière formant matrice comme excipient pharmaceutiquement acceptable, où la au moins une matière formant matrice est un polyméthacrylate, de préférence un polyméthacrylate cationique, et où en outre de préférence au moins un alcool gras, par exemple l'alcool stéarylique, est contenu; [14] un produit pharmaceutique conditionné selon le point [13] où la formulation retard pharmaceutique comprend au moins un polyméthacrylate et au moins un alcool gras dans un rapport en poids de 1:3 à 1:4 (polyméthacrylate à alcool gras); [15] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points [13] et [14], où dans la formulation retard pharmaceutique la fraction en poids de la somme du polyméthacrylate et de l'alcool gras est 25 à 40 % en poids, de préférence 30 à 35 % en poids, dans chaque cas par rapport au poids total de la formulation retard; [16] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points précédents, où la formulation retard pharmaceutique comprend au moins un agoniste des opioïdes; [17] un produit pharmaceutique conditionné selon le point [16], où l'agoniste des opioïdes est l'oxycodone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, où l'oxycodone est présente de préférence sous forme de base ou de chlorhydrate, en particulier sous forme de chlorhydrate; [18] un produit pharmaceutique conditionné selon le point [17] pour le traitement des douleurs modérées à fortes; [19] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points précédents, où la formulation retard pharmaceutique comprend en outre des charges, des matières formant vecteur, des liants, des agents de granulation, des agents de glissement, des lubrifiants, des colorants, des plastifiants, des conservateurs, des agents de séparation et/ou des matières aromatisantes; [20] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points précédents, où la formulation retard pharmaceutique est présente sous forme de comprimé (à plusieurs couches), de dragée, de capsule, de granulés ou de poudre; et [21] un produit pharmaceutique conditionné selon l'un des points précédents, où la formulation retard pharmaceutique n'est pas stable au stockage sans le conditionnement. L'invention concerne en outre [22] un procédé pour la fabrication d'un produit pharmaceutique stable au stockage, où le procédé comprend le conditionnement d'une formulation retard pharmaceutique définie comme au point [21] dans un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d): et [23] un procédé pour la fabrication d'un produit pharmaceutique stable au stockage, où le procédé comprend le conditionnement d'une formulation retard pharmaceutique définie comme au point [21] dans un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.

Dans un autre aspect, la présente invention concerne donc un procédé pour la fabrication d'un produit pharmaceutique stable au stockage qui comprend une formulation retard pharmaceutique contenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, par conditionnement. Le conditionnement sert à protéger la formulation retard contre l'humidité. Du fait de la protection contre l'humidité, il est possible ainsi de fabriquer un produit pharmaceutique stable au stockage tout en renonçant à l'éthylcellulose. L'invention concerne en outre [24] l'utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique, où le produit pharmaceutique comprend une formulation retard pharmaceutique définie comme dans l'un des points [1] à [21], et le conditionnement est un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d); et [25] l'utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique, où le produit pharmaceutique comprend une formulation retard pharmaceutique définie comme dans l'un des points [1] à [21], et le conditionnement est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.

Dans un autre aspect, la présente invention concerne ainsi l'utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique qui comprend une formulation retard pharmaceutique contenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. Le conditionnement sert à protéger la formulation retard contre l'humidité et ainsi à la rendre stable au stockage. L'invention concerne en outre [26] l'utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans une formulation retard pharmaceutique définie comme dans l'un des points [1] à [21] pendant son stockage, où le conditionnement est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant; [27] l'utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans une formulation retard pharmaceutique définie comme dans l'un des points [1] à [21] pendant son stockage, où le conditionnement est un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d); [28] l'utilisation selon l'un des points [26] et [27] où la formulation retard pharmaceutique contient un polyméthacrylate, de préférence un polyméthacrylate cationique, de préférence un copolymère cationique d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et d'ester d'acide méthacrylique avec un groupe ammonium quaternaire, en particulier un poly(acrylate d'éthyie-co-méthacrylate de méthyle-co-sel de triméthylammonium-méthacrylate d'éthyle), comme le poly(acrylate d'éthyle-co-méthacrylate de méthyle-co-chlorure de triméthylammonium-méthacrylate d'éthyle), par exemple; et [29] l'utilisation selon le point [28], où le rapport en poids d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et d'ester d'acide méthacrylique avec un groupe ammonium quaternaire est 1:2:0,2 ou 1:2:0,1.

Dans un autre aspect, la présente invention concerne donc l'utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans une formulation retard pharmaceutique contenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pendant son stockage. L'invention est décrite en détail dans la suite.

DESCRIPTION DETAILLEE

Produit pharmaceutique conditionné

Dans le cadre de la présente invention on a constaté que le stockage d'une formulation retard pharmaceutique, comme décrit dans le cadre de la présente invention, dans un conditionnement, comme décrit dans le cadre de la présente invention, permet le stockage d'une formulation retard pharmaceutique de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, par exemple pendant au moins deux ans dans des conditions standard, sans que le profil de libération du principe actif et/ou la teneur en principe actif de la formulation retard pharmaceutique change. La formulation retard pharmaceutique et le conditionnement, comme décrit dans le cadre de la présente invention, forment ensemble le produit pharmaceutique conditionné selon l'invention, qui est stable au stockage au sens des définitions i) et ii) ci-dessus.

De préférence, les formulations retard pharmaceutiques de la présente invention sont des formulations retard qui ne sont pas stables au stockage per se, c'est à dire des formulations retard qui ne remplissent pas per se, c'est à dire du fait de leur composition, les définitions i) et ii) ci-dessus pour la stabilité au stockage concernant au moins un point. Du fait de l'action de l'eau, de la vapeur d'eau ou de l'humidité, ces formulations retard ne sont en général pas stables au stockage sans conditionnement, de sorte que, lors du stockage de la formulation retard sans conditionnement dans des conditions standard, la teneur en principe actif de la formulation est diminuée par décomposition chimique du principe actif et/ou le profil de libération du principe actif à partir de la formulation retard change.

Grâce au stockage de la formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de la présente invention dans un conditionnement, comme décrit dans ie cadre de la présente invention, le stockage de la formulation dans des conditions standard est possible, sans que le comportement de libération du principe actif et/ou la teneur en principe actif de la formulation dépasse les valeurs limites établies dans les définitions i) et ii) ci-dessus. Le stockage de la formulation retard pharmaceutique dans un conditionnement comme décrit dans le cadre de la présente invention permet ainsi la production d'un produit pharmaceutique stable au stockage selon l'invention. Sans le conditionnement, de préférence, la formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de la présente invention n'est pas stable au stockage.

La formulation retard pharmaceutique de la présente invention comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci comme principe pharmaceutiquement actif. La naloxone peut être utilisée sous forme de la base libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme de chlorhydrate, de sulfate, de bisulfate, de tartrate, de nitrate, de citrate, de bitartrate, de phosphate, de malate, de maléate, de bromhydrate, d'iodhydrate, de fuma rate et de succinate, où, dans le cadre de la présente invention, ie chlorhydrate de naloxone est préféré. Le chlorhydrate de naloxone est utilisé habituellement sous forme de chlorhydrate de naloxone dihydraté. Dans la présente invention, les indications de quantités concernant le chlorhydrate de naloxone se rapportent cependant toujours à la forme anhydre, et ceci vaut également pour d'autres principes actifs quelconques.

La naloxone ou son sel pharmaceutiquement acceptable est contenue de préférence en une quantité de 1 à 50 pourcent en poids, par rapport au poids total de la formulation, dans la formulation retard pharmaceutique de la présente invention. Une quantité de 1 à 20 pourcent en poids est particulièrement préférée et une quantité de 2 à 10 pourcent en poids et tout particulièrement préférée, dans chaque cas par rapport au poids total de la formulation retard.

La formulation retard pharmaceutique de la présente invention contient de préférence 1 mg à 100 mg, de préférence 1 mg à 25 mg, de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, par exemple le chlorhydrate de naloxone. Des dosages individuels particulièrement préférés sont 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg.

La formulation retard pharmaceutique, comme décrit dans le cadre de la présente invention, comprend pour la libération retardée de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, qui influe sur le profil de libération de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. Le au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable est ainsi une matière qui permet ou rend possible une libération retardée du principe actif dans un milieu aqueux.

Les excipients pour la libération retardée du principe actif dont il s'agit sont des excipients courants qui sont habituellement utilisés dans le domaine des produits pharmaceutiques retardateurs, par exemple les polymères hydrophiles et hydrophobes, comme le caoutchouc, les éthers de cellulose, les résines acryliques, les polyméthacrylates, le poly(acétate de vinyle) et les dérivés de protéines; les acides gras substitués et non substitués, les alcools gras, les esters de glycérine et d'acides gras, les huiles minérales, les huiles végétales, les cires; et les polyalkylèneglycols.

De préférence il s'agit dans le cadre de la présente invention d'excipients qui ne conduisent pas à une formulation retard pharmaceutique stable au stockage per se, comme décrit dans les documents DE 102 15 131 Al et DE 102 15 067. Les polyméthacrylates, le poly(acétate de vinyle) et les matières capables de gonfler à l'eau, comme les dérivés d’hydroxyalkylceliulose, par exemple la HPMC, sont particulièrement préférés comme excipients pharmaceutiquement acceptables pour la libération retardée du principe actif. Les formulations retard pharmaceutiques au sens de la présente invention, qui comprennent des polyméthacrylates ou des matières capables de gonfler à l'eau comme excipients pharmaceutiquement acceptables, ne sont pas stables au stockage per se, c'est à dire qu'elles ne sont pas stables au stockage du fait de leur composition, et ne peuvent pas être stockées sans conditionnement dans les conditions standard, sans que le profil de libération du principe actif et/ou la teneur en principe actif de la formulation change.

De préférence, la formulation retard pharmaceutique de la présente invention est dépourvue d'éthylcellulose. Dans une autre forme de réalisation préférée, la formulation retard pharmaceutique de la présente invention contient moins de 0,1 % en poids d'éthylcellulose, par exemple 0 % en poids d'éthylcellulose.

Dans le cadre de la présente invention, les polyméthacrylates sont particulièrement préférés comme excipients pharmaceutiquement acceptables. Les polyméthacrylates peuvent être des polyméthacrylates neutres ou cationiques. Le poly(acétate de vinyle) est préféré aussi.

Les polyméthacrylates neutres sont de préférence des copolymères neutres d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle (poly(acrylate d'éthyle-co-méthacrylate de méthyle)), où le rapport en poids de l'acrylate d'éthyle au méthacrylate de méthyle est de préférence 2:1. La masse moléculaire des polyméthacrylates neutres est située de préférence entre 500.000 g/mol et 1.000.000 g/mol, en particulier entre 600.000 g/mol et 750.000 g/mol.

De manière particulièrement préférée, les polyméthacrylates neutres sont utilisés sous forme de dispersions aqueuses Eudragit® NE 30D, Eudragit® NE 40D et Eudragit® NM 30D, qui sont disponibles dans le commerce auprès de Evonik Industries.

Les polyméthacrylates cationiques sont de préférence des copolymères cationiques d'acryiate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et d'ester d'acide méthacrylique avec un groupe ammonium quaternaire, comme par exemple les poly(acrylate d'éthyle-co-méthacrylate de méthyle-co-sel de triméthylammonium-méthacrylate d'éthyle), en particulier le poly(acrylate d'éthyle-co-méthacryiate de méthyle-cochlorure de triméthylammonium-méthacrylate d'éthyle), où le rapport en poids de l'acrylate d'éthyle, du méthacrylate de méthyle et de l’ester d'acide méthacrylique avec un groupe ammonium quaternaire est de préférence 1:2:0,2 ou 1:2:0,1. La masse moléculaire des polyméthacrylates cationiques est située de préférence entre 20.000 g/mol et 50.000 g/mol, en particulier entre 25.000 g/mol et 40.000 g/mol.

De manière particulièrement préférée, les polyméthacrylates cationiques sont utilisés sous forme de dispersions aqueuses Eudragit® RS 30D et Eudragit® RL 30D qui sont disponibles dans le commerce auprès de Evonik Industries.

La formulation retard, comme décrit dans le cadre de la présente invention, peut contenir 1 à 80 pourcent en poids, par rapport au poids total de la formulation, du au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée du principe actif. On préfère 10 à 50 pourcent en poids et en particulier 20 à 40 pourcent en poids du au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, dans chaque cas par rapport au poids total de la formulation retard.

De préférence, la formulation retard pharmaceutique de la présente invention ne contient pas de capsule de gélatine.

Outre le type et la fraction en poids d'excipients retardant la libération du principe actif, c'est à dire d'excipients retardateurs, dans la formulation retard, le profil de libération du ou des principes actifs contenus dans la formulation peut être commandé en particulier par l'utilisation de matières inertes solubles dans l'eau qui ne retardent pas la libération. Sans être lié à une théorie, on suppose que, du fait de la présence de telles matières dans la formulation retard, après la mise en place de la formulation retard dans une phase aqueuse, comme le suc gastrique par exemple, il se forme des pores qui conduisent à une accélération de la libération du ou des principes actifs. Une telle matière est de préférence le lactose ou le lactose monohydraté.

Le conditionnement pour le stockage de la formulation retard pharmaceutique qui est décrit dans le cadre de la présente invention est d'une part un conditionnement de type blister qui comprend une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 3,0 g/(m2*d).

La feuille mise en forme est un composant du conditionnement qui contient le produit pharmaceutique, présentement la formulation retard pharmaceutique, dans des chambres.

La matière de la feuille mise en forme comprend de préférence au moins un polymère (feuille mise en forme à base de polymère). Le polymère est de préférence un film de polymère. Comme matières polymères ou matières sous forme de films de polymère on trouve en particulier le PVC (poly(chlorure de vinyle)), le PVdC (poly(dichlorure de vinyle)), le PE (polyéthylène), le PET (polyéthylènetéréphtalate), le PP (polypropylène) et les COC (copolymères de cyclooléfines). De telles feuilles mises en forme à base de polymère peuvent être obtenues par thermoformage.

La feuille mise en forme peut consister en plusieurs couches de films de polymère. Les films de polymère qui comprennent des couches de PVdC et de PVC sont particulièrement préférés. De tels films de polymère sont disponibles dans le commerce sous la dénomination "Duplex™". En outre, les films de polymère qui comprennent des couches de PVC, de PE et de PVdC sont particulièrement préférés. De tels films de polymère sont disponibles dans le commerce sous la dénomination "Triplex™". L'épaisseur de la feuille mise en forme à base de polymère est située de préférence entre 5 et 500 pm, de manière particulièrement préférée entre 10 et 400 pm, de manière tout particulièrement préférée entre 20 et 300 pm. A titre d'alternative à la feuille mise en forme à base de polymère comme décrit précédemment, la matière de la feuille mise en forme peut comprendre aussi de l'aluminium (feuille mise en forme à base d'aluminium), où une feuille mise en forme en aluminium peut être obtenue par formage à froid de l'aluminium. L'aluminium est de préférence une feuille d'aluminium. L'épaisseur de la feuille mise en forme à base d'aluminium est située de préférence entre 5 et 500 pm, de manière particulièrement préférée entre 10 et 400 pm, de manière tout particulièrement préférée entre 20 et 300 pm.

La perméabilité à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme est de préférence < 2,5 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,5 g/(m2*d), de manière particulièrement préférée < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et de manière tout particulièrement préférée < 0,1 g/(m2*d), où lesdites perméabilités à la vapeur d'eau valent aussi bien pour les feuilles mises en forme qui sont à base de polymère que pour les feuilles mises en forme qui sont à base d'aluminium, et dans le cas des feuilles mises en forme à base de polymère, la perméabilité à la vapeur d'eau est influencée par les polymères utilisés, par le nombre de couches et par l'épaisseur de la matière, et dans le cas des feuilles mises en forme à base d'aluminium la perméabilité à la vapeur d'eau est influencée par l'épaisseur de la matière.

La feuille d'obturation est une feuille de soutien qui est liée à la feuille mise en forme au moyen d'un agent de scellage, par exemple un vernis de thermocollage, et qui ferme les chambres de la feuille mise en forme. La feuille d'obturation consiste de préférence en une matière qui comprend de l'aluminium. L'épaisseur de la feuille d'obturation est située de préférence entre 5 et 300 pm, de manière particulièrement préférée entre 10 et 200 pm, de manière tout particulièrement préférée entre 20 et 100 pm.

La perméabilité à la vapeur d'eau de la feuille d'obturation est de préférence < 2,5 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,5 g/(m2*d), de manière particulièrement préférée < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et de manière tout particulièrement préférée < 0,1 g/(m2*d), et elle est influencée par l'épaisseur de la matière et les composants de la matière.

Ainsi, de préférence, les perméabilités à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme et de la feuille d'obturation sont indépendamment l'une de l'autre < 2,5 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,5 g/(m2*d), de manière particulièrement préférée < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et de manière tout particulièrement préférée < 0,1 g/(m2*d).

Le conditionnement de type blister décrit dans le cadre de la présente invention est de préférence un conditionnement à enfoncement, un conditionnement à retrait ou un conditionnement à retrait et enfoncement.

Le conditionnement à enfoncement comprend une feuille mise en forme comportant au moins une chambre dans laquelle est située une unité de formulation de la formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de la présente invention, par exemple un comprimé. La chambre est fermée par la feuille d'obturation. L'unité de formulation peut être enfoncée à travers la feuille d'obturation par application d'une pression sur la chambre, pour l'administration.

Par exemple, la feuille mise en forme d'un conditionnement à enfoncement peut comprendre un ou plusieurs films de polymère qui consistent par exemple en PVdC et en PVC. La feuille d'obturation du conditionnement à enfoncement consiste par exemple en une feuille d'aluminium. A titre d'alternative, la feuille mise en forme du conditionnement à enfoncement peut consister en aluminium et la feuille d'obturation peut consister en une feuille d'aluminium ("conditionnement à enfoncement AI/AI").

Le conditionnement à retrait comprend une feuille mise en forme comportant au moins une chambre dans laquelle est située une unité de formulation de la formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de la présente invention, par exemple un comprimé. La chambre est fermée par la feuille d'obturation qui, dans ce cas, peut être retirée. Par retrait de la feuille d'obturation, l'unité de formulation est libérée pour l'administration.

La feuille mise en forme du conditionnement à retrait consiste par exemple en aluminium ou en au moins un film de polymère, par exemple en un film Duplex™ ou Triplex™. De préférence, la feuille mise en forme du conditionnement à retrait consiste en aluminium. La feuille d'obturation du conditionnement à retrait est par exemple un stratifié de polyester et d'aluminium qui peut être éliminé par retrait. Le film à retrait peut contenir en outre une couche externe en papier qui est appliquée sur le film de PET au moyen d'un adhésif, par exemple à base de polyuréthane.

Le conditionnement à retrait et enfoncement comprend une feuille mise en forme avec au moins une chambre dans laquelle une unité de formulation de la formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de la présente invention, par exemple un comprimé, est située. La chambre est fermée par la feuille d'obturation. La feuille d'obturation comprend au moins deux couches en des matières différentes, où l'une des au moins deux couches peut être éliminée par retrait, et l'unité de formulation peut être libérée pour l'administration à travers les couches restantes par enfoncement.

Le conditionnement à retrait et enfoncement présente, outre la protection de la formulation retard contre l'humidité, l'avantage que l'accès à la formulation retard est rendu difficile de sorte qu'elle est protégée contre un accès non autorisé, par exemple de la part d'enfants.

La feuille mise en forme du conditionnement à retrait et enfoncement peut consister par exemple en aluminium ou en au moins un film de polymère, par exemple en un film de Duplex™ ou Triplex™. De préférence, la feuille mise en forme du conditionnement à retrait et enfoncement consiste en aluminium. La feuille d'obturation du conditionnement à retrait comprend de préférence plusieurs couches. La couche externe peut être une couche de papier qui est appliquée au moyen d'un adhésif, par exemple un adhésif à base de polyuréthane, sur une couche de film, par exemple en PET. La couche de film est appliquée au moyen d'un adhésif, par exemple à base de polyuréthane, sur une couche d'aluminium, par exemple constituée par une feuille d'aluminium, qui constitue la couche la plus interne et qui est liée à la feuille mise en forme au moyen d'un agent de scellage. L'unité de formulation, par exemple sous forme d'un comprimé, peut être enfoncée à travers la couche d'aluminium, après que les couches qui peuvent être retirées ont été éliminées.

Dans le cadre de la présente invention, un conditionnement à enfoncement alu-alu est particulièrement préféré comme conditionnement de type blister car il procure une protection contre l'humidité particulièrement élevée.

Est de même particulièrement préféré comme conditionnement de type blister un conditionnement à retrait et enfoncement dans lequel la feuille mise en forme consiste en aluminium et la feuille d'obturation consiste en un système à plusieurs couches où la couche externe est une couche de papier qui est appliquée sur une couche de film de PET au moyen d'un adhésif à base de polyuréthane. La couche de film de PET est appliquée au moyen d'un adhésif, par exemple à base de polyuréthane, sur une couche d'aluminium, par exemple une feuille d'aluminium, qui constitue la couche la plus interne. L'unité de formulation, par exemple sous forme d'un comprimé, peut être enfoncée à travers la couche d'aluminium après que les couches qui peuvent être retirées ont été éliminées. Un tel conditionnement à retrait et enfoncement permet une perméabilité à la vapeur d'eau particulièrement faible et en outre protège la formulation retard contre un accès non autorisé, par exemple de la part d'enfants.

Les conditionnements de type blister décrits dans le cadre de la présente invention comprennent de préférence 5 à 20 chambres dans chacune desquelles est située une unité de formulation, par exemple sous forme d'un comprimé (à plusieurs couches), d'une dragée, d'une capsule, de granulés ou d'une poudre. Par exemple, le conditionnement de type blister comprend 6, 7, 8,10,12,14,16,18 ou 20 chambres, en particulier 10 ou 14 chambres, principalement 10 chambres. A titre d'alternative au conditionnement de type blister, le conditionnement décrit dans le cadre de la présente invention pour le stockage de la formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de la présente invention est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant. L'agent déshydratant est choisi dans le groupe consistant en le sulfate de sodium, la silice, les tamis moléculaires (zéolites), l'oxyde d'aluminium, le chlorure de calcium, l'oxyde de calcium, le carbonate de potassium, le sulfate de cuivre, le sulfate de magnésium, l'oxyde de magnésium, la bentonite ou un mélange de ceux-ci. La silice est tout particulièrement préférée comme agent déshydratant. L'agent déshydratant a pour effet que le récipient peut être ouvert et fermé de manière répétée sans qu'il se produise une déstabilisation de la formulation retard qui s'y trouve, par exemple sous forme d'un comprimé, du fait de l'absorption d'eau, de vapeur d'eau ou d'humidité. L'agent déshydratant se trouve de préférence dans l'organe de fermeture du récipient. A cet effet, l'organe de fermeture comprend de préférence un dispositif pour recevoir l'agent déshydratant. L'organe de fermeture du récipient contient de préférence 100 mg à 5 g d'agent déshydratant, de préférence 500 mg à 3 g, de préférence encore 1 g à 2,5 g et en particulier 2 g d'agent déshydratant.

De préférence, le récipient et l'organe de fermeture, comme décrit dans le cadre de la présente invention, présentent indépendamment l'un de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d). Une perméabilité à la vapeur d'eau < 7,0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,5 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d) est particulièrement préférée, et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée pour le récipient et l'organe de fermeture, dans chaque cas indépendamment l'un de l'autre. La perméabilité à la vapeur d'eau du récipient et de l'organe de fermeture est influencée par la matière du récipient et de l'organe de fermeture.

Le récipient consiste de préférence en une matière qui comprend du LDPE ("low density polyethylene", polyéthylène basse densité), du HDPE ("high density polyethylene", polyéthylène haute densité), du PVC (poly(chlorure de vinyle)), du PVdC (poly(dichiorure de vinyle)), du PP (polypropylène), du polycarbonate, du PET (polyéthylènetéréphtaiate) ou un mélange de ceux-ci. Un récipient en HDPE est tout particulièrement préféré.

Le récipient est par exemple une boîte ou un flacon. Le récipient contient de préférence 10 à 100 unités de formulation, par exemple sous forme d'un comprimé. De préférence il contient 10,14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 ou 100 unités de formulation. On préfère un flacon qui peut être utilisé en particulier pour le stockage de comprimés (à plusieurs couches), de dragées ou de capsules de la formulation retard décrite dans le cadre de la présente invention. L'organe de fermeture du récipient sert à l'ouverture et à la fermeture répétées du récipient. Il peut être réalisé sous forme d'un organe de fermeture rotatif ou rabattable. Il s'agit de préférence d'un organe de fermeture rotatif. L'organe de fermeture consiste lui aussi en une matière qui comprend du LDPE, du HDPE, du PVC, du PVdC, du PP, du polycarbonate, du PET ou un mélange de ceux-ci. Un organe de fermeture en HDPE est tout particulièrement préféré.

Ainsi, le récipient et l'organe de fermeture consistent indépendamment l'un de l'autre en une matière qui comprend du LDPE, du HDPE, du PVC, du PVdC, du PP, du polycarbonate, du PET ou un mélange de ceux-ci.

La formulation retard pharmaceutique, comme décrit dans le cadre de la présente invention, est de préférence à base de matrice et/ou est entourée par un enrobage filmogène hydrophobe.

Une formulation retard à base de matrice qui comprend comme excipient pharmaceutiquement acceptable au moins une matière formant matrice qui permet une libération retardée de la naloxone ou du sel de naloxone pharmaceutiquement acceptable, est particulièrement préférée.

Des matières formant matrice appropriées sont les matières utilisées habituellement dans le domaine des formulations retard à base de matrice, c'est à dire les polymères hydrophiles et hydrophobes, comme le caoutchouc, les alkylcelluloses, les hydroxyalkylcelluloses, les éthers de cellulose, les résines acryliques, les polyméthacrylates et les dérivés de protéines; les acides gras substitués et non substitués, les esters de glycérine et d'acides gras, les huiles minérales, les huiles végétales, les cires; et les polyalkylèneglycols; la polyvinylpyrrolidone; les hydroxycelluloses, comme l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthyl-cellulose (HPMC), l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, les poly(alcools vinyliques), le po!y(acétate de vinyle), les alginates, les hydroxyalkylcelluloses hydrogénées et les éthers d'hydroxypropylméthyl-cellulose; les copolymères d'acide acrylique et d'acide méthacrylique, les copolymères de méthacrylate de méthyle, les copolymères de méthacrylate d'éthoxyéthyle, le méthacrylate de cyanoéthyle, les copolymères de méthacrylate d'aminoalkyle, les poly(acides acryliques), les poly(acides méthacryliques), les polyméthacrylates, les copolymères de poly(méthacrylate de méthyle), les poiyacrylamines ou l'acide alginique; l'éthylcellulose, la propylcelluiose; les alcools gras, comme, par exemple, les alcools laurylique, myristylique, stéarylique, cétylstéarylique, cérylique et/ou cétylique, en particulier l'alcool stéarylique.

Dans le cadre de la présente invention sont tout particulièrement préférées les matières formant matrice qui ne conduisent pas à une formulation retard de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci qui est stable au stockage per se, comme décrit dans les documents DE 102 15 131 Al et DE 102 15 067 Al.

De préférence, la formulation retard pharmaceutique de la présente invention est une formulation retard à base de matrice qui est dépourvue d'éthylcellulose.

Une formulation retard à base de matrice qui comprend comme matière formant matrice au moins un polyméthacrylate et au moins un alcool gras, où le polyméthacrylate est de préférence un polyméthacrylate cationique et/ou l'alcool gras est de préférence l'alcool stéarylique est tout particulièrement préférée. Par l'ajustement approprié des proportions des matières formant matrice, entre autres, il est possible de commander de manière ciblée la libération de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. Le polyméthacrylate et l'alcool gras sont présents de préférence dans un rapport en poids de 1:3 à 1:4 (polyméthacrylate à alcool gras). Un rapport en poids du polyméthacrylate à l'alcool gras de 1:3,3 à 1:3,9 est tout particulièrement préféré. On a constaté que, pour un tel rapport en poids du polyméthacrylate à l'alcool gras, il est possible de fabriquer de manière particulièrement satisfaisante des formulations qui conviennent pour une administration une ou deux fois par jour.

Le polyméthacrylate, qui est de préférence un polyméthacrylate cationique, est contenu dans la formulation de préférence en une quantité de 4,0 à 10,0 % en poids, par rapport au poids total de la formulation. L'alcool gras, qui est de préférence l'alcool stéarylique, est contenu de préférence en une quantité de 12,0 à 40,0 % en poids, par rapport au poids total de la formulation.

On a constaté que, pour une fraction en poids de la somme du polyméthacrylate et de l'alcool gras de 25 à 40 % en poids, de préférence de 30 à 35 % en poids, dans chaque cas par rapport au poids total de la formulation, il est possible de fabriquer de manière particulièrement satisfaisante des formulations qui conviennent pour une administration une ou deux fois par jour. De préférence, dans ce but, le polyméthacrylate et l'alcool gras sont situés dans un rapport en poids de 1:3 à 1:4 (polyméthacrylate à alcool gras), en particulier de 1:3,3 à 1:3,9.

Si, dans une formulation retard, la fraction en poids de la naloxone utilisée ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci qui est utilisé, comme par exemple le chlorhydrate de naloxone, et/ou la fraction en poids d'un principe actif supplémentaire éventuellement utilisé dans la formulation retard, comme par exemple l'oxycodone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, comme par exemple le chlorhydrate d'oxycodone, est réduite, il est possible d'obtenir un profil de libération du principe actif ou des principes actifs à des valeurs de pH les plus diverses, en particulier à pH < 7, qui est comparable, en particulier en utilisant une quantité appropriée d'une matière inerte soluble dans l'eau qui ne retarde pas la libération, comme par exemple le lactose ou le lactose monohydraté. Sans être lié à une théorie, on suppose que la formation de pores réduite du fait de l'utilisation réduite de principe actif peut être compensée en ajoutant à la formulation retard un milieu aqueux qui influe sur la libération du fait que la matière inerte citée, comme, par exemple, le lactose ou le lactose monohydraté, forme des pores supplémentaires. Par profil de libération du ou des principes actifs comparable, on veut dire en particulier que les profils de libération, mesurés sous forme de libération de principe actif en pourcentage cumulative, ne diffèrent pas de plus de 20 % absolus (points en pourcent), de préférence ne diffèrent pas de plus de 15 % absolus, de préférence ne diffèrent pas de plus de 10 % absolus, et en particulier ne diffèrent pas de plus de 5 % absolus, pour différentes portions en poids de principe actif. Les profils de libération sont déterminés en faisant la moyenne de 6 mesures. Des méthodes pour déterminer la libération de principes actifs sont définies dans la USP (Pharmacopée américaine) et dans la Pharmacopée européenne. De préférence, la libération est déterminée au moyen d'un appareil à panier. La vitesse de rotation est 100 tr/min. La température du milieu de test est 37°C. Comme milieu de test on peut utiliser par exemple un tampon phosphate ayant un pH de 6,8. Le volume du milieu de test est 900 ml.

De préférence, la quantité de matière inerte comme décrit précédemment, comme par exemple le lactose ou le lactose monohydraté, qui est utilisée, par rapport à la forme anhydre, représente au moins 50% en poids de la réduction de principe actif, de préférence 55 à 100 % en poids, de préférence encore 60 à 90 % en poids, en particulier 65 à 80 % en poids de la réduction de principe actif. Si, par exemple, dans une formulation retard, la quantité de chlorhydrate de naloxone qui est utilisée est réduite de 20 mg à 5 mg, 50 % en poids de la réduction de principe actif correspondent à 7,5 mg. A titre d'alternative ou de complément à l'utilisation d'une matière inerte comme décrit précédemment, il est possible, dans le cas d'une réduction de principe actif, d'obtenir des courbes de libération comparables, pour des valeurs de pH les plus diverses, en particulier à pH < 7, par exemple (a) par un ajustement approprié de la fraction en poids d'excipient retardateur dans la formulation retard, et/ou (b), dans la mesure où un mélange, par exemple constitué par du polyméthacrylate et un alcool gras, est utilisé comme excipient retardateur, par un ajustement approprié de la proportion de l'excipient retardateur dans la formulation.

En outre, dans le cas d'une réduction de principe actif dans la formulation retard il est possible d'incorporer une charge supplémentaire pour atteindre sensiblement ie poids initial de la formulation retard, c'est à dire ie poids avant la réduction de principe actif.

Présentement, une formulation retard non stable au stockage per se, comprenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, est formée en particulier avec des poiyméthacrylates et des alcools gras comme matières formant matrice. Les formulations retard pharmaceutiques au sens de la présente invention, qui contiennent des poiyméthacrylates et/ou des alcools gras comme matières formant matrice, ne répondent pas per se aux définitions ci-dessus pour la stabilité au stockage, c'est à dire du fait de leur composition.

La formulation retard à base de matrice selon la présente invention peut être obtenue selon des procédés courants pour la fabrication de formulations retard à base de matrice, par exemple par ie fait que la naloxone, ou le sel de naloxone pharmaceutiquement acceptable, est incluse par fusion, solidification par pulvérisation, séchage par pulvérisation, granulation, formation directe de comprimés et/ou extrusion dans la matière formant matrice.

On préfère un procédé qui comprend les étapes suivantes: formation de granulés à partir de naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, de la matière formant matrice ainsi que d'excipients pharmaceutiquement acceptables supplémentaires, par exemple par granulation par pulvérisation, mélange des granulés résultants avec des excipients pharmaceutiquement acceptables supplémentaires comme décrit ci-dessous, et, au choix, séchage et compression des granulés. La formation des granulés a lieu de préférence par granulation par pulvérisation avec séchage subséquent. A titre d'alternative, la fabrication de la formulation retard à base de matrice peut avoir lieu par extrusion, ce qui constitue une alternative peu coûteuse et efficace à la granulation.

La formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de la présente invention peut, à titre d'alternative ou de supplément à la forme de matrice, comprendre un enrobage filmogène hydrophobe qui influence ou contrôle et retarde la libération de la naloxone ou du sel de naloxone pharmaceutiquement acceptable.

Cet aspect est particulièrement pertinent quand la naloxone ou son sel pharmaceutiquement acceptable est disposée dans des sphéroïdes. De tels sphéroïdes présentent typiquement un diamètre de 0,5 mm à 2,5 mm et de préférence un diamètre de 0,5 mm à 2 mm. Les sphéroïdes comprennent une matière qui est appropriée pour être mise sous forme de sphéroïdes en même temps que la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. La cellulose microcristalline est préférée à cet effet.

Les sphéroïdes comprennent un enrobage filmogène hydrophobe comprenant un excipient pharmaceutiquement acceptable qui est approprié pour retarder la libération de la naloxone ou du sel de naloxone pharmaceutiquement acceptable. Comme matières on trouve pour ce faire en général les matières insolubles dans l'eau comme les cires, les alcools gras, la gomme-laque, la zéine, la cellulose insoluble dans l'eau, en particulier l'éthylcellulose, ou les polyméthacrylates, en particulier les polyméthacrylates Eudragit® comme décrit ci-dessus. L'enrobage filmogène hydrophobe comprend au moins l'une des matières insolubles dans l'eau décrites précédemment et peut contenir en outre, pour influencer le profil de libération du principe actif, des matières solubles dans l'eau, par exemple la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropyl-cellulose. Dans le cadre de la présente invention, on préfère un enrobage qui comprend des excipients qui ne conduisent pas à une formulation retard stable au stockage perse.

De préférence, la formulation retard décrite dans le cadre de la présente invention est sous forme de matrice.

Dans une forme de réalisation de la présente invention qui est préférée, la formulation retard pharmaceutique comprend en outre au moins un agoniste des opioïdes et/ou un autre antagoniste des opioïdes comme principe pharmaceutiquement actif.

Par agonistes des opioïdes on entend, dans le cadre de la présente invention, toutes les substances qui appartiennent à la classe N02A des analgésiques opioïdes selon la classification ATC de l'OMS et qui manifestent un effet analgésique après une application correspondante. Par antagonistes des opioïdes on entend les substances qui s'opposent à l'action des agonistes des opioïdes. De telles substances peuvent aussi être issues de la classification ATC de l'OMS.

Les agonistes des opioïdes en question sont de préférence la morphine, l'oxycodone, l'hydromorphone, le propoxyphène, la nicomorphine, la dihydrocodéine, la diamorphine, le papaveretum, la codéine, l'éthylmorphine, la phénylpipéridine et ses dérivés, la méthadone, le dextropropoxyphène, la buprénorphine, la pentazocine, la tilidine, le tramadol, l'hydrocodone, la dihydrocodéine, l'oxymorphone, le fentanyie ou le sufentanyie ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. De manière particulièrement préférée, l’agoniste des opioïdes est l'oxycodone, l'hydrocodone, l'hydromorphone, la morphine, la codéine, la dihydrocodéine, la méthadone, l'oxymorphone, le fentanyie ou le sufentanyie ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. De manière tout particulièrement préférée, l'agoniste des opioïdes est l'oxycodone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. De préférence, l'oxycodone est présente sous forme de base ou sous forme de chlorhydrate, en particulier sous forme de chlorhydrate.

Les antagonistes des opioïdes supplémentaires en question sont de préférence la naltrexone, le nalméfène, la nalorphine, la nalbuphine, le naloxonazinène, la méthylnaltrexone, la cétylcyclazocine, la norbinaltorphimine, le naltrindol, le β-β-naloxol, le β-β-naltrexol ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. La naltrexone et le nalméfène ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci sont particulièrement préférés comme antagonistes des opioïdes.

Une forme de réalisation dans laquelle la formulation retard pharmaceutique de la présente invention comprend en outre au moins un agoniste des opioïdes, l'agoniste des opioïdes étant de préférence l'oxycodone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, en particulier le chlorhydrate d'oxycodone, est particulièrement préférée. De telles formulations retard sont de préférence utilisées pour le traitement des douleurs modérées à fortes.

Une forme de réalisation dans laquelle la formulation retard pharmaceutique contient (i) de la naloxone base et de l'oxycodone base ou (ii) du chlorhydrate de naloxone et du chlorhydrate d'oxycodone est tout particulièrement préférée. Le rapport en poids de l'oxycodone base à la naloxone base ou du chlorhydrate d'oxycodone au chlorhydrate de naloxone est de préférence 2:1 à 20:1, en particulier 2:1. Les formulations retard ayant un tel rapport en poids présentent, lors d'une utilisation appropriée, c'est à dire l'utilisation orale, un effet analgésique, tandis que leur utilisation abusive par voie parentérale conduit à des phénomènes de manque (voir les documents US 3,966,940 et US 3,773,955). De préférence, les formulations retard (i) et (ii) sont utilisées pour le traitement de douleurs modérées à fortes et/ou pour la thérapie de seconde intention de patients ayant un syndrome des jambes sans repos idiopathique marqué à très marqué. Une formulation comprenant du chlorhydrate d'oxycodone et du chlorhydrate de naloxone dans un rapport en poids de 2:1 est particulièrement préférée.

De préférence, la formulation retard contient 40 mg, 30 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, 5 mg ou 2,5 mg d'oxycodone et de la naloxone en une quantité de 50 % en poids de chaque quantité d'oxycodone. On préfère en outre une formulation retard qui contient 40 mg, 30 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, 5 mg ou 2,5 mg de chlorhydrate d'oxycodone et du chlorhydrate de naloxone en une quantité de 50 % en poids de chaque quantité de chlorhydrate d'oxycodone. Les quantités citées de chlorhydrate d'oxycodone et de chlorhydrate de naloxone sont contenues aussi dans les comprimés de marque Targin®.

De préférence, la formulation retard pharmaceutique selon (i) et/ou (il) est une formulation retard à base de matrice qui est dépourvue d'éthylceilulose.

Les formulations retard (i) et (ii) qui comprennent comme matière formant matrice au moins un polyméthacrylate ainsi qu'au moins un alcool gras, où le polyméthacrylate est de préférence un polyméthacrylate cationique et/ou l'alcool gras et de préférence l'alcool stéarylique, sont particulièrement préférées. Par un ajustement approprié des proportions des matières formant matrice il est possible de commander de manière ciblée la libération de naloxone ou de chlorhydrate de naloxone et d'oxycodone ou de chlorhydrate d'oxycodone à partir de la matrice. Le polyméthacrylate et l'alcool gras sont présents de préférence dans un rapport en poids de 1:3 à 1:4 (polyméthacrylate à alcool gras). Un rapport en poids de polyméthacrylate à alcool gras de 1:3,3 à 1:3,9 est tout particulièrement préféré. On a constaté que, pour un tel rapport en poids de polyméthacrylate et d'alcool gras, il est possible de fabriquer de manière particulièrement satisfaisante des formulations qui conviennent pour une administration une fois ou deux fois par jour.

Le polyméthacrylate, qui est de préférence un polyméthacrylate cationique, est de préférence contenu en une quantité de 4,0 à 10,0 % en poids, par rapport au poids total de la formulation. L'alcool gras, qui est de préférence l'alcool stéarylique, est contenu de préférence en une quantité de 12,0 à 40,0 % en poids, par rapport au poids total de la formulation.

On a constaté en outre que les formulations retard (i) et (ii) peuvent être fabriquées de manière particulièrement satisfaisante sous forme de formulations qui conviennent pour l'administration une ou deux fois par jour quand la fraction en poids de la somme de polyméthacrylate et d'alcool gras est 25 à 40 % en poids, de préférence 30 à 35 % en poids, dans chaque cas par rapport au poids total de la formulation. Si, en outre, le polyméthacrylate et l'alcool gras sont présents dans un rapport en poids de 1:3 à 1:4 (polyméthacrylate à alcool gras), en particulier de 1:3,3 à 1:3,9, il est possible de cette manière de fabriquer des formulations retard contenant (i) de l'oxycodone et de la naloxone dans le rapport en poids de 2:1 ou (ii) du chlorhydrate d'oxycodone et du chlorhydrate de naloxone dans le rapport en poids de 2:1, qui sont bioéquivalentes à Targin®. Dans ces formulations, l'oxycodone, ou le chlorhydrate d'oxycodone, est présente de préférence en une quantité de 2 à 20 % en poids, en particulier de 4 à 16 % en poids, et la naloxone, ou le chlorhydrate de naloxone, est présente de préférence en une quantité de 1,0 à 10,0 % en poids, en particulier de 2 à 8 % en poids, dans chaque cas par rapport au poids total de la formulation. Des doses individuelles préférées de la formulation retard contenant du chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone dans le rapport en poids 2:1 comprennent 40 mg de chlorhydrate d'oxycodone et 20 mg de chlorhydrate de naloxone ou 20 mg de chlorhydrate d'oxycodone et 10 mg de chlorhydrate de naloxone ou 10 mg chlorhydrate d'oxycodone et 5 mg de chlorhydrate de naloxone ou 5 mg de chlorhydrate d'oxycodone et 2,5 mg de chlorhydrate de naloxone.

Si, dans une formulation retard contenant de l'oxycodone et de la naloxone ou du chlorhydrate d'oxycodone et du chlorhydrate de naloxone, dans chaque cas dans le rapport en poids de 2:1, ainsi qu'un polyméthacrylate et un alcool gras comme excipients retardateurs, la fraction en poids des principes actifs cités est réduite tandis que le rapport en poids des principes actifs cités demeure inchangé, il est possible d'obtenir un profil de libération des principes actifs comparable à des valeurs de pH les plus diverses, en particulier à pH < 7, en particulier en utilisant une quantité appropriée d'une matière inerte soluble dans l'eau qui ne retarde pas la libération, comme par exemple le lactose ou le lactose monohydraté. Par profil de libération des principes actifs comparable on veut dire en particulier que les profils de libération, mesurés sous forme de libération des principes actifs en pourcentage cumulative, pour différentes portions en poids de principe actif, ne diffèrent pas de plus de 20 % absolus, de préférence ne diffèrent pas de plus de 15 % absolus, de préférence ne diffèrent pas de plus de 10 % absolus, et en particulier ne diffèrent pas de plus de 5 % absolus. Les profils de libération sont déterminés en faisant la moyenne de 6 mesures. Des méthodes pour déterminer la libération de principes actifs sont définies dans la ÜSP (Pharmacopée américaine) et dans la Pharmacopée européenne. De préférence, la libération est déterminée au moyen d'un appareil à panier. La vitesse de rotation est 100 tr/min. La température du milieu de test est 37°C. Comme milieu de test il est possible d'utiliser par exemple un tampon phosphate d'un pH de 6,8. Le volume du milieu de test est 900 ml.

De préférence, la quantité de matière inerte comme décrit précédemment, comme par exemple le lactose ou le lactose monohydraté, qui est utilisée, par rapport à la forme anhydre, représente au moins 50 % en poids de la réduction de principe actif totale, de préférence 55 à 100 % en poids, de préférence encore 60 à 90 % en poids, et en particulier 65 à 80 % en poids de la réduction de principe actif totale. Par "réduction de principe actif totale" on entend la somme de la réduction des principes actifs oxycodone et naloxone ou chlorhydrate d'oxycodone et chlorhydrate de naloxone. A titre d’alternative ou de complément à l'utilisation d'une matière inerte comme décrit précédemment, il est possible d'obtenir, lors d'une réduction de principe actif, des courbes de libération comparables à des valeurs de pH les plus diverses, en particulier à pH < 7, par exemple (a) par un ajustement approprié de la fraction en poids d'excipient retardateur dans la formulation retard (mélange de polyméthacrylate et d'alcool gras) et/ou (b) par un ajustement approprié du rapport en poids du polyméthacrylate à l'alcool gras dans la formulation retard.

En outre, dans le cas d'une réduction de principe actif il est possible d'incorporer dans la formulation retard une charge (supplémentaire) pour atteindre sensiblement le poids initial de la formulation retard, c'est à dire le poids avant la réduction de principe actif.

Du fait que, dans le cas de teneurs en oxycodone et en naloxone ou en chlorhydrate d'oxycodone et en chlorhydrate de naloxone les plus diverses dans la formulation retard, on peut obtenir des courbes de libération comparables en utilisant des matières inertes solubles dans l'eau qui ne retardent pas la libération, comme par exemple le lactose ou le lactose monohydraté, en ajustant la fraction en poids d'excipient retardateur (polyméthacrylate et alcool gras) et/ou en ajustant de manière appropriée le rapport en poids du polyméthacrylate à l'alcool gras, il est possible de fabriquer pour toutes les intensités de dosage de Targin® des formulations retard avec une fraction en poids de la somme de polyméthacrylate et d'alcool gras de 25 à 40 % en poids et un rapport en poids du polyméthacrylate à l'alcool gras de 1:3 à 1:4, qui sont bioéquivalentes à l'intensité de dose de Targin® correspondante.

La formulation retard pharmaceutique de la présente invention comprend en outre de préférence des charges, des matières formant vecteur, des liants, des agents de granulation, des agents de glissement, des lubrifiants, des colorants, des plastifiants, des conservateurs, des agents de séparation et/ou des agents aromatisants pharmaceutiquement acceptables, qui sont courants dans le domaine de la formulation de produits pharmaceutiques.

La formulation retard pharmaceutique, comme décrit dans ie cadre de la présente invention, peut contenir de préférence 20 à 98 pourcent en poids de ces matières, par rapport au poids total de la formulation. Une teneur de 25 à 95 pourcent en poids de ces matières supplémentaires est particulièrement préférée et une teneur de 30 à 90 pourcent en poids de ces matières supplémentaires est tout particulièrement préférée, dans chaque cas par rapport au poids total de la formulation retard pharmaceutique.

Comme charges il est possible par exemple d'utiliser des sucres, comme le lactose, le lactose monohydraté, le glucose ou le saccharose, des amidons et leurs hydrolysats, de la cellulose (microcristalline), de la cellactose, des sucres-alcools, comme le sorbitol ou le mannitol, des sels de calcium peu solubles, comme l'hydrogénophosphate de calcium, le phosphate de dicalcium ou de tricalcium. De préférence, on utilise la cellulose microcristalline et/ou le lactose, éventuellement sous forme monohydratée. La cellulose microcristalline est contenue de préférence en une quantité de 20,0 à 40,0 % en poids, par rapport au poids total de la formulation. Le lactose ou le lactose monohydraté est contenu de préférence en une quantité de 0 à 15,0 % en poids, par rapport au poids total de la formulation. Comme décrit précédemment, il est possible en particulier d'utiliser le lactose ou le lactose monohydraté pour ajuster le profil de libération de la formulation retard.

Les liants, comme, par exemple, la polyvinylpyrrolidone (povidone), sont utilisés de préférence en une quantité de 1,0 à 9,0 % en poids, par rapport au poids total de la formulation.

Les agents de glissement sont par exemple les acides siliciques hautement dispersés (Aerosil®), le talc, l'amidon de maïs, l'oxyde de magnésium, le stéarate de magnésium ou de calcium, où en particulier ie stéarate de magnésium est utilisé comme agent de glissement. Les agents de glissement sont utilisés de préférence en une quantité de 0,1 à 1,5 % en poids, par rapport au poids total de la formulation.

Les lubrifiants sont par exemple le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, les acides gras, comme l'acide stéarique, ou les graisses, comme l'huile de ricin hydrogénée, les polyéthylèneglycols ou les acides siliciques hautement dispersés (Aerosil®), où de préférence des acides siliciques hautement dispersés (Aerosil®) sont utilisés comme lubrifiant. Les lubrifiants sont utilisés de préférence en une quantité de 0,1 à 1,5 % en poids, par rapport au poids total de la formulation.

Les plastifiants, comme la triacétine, par exemple, sont utilisés de préférence en une quantité de 0,5 à 2,0 % en poids, par rapport au poids total de la formulation. Les formulations retard peuvent éventuellement présenter après un stockage prolongé une certaine fragilité, ce qui peut influencer le comportement de libération de la formulation retard. Ce problème peut être résolu grâce à l'utilisation de plastifiants en la quantité citée.

Les agents de séparation, comme le talc par exemple, sont utilisés de préférence en une quantité de 1,5 à 4,0 % en poids, par rapport au poids total de la formulation.

La formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de la présente invention est destinée à l'administration orale. Elle peut être sous forme de comprimé (à plusieurs couches), de dragée, de capsule, de granulés ou de poudre.

De préférence, elle est sous forme de comprimé à plusieurs couches. Ceiui-ci comporte un enrobage filmogène qui comprend de préférence de l'hypromellose comme agent d'enrobage, du polyéthylèneglycol comme plastifiant et du talc comme agent de séparation, où l'hypromellose est contenue de préférence en une quantité de 1,0 à 4,5 % en poids, le polyéthylèneglycol est contenu de préférence en une quantité de 0,1 à 1,5 % en poids et le talc est contenu de préférence en une quantité de 0,1 à 1,5 % en poids, dans chaque cas par rapport au poids total du comprimé à plusieurs couches. L'enrobage peut contenir en outre des colorants qui sont choisis par exemple dans le groupe consistant en le dioxyde de titane, l'oxyde de fer rouge 30 E 172, l'oxyde de fer jaune 10 E 172 et le FD &amp; C Blue ou un mélange de ceux-ci.

Le comprimé (à plusieurs couches) a de préférence un poids de 100 à 300 mg, de préférence de 120 à 260 mg.

Procédé pour fabriquer un produit pharmaceutique stable au stockage

Dans le cadre de la présente invention on a trouvé en outre un procédé pour fabriquer un produit pharmaceutique stable au stockage, où le procédé comprend le conditionnement d'une formulation retard pharmaceutique comme décrit dans le cadre de la présente invention dans un conditionnement de type blister, comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d).

La formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de ce procédé selon l'invention est la formulation retard pharmaceutique décrite en liaison avec le produit pharmaceutique conditionné, c'est à dire une formulation retard pharmaceutique comprenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, outre des formes de réalisation préférées comme décrit ci-dessus. En particulier, de préférence la formulation retard pharmaceutique n'est pas stable au stockage sans le conditionnement.

La perméabilité à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme décrite dans le cadre du procédé selon l'invention est de préférence < 7,0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée.

La perméabilité à la vapeur d'eau de la feuille d'obturation décrite dans le cadre du procédé selon l'invention est de préférence < 7,0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée.

Les perméabilités à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme et de la feuille d'obturation décrites dans le cadre du procédé selon l'invention sont donc de préférence, indépendamment l'une de l'autre, < 7,0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée.

Les perméabilités à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme et de la feuille d'obturation sont influencées par les mêmes facteurs que ceux décrits au sujet du produit pharmaceutique conditionné décrit ci-dessus.

En outre, concernant le conditionnement de type blister décrit dans le cadre du procédé selon l'invention, qui comprend une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, il existe les mêmes formes de réalisation préférées que celles décrites au sujet du produit pharmaceutique conditionné.

Dans le cadre de la présente invention on a trouvé en outre un procédé constituant une alternative pour fabriquer un produit pharmaceutique stable au stockage, où le procédé comprend le conditionnement d'une formulation retard pharmaceutique comme décrit dans le cadre de la présente invention dans un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.

La formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre du procédé constituant une alternative selon l'invention est la formulation retard pharmaceutique décrite en liaison avec le produit pharmaceutique conditionné, c'est à dire une formulation retard pharmaceutique comprenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, outre des formes de réalisation préférées comme décrit ci-dessus. En particulier, de préférence la formulation retard pharmaceutique n'est pas stable au stockage sans le conditionnement. L'agent déshydratant est le même agent déshydratant que celui décrit au sujet du produit pharmaceutique conditionné, où de même la silice est préférée comme agent déshydratant.

Le récipient et l'organe de fermeture, comme décrit dans le cadre du procédé constituant une alternative selon l'invention, présentent indépendamment l'un de l'autre de préférence une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d). Une perméabilité à la vapeur d'eau < 7,0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d) est particulièrement préférée, et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée, dans chaque cas indépendamment l'un de l'autre pour le récipient et l'organe de fermeture.

La perméabilité à la vapeur d'eau du récipient muni d'un organe de fermeture décrit dans le cadre du procédé constituant une alternative selon l'invention est influencée par les mêmes facteurs que ceux décrits au sujet du produit pharmaceutique conditionné décrit ci-dessus.

En outre, concernant le récipient muni d'un organe de fermeture décrit dans le cadre du procédé constituant une alternative, il existe les mêmes formes de réalisation préférées que dans le cas du produit pharmaceutique conditionné.

Les procédés selon l’invention pour la fabrication d'un produit pharmaceutique stable au stockage permettent de stocker pendant au moins deux ans dans des conditions standard en particulier des formulations retard pharmaceutiques qui ne sont pas stables au stockage per se, sans que le profil de libération du principe actif et/ou la teneur en principe actif de la formulation retard soient modifiés au-delà des valeurs limites établies dans les définitions i) et ii) concernant la stabilité au stockage. Ainsi, en particulier, le stockage de formulations retard pharmaceutiques qui ne sont pas stables au stockage per se est possible.

Utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique

Dans le cadre de la présente invention on a constaté en outre qu'il est possible d'utiliser un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique qui comprend une formulation retard pharmaceutique comme décrit dans le cadre de la présente invention, le conditionnement étant un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d).

La formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de cette utilisation selon l'invention est la formulation retard pharmaceutique décrite en liaison avec le produit pharmaceutique conditionné, c'est à dire une formulation retard pharmaceutique comprenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, outre des formes de réalisation préférées comme décrit ci-dessus. En particulier, de préférence la formulation retard pharmaceutique n'est pas stable au stockage sans le conditionnement.

La perméabilité à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme décrite dans le cadre de l'utilisation selon l'invention est de préférence < 7.0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée.

La perméabilité à la vapeur d'eau de la feuille d'obturation décrite dans le cadre de l'utilisation selon l'invention est de préférence < 7.0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée.

Les perméabilités à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme et de la feuille d'obturation décrites dans le cadre de l'utilisation selon l'invention sont donc de préférence, indépendamment l'une de l'autre, < 7.0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée.

Les perméabilités à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme et de la feuille d'obturation sont influencées par les mêmes facteurs que ceux décrits au sujet du produit pharmaceutique conditionné décrit ci-dessus.

En outre, concernant le conditionnement de type blister décrit dans le cadre de l'utilisation selon l'invention, qui comprend une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, il existe les mêmes formes de réalisation préférées que celles décrites au sujet du produit pharmaceutique conditionné.

Dans le cadre de la présente invention on a constaté en outre que, pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique comprenant une formulation retard pharmaceutique comme décrit dans le cadre de la présente invention, il est possible d'utiliser un conditionnement constituant une alternative, le conditionnement étant un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.

La formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de l'utilisation d'un conditionnement constituant une alternative est la formulation retard pharmaceutique décrite en liaison avec le produit pharmaceutique conditionné, c'est à dire une formulation retard pharmaceutique comprenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, outre des formes de réalisation préférées comme décrit ci-dessus. En particulier, de préférence la formulation retard pharmaceutique n'est pas stable au stockage sans le conditionnement. L'agent déshydratant est le même agent déshydratant que celui décrit au sujet du produit pharmaceutique conditionné, où de même la silice est préférée comme agent déshydratant

Le récipient et l'organe de fermeture, comme décrit dans le cadre de l'utilisation constituant une alternative selon l'invention, présentent indépendamment l'un de l'autre de préférence une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d). Une perméabilité à la vapeur d'eau < 7,0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d) est particulièrement préférée, et une perméabilité à la vapeur d'eau <0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée, dans chaque cas indépendamment l'un de l'autre pour le récipient et l'organe de fermeture.

La perméabilité à la vapeur d'eau du récipient muni d'un organe de fermeture décrit dans le cadre de l'utilisation constituant une alternative selon l'invention est influencée par les mêmes facteurs que ceux décrits au sujet du produit pharmaceutique conditionné décrit ci-dessus.

En outre, concernant le récipient muni d'un organe de fermeture, il existe les mêmes formes de réalisation préférées que dans le cas du produit pharmaceutique conditionné. L'utilisation selon l'invention des conditionnements décrits ici pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique permet de stocker pendant au moins deux ans dans des conditions standard en particulier des formulations retard pharmaceutiques qui ne sont pas stables au stockage perse, sans que le profil de libération du principe actif et/ou la teneur en principe actif de la formulation retard soient modifiés au-delà des valeurs limites établies dans les définitions i) et ii). Ainsi, en particulier, le stockage de formulations retard pharmaceutiques qui ne sont pas stables au stockage perse est possible.

Utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone

Dans le cadre de la présente invention on a constaté en outre qu'il est possible d'utiliser un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci dans une formulation retard pharmaceutique comme décrit dans le cadre de la présente invention pendant son stockage, par exemple pendant deux ans dans des conditions standard, le conditionnement étant un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d).

La formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de cette utilisation selon l'invention est la formulation retard pharmaceutique décrite en liaison avec le produit pharmaceutique conditionné, c'est à dire une formulation retard pharmaceutique comprenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, outre des formes de réalisation préférées comme décrit ci-dessus. En particulier, de préférence la formulation retard pharmaceutique n'est pas stable au stockage sans le conditionnement.

La perméabilité à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme décrite dans le cadre de l'utilisation selon l'invention est de préférence < 7,0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée.

La perméabilité à la vapeur d'eau de la feuille d'obturation décrite dans le cadre de l'utilisation selon l'invention est de préférence < 7.0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée.

Les perméabilités à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme et de la feuille d'obturation décrites dans le cadre de l'utilisation selon l'invention sont donc de préférence, indépendamment l'une de l'autre, < 7.0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d), et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée.

Les perméabilités à la vapeur d'eau de la feuille mise en forme et de la feuille d'obturation sont influencées par les mêmes facteurs que ceux décrits au sujet du produit pharmaceutique conditionné décrit ci-dessus.

En outre, concernant le conditionnement de type blister décrit dans le cadre de l'utilisation selon l'invention, qui comprend une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, il existe les mêmes formes de réalisation préférées que celles décrites au sujet du produit pharmaceutique conditionné.

Dans le cadre de la présente invention on a constaté en outre que, pour diminuer la désallylation de la naloxone ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans une formulation retard pharmaceutique comme décrit dans le cadre de la présente invention pendant son stockage, par exemple pendant deux ans dans des conditions standard, il est possible d'utiliser un conditionnement constituant une alternative, le conditionnement étant un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.

La formulation retard pharmaceutique décrite dans le cadre de l'utilisation d'un conditionnement constituant une alternative est la formulation retard pharmaceutique décrite en liaison avec le produit pharmaceutique conditionné, c'est à dire une formulation retard pharmaceutique comprenant de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, outre des formes de réalisation préférées comme décrit ci-dessus. En particulier, de préférence la formulation retard pharmaceutique n'est pas stable au stockage sans le conditionnement. L'agent déshydratant est le même agent déshydratant que celui décrit au sujet du produit pharmaceutique conditionné, où de même la silice est préférée comme agent déshydratant.

Le récipient et l'organe de fermeture, comme décrit dans le cadre de l'utilisation constituant une alternative selon l'invention, présentent indépendamment l'un de l'autre de préférence une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d). Une perméabilité à la vapeur d'eau < 7,0 g/(m2*d), < 5,0 g/(m2*d), < 3,0 g/(m2*d), < 2,0 g/(m2*d), < 1,0 g/(m2*d), < 0,9 g/(m2*d), < 0,8 g/(m2*d), < 0,7 g/(m2*d), < 0,6 g/(m2*d), < 0,5 g/(m2*d), < 0,4 g/(m2*d), < 0,3 g/(m2*d), < 0,2 g/(m2*d) est particulièrement préférée, et une perméabilité à la vapeur d'eau < 0,1 g/(m2*d) est tout particulièrement préférée, dans chaque cas indépendamment l'un de l'autre pour le récipient et l'organe de fermeture.

La perméabilité à la vapeur d'eau du récipient muni d'un organe de fermeture décrit dans le cadre de l'utilisation constituant une alternative selon l'invention est influencée par les mêmes facteurs que ceux décrits au sujet du produit pharmaceutique conditionné décrit ci-dessus.

En outre, concernant le récipient muni d'un organe de fermeture, il existe les mêmes formes de réalisation préférées que dans le cas du produit pharmaceutique conditionné. L'utilisation selon l'invention des conditionnements décrits ici pour diminuer la désallylation de la naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci dans une formulation retard pharmaceutique pendant son stockage, par exemple pendant deux ans dans des conditions standard, permet de stocker pendant au moins deux ans dans des conditions standard en particulier des formulations retard pharmaceutiques qui ne sont pas stables au stockage per se, sans que le profil de libération du principe actif et/ou la teneur en principe actif de la formulation retard soient modifiés au-delà des valeurs limites établies dans les définitions i) et ii). Ainsi, en particulier, le stockage de formulations retard pharmaceutiques qui ne sont pas stables au stockage per se est possible.

De préférence, une formulation retard pharmaceutique conditionnée selon l'invention, qui est composée comme décrit dans le cadre de la présente invention, après stockage pendant une durée de deux ans dans des conditions standard, contient, du fait de la diminution de la désallylation de la naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, moins de 2 % en poids, de préférence moins de 1 % en poids, de préférence encore moins de 0,5 % en poids et en particulier moins de 0,2 % en poids de (sel de) noroxymorphone, dans chaque cas par rapport à la teneur en principe actif indiquée dans la notice explicative.

Exemples Exemple 1

Fabrication de comprimés contenant du chlorhydrate de naloxone avec EUDRAGIT® RS30D et Surelease® E-7-7050 (comparaison) comme matières formant matrice:

Les quantités suivantes des composants indiqués ont été utilisées pour la fabrication des comprimés:

Nal-5-Eud Nal-5-Sure (comparaison issue de DE 102 15 131 Al)

Naloxone-HCI: 5,0 mg 5,0 mg

Lactose Flow Lac 100: 74,25 mg 74,25 mg

Povidone 30: 5,0 mg 5,0 mg

Eudragit® RS30D: 10 mg de solide

Surelease® E-7-7050: - 10 mg de solide

Triacétine: 2,0 mg

Alcool stéaryiique: 25,0 mg 25,0 mg

Talc: 2,5 mg

Stéarate de magnésium: 1,25 mg 1,25 mg

Eudragit® RS30D est disponible auprès de Evonik Industries (n°. Cas: 33434-24-1). Surelease® E-7-7050 est disponible auprès de Colorcon Ltd..

Pour la fabrication des comprimés contenant du chlorhydrate de naloxone, dans chaque cas on a mélangé naioxone-HCI, la povidone 30 et Lactose Flow Lac 100 dans un malaxeur à chute libre (Bohle) et ensuite on a granulé par pulvérisation avec Eudragit® RS30D ou Surelease® E-7-7050 dans un granulateur à lit fluidisé (GPCG3). Puis on a versé les granulés sur un tamis Comill de 1,4 mm. En outre, on a réalisé une étape de granulation avec l'alcool gras fondu dans un malaxeur à mélange forcé (Collette). Les noyaux de comprimés ainsi obtenus avaient un poids de 125 mg rapporté à la matière sèche.

Exemple 2

Stabilité au stockage des comprimés contenant du chlorhydrate de naloxone provenant de l'exemple 1:

On a stocké à 25°C et 60 % d'humidité relative pendant 24 mois les comprimés contenant du chlorhydrate de naloxone provenant de l'exemple 1. On a étudié le comportement de libération à différents instants.

Dans le cas des comprimés contenant du chlorhydrate de naloxone formulé avec Eudragit® RS30D (Nal-5-Eud), on a établi qu'au bout de 24 mois déjà, le profil de libération du principe actif chlorhydrate de naloxone différait de celui immédiatement après la fabrication des comprimés, de sorte que les comprimés ne pouvaient plus être considérés comme stables au stockage.

Dans le cas des comprimés contenant du chlorhydrate de naloxone formulé avec Surelease® E-7-7050 (Nal-5-Sure) (comparaison), la libération demeurait sensiblement constante même au bout de 24 mois de stockage, c'est à dire que le critère de stabilité au stockage i) selon l'invention concernant la libération était rempli.

Lors du stockage des comprimés à Nal-5-Eud dans un conditionnement de type blister alu-alu (conditionnement à enfoncement alu-alu) ou dans un récipient en HDPE muni d'un organe de fermeture en HDPE et avec de la silice comme agent déshydratant dans l'organe de fermeture, on a constaté que la libération demeurait sensiblement constante même au bout de 24 mois de stockage.

Exemple 3

Fabrication de formulations retard sans éthyicellulose contenant du chlorhydrate de naloxone (Nal-HCI) et du chlorhydrate d'oxycodone (Oxy-HCI):

La directive suivante peut être suivie pour la fabrication de comprimés contenant du chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone en les quantités 40 mg/20 mg, 20 mg/10 mg, 10 mg/5 mg et 5 mg/2,5 mg. Les quantités des excipients se situent dans les domaines préférés indiqués dans la partie générale.

Etape 1: fabrication de l'intermédiaire 1

On mélange à l'état sec dans un dispositif de mélange approprié du chlorhydrate d'oxycodone, du chlorhydrate de naloxone, de la cellulose microcristalline et du lactose monohydraté (le lactose monohydraté n'est prévu que dans les formulations contenant du chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone en les quantités 10 mg/5 mg et 5 mg/2,5 mg).

On dissout de la povidone dans l'eau. On ajoute du talc à la solution et on le met en suspension dans celle-ci. On met de la triacétine en suspension dans la dispersion aqueuse Eudragit® RS 30D. On ajoute la suspension de triacétine/Eudragit® RS 30D à la suspension de povidone/talc. On utilise la suspension résultante pour la granulation du mélange sec.

On sèche les granulés obtenus puis on les tamise. On mélange les granulés tamisés et on obtient ainsi l'intermédiaire 1.

Etape 2: fabrication de l'intermédiaire 2

On introduit l'intermédiaire 1 dans un dispositif de mélange Hochscher et on mélange intimement pendant une courte durée. On fait fondre de l’alcool stéarylique. On ajoute l'alcool stéarylique fondu à l'intermédiaire 1. On malaxe et mélange intimement le mélange résultant.

On tamise les granulés obtenus puis on les mélange intimement et on obtient ainsi l'intermédiaire 2.

Etape 3: compactage en noyaux de comprimés On mélange l'intermédiaire 2 avec de l'acide silicique hautement dispersé et du stéarate de magnésium. On compresse en noyaux de comprimés le mélange ainsi obtenu.

Etape 4: enrobage filmogène

On dissout du polyéthylèneglycol et de l'hypromellose dans une première moitié d'eau. On met en suspension dans une seconde moitié d'eau du talc, du dioxyde de titane et éventuellement un ou plusieurs colorants. On ajoute la suspension à la solution. On réalise l'enrobage des noyaux de comprimés en pulvérisant avec la suspension résultante.

Le tableau suivant contient des informations au sujet de la composition quantitative des comprimés retard fabriqués.

Tableau: valeurs caractéristiques des comprimés retard fabriqués

Exemple 4

Profils de libération des comprimés contenant du chlorhydrate de naloxone et du chlorhydrate d'oxycodone fabriqués dans l'exemple 3:

Les profils de libération à pH 6,8 (appareil à panier, vitesse de rotation 100 tr/min) du chlorhydrate d'oxycodone (OxyHCI) et du chlorhydrate de naloxone (NalHCI) à partir des formulations retard fabriquées selon les directives de l'exemple 3, contenant 40 mg/20 mg et 5 mg/2,5 mg d'OxyHCI/NalHCI (produits test), comparés à ceux des produits de référence Targin® correspondants, contenant 40 mg/20 mg et 5 mg/2,5 mg d'OxyHCI/NalHCI, sont montrés à titre d'exemple dans les figures 1 et 2.

Comme le montrent les figures à titre d'exemple, les courbes de libération du chlorhydrate d'oxycodone et du chlorhydrate de naloxone des produits test et des produits de référence sont très proches à pH 6,8. Ceci vaut également pour les profils de libération correspondants à pH 1 et à pH 4,5.

Ainsi, on a pu établir une bioéquivalence entre les produits test et les produits de référence.

Claims (17)

1. REVENDICATIONS

   1. Produit pharmaceutique conditionné, caractérisé en ce qu'il comprend a) une formulation retard pharmaceutique, où la formulation retard pharmaceutique comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, de l'oxycodone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et b) un conditionnement, où le conditionnement est un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 3,0 g/(m2*d).
2. 2. Produit pharmaceutique conditionné selon la revendication 1 caractérisé en ce que la feuille mise en forme consiste en une matière qui comprend au moins un polymère ou de l'aluminium, et/ou la feuille d'obturation consiste en une matière qui comprend de l'aluminium, où le au moins un polymère est choisi de préférence dans le groupe consistant en PVC, PVdC, PE, PET, PP et COC.
3. 3. Produit pharmaceutique conditionné, caractérisé en ce qu'il comprend a) une formulation retard pharmaceutique, où la formulation retard pharmaceutique comprend de la naloxone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, de l'oxycodone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la libération retardée de la naloxone ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et b) un conditionnement, où le conditionnement est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.
4. 4. Produit pharmaceutique conditionné selon la revendication 3, caractérisé en ce que le récipient et l'organe de fermeture consistent indépendamment l'un de l'autre en une matière qui est choisie dans le groupe consistant en LDPE, HDPE, PVC, PVdC, PP, polycarbonate, COC et PET.
5. 5. Produit pharmaceutique conditionné selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est choisi dans le groupe consistant en le sulfate de sodium, la silice, un tamis moléculaire (zéolite), l'oxyde d'aluminium, le chlorure de calcium, l'oxyde de calcium, le carbonate de potassium, le sulfate de cuivre, le sulfate de magnésium, l'oxyde de magnésium, la bentonite ou un mélange de ceux-ci.
6. 6. Produit pharmaceutique conditionné selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la formulation retard pharmaceutique est dépourvue d'éthylcellulose.
7. 7. Produit pharmaceutique conditionné selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la formulation retard pharmaceutique est à base de matrice et/ou est entourée par un enrobage filmogène hydrophobe, où la formulation retard pharmaceutique est de préférence à base de matrice et comprend au moins une matière formant matrice comme excipient pharmaceutiquement acceptable, où la au moins une matière formant matrice est de préférence un polyméthacrylate, en particulier un polyméthacrylate cationique.
8. 8. Produit pharmaceutique conditionné selon la revendication 7 caractérisé en ce que la formulation retard pharmaceutique comprend comme la au moins une matière formant matrice au moins un polyméthacrylate, en particulier un polyméthacrylate cationique, et au moins un alcool gras, en particulier l'alcool stéarylique, où le polyméthacrylate et l'alcool gras sont situés de préférence dans un rapport en poids de 1:3 à 1:4 (polyméthacrylate à alcool gras), et/ou, dans la formulation retard pharmaceutique, la fraction en poids de la somme de polyméthacrylate et d'alcool gras est 25 à 40 % en poids, de préférence 30 à 35 % en poids, dans chaque cas par rapport au poids total de la formulation retard.
9. 9. Produit pharmaceutique conditionné selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la formulation retard contient du chlorhydrate d'oxycodone et du chlorhydrate de naloxone, de préférence dans un rapport en poids de 2:1 (chlorhydrate d'oxycodone à chlorhydrate de naloxone).
10. 10. Produit pharmaceutique conditionné selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la formulation retard pharmaceutique est présente sous forme de comprimé (à plusieurs couches), de dragée, de capsule, de granulés ou de poudre, de préférence sous forme de comprimé à plusieurs couches.
11. 11. Produit pharmaceutique conditionné selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la formulation retard pharmaceutique n'est pas stable au stockage sans le conditionnement.
12. 12. Procédé pour la fabrication d'un produit pharmaceutique stable au stockage, caractérisé en ce qu'il comprend le conditionnement d'une formulation retard pharmaceutique selon la revendication 11 dans un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d).
13. 13. Procédé pour la fabrication d'un produit pharmaceutique stable au stockage, caractérisé en ce qu'il comprend le conditionnement d'une formulation retard pharmaceutique selon la revendication 11 dans un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.
14. 14. Utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique, caractérisée en ce que le produit pharmaceutique comprend une formulation retard pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et le conditionnement est un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d).
15. 15. Utilisation d'un conditionnement pour la stabilisation au stockage d'un produit pharmaceutique, caractérisée en ce que le produit pharmaceutique comprend une formulation retard pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et le conditionnement est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.
16. 16. Utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci dans une formulation retard pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pendant son stockage, caractérisée en ce que le conditionnement est un récipient muni d'un organe de fermeture, où le récipient muni d'un organe de fermeture comprend un agent déshydratant.
17. 17. Utilisation d'un conditionnement pour diminuer la désallylation de la naloxone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci dans une formulation retard pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pendant son stockage, caractérisée en ce que le conditionnement est un conditionnement de type blister comprenant une feuille mise en forme et une feuille d'obturation, où la feuille mise en forme et la feuille d'obturation présentent indépendamment l'une de l'autre une perméabilité à la vapeur d'eau < 10,0 g/(m2*d).