FR3040169A1 - Procede de preparation d'une librairie de composes - Google Patents
Procede de preparation d'une librairie de composes Download PDFInfo
- Publication number
- FR3040169A1 FR3040169A1 FR1557821A FR1557821A FR3040169A1 FR 3040169 A1 FR3040169 A1 FR 3040169A1 FR 1557821 A FR1557821 A FR 1557821A FR 1557821 A FR1557821 A FR 1557821A FR 3040169 A1 FR3040169 A1 FR 3040169A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compounds
- different
- dioxaborolane
- dioxaborinane
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 109
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 158
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 57
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 27
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 88
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 9
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 4
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 4
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- DJGHSJBYKIQHIK-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(B(O)O)=C1 DJGHSJBYKIQHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N boroxin Chemical compound B1OBOBO1 BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031723 1,2-octanediol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1 KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
- C40B50/04—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis using dynamic combinatorial chemistry techniques
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/00599—Solution-phase processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
- B01J2219/0072—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
- C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
La présente invention concerne la préparation d'une librairie de composés comprenant les étapes suivantes : i. Disposer d'au moins deux composés différents comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, dans lesdits composés : -le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d'un radical hydrocarboné, -au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, -dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente, ii. Réaction des composés de l'étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la librairie comprenant au moins quatre composés différents. La présente invention concerne également une librairie de composés.
Description
PROCEDE DE PREPARATION D’UNE LIBRAIRIE DE COMPOSES
La présente invention concerne la préparation d’une librairie de composés.
Dans la recherche de nouvelles molécules actives, que l’activité soit du domaine thérapeutique ou non thérapeutique, on est toujours à la recherche de procédés permettant de synthétiser, de manière contrôlée, un grand nombre de composés et ainsi tester l’activité d’un grand nombre de composés.
La découverte de nouvelles substances bioactives, et plus particulièrement de molécules présentant des propriétés spécifiques en vue d’une application thérapeutique précise, repose sur la mise en œuvre de plusieurs stratégies, dont la synthèse en série de molécules individuelles soumises, l’une après l’autre ou collectivement, à des tests, notamment de leur activité potentielle sur une cible biologique donnée. Le besoin de découvrir rapidement et de manière productive des molécules dotées de nouvelles propriétés utiles a ainsi conduit au développement de la chimie combinatoire. La chimie combinatoire implique la synthèse rapide d’un grand nombre de molécules. Cette collection de molécules, aussi appelée librairie, peut être un mélange chimique de composants ou un ensemble de composants individuels purs. Cette librairie est ensuite soumise à un criblage (« screening ») pour une activité biologique, permettant d’identifier d’éventuels composants actifs. D’une manière simplifiée, l’approche combinatoire est donc caractérisée par deux étapes principales : la synthèse de la librairie et l’identification du composant actif. L’idée de base dans une librairie est de conduire des réactions avec plusieurs réactifs de départ à la fois, générant une librairie avec une grande population de composants à partir d’un nombre plus faible de réactifs de départ.
Il est également maintenant connu de tester l’activité d’une librairie de composés, en particulier des peptides, en testant l’affinité de plusieurs fragments et l’interaction des fragments entre eux, vis-à-vis d’une ou plusieurs protéines cibles (1, 2, 3).
Ainsi, la synthèse de librairies de composés est une étape importante dans les processus de développement d'un nouveau médicament. A titre d’autres exemples d’applications, on peut citer l'optimisation des propriétés moléculaires, par exemple pour l’identification de catalyseurs.
EXPOSE DE L'INVENTION D’une manière surprenante, il a été découvert une nouvelle réaction de métathèse d’esters boroniques, rapide, qui peut être conduite à température ambiante, avec ou sans catalyseur, permettant d’accéder facilement à de nouveaux composés. La réaction est en outre avantageusement quantitative.
Schématiquement, la réaction de métathèse d’esters boroniques peut être représentée telle que suit :
L’invention a pour objet un procédé, comprenant la préparation d’une librairie de composés, caractérisé en ce que la librairie est préparée par un procédé comprenant les étapes suivantes : i. Disposer d’au moins deux composés différents comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, formant une fonction ester boronique, dans lesdits composés : -le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d’un radical hydrocarboné, -au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, -dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente, ii. Réaction des composés de l’étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la librairie comprenant au moins quatre composés différents, chacun ayant au moins un substituant d'un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane différent et/ou un cycle ester boronique de taille différente par rapport à un autre composé. L’invention a également pour objet une librairie de composés comprenant plus de deux composés différents, chacun comprenant au moins un groupe dioxaborolane ou dioxaborinane, dans lesdits composés : - le bore du groupe dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d’un radical hydrocarboné, - au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, - dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente.
DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans l'hexane anhydre à 5°C
Figure 2. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le chloroforme anhydre à 5°C
Figure 3. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C Figure 4. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le chloroforme anhydre à 5°C
Figure 5. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C en présence de 1% molaire de triéthylamine anhydre
Figure 6. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C en présence de 1% molaire d'acide benzoïque anhydre
Figure 7. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters alkylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante
Figure 8 Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant arylediol et un substituant alkylediol dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante
Figure 9. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant 1,2-alkylediol et un substituant 1,3-alkylediol dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante Figure 10. Evolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la synthèse d'une librairie de 9 esters boroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante
DEFINITIONS
Par « dioxaborolane », on entend, au sens de la présente invention, un groupe de formule :
Par « dioxaborinane », on entend, au sens de la présente invention, un groupe de formule :
Au sens de la présente invention, on pourra désigner par « ester boronique » des composés comprenant un groupe dioxaborolane ou dioxaborinane. On pourra également désigner par « ester boronique » la fonction -0-B-0-.
Au sens de la présente invention, on pourra désigner par « cycle ester boronique » les groupes dioxaborolane et dioxaborinane. On désigne par la taille du cycle ester boronique, le nombre d’atomes du cycle.
Au sens de la présente invention, par substituants des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane on entend les radicaux portés par les atomes de carbone et de bore constituant les cycles dioxaborolane ou dioxaborinane.
Au sens de la présente invention, on entend par « hydrocarboné » tout radical comprenant des atomes de carbone, d’hydrogène. Ce groupement peut également comprendre des hétéroatomes et/ou être substitué par des halogènes. Le groupement hydrocarboné comprend avantageusement de 1 à 50, de préférence 1 à 18, de préférence 1 à 12, atomes de carbone.
Par « hétéroatome », on entend, au sens de la présente invention, des atomes de soufre, azote, oxygène, bore, phosphore, silicium.
Par « atome d’halogène », ou « halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d’iode.
Le groupement « hydrocarboné » peut être interrompu par des fonctions ester, amide, éther, thioéther, amine secondaire ou tertiaire, carbonate, uréthane, carbamide, anhydride, ester boronique. Le cas échéant, le groupement « hydrocarboné » peut être substitué, une ou plusieurs fois, notamment par un halogène, un groupement -Rz, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -C(0)-Rz, -C(0)-0H, -C(0)-0-Rz, -0-C(0)-Rz, -O-C(O)-O-Rz, -0-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-0-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -C(O)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR’z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz’, -CN, -NCO, -NCS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en CrC50, alcényle en C2-C50, alcynyle en C2-C50, halogénoalkyle en CrC50, hétéroalkyle en CrC50.
Par groupement « alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente, saturée, linéaire ou ramifiée, avantageusement comportant 1 à 50, de préférence 1 à 18, de préférence 1 à 12, atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Le cas échéant, le groupe alkyle peut être substitué.
Par groupement « alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant avantageusement de 2 à 50, de préférence 2 à 18, de préférence 2 à 12 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes éthényle, propényle, butényle, pentényl, hexényl. Le cas échéant, le groupe alcényle peut être substitué.
Par groupement « alcynyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant 2 à 50, de préférence 2 à 18, de préférence 2 à 12 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes éthynyle ou propynyle. Le cas échéant, le groupe alcynyle peut être substitué.
Par « halogénoalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, tel que défini ci-dessus, pour lequel un ou plusieurs atomes d’hydrogène ont été remplacés par un atome d’halogène tel que défini ci-dessus. Il peut s’agir en particulier d’un groupe CF3.
Par groupement « hétéroalkyle », on entend, au sens de la présente invention un groupement alkyle, alcényle, alcynyle tel que défini précédemment substitué par au moins un hétéroatome.
Le cas échéant, le groupe alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle peut être substitué, une ou plusieurs fois, notamment par un halogène, un groupement -Rz, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -C(0)-Rz, -C(0)-0H, -C(0)-0-Rz, -0-C(0)-Rz, -0-C(0)-0-Rz, -0-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-0-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -C(0)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR’z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz’, -CN, -NCO, -NOS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en CrC50, alcényle en C2-C50, alcynyle en C2-C50, halogénoalkyle en CrC50, hétéroalkyle en C1-C50.
Par groupement « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, mais non aromatique, cyclique, comportant avantageusement de 3 à 18 atomes de carbone cycliques. A titre d’exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctane. Le cas échéant, le groupe cycloalkyle peut être substitué, une ou plusieurs fois, notamment par un halogène, un groupement-Rz, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -C(0)-Rz, -C(0)-OH, -C(0)-0-Rz, -0-C(0)-Rz, -0-C(0)-0-Rz, -0-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-0-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -C(0)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR’z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz’, -CN, -NCO, -NCS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en C1-C50, alcényle en C2-C50, alcynyle en C2-C50, halogénoalkyle en C1-C50, hétéroalkyle en Ci-C50.
Par groupement « polycycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée comportant 5 à 50 atomes de carbone et comportant au moins 2, avantageusement 2 ou 3, cycles accolés. A titre d’exemple, on peut citer le groupe adamantyle. Le cas échéant, le groupe cycloalkyle peut être substitué, une ou plusieurs fois, notamment par un halogène, un groupement -Rz, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -C(0)-Rz, -C(0)-0H, -C(0)-0-Rz, -0-C(0)-Rz, -0-C(0)-0-Rz, -O-C(O)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-0-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -C(0)-N(H)-Rz, -C(O)-NRzR’z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz’, -CN, -NCO, -NOS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en CrC50, alcényle en C2-C50, alcynyle en C2-C50, halogénoalkyle en CrC50, hétéroalkyle en CrC50.
Par « cyclohétéroalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un monocycle ou un polycycle (comprenant les cycles fusionnés, liés ou spiro), tels que définis précédemment et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote, oxygène ou silicium. Il peut s’agir notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle.
Par « polycyclohétéroalkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée comportant 5 à 50 atomes de carbone et comportant au moins 2, avantageusement 2 ou 3, cycles accolés, dont l’un au moins est un cyclohétéroalkyle. Au moins un des cycles peut être substitué tel que décrit précédemment.
Par « cycle aliphatique », on entend, au sens de la présente invention groupement «cycloalkyle », «polycycloalkyle », «cyclohétéroalkyle», « polycyclohétéroalkyle » tels que définis précédemment.
Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique. Le groupe aryle peut comprendre des hétéroatomes, on parlera alors spécifiquement de radical « hétéroaryle ». Le terme « aryle » englobe les groupements aralkyles et alkyl-aryle. Le groupement hydrocarboné aromatique peut être substitué, une ou plusieurs fois, par de groupements notamment par un halogène, un groupement-Rz, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -C(0)-Rz, -C(0)-0H, -C(0)-0-Rz, -0-C(0)-Rz, -0-C(0)-0-Rz, -0-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-0-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -C(0)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR’z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz’, -CN, -NCO, -NOS, ester boronique, avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en CrC50, alcényle en C2-C50, alcynyle en C2-C50, halogénoalkyle en CrC50, hétéroalkyle en CrC50. Le terme « aryle » englobe des groupements interrompus par des fonctions ester, amide, éther, thioéther, amine secondaire ou tertiaire, carbonate, uréthane, carbamide, anhydride, ester boronique.
Par «alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle, alcène ou alcyne tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l’intermédiaire d’un groupe aryle tel que défini ci-dessus. Le groupe alkyle, alcène ou alcyne peut en outre comprendre un ou plusieurs hétéroatome ou halogène.
Par « aralkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l’intermédiaire d’une chaîne alkyle, alcène ou alcyne telle que définie ci-dessus. A titre d’exemple, on peut citer le groupe benzyle. Le groupe alkyle, alcène ou alcyne peut en outre comprendre un ou plusieurs hétéroatome ou halogène.
Par «cyclohétéroaryle» ou «polycyclohétéroaryle», on entend, au sens de la présente invention, un monocycle ou un polycycle (comprenant les cycles fusionnés, liés ou spiro) comprenant de préférence de 5 à 10 atomes du cycle, plus avantageusement de 5 à 6 atomes du cycle, aromatique, et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote, oxygène ou silicium.
Par « polyaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe comprenant au moins deux groupes aryles, tels que définis ci-dessus. Les groupes peuvent être accolés, fusionnés ou séparés par un radical hydrocarboné.
Par « cycle aromatique », on entend, au sens de la présente invention, un groupe «aryle», « hétéroaryle », «cyclohétéroaryle» ou «polycyclohétéroaryle», « polyaryle » tels que définis précédemment.
Par « molécule organique de petite taille », on entend des molécules de masse moléculaire inférieure à 2 000 g/mol, avantageusement inférieure à 1 500 g/mol, plus avantageusement inférieure à 1 000 g/mol.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L’invention concerne donc un procédé, comprenant la préparation d’une librairie de composés, caractérisé en ce que la librairie est préparée par un procédé comprenant les étapes suivantes : i. Disposer d’au moins deux composés différents comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, formant une fonction ester boronique, dans lesdits composés : - le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d’un radical hydrocarboné, au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, - dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente, ii. Réaction des composés de l’étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la libraire comprenant au moins quatre composés différents, chacun ayant au moins un substituant d'un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane différent et/ou un cycle ester boronique de taille différente par rapport à un autre composé.
Le cycle dioxaborolane ou dioxaborinane forme une fonction ester boronique. En d’autres termes, ces composés présentent chacun au moins une fonction ester boronique. Il peut être envisagé des composés de départ ayant chacun plusieurs fonctions ester boronique et donc ayant chacun au moins autant d’atomes de bore que de fonctions ester boronique.
Avantageusement, le ou les substituants des atomes de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est ou sont des radicaux hydrocarbonés.
En particulier, la librairie est préparée par un procédé comprenant les étapes suivantes : i. Disposer d’au moins deux composés comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, de formule (la) et (Ib) ii. Réaction des composés de l’étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la libraire comprenant au moins quatre composés de formule (la), (Ib), (le), (Id)
Où η = 0 ou 1 m = 0 ou 1
Ri et R3 sont différents et représentent chacun un radical hydrocarboné, l’atome de Ri et R3 lié au bore est un atome de carbone R2, R2\ R2”, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un radical hydrocarboné, ou forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique R4, R4’, R4”, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un radical hydrocarboné, ou forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique
Si n=m alors, au moins un des substituants R4, R4’, R4” est différent des substituants R2, R2’, R2”
Avantageusement, à l’étape (i.), on dispose de plus de deux composés portant au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane et/ou d’au moins un composé portant plusieurs cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. On obtient ainsi une librairie comprenant plus de trois composés, en fonction de la nature des substituants des composés de départ.
La réaction est avantageusement quantitative. Pour illustrer cette notion, cela signifie que lorsque tous les substituants sont différents (R! différent de R3, ensembles de substituants {R2, R2’, R2”}, {R4, R4’, R4”} différents) et ne portent qu’une seule fonction ester boronique, à partir de P composés de départ différents on obtient P2 composés différents à l’issue de la réaction. La réaction pouvant être rapide et quantitative, ces P2 composés sont avantageusement en quantité stoechiométrique si les P composés de départ étaient présents en quantité stoechiométrique.
Dans une variante du procédé, la réaction est réalisée avec plus que deux composés (la) et (Ib) disposés dans le mélange et différents chacun entre eux : de par leurs groupements Ri différents ou leurs groupements R3 différents ; et de par leurs groupements R2, R2’, R2” différents ou leurs groupements R4, R4’, R4” différents.
La réaction de métathèse permet d’échanger les ensembles de substituants {R2, R2’, R2”}, {R4. R4’, R4”} liés aux atomes de carbone du cycle entre eux, et permet d’échanger les groupements R^ R3 reliés à l’atome de bore entre eux, ce qui permet de jouer sur la nature chimique (et éventuellement la taille) des composés en fonction de celles des groupements R^ R3 reliés à l’atome de bore et de celles des ensembles de substituants {R2, R2’, R2”}, {R4, R4’, R4”}, ceci étant évidemment généralisable à p groupements différents R^ R3 reliés à l’atome de bore (p supérieur à 2) et q ensembles de substituants différents {R2, R2’, R2”}, {R4, R4’, R4”}, reliés aux atomes de carbone des cycles ester boronique,( avec q supérieur à 2).
Dans le cas où les composés de départ sont considérés avec la définition du paragraphe ci-dessus et ne comprennent qu’un seul cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, on obtient à l’issue de la réaction de métathèse p*q composés différents pour la librairie.
Dans une variante du procédé, la réaction est réalisée avec au moins un composé portant plusieurs cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. En particulier, le composé peut porter deux ou trois ou quatre cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. Dans ce cas, le dénombrement exprimé ci-dessus ne s’applique pas. Réaction de métathèse des esters boroniques
La réaction est avantageusement réalisée en milieu organique, plus avantageusement dans un milieu défavorable à l’hydrolyse des fonctions ester boronique des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane. En effet, on souhaite privilégier la réaction de métathèse, à une éventuelle réaction de transestérification ou à des réactions de dissociation et recombinaison des fonctions ester boronique.
Par « milieu défavorable à l’hydrolyse des fonctions ester boronique », on entend un milieu, organique ou aqueux, et des conditions expérimentales pour lesquels en partant d'esters boronique, l'équilibre ester boronique donne acide boronique + diol (1,2- ou 1,3-) est déplacé vers la forme ester boronique. Par équilibre déplacé vers la forme ester boronique on entend que le rapport molaire ester boronique sur diol (1,2- ou 1,3-) est supérieur à 9, encore plus avantageusement supérieur à 14, encore plus avantageusement supérieur à 19, encore plus avantageusement supérieur à 49, encore plus avantageusement supérieur à 99, encore plus avantageusement supérieur à 199, encore plus avantageusement supérieur à 399, encore plus avantageusement supérieur à 499, et encore plus avantageusement supérieur à 999. L'homme de l'art connaît les facteurs jouant sur la position de cet équilibre. Parmi ces facteurs on peut citer le pH, la nature des groupements et R3 liés à l'atome de bore des fonctions ester boroniques, la nature des groupements R2, R2’, R2” et R4, R4’, R4” présents sur les atomes de carbone des fonctions ester boroniques, la concentration en eau, la présence d'agents déshydratants, la concentration en acide boronique (4).
Les esters boroniques portent un radical respectivement R3, sur l'atome de bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane et un radical R2 et/ou R2’ et/ou R2”, respectivement R4 et/ou R4’ et/ou R4”, au moins sur un des atomes de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane. Ainsi, comparativement aux fonctions diol, qui ne portent un radical au moins que sur un des atomes de carbone de la fonction diol et aucun sur les atomes d'oxygène, les cycles dioxaborolane ou dioxaborinane des esters boroniques permettent de connecter deux fragments/radicaux d'intérêts au sein d'une même molécule. Pour les mêmes raisons, plusieurs cycles dioxaborolane ou dioxaborinane peuvent être incorporés au sein d'une même molécule afin de relier plus de deux fragments/radicaux. Cette propriété est primordiale pour la conception et la découverte de nouvelles substances bioactives dont les structures sont complexes. Ces molécules comportent typiquement des centres chiraux et diverses fonctions chimiques. Il est donc primordial de pouvoir connecter au sein d'une même molécule ces différents groupements en faisant varier leur position ou leur configuration.
De plus, dans de mêmes conditions de température, solvant et concentration, les fonctions esters boroniques sont compatibles avec un grand nombre de fonctions chimiques avec lesquelles les fonctions diols pourront donner des réactions parasites. On peut citer à titre d'exemples non exhaustifs, les fonctions chlorure d'acide, bromure d'acide, isocyanate, thioisocyanate, acrylate, méthacrylate, acide carboxylique ou ester.
La réaction de métathèse des esters boroniques offre également des avantages pratiques vis à vis des réactions d’échange des esters boroniques résultant de réactions successives de dissociation en diols et acide boroniques puis recombinaison en esters boroniques. D’une manière surprenante, il a été découvert que les esters boroniques peuvent s'échanger par réaction de métathèse à température ambiante, avec ou sans catalyseur. Ceci est un net avantage par rapport aux réactions d'échanges des esters boroniques procédant par dissociation et recombinaison des fonctions dioxaborolane ou dioxaborinane en ce sens qu'il n'est pas nécessaire d'ajouter de l'eau pour casser les liens ester boronique (nécessaire pour la dissociation) ni d'éliminer l'eau dans un second temps pour reformer les cycles dioxaborolane ou dioxaborinane (nécessaire pour la recombinaison). L'élimination des molécules d'eau pour l'étape de recombinaison nécessite soit d'effectuer une distillation (à haute température et/ou sous vide) soit d'ajouter un agent déshydratant qui doit être retiré du milieu réactionnel dans un second temps, généralement par filtration. Ainsi la réaction de métathèse simplifie grandement le processus d'échange des fonctions ester boronique. De plus, la métathèse permet d'éviter le passage par un intermédiaire diol, dont la réactivité vis à vis de certains groupes fonctionnels, tels les fonctions chlorure d'acide, bromure d'acide, isocyanate, thioisocyanate, acrylate, méthacrylate, peut conduire à des réactions parasites. De plus, lors de la réaction de recombinaison des diols et acides boroniques (réaction de recombinaison), il peut se former des produits secondaires, tels les boroxines. Les boroxines sont des hétérocycles composés de trois atomes de bore et trois atomes d'oxygène répartis de façon alternée pour former un cycle à 6 hétéroatomes. Les cycles boroxines sont obtenus par réaction de condensation de trois molécules d'acide boronique. Les boroxines sont en équilibre avec les acides boroniques correspondant et cet équilibre est déplacé vers la forme boroxine par élimination de l'eau. Ainsi, il est difficile lors de la réaction de recombinaison entre diol et acide boronique d'éviter la formation de ce produit secondaire.
Tel que cela est démontré dans les exemples, les composés synthétisés résultent d’une réaction de métathèse des esters boroniques et non d’une réaction de transestérification, ni de dissociation et recombinaison. Avantageusement, au cours de la réaction, la présence de diols n’est pas détectée. Ainsi, avantageusement, la réaction de métathèse s’effectue en l’absence de diol détectable.
Par absence de diols détectables, on entend que l'analyse des milieux réactionnels par RMN du proton, et/ou par chromatographie gazeuse et/ou par spectroscopie infrarouge ne permet pas d'observer la présence de fonctions diol 1,2- ou 1,3- dans le milieu réactionnel.
La réaction de métathèse des esters boroniques peut également se produire en présence de diols 1,2- ou de diols 1,3-, en particulier pour des quantités de diols inférieures à 25% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, avantageusement inférieures à 15% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions ester boronique, plus avantageusement inférieures à 10% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, plus avantageusement inférieures à 5% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, plus avantageusement inférieures à 2,5% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, plus avantageusement inférieures à 1% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, plus avantageusement inférieures à 0,5% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, plus avantageusement inférieures à 0,25% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions esters boroniques, et encore plus avantageusement pour des quantités de diols inférieures à 0,1% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions ester boronique.
Selon une variante de l’invention, la réaction est réalisée en milieu sensiblement anhydre. Par « milieu sensiblement anhydre », on entend un milieu dans lequel la réaction d’hydrolyse des composés de départ, à température ambiante (c’est-à-dire comprise entre 20°C et 40°C) est telle qu’au bout de 12h, la concentration en diols est inférieure à 2% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de départ, avantageusement inférieure à 1% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de départ, plus avantageusement inférieure à 0,5% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de départ, plus avantageusement inférieure à 0,25% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de départ, encore plus avantageusement inférieure à 0,1% molaire par rapport à la concentration molaire totale de fonctions esters boroniques de départ.
Selon un premier mode de réalisation, les composés de départ sont : - des assemblages d’acides aminés, en particulier de peptides ou polypeptides, ou protéines, lesdits assemblages sont reliés ensemble par le biais de fonctions esters boroniques et éventuellement des molécules organiques de petites tailles contenant au moins une, avantageusement au moins deux, fonction(s) ester boronique; - des enchaînements d’acides aminés, en particulier peptides, polypeptides, protéines, contenant à une, avantageusement aux deux, extrémité(s) de leur chaîne, une fonction dioxaborolane ou dioxaborinane et éventuellement des molécules organiques de petites tailles contenant au moins une, avantageusement au moins deux, fonction(s) ester boronique.
De tels composés peuvent-être préparés suivant les procédés connus de l'homme de l'art (4). De tels composés peuvent notamment être préparés par couplage peptique séquentiel, notamment sur support solide. On peut citer à titres d'exemples non limitant, le couplage d’acides aminés, en particulier de peptides ou polypeptides, ou protéines, avec des groupements ester boronique, diol (1,2- ou 1,3-) ou acide boronique. Parmi les réactions pouvant servir au couplage, on peut citer à titres d'exemples non limitant, les réactions d'estérification, d'amidification, de condensation, l'addition de Michael, les cycloadditions, l'addition d'un nucléophile sur un isocyante, les réactions d'ouverture de cycles, le couplage de fonctions thiol pour former une fonction disulfure, les substitutions nucléophiles. Les composés ainsi préparés peuvent être séparés par les procédés connus de l'homme de l'art, parmi lesquels on peut citer à titre d'exemple non limitant, la chromatographie, l'électrophorèse ou la cristallisation.
Selon un autre mode, les composés de départ sont des molécules organiques de petites tailles. L’étape (ii.) est avantageusement conduite dans un solvant anhydre, en particulier choisi parmi les alcanes, les solvants aromatiques, les hétérocycles, les éthers, les esters, les cétones, les amides, les solvants apolaires aprotiques, les solvants halogénés, les solvants hétéroaromatiques, les hydrocarbures, les huiles minérales, les huiles naturelles, les huiles synthétiques, et le mélange de deux ou plus de ces solvants.
Les alcanes peuvent être des alcanes linéaires ou des cycloalcanes. A titre d’alcanes linéaires, des exemples représentatifs mais non limitant sont le pentane, l'hexane, l'heptane et le dodecane. A titre de cycloalcanes, des exemples représentatifs mais non limitant sont le cyclohexane et le cyclopentane. A titre de solvants aromatiques, des exemples représentatifs mais non limitant sont le benzène, le toluène, le xylène, l'anisole. A titre d’hétérocycles, des exemples représentatifs mais non limitant sont le tétrahydrofurane et le 1,4-dioxane. A titre d’éthers, des exemples représentatifs mais non limitant sont l'éther diéthylique et l'éther diisopropylique. A titre d’esters, des exemples représentatifs mais non limitant sont l'acétate d'éthyle, l'acétate de méthyle et l'acétate de butyle. A titre de cétones, des exemples représentatifs mais non limitant sont l'acétone et la butanone. A titre d’amides, des exemples représentatifs mais non limitant sont le le N,N-diméthylformamide, A/./V-diméthylacetamide et le /V,/V-diéthylacetamide. A titre de solvants apolaires aprotiques, des exemples représentatifs mais non limitant sont l'acétonitrileet le diméthylsulfoxyde. A titre de solvants halogénés, des exemples représentatifs mais non limitant sont le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane et le tétrachloroéthylène. A titre de solvants halogénés aromatiques, des exemples représentatifs mais non limitant sont le chlorobenzène, le trichlorobenzène. A titre de solvants hétéroaromatiques, des exemples représentatifs mais non limitant sont la pyridine et la pyrimidine.
La réaction peut se dérouler en présence ou non d’un catalyseur. A titre d'exemples non limitant de catalyseur, on peut citer les acides carboxyliques et les amines tertiaires.
Avantageusement l’étape (ii.) est conduite en l’absence de catalyseur. L’étape (ii.) est avantageusement conduite à une température variant de 0°C à 60°C, avantageusement à température ambiante, c’est-à-dire entre 20°C et 40°C. L’étape (ii.) est ainsi facilement réalisable à l’échelle industrielle, sans conditions opératoires difficiles à contrôler ou potentiellement dangereuses. Par exemple, l’étape (ii.) est conduite à pression atmosphérique, l’étape (ii.) est conduite sous atmosphère ambiante.
La cinétique de la réaction de métathèse des esters boroniques peut être contrôlée par le choix, des radicaux portés par l’atome de bore, des radicaux portés par les atomes de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, par la taille du cycle de l'ester boronique, cycle dioxaborolane versus cycle dioxaborinane, ainsi que par la température, la polarité du milieu réactionnel et la présence de catalyseur(s).
La cinétique de la réaction de métathèse des esters boroniques peut notamment être ajustée en introduisant des groupements électroactractteurs ou électrodonneurs sur les radicaux portés par l’atome de bore et/ou par les atomes de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane.
La cinétique de la réaction de métathèse peut notamment être ajustée en variant la taille et le nombre de radicaux portés par l’atome de bore et/ou par les atomes de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane.
La cinétique de la réaction de métathèse peut notamment être ajustée en variant le nombre d'atome de carbone présent dans le cycle de la fonction ester boronique, à savoir en passant d'un cycle dioxaborolane à un cycle dioxaborinane.
La cinétique de la réaction de métathèse peut notamment être ajustée en faisant varier la polarité du milieu réactionnel.
La cinétique de la réaction de métathèse peut notamment être ajustée en introduisant un catalyseur, tels les acides carboxyliques ou les amines tertiaires.
Composés de départ
Le procédé de l’invention s’applique à très grand nombre de composés, dès lors que : - le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d’un radical hydrocarboné, - au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués.
Les composés sont choisis en fonction des activités recherchées et de l’utilisation finale de la librairie.
Il peut en particulier être intéressant qu’au moins un des composés comprenne un centre d’asymétrie. En particulier, le composé peut être un composé chiral.
Les cycles dioxaborinane sont plus stables à l’hydrolyse. On peut ainsi préférer les composés comprenant des cycles dioxaborinane lorsque le milieu réactionnel contient des traces d'eau.
Tout autre paramètre gardé identique, la métathèse des cycles dioxaborolane est plus rapide que la métathèse des cycles dioxaborinane. On peut ainsi préférer les composés comprenant des cycles dioxaborolane lorsqu'on souhaite diminuer le temps nécessaire pour générer les librairies.
Les composés peuvent par exemple être : - des assemblages d’acides aminés, en particulier de peptides ou polypeptides, ou protéines, lesdits assemblages sont reliés ensemble par le biais de fonctions esters boroniques et éventuellement des molécules organiques de petites tailles contenant au moins une, avantageusement au moins deux, fonction(s) ester boronique; - des enchaînements d’acides aminés, en particulier peptides, polypeptides, protéines, contenant à une, avantageusement aux deux, extrémité(s) de leur chaîne, une fonction dioxaborolane ou dioxaborinane et éventuellement molécules organiques de petites tailles contenant au moins une, avantageusement au moins deux, fonction(s) ester boronique.
Les assemblages d’acides aminés sont relativement stables à l’hydrolyse.
Les composés peuvent par exemple être des molécules organiques de petites tailles.
Les groupe dioxaborolane sont avantageusement issus de 1,2-diols et les groupes dioxaborinane sont avantageusement issus de 1,3-diols.
Sans vouloir être limitatifs, les composés sont avantageusement de formule (la) ou (Ib), telles que décrites précédemment, dans lesquelles :
Ri, R2, R2’, R2”, R3, R4, R4’, R4” sont indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, polycycloalkyle, cyclohétéroalkyle, polycyclohétéroalkyle, aryle, cyclohétéroaryle, polyaryle, polycyclohétéroaryle, aralkyle ou alkyl-aryle ; chacun de ces radicaux pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux, avantageusement choisis parmi les halogènes, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -C(0)-Rz, -C(0)-0H, -C(0)-0-Rz, -0-C(0)-Rz, -O-C(0)-0-Rz, -0-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-0-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -C(0)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR’z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz’, -CN, -NCO, -NOS, les esters boroniques, les alkyles, les alcényles, les alcynyles, les halogénoalkyles, les cycloalkyles, les polycycloalkyles, les cyclohétéroalkyles, les polycyclohétéroalkyles, les aryles, les cyclohétéroaryles, les polyaryles, les polycyclohétéroaryles, les aralkyles ou alkyl-aryles, les hétéroaralkyles, avec Rz, R’z, identiques ou différents, représentant un radical hydrocarboné, en particulier avec Rz, R'z, identiques ou différents, représentant un radical alkyle en C1-C50, alcényle en C2-C50, alcynyle en C2-C50, halogénoalkyle en C1-C50, hétéroalkyle en Ci-C50.
Un radical -O-CO-Rz peut en particulier être un radical -0-C0-CH=CH2 ou -O-CO-C(CH3)=CH2.
Un radical alkyl-aryle peut en particulier être un radical -Ph-CH=CH2. L’ester boronique est avantageusement un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane dans lequel : - le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d’un radical hydrocarboné, - au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués.
Avantageusement, R^ R2, R2’, R2”, R3, R4, R4’, R4” ne comprennent pas de fonction 1,2-diol ou 1,3-diol.
Avantageusement, seul un des carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane porte un substituant comprenant plus de 10 atomes de carbone. En particulier, lorsque l’un de R2, R2’, R2”, respectivement R4, R4’, R4”, représente un radical ayant plus de 6 atomes de carbones, les autres radicaux R2, R2’, R2”, respectivement R4, R4’, R4”comprennent moins de 6 atomes de carbones.
Dans un mode particulier, R2, R2’, R2”, R4, R4’, R4” sont choisis parmi H ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle.
Dans un mode particulier, deux de R2, R2’, R2”, ou deux de R4, R4’, R4”, forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique.
Dans un mode de réalisation n=0 et un de R2, R2’ représente H.
Dans un mode de réalisation m=0 et un de R4, R4’ représente H.
Procédé
Le procédé comprend avantageusement, suite à la préparation d’une librairie de composés selon l’invention, une étape d’évaluation de l’activité des composés de la librairie. Il peut s'agir de l'évaluation de l'activité chimique, biologique, thérapeutique, biochimique ou physico-chimique des composés de la librairie.
Cette étape peut être conduite par tout moyen connu de l’homme du métier.
Préalablement à cette étape d’évaluation de l’activité des composés de la librairie, le procédé peut comprendre, ou non, une étape de séparation des composés de la librairie. Avantageusement, l'étape d’évaluation de l’activité des composés de la librairie s'effectue sans séparation préalable des composés de la librairie. L’invention a également pour objet une librairie de composés comprenant plus de deux composés différents, chacun comprenant au moins un groupe dioxaborolane ou dioxaborinane, dans lesdits composés : - le bore du groupe dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d’un radical hydrocarboné, - au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, - dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente.
EXEMPLES
Les exemples suivant illustrent la synthèse et la caractérisation de composés ester boronique.
Exemple 1 : Procédure Générale pour la Synthèse des Esters Boroniques, caractérisations RMN
L'acide boronique (1 éq.) et le diol (1.01 éq.) sont mélangés dans de l'éther diéthylique (ca. 3 mL/1 mmol d'acide). Après cinq minutes, de l'eau (0.1 mL/3 mL Et20) est ajoutée. Après complète dissolution de tous les réactifs du sulfate de magnésium (0.5 g/3 mL Et20) est ajouté de façon progressive et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante, de 24 à 76 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est introduit dans de l'heptane. Le mélange ainsi obtenu est agité à température ambiante une dizaine de minutes, puis filtré et concentré sous vide pour donner l'ester boronique sous forme d'un solide blanc ou d'une huile transparente. 3.5- Diméthylphénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 02-066
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.46 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 137.2, 133.2, 132.5, 73.72, 72.5, 21.8, 21.2. MS: (100%) m/z: [M] Calculé pour C11H15B02 190.1165; Obtenu 190.07 3.5- Diméthylphénylboronique acide 1,2-octanediol ester : MR 02-067
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.43 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 3.94 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.76-1.27 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 137.2, 133.0, 132.5, 77.5, 71.0, 36.2, 31.9, 28.9, 25.1, 22.5, 21.2, 14.0. 3.5- Diméthylphénylboronique acide 1,2-dodecanediol ester : MR 02-068
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.45 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.73-1.28 (m, 18H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 137.2, 133.1, 132.5, 77.5, 71.7, 36.2, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 24.9, 22.7, 21.2, 14.1. 3.5- Bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 02-069
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8.24 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 134.7, 124.9, 124.8, 122.1, 74.3, 72.8, 21.6. 3.5- Bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide 1,2-hexanediol ester : MR 02- 070 et MR 04-007
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8.25 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.81-1.32 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 134.7, 131.1, 130.8, 124.8, 78.3, 71.6, 36.1, 31.7, 29.0, 25.0, 22.5, 13.9. 3.5- Bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide 1,2-dodecanediol ester : MR 02- 071
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8.24 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.80-1.27 (m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 134.7, 131.2, 130.8, 124.8, 78.3, 71.6, 36.1, 31.9, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.1, 24.9, 22.7, 14.1. 3.5- Dichlorophénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 02-072
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.64 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 134.8, 132.9, 131.2, 74.0, 72.3, 21.3. 3.5- Dichlorophénylboronique acide 1,2-hexanediol ester : MR 02-073
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.61- 4.54 (m, 1 H), 4.43 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 1.76-1.26 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 134.8, 132.8, 131.2, 78.0, 71.5, 36.1, 31.7, 29.2, 25.0, 22.6, 14.1. MS: (100%) m/z: [M] Calculé for C9H17B02 168.1322; Obtenu [M+] 169.0 3,5-Dichlorophénylboronique acide 1,2-dodecanediol ester : MR 02-074
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.61- 4.54 (m, 1 H), 4.43 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz), 1.76-1.27 (m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 134.8, 132.8, 131.2, 78.1, 71.5, 36.1, 31.9, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 24.9, 22.7, 14.1. MS: (100%) m/z: [M] Calculé for C15H31B02 254.2417; Obtenu [M] 254.05
Phénylboronique acide pinacol ester : MR 03-072
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.85 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 1.38 (s, 12H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 134.8, 131.2, 127.8, 83.7, 25.0.
Cyclohexylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 03-073
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 4.48 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.69-1.01 (m, 14H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 73.0, 72.0, 28.1, 27.2, 26.7, 21.6.
Propylboronique acide 1,2-dodecanediol ester : MR 03-074
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4.34 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.68-1.25 (m, 22H), 0.95-0.79 (m, 6H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 76.8, 70.7, 36.2, 32.0, 29.6, 29.6, 29.5, 29.3, 25.0, 22.6, 17.5, 16.9, 14.0. 3.5- Bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide pyrocatéchol ester : MR 03-079
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8.52 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.19 (m, 2H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 148.0, 134.8, 125.8, 124.4, 123.5, 121.9, 113.0. MS: (100%) m/z: [M] Calculé for C14H7BF602 332.0443; Obtenu [M] 332.03.
Cyclohexylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 03-081
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4.32 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.87-0.98 (m, 29H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 76.7, 70.5, 65.8, 36.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.3, 28.0, 27.1, 26.7, 24.9, 22.7, 14.1.
Propylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 03-082
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4.48 (m, 1H), 4.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.47-1.16 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 72.9, 72.0, 21.9, 17.5, 16.8. 3.5- Dichlorophénylboronique acide pyrocatéchol ester : MR 04-006
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (m, 2H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 143.4, 132.9, 132.3, 123.3, 121.4, 115.3, 112.9. 3,5-Diméthylphénylboronique acide 1,3-butanediol ester : MR 04-012
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.41 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.10 (m, 1 H), 2.3 (s, 6H), 2.02 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ136.8, 132.2, 131.3, 67.6, 61.1, 34.3, 22.9, 21.3. MS: (100%) m/z: [M] Calculé pour C12H17B02 204.1322; Trouvé [M] 204.10. 4-Fluorophénylboronique acide 1,2-dodécanediol ester : MRX-002
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.83 (d, 2H, J = 6.4, 8.8 Hz), 7.08 (dd, 2H, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.58 (ddt, 1H, J = 5.6, 7.2, 7.2 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 8.0, 8.8 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 1.27- 1.80 (m, 18H), 0.91 (t, 3H J = 7.2 Hz). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 164.2, 137.1, 115.0, 77.7, 71.3, 36.2, 31.9, 29.6, 29.6, 29.6, 29.5, 29.4, 25.0, 22.7, 14.1. 4-Fluorophénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR X-010
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.82 (dd 2H, J = 6.2, 8.7 Hz), 7.05 (dd 2H, J = 8.7, 8.8 Hz), 4.72 (ddt, 1H, J = 6.4, 7.2, 8.8 Hz), 4.45 (dd, 1H, J = 7.8, 8.8 Hz), 3.88 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 1.41 (d, 3H J = 6.0 Hz). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 165.16 (d, 1JCF = 249.5 Hz), 137.1 (CH, d 3JCF = 8.0 Hz), 115.0 (CH, d, 2JCF = 20.1 Hz), 73.9 (CH2), 72.6 (CH), 21.8 (CH3).
Cyclohexylboronique acide 1,3-butanediol ester : MR 04-014
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 4.17-3.87 (m, 3H), 1.98-1.49 (m, 7H), 1.37-1.14 (m, 8H), 0.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 67.0, 61.8, 60.9, 28.2, 27.4, 26.9, 23.0. Phénylboronique acide 1,2-propanediol ester : MR 05-026
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 3H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 134.7, 131.5, 127.9, 73.7, 72.4, 21.8. Phénylboronique acide 1,3-butanediol ester : MR 05-033
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 4.35-4.10 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 133.7, 130.4, 127.6, 67.3, 61.4, 34.2, 23.0.
Exemple 2: Réactions de Métathèse entre Esters Boroniques
Les exemples suivants illustrent la préparation de librairies de composés par métathèse des esters boroniques et notamment l'influence des substituants portés par les atomes des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane, de la taille des cycles ester boronique, de la température, de la polarité du milieu réactionnel, de la présence de catalyseurs de la métathèse des esters boroniques.
Une solution d'un ester boronique MR-X (0.1 mmol par g de solvant) dans le solvant anhydre choisi pour la réaction et une solution d'un ester boronique MR-Y (0.1 mmol par g de solvant) dans le solvant anhydre choisi pour la réaction sont mélangées. La solution résultante est alors laissée sous agitation à une température fixe et l'évolution au cours du temps de la concentration des différents constituants du mélange est suivie régulièrement par chromatographie gazeuse. 2.1 Métathèse entre esters phénylboroniques
Les exemples ont été conduits dans 3 solvants à 5°C : hexane anhydre, chloroforme anhydre et tétrahydrofurane anhydre.
L’évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans l'hexane anhydre à 5°C est reproduite sur la figure 1.
On constate que dès 50 minutes le mélange comprend des quantités équimolaires des composés MR 02-066, MR X-002, MR 02-068, MR X-010. L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le chloroforme anhydre à 5°C est reproduite sur la figure 2.
On constate que dès 120 minutes le mélange comprend des quantités équimolaires des composés MR 02-066, MR X-002, MR 02-068, MR X-010. L’évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C est reproduite sur la figure 3.
On constate que dès 175 minutes le mélange comprend des quantités équimolaires des composés MR 02-066, MR X-002, MR 02-068, MR X-010. 2.2 Tests dans le chloroforme anhydre à 5°C pour illustrer l'influence des substituants présents sur le cycle aromatique des esters phénylboroniques; résultats à comparer à ceux de la Figure 2. L'évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le chloroforme anhydre à 5°C est reproduite sur la figure 4.
2.3 Métathèse entre esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C en présence de catalyseurs organiques; résultats à comparer à ceux de la Figure 3.
Remarque : les catalyseurs utilisés , e.g. 1' acide benzoïque et la triéthylamine, sont anhydres.
L’évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C en présence de 1% molaire de triéthylamine anhydre est reproduite en figure 5. L’évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters phénylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à 5°C en présence de 1% molaire d'acide benzoïque anhydre est reproduite en figure 6. 2.4 Métathèse entre esters alkylboroniques
L’évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre deux esters alkylboroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante est reproduite en figure 7. 2.5 Métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant arylediol et un substituant alkylediol
L’évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant arylediol et un substituant alkylediol dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante est reproduite en figure 8. 2.6 Métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant 1,2-alkylediol et un substituant 1,3-alkylediol
L’évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la métathèse entre esters boroniques contenant respectivement un substituant 1,2-alkylediol et un substituant 1,3-alkylediol dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante est reproduite en figure 9.
Exemple comparatif 1: esters boroniques ne donnant pas de réactions de métathèse ; les boroniques acides pinacol esters
Exemple 3 : Exemple de Synthèse d'une Librairie de 9 Composés
Des solutions de 3,5-diméthylphénylboronique acide 1,2-propanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 02-066 ; 0.1 mmol par g de solvant), de 3,5-dichlorophénylboronique acide 1,2-hexanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 02-073; 0.1 mmol par g de solvant), et de 3,5-bis(trifluorométhyl)phénylboronique acide 1,2-dodecanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 02-071; 0.1 mmol par g de solvant) sont mélangées ensemble simultanément. La solution résultante est alors laissée sous agitation à température ambiante et l'évolution de la concentration des différents constituants du mélange est suivie régulièrement par chromatographie gazeuse.
L’évolution du pourcentage molaire (en ordonnées ; sans unité) des différents esters boroniques en fonction du temps (en abscisses ; minutes) lors de la synthèse d'une librairie de 9 esters boroniques dans le tétrahydrofurane anhydre à température ambiante est reproduite en figure 10.
Exemple 4 : Exemple de Synthèse d'une Librairie de 4 Composés et Evaluation de la Stabilité Chimique des Constituants vis-à-vis de l'Hydrolyse L'exemple suivant illustre la préparation d'une librairie de quatre composés par métathèse des esters boroniques suivie de l'évaluation de la stabilité chimique des composé vis-à-vis de l'hydrolyse en fonction des substituants portés par les atomes des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane ainsi que de la taille des cycles ester boronique. Ainsi, en une expérience et en partant de 2 composés seulement, il est possible d'évaluer plusieurs paramètres à la fois.
Des solutions de phénylboronique acide 1,2-propanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 05-026 ; 0.1 mmol par g de solvant) et de 3,5-diméthylphénylboronique acide 1,3-butanediol ester dans le tétrahydrofurane anhydre (MR 04-012; 0.1 mmol par g de solvant) sont mélangées ensemble. La solution résultante est alors laissée sous agitation à température ambiante et l'évolution de la concentration des différents constituants du mélange est suivie régulièrement par chromatographie gazeuse. Après 48 heures sous agitation à température ambiante, quelques équivalents d'eau par rapport aux fonctions ester boronique sont ajoutés successivement en plusieurs étapes pour évaluer la stabilité chimique des différentes constituants de la librairie vis-à-vis de l'hydrolyse. L'évolution de la concentration des différents constituants du mélange est suivie régulièrement par chromatographie gazeuse.
Le tableau 1 récapitule les équivalents molaires d'eau ajoutés successivement à la librairie de 4 composés ester boronique afin d'évaluer la stabilité chimique des différents composé vis-à-vis de l'hydrolyse en fonction des substituants portés par les atomes des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane ainsi que de la taille des cycles ester boronique.
Tableau 1
Le tableau 2 présente les % molaires des 4 composés ester boronique de lal librairie avant et après ajouts successifs d'eau au milieu réactionnel.
Tableau 2 L'exemple ici présenté illustre la préparation d'une librairie de quatre composés par métathèse des esters boroniques suivie de l'évaluation de la stabilité chimique des composé vis-à-vis de l'hydrolyse en fonction des substituants portés par les atomes des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane ainsi que de la taille des cycles ester boronique. Cette expérience illustre la plus grande stabilité vis-à-vis de l’hydrolyse des cycles dioxaborinane comparativement aux cycles dioxaborolane, ainsi que l'influence du radical porté par l'atome de bore sur la stabilité des fonctions ester boronique vis-à-vis de l'hydrolyse. Ainsi, en une expérience et en partant de 2 composés seulement, il est possible d'évaluer plusieurs paramètres influençant la stabilité et la réactivité chimique d'une famille de composés.
REFERENCES 1. Andréas HERMANN, Dynamic mixtures and combinatorial librairies: imines as probes for molecular évolution at the interface between chemistry and biology, Organic and Biomolecular Chemistry, 2009, 7, 3195-3204 2. Marco F. SCHIMIDT and Jorg RADEMANN, Dynamic template-assisted strategies in fragment-based drug discovery, Trends in Biotechnology, Vol. 27, No 9, 2009 3. Olof RAMSTROM and Jean-Marie LEHN, Drug discovery by dynamic combinatorial librairies, January 2002, Vol. 1 4. Hall, D. G., Boronic Acids - Préparation, Applications in Organic Synthesis and Medicine, WILEY-VCH: (2008). Editeur : Wiley VCH; Édition : 2nd Completely Revised Edition, 2 Volume Set (19 octobre 2011). ISBN-10: 3527325980, ISBN-13: 978-3527325986
Claims (16)
- REVENDICATIONS1. Procédé, comprenant la préparation d’une librairie de composés, caractérisé en ce que la librairie est préparée par un procédé comprenant les étapes suivantes : i. Disposer d’au moins deux composés différents comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, formant une fonction ester boronique, dans lesdits composés : -le bore du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est directement lié à un atome de carbone d’un radical hydrocarboné, -au moins un atome de carbone du cycle dioxaborolane ou dioxaborinane est mono-substitué, les autres atomes de carbones du Cycle dioxaborolane ou dioxaborinane étant non substitués ou mono-substitués, -dans au moins deux composés, les radicaux hydrocarbonés reliés au bore sont différents, - dans au moins deux composés, les substituants portés par au moins un des atomes de carbone des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane sont différents et/ou la taille du cycle ester boronique est différente, ii. Réaction des composés de l’étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la librairie comprenant au moins quatre composés différents, chacun ayant au moins un substituant d'un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane différent et/ou un cycle ester boronique de taille différente par rapport à un autre composé.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la librairie est préparée par un procédé comprenant les étapes suivantes : i. Disposer d’au moins deux composés comprenant chacun au moins un cycle dioxaborolane ou dioxaborinane, de formule (la) et (Ib) ii. Réaction des composés de l’étape (i.) et formation, par réaction de métathèse des esters boroniques, de la libraire comprenant au moins quatre composés de formule (la), (Ib), (le), (Id)Où η = 0 ou 1 m = 0 ou 1 R! et R3 sont différents et représentent chacun un radical hydrocarboné, l’atome de Ri et R3 lié au bore est un atome de carbone R2, R2\ R2”, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un radical hydrocarboné, ou forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique R4, R4’, R4”, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un radical hydrocarboné, ou forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique Si n=m alors, au moins un des substituants R4, R4’, R4” est différent des substituants R2, R2’et R2”
- 3. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, à l’étape (i.), on dispose de plus de deux composés portant au moins un cycle dioxaborolane ou diôxaborinane.
- 4. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que à l’étape (i.), on dispose d’au moins un composé portant plusieurs cycles dioxaborolane ou dioxaborinane .
- 5. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes 2 à 4, dans lequel la réaction est réalisée avec plus que deux composés (la) et (Ib) disposés dans le mélange et différents chacun entre eux : de par leurs groupements R! différents ou leurs groupements R3 différents ; et de par leurs groupements R2, R2’, R2” différents ou leurs groupements R4, R4\ R4” différents.
- 6. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en milieu organique, avantageusement dans un milieu organique défavorable à l’hydrolyse des esters boroniques des cycles dioxaborolane ou dioxaborinane.
- 7. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’étape (ii.) est conduite dans un solvant anhydre, en particulier choisi parmi les alcanes, les solvants aromatiques, les hétérocycles, les éthers, les esters, les cétones, les amides, les solvants apolaires aprotiques, les solvants halogénés, les solvants hétéroaromatiques, les hydrocarbures, les huiles minérales, les huiles naturelles, les huiles synthétiques, et le mélange de deux ou plus de ces solvants.
- 8. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction de métathèse s’effectue pour des quantités de diols inférieures à 0,5% molaire par rapport au nombre total, en moles, de fonctions ester boronique.
- 9. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’étape (ii.) est conduite en l’absence de catalyseur.
- 10. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’étape (ii.) est conduite à une température variant de 0°C à 60°C, avantageusement à température ambiante.
- 11. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’au moins un des composés comprend un centre d’asymétrie.
- 12. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés sont des peptides comprenant au moins un groupe dioxaborolane ou dioxaborinane.
- 13. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les groupes dioxaborolane sont issus de 1,2-diols et les groupes dioxaborinane sont issus de 1,3-diols.
- 14. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 12, caractérisé en ce que Ri, R2, R2’, R2”, R3, R4, R4’, R4” sont indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, polycycloalkyle, cyclohétéroalkyle, polycyclohétéroalkyle, aryle, cyclohétéroaryle, polyaryle, polycyclohétéroaryle, aralkyle ou alkyl-aryle ; chacun de ces radicaux pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux, avantageusement choisis parmi les halogènes, -OH, -NH2, -NHRz, -NRzR'z, -C(0)-H, -C(0)-Rz, -C(0)-0H, -C(0)-0-Rz, -0-C(0)-Rz, -0-C(0)-0-Rz, -0-C(0)-N(H)-Rz, -N(H)-C(0)-0-Rz, -O-Rz, -SH, -S-Rz, -S-S-Rz, -CO-NH2, -C(0)-N(H)-Rz, -C(0)-NRzR’z, -N(H)-C(0)-Rz, -N(Rz)-C(0)-Rz’, -CN, -NCO, -NOS, les ester boroniques, les alkyles, les alcényles, les alcynyles, les halogénoalkyles, les cycloalkyles, les polycycloalkyles, les cyclohétéroalkyles, les polycyclohétéroalkyles, les aryles, les cyclohétéroaryles, les polyaryles, les polycyclohétéroaryles, les aralkyles ou alkyl-aryles, les hétéroaralkyles, avec Rz, R’z, identiques ou différents, représentant un radical hydrocarboné.
- 15. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 13, caractérisé en ce que R2, R2\ R2”, R4, R4’, R4” sont choisis parmi H ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, halogénoalkyle.
- 16. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que suite à la préparation d’une librairie, une étape d’évaluation de l’activité des composés de la librairie est réalisée.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1557821A FR3040169B1 (fr) | 2015-08-20 | 2015-08-20 | Procede de preparation d'une librairie de composes |
| PCT/EP2016/069780 WO2017029411A1 (fr) | 2015-08-20 | 2016-08-22 | Procédé de préparation de banques de composés sur la base de la réaction d'échange entre dioxaborolanes ou dioxaborinanes différemment substitués |
| EP16757616.4A EP3337810B1 (fr) | 2015-08-20 | 2016-08-22 | Procédé de préparation de banques de composés sur la base de la réaction d'échange entre dioxaborolanes ou dioxaborinanes différemment substitués |
| US15/242,931 US10060050B2 (en) | 2015-08-20 | 2016-08-22 | Compound library preparation process |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1557821A FR3040169B1 (fr) | 2015-08-20 | 2015-08-20 | Procede de preparation d'une librairie de composes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR3040169A1 true FR3040169A1 (fr) | 2017-02-24 |
| FR3040169B1 FR3040169B1 (fr) | 2017-08-25 |
Family
ID=55129975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR1557821A Expired - Fee Related FR3040169B1 (fr) | 2015-08-20 | 2015-08-20 | Procede de preparation d'une librairie de composes |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10060050B2 (fr) |
| EP (1) | EP3337810B1 (fr) |
| FR (1) | FR3040169B1 (fr) |
| WO (1) | WO2017029411A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11279717B2 (en) | 2016-05-30 | 2022-03-22 | Ecole Superieure De Physique Et De Chimie Industrielles De La Ville De Paris | Compounds, functionalised dioxaborolane or dioxaborinane derivatives, method for preparing same and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012073038A2 (fr) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | University Of Sheffield | Composés et leurs procédés de préparation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5288707A (en) * | 1990-08-13 | 1994-02-22 | Sandoz Ltd. | Borolysine peptidomimetics |
| US8022235B2 (en) * | 2007-06-01 | 2011-09-20 | Cellectar, Inc. | Compositions of phospholipid ether boronic acids and esters and methods for their synthesis and use |
-
2015
- 2015-08-20 FR FR1557821A patent/FR3040169B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-08-22 WO PCT/EP2016/069780 patent/WO2017029411A1/fr active Application Filing
- 2016-08-22 US US15/242,931 patent/US10060050B2/en active Active
- 2016-08-22 EP EP16757616.4A patent/EP3337810B1/fr active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012073038A2 (fr) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | University Of Sheffield | Composés et leurs procédés de préparation |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BALTUS CHRISTINE B ET AL: "Olefin cross-metathesis/Suzuki-Miyaura reactions on vinylphenylboronic acid pinacol esters", TETRAHEDRON LETTERS, PERGAMON, GB, vol. 54, no. 10, 28 December 2012 (2012-12-28), pages 1211 - 1217, XP028968428, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/J.TETLET.2012.12.081 * |
| MARINA DEMETRIADES ET AL: "Dynamic Combinatorial Chemistry Employing Boronic Acids/Boronate Esters Leads to Potent Oxygenase Inhibitors", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, vol. 51, no. 27, 2 July 2012 (2012-07-02), DE, pages 6672 - 6675, XP055272020, ISSN: 1433-7851, DOI: 10.1002/anie.201202000 * |
| WILEY-VCH 2012 ET AL: "Supporting Information Dynamic Combinatorial Chemistry Employing Boronic Acids/ Boronate Esters Leads to Potent Oxygenase Inhibitors** Contents", 25 May 2012 (2012-05-25), XP055272030, Retrieved from the Internet <URL:http://api.onlinelibrary.wiley.com/asset/v1/doi/10.1002/anie.201202000/asset/supinfo/anie_201202000_sm_miscellaneous_information.pdf?l=SkaBT8QEx2qMKFzmpntImvPEWTsaviFWqJ62Ji/9D38z0wYn9kOly2akx+i8PwUvus5ulLW2yPPzVNhxDabiZr5luCaK7Me0Mac2me/uRdJQM0gIAR/vRQ==> [retrieved on 20160511] * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11279717B2 (en) | 2016-05-30 | 2022-03-22 | Ecole Superieure De Physique Et De Chimie Industrielles De La Ville De Paris | Compounds, functionalised dioxaborolane or dioxaborinane derivatives, method for preparing same and uses thereof |
| US11680074B2 (en) | 2016-05-30 | 2023-06-20 | Ecole Superieure De Physique Et De Chimie Industrielles De La Ville De Paris | Compounds, functionalised dioxaborolane or dioxaborinane derivatives, method for preparing same and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10060050B2 (en) | 2018-08-28 |
| EP3337810B1 (fr) | 2021-03-24 |
| FR3040169B1 (fr) | 2017-08-25 |
| US20170050163A1 (en) | 2017-02-23 |
| EP3337810A1 (fr) | 2018-06-27 |
| WO2017029411A1 (fr) | 2017-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Butler et al. | Room temperature ring-opening cyclization reactions of 2-vinylaziridines with isocyanates, carbodiimides, and isothiocyanates catalyzed by [Pd (OAc) 2]/PPh3 | |
| Duran et al. | Intramolecular PhI O Mediated Copper-Catalyzed Aziridination of Unsaturated Sulfamates: A New Direct Access to Polysubstituted Amines from Simple Homoallylic Alcohols | |
| EP2384329B1 (fr) | Procede de preparation de composes dipyrromethenes-borosubstitues fluorescents et leur utilisation pour le diagnostic | |
| Zhdanko et al. | Nonracemizable isocyanoacetates for multicomponent reactions | |
| Dexter et al. | Synthesis of enantiomerically pure β-and γ-amino acid derivatives using functionalized organozinc reagents | |
| Arnone et al. | New Versatile Fluorinated Chiral Building Blocks: Synthesis and Reactivity of Optically Pure α-(Fluoroalkyl)-β-sulfinylenamines | |
| Duggan et al. | Enantioselective synthesis of α-fluoro-β3-amino esters: synthesis of enantiopure, orthogonally protected α-fluoro-β3-lysine | |
| Pindi et al. | Design, synthesis, and applications of chiral N-2-phenyl-2-propyl sulfinyl imines for group-assisted purification (GAP) asymmetric synthesis | |
| Rodríguez-Escrich et al. | (S)-2-[(R)-Fluoro (phenyl) methyl] oxirane: A General Reagent for Determining the ee of α-Chiral Amines | |
| EP1641729B1 (fr) | Utilisation de sels d onium fonctionnalises en tant que supp ort soluble pour la synthese organique | |
| Desrosiers et al. | Enantioselective synthesis of β-amino alcohols and α-amino acids via a copper catalyzed addition of diorganozinc reagents to N-phosphinoylimines | |
| Marzinzik et al. | A simple method for the preparation of N-sulfonylsulfilimines from sulfides | |
| Chen et al. | Indium-mediated diastereoselective allylation of D-and L-glyceraldimines with 4-bromo-1, 1, 1-trifluoro-2-butene: highly stereoselective synthesis of 4, 4, 4-trifluoroisoleucines and 4, 4, 4-trifluorovaline | |
| Shimizu et al. | Optical resolution and configurational stability of selenoxides stabilized by intramolecular coordination | |
| Hill et al. | Development of a large-scale route to glecaprevir: synthesis of the side chain and final assembly | |
| Fustero et al. | Fluorous (trimethylsilyl) ethanol: a new reagent for carboxylic acid tagging and protection in peptide synthesis | |
| Yoo et al. | Efficient synthesis of a configurationally stable L-serinal derivative | |
| Sarigul et al. | Atroposelective synthesis of axially chiral thiohydantoin derivatives | |
| Esgulian et al. | Reversal of Diastereoselectivity in a Masked Acyl Cyanide (MAC) Reaction: Synthesis of Protected erythro-β-Hydroxyaspartate Derivatives | |
| FR3040169A1 (fr) | Procede de preparation d'une librairie de composes | |
| Antolini et al. | Stereoselective synthesis of erythro β-substituted aspartates | |
| EP2102218A2 (fr) | Procede de preparation de composes 1,3,2-oxazaborolidines | |
| Jiménez-Osés et al. | Role of the countercation in diastereoselective alkylations of pyramidalized bicyclic serine enolates. An easy approach to α-benzylserine | |
| Benito et al. | Versatile solid-phase synthesis of peptide-derived 2-oxazolines. Application in the synthesis of ligands for asymmetric catalysis | |
| Annunziata et al. | Efficient synthesis of an enantiopure β-lactam as an advanced precursor of thrombin and tryptase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 2 |
|
| PLSC | Publication of the preliminary search report |
Effective date: 20170224 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 3 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 4 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 5 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 6 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 7 |
|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20230405 |