FR3039403A1 - XENON-BASED INHALABLE MEDICINAL PRODUCT FOR CONTROLLING MNESIC DEFICITS CAUSED BY LOSS OF FUNCTIONALITY OF CHOLINERGIC NEURONS - Google Patents
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Abstract
L'invention porte sur un médicament gazeux comprenant du xénon gazeux pour une utilisation pour traiter un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un être humain. Le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique engendre une maladie du système nerveux central dudit être humain, en particulier des déficits mnésiques au cours d'un vieillissement cérébral normal ou prématuré chez ledit être humain. La proportion de xénon est comprise entre 10 et 80% en volume, de préférence entre au moins 20% en volume et/ou au plus 75% en volume. L'invention porte aussi sur une combinaison médicamenteuse comprenant un tel médicament à base de xénon gazeux et au moins un antagoniste des récepteurs NMDA sous forme liquide ou solide, tel que la mémantine, la nitromémantine, l'amantadine ou l'ifenprodil.A gaseous drug comprising gaseous xenon for use in treating cholinergic synaptic transmission dysfunction in a human. The dysfunction of cholinergic synaptic transmission causes a disease of the central nervous system of said human being, in particular memory deficits during normal or premature cerebral aging in said human being. The proportion of xenon is between 10 and 80% by volume, preferably between at least 20% by volume and / or at most 75% by volume. The invention also relates to a drug combination comprising such a xenon gas-based drug and at least one NMDA receptor antagonist in liquid or solid form, such as memantine, nitromantantin, amantadine or ifenprodil.
Description
L’invention porte sur l'utilisation de xénon gazeux en tant que médicament inhalable, utilisé seul ou en combinaison avec un antagoniste des récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA) au glutamate, pour traiter une dégradation neurologique se caractérisant par des déficits mnésiques consécutifs à une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques, au cours du vieillissement cérébral normal ou prématuré, comme en cas de démence, en particulier dans le cas d’une pathologie de type maladie d’Alzheimer.The invention relates to the use of gaseous xenon as an inhalable drug, used alone or in combination with an N-methyl-D-Aspartate (NMDA) glutamate receptor antagonist, to treat neurological degradation characterized by deficits memory due to a loss of functionality of cholinergic neurons, during normal or premature cerebral aging, as in cases of dementia, particularly in the case of Alzheimer's disease.
La neurotransmission cholinergique qui est impliquée dans la propagation de l’influx nerveux au niveau cérébral, met en jeu un neurotransmetteur spécifique, à savoir l’acétylcholine.Cholinergic neurotransmission, which is involved in the propagation of nerve impulses at the brain level, involves a specific neurotransmitter, namely acetylcholine.
Dans certains cas, la neurotransmission cholinergique peut devenir dysfonctionnelle et entraîner un déficit de synthèse et/ou de libération synaptique du neurotransmetteur acétylcholine lors du vieillissement cérébral normal (Casu et coll., Cereb. Cortex, 2002; Grothe et coll., Neurobiol. Aging, 2013) ou, dans une plus large mesure, lors d’un vieillissement cérébral prématuré, en particulier un vieillissement cérébral prématuré engendré par une pathologie comme une démence, notamment de type maladie d’Alzheimer (Terry et Buccafusco, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003).In some cases, cholinergic neurotransmission may become dysfunctional and lead to synaptic neurotransmitter synthesis and / or neurotransmitter release during normal brain aging (Casu et al., Cereb Cortex, 2002, Grothe et al., Neurobiol. , 2013) or, to a greater extent, during premature cerebral aging, in particular premature cerebral aging caused by a pathology such as dementia, in particular of the Alzheimer's disease type (Terry and Buccafusco, J. Pharmacol. Ther., 2003).
Par ailleurs, les récepteurs NMDA de la membrane plasmique des cellules neuronales sont des récepteurs/canaux au glutamate. Ces entités moléculaires sont la cible des molécules de glutamate libérées dans l’espace synaptique et extra-synaptique, le glutamate étant un neurotransmetteur excitateur assurant la communication d’une cellule nerveuse à une autre. Ces récepteurs sont également impliqués dans la plasticité neuronale incluant l’apprentissage et la mémoire (Danysz and Parsons, Br. J. Pharmacol., 2012).In addition, the NMDA receptors of the plasma membrane of neuronal cells are glutamate receptors / channels. These molecular entities are the target of glutamate molecules released in the synaptic and extra-synaptic space, glutamate being an excitatory neurotransmitter ensuring communication from one nerve cell to another. These receptors are also involved in neural plasticity including learning and memory (Danysz and Parsons, Br. J. Pharmacol., 2012).
Or, il est connu que l’acquisition de propriétés cholinergiques est favorisée au cours du développement neuronal par des composés pharmacologiques qui agissent en tant qu’antagonistes des récepteurs NMDA. Ainsi, une réduction de l’activation des récepteurs NMDA induit et stimule une activité synaptique de type cholinergique (Liu et coll., J. Neurophysiol., 2008).However, it is known that the acquisition of cholinergic properties is promoted during neuronal development by pharmacological compounds that act as NMDA receptor antagonists. Thus, a reduction in NMDA receptor activation induces and stimulates synaptic cholinergic activity (Liu et al., J. Neurophysiol., 2008).
Les neurones cholinergiques du cerveau basal antérieur, qui sont localisés au niveau du septum et du nucléus et basalis de Meynert, et qui se projettent, respectivement, au niveau de l’hippocampe et du cortex, deviennent progressivement dysfonctionnels au cours du vieillissement cérébral normal ou d’un vieillissement prématuré.The cholinergic neurons of the anterior basal brain, which are located at the level of the septum and the Meynert nucleus and basalis, and which project, respectively, into the hippocampus and the cortex, become progressively dysfunctional during normal brain aging or premature aging.
La perte de fonction de ces neurones est aussi à l’origine de déficits de mémoire et d’apprentissage chez l’animal dans des modèles lésionnels des voies cholinergiques du cerveau basal antérieur (Terry et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003) et des modèles pharmacologiques dans lesquels la neurotransmission cholinergique est bloquée, de manière réversible, par des antagonistes des récepteurs à l’acétylcholine (Buccafusco et coll., Psychopharmacology (Berl), 2008; Prohovnik et coll., J. Cérébral Blood Flow Metab., 1997).The loss of function of these neurons is also responsible for memory deficits and learning in animals in lesional models of cholinergic pathways of the anterior basal brain (Terry et al., J. Pharmacol Exp Ther. 2003) and pharmacological models in which cholinergic neurotransmission is reversibly blocked by acetylcholine receptor antagonists (Buccafusco et al., Psychopharmacology (Berl), 2008; Prohovnik et al., J. Cerebral Blood Flow Metab., 1997).
Ceci explique pourquoi des traitements consistant à réduire et/ou à retarder la dégradation synaptique de l’acétylcholine sont généralement testés, lors de l’installation de déficits mnésiques chez l’homme.This explains why treatments consisting in reducing and / or delaying the synaptic degradation of acetylcholine are generally tested, during the installation of memory deficits in humans.
Par exemple, la mémantine, la nitromémantine, l’amantadine et l’ifenprodil sont des composés ayant une action antagoniste vis-à-vis des récepteurs NMDA portés par les cellules neuronales (Olivares et coll., Curr. Alzheimer Res., 2012). L’action de ces composés est bénéfique et conduit à une préservation de la transmission nerveuse entre cellules neuronales dans un contexte pathologique (McShane et coll., Cochrane Database Syst. Rev., 2006; Hu et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2009).For example, memantine, nitromantantin, amantadine and ifenprodil are compounds that antagonize NMDA receptors carried by neuronal cells (Olivares et al., Curr Alzheimer Res., 2012). . The action of these compounds is beneficial and leads to preservation of nerve transmission between neuronal cells in a pathological context (McShane et al., Cochrane Database Syst.Rev., 2006, Hu et al., Proc Natl Acad. Sci., USA, 2009).
Cependant, cet effet positif des antagonistes des récepteurs NMDA, en particulier de la mémantine, est limité car ces molécules ne sont pas dénuées d’effets indésirables pour les patients traités avec ces composés, en particulier d’effets indésirables de type confusion, vertiges, somnolence, céphalées, insomnies, agitation, hallucinations, vomissements, anxiété..., lesquels viennent contrebalancer leur effet positif.However, this positive effect of the NMDA receptor antagonists, in particular memantine, is limited because these molecules are not devoid of undesirable effects for patients treated with these compounds, in particular of the confounding, vertigo-like side effects. drowsiness, headache, insomnia, agitation, hallucinations, vomiting, anxiety ... which counteract their positive effect.
Il n’existe dès lors, à ce jour, pas de traitement totalement satisfaisant permettant de traiter une dégradation neurologique se caractérisant par des déficits mnésiques consécutifs à une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques cérébraux.To date, therefore, there is no completely satisfactory treatment for treating a neurological degradation characterized by memory deficits consecutive to a loss of functionality of cerebral cholinergic neurons.
Le problème est donc de proposer un médicament permettant de traiter, c'est-à-dire soigner, ralentir, atténuer ou minimiser, une dégradation neurologique se caractérisant par des déficits mnésiques consécutifs à, c'est-à-dire engendrés par, une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques, au cours d’un vieillissement cérébral normal ou prématuré, comme en cas de démence, en particulier en cas d’une pathologie de type maladie d’AlzheimerThe problem is therefore to propose a medicament for treating, that is, treating, slowing down, attenuating or minimizing, a neurological degradation characterized by memory deficits consecutive to, that is to say generated by, a loss of functionality of cholinergic neurons, during normal or premature cerebral aging, as in cases of dementia, particularly in the case of Alzheimer's disease
La solution selon la présente invention est un médicament gazeux comprenant du xénon gazeux pour une utilisation pour traiter un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un être humain.The solution according to the present invention is a gaseous drug comprising xenon gas for use in treating a dysfunction of cholinergic synaptic transmission in a human.
Dans le cadre de l’invention, le terme « traiter » est entendu au sens large et englobe non seulement « soigner » mais aussi « ralentir l’évolution », « atténuer » ou encore « minimiser » la maladie. Le traitement est donc total ou partiel.In the context of the invention, the term "treat" is understood in the broad sense and encompasses not only "cure" but also "slow evolution", "mitigate" or "minimize" the disease. The treatment is total or partial.
Selon le cas, le médicament gazeux selon l’invention peut présenter l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - il est inhalable, c'est-à-dire administrable par inhalation via les voies aériennes du patient. le xénon contenu dans le médicament est sous forme administrable par inhalation, c'est-à-dire qu’il est destiné et apte à être inhalé par le patient. - le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique engendre une maladie du système nerveux central dudit être humain. - le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique entraîne ou se traduit par un ou des déficits mnésiques chez ledit être humain. - le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique entraîne des déficits mnésiques au cours d’un vieillissement cérébral normal ou prématuré chez ledit être humain. - le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique découle d’une attrition de corps cellulaires cholinergiques, d’une réduction de l’arborisation neuritique desdits corps cellulaires cholinergiques et/ou d’une diminution du contenu desdits corps cellulaires cholinergiques, en l’enzyme qui produit l’acétylcholine. - la maladie causée par un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique est choisie parmi les démences. - la maladie du système nerveux central est la maladie d’Alzheimer ou découle de la maladie d’Alzheimer. - le patient est un homme ou une femme, qu’il s’agisse d’un adulte ou d’un enfant. - le médicament contient une quantité efficace de xénon. - le médicament contient une quantité non anesthésique de xénon, i.e., subanesthésique. - la proportion de xénon est comprise entre 10 et 80% en volume. - la proportion de xénon est comprise entre 15 et 80% en volume. - la proportion de xénon est d’au moins 20% en volume. - la proportion de xénon est d’au plus 75% en volume. - la proportion de xénon est d’au plus 60% en volume. - la proportion de xénon est comprise entre 20 et 50% en volume. - la proportion de xénon est comprise entre 20 et 40% en volume. - le médicament contient du xénon mélangé avec de l’oxygène, juste avant, ou au moment de son inhalation par le patient, ou se présente sous forme d’un mélange gazeux « prêt à l’emploi » en pré-mélange avec de l’oxygène. - le médicament contient éventuellement un autre composé gazeux, par exemple de l’azote. - le médicament contient du xénon mélangé à de l’oxygène gazeux et à de l’azote gazeux. - le médicament contient au moins 21% en volume d’oxygène. - le mélange constitué de xénon et d’oxygène. - on utilise un mélange constitué de xénon, d’azote et d’oxygène. - le mélange gazeux est administré au patient pendant une durée d’inhalation de quelques minutes à quelques heures, typiquement entre 15 minutes et 6 heures, préférentiellement moins de 4 heures. - la durée, la posologie et la fréquence d’administration sont fonction de l’évolution de l’état neurologique du patient considéré, et seront préférentiellement fixées par le médecin ou le personnel soignant, en fonction de l’état neurologique du patient considéré. - le médicament gazeux contenant le xénon gazeux est conditionné dans une bouteille de gaz ayant une contenance (équivalent en eau) allant jusqu’à 50 litres, typiquement de l’ordre de 0,5 à 15 litres et/ou à une pression inférieure ou égale à 350 bars absolus, typiquement une pression comprise entre 2 et 300 bars. - le médicament gazeux contenant le xénon gazeux est conditionné dans une bouteille de gaz équipée d’un robinet ou d’un robinet à détendeur intégré, permettant de contrôler le débit et éventuellement la pression du gaz délivré. - la bouteille de gaz est en acier, en aluminium ou en matériaux composites. - lors du traitement, l’administration au patient du médicament gazeux contenant le xénon gazeux se fait par inhalation au moyen d’un masque facial ou nasal, de lunettes nasales ou au travers de tout autre système d’administration d’un gaz inhalable. L’invention concerne aussi une combinaison médicamenteuse comprenant un médicament à base de xénon gazeux tel que décrit ci-avant, et au moins un antagoniste des récepteurs NMDA sous forme liquide ou solide.Depending on the case, the gaseous drug according to the invention may have one or more of the following characteristics: - it is inhalable, that is to say, administered by inhalation via the patient's airways. the xenon contained in the drug is in a form that can be administered by inhalation, that is to say that it is intended and able to be inhaled by the patient. the dysfunction of cholinergic synaptic transmission causes a disease of the central nervous system of said human being. dysfunction of cholinergic synaptic transmission causes or results in one or more mnemic deficits in said human being. dysfunction of cholinergic synaptic transmission causes memory deficits during normal or premature cerebral aging in said human being. dysfunction of cholinergic synaptic transmission results from an attrition of cholinergic cell bodies, a reduction of the neuritic arborization of said cholinergic cell bodies and / or a decrease in the content of said cholinergic cell bodies, to the enzyme which produces acetylcholine. the disease caused by dysfunction of cholinergic synaptic transmission is selected from among the dementias. Central nervous system disease is Alzheimer's disease or arises from Alzheimer's disease. - the patient is a man or a woman, whether an adult or a child. the drug contains an effective amount of xenon. the drug contains a non-anesthetic amount of xenon, i.e., subanesthetic. the proportion of xenon is between 10 and 80% by volume. the proportion of xenon is between 15 and 80% by volume. the proportion of xenon is at least 20% by volume. the proportion of xenon is at most 75% by volume. the proportion of xenon is at most 60% by volume. the proportion of xenon is between 20 and 50% by volume. the proportion of xenon is between 20 and 40% by volume. the medicament contains xenon mixed with oxygen, just before or at the time of inhalation by the patient, or is in the form of a "ready-to-use" gas mixture premixed with oxygen; 'oxygen. the drug optionally contains another gaseous compound, for example nitrogen. the drug contains xenon mixed with gaseous oxygen and nitrogen gas. the drug contains at least 21% by volume of oxygen. the mixture consisting of xenon and oxygen. a mixture consisting of xenon, nitrogen and oxygen is used. the gaseous mixture is administered to the patient for an inhalation period of a few minutes to a few hours, typically between 15 minutes and 6 hours, preferably less than 4 hours. the duration, the dosage and the frequency of administration depend on the evolution of the neurological state of the patient considered, and will preferably be fixed by the doctor or the nursing staff, according to the neurological state of the patient considered. the gaseous drug containing the gaseous xenon is packaged in a gas bottle having a capacity (water equivalent) of up to 50 liters, typically of the order of 0.5 to 15 liters and / or at a lower pressure or equal to 350 bars absolute, typically a pressure of between 2 and 300 bars. the gaseous drug containing the gaseous xenon is packaged in a gas cylinder equipped with a tap or an integrated pressure reducing valve, making it possible to control the flow rate and possibly the pressure of the gas delivered. - the gas cylinder is made of steel, aluminum or composite materials. during the treatment, the administration to the patient of the gaseous drug containing xenon gas is carried out by inhalation by means of a facial or nasal mask, nasal goggles or through any other inhalable gas administration system. The invention also relates to a drug combination comprising a drug based on xenon gas as described above, and at least one NMDA receptor antagonist in liquid or solid form.
Selon le cas, la combinaison médicamenteuse de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques techniques suivantes : - l’antagoniste des récepteurs NMDA est sous forme solide, en particulier sous forme de comprimé ou de gélule. - l’antagoniste des récepteurs NMDA est la mémantine, la nitromémantine, l’amantadine ou l’ifenprodil - l’antagoniste des récepteurs NMDA est la mémantine ou la nitromémantine, de préférence la mémantine. - l’antagoniste des récepteurs NMDA est de préférence la mémantine, ou tout autre composé analogue. - la dose journalière d’antagoniste des récepteurs NMDA administrée au patient est inférieure ou égale à 20 mg/jour. - le xénon gazeux est administré au patient avant, concomitamment ou après administration de l’antagoniste des récepteurs NMDA, de préférence après administration de l’antagoniste des récepteurs NMDA.Depending on the case, the drug combination of the invention may comprise one or more of the following technical characteristics: the NMDA receptor antagonist is in solid form, in particular in the form of a tablet or capsule. the NMDA receptor antagonist is memantine, nitromantantine, amantadine or ifenprodil - the NMDA receptor antagonist is memantine or nitromanthine, preferably memantine. the NMDA receptor antagonist is preferably memantine, or any other analogous compound. the daily dose of NMDA receptor antagonist administered to the patient is less than or equal to 20 mg / day. the xenon gas is administered to the patient before, concomitantly or after administration of the NMDA receptor antagonist, preferably after administration of the NMDA receptor antagonist.
Par ailleurs, l’invention concerne aussi une utilisation de xénon gazeux pour fabriquer un médicament gazeux ou une combinaison médicamenteuse, tel que décrit-ci-avant, destiné à traiter une maladie causée par un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un être humain. D’une façon générale, le médicament gazeux inhalable selon l’invention contient du xénon gazeux qui peut être utilisé, c'est-à-dire administré, seul ou en combinaison avec un antagoniste des récepteurs NMDA au glutamate sous forme liquide ou solide, pour traiter une maladie du système nerveux central résultant d’un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un patient humain, comme une démence, en particulier une pathologie du type maladie d’Alzheimer.Furthermore, the invention also relates to a use of xenon gas to manufacture a gaseous drug or a combination drug, as described above, for treating a disease caused by a dysfunction of cholinergic synaptic transmission in a human being. In general, the inhalable gaseous drug according to the invention contains gaseous xenon which can be used, that is to say administered, alone or in combination with a glutamate NMDA receptor antagonist in liquid or solid form, for treating central nervous system disease resulting from dysfunction of cholinergic synaptic transmission in a human patient, such as dementia, particularly Alzheimer's disease.
Dit autrement, l’invention concerne le xénon gazeux ou une combinaison médicamenteuse comprenant du xénon gazeux et au moins un antagoniste des récepteurs NMDA, sous forme liquide ou solide, pour traiter une maladie causée par un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un patient humain.In other words, the invention relates to xenon gas or a drug combination comprising xenon gas and at least one NMDA receptor antagonist, in liquid or solid form, for treating a disease caused by a dysfunction of cholinergic synaptic transmission in a human patient. .
En effet, comme montré dans les Exemples ci-après, il a notamment été mis en évidence, dans le cadre de la présente invention, que, pour traiter une maladie causée par un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique à l’origine de déficits mnésiques qui résultent du vieillissement cérébral normal ou prématuré : - d’une part, les effets du xénon, utilisé seul, sont supérieurs à ceux d’un antagoniste de référence des récepteurs NMDA, tel que la mémantine (MEM), et - d’autre part, la mémantine augmente l’efficacité du xénon, c'est-à-dire agit de manière synergique avec le xénon.Indeed, as shown in the Examples below, it has been demonstrated, in the context of the present invention, that to treat a disease caused by a dysfunction of cholinergic synaptic transmission causing memory deficits which results from normal or premature cerebral aging: - on the one hand, the effects of xenon, alone, are superior to those of an NMDA receptor reference antagonist, such as memantine (MEM), and - other on the other hand, memantine increases the efficiency of xenon, that is, acts synergistically with xenon.
Il s’ensuit que le xénon utilisé seul en tant qu’unique produit actif ou alors utilisé de manière associée ou combinée à un antagoniste des récepteurs NMDA, tel que la mémantine, constitue un traitement prometteur d’un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique, à l’origine de déficits mnésiques qui résultent du vieillissement cérébral normal ou prématuré, comme en cas de démence, en particulier de type maladie d’Alzheimer.It follows that xenon alone as a single active product or used in combination with or in combination with an NMDA receptor antagonist, such as memantine, is a promising treatment for cholinergic synaptic transmission dysfunction. at the origin of memory deficits which result from normal or premature cerebral aging, as in the case of dementia, in particular of Alzheimer's disease type.
Les effets du xénon inhalé, administré seul ou en association avec de la mémantine ou un autre antagoniste des récepteurs NMDA, sont liés aux modes d’action de ces composés. Ainsi, le xénon possède une action inhibitrice des voies de signalisation glutamatergiques excitatrices (Dinse et coll., Br. J. Anaesth., 2005), via son action antagoniste sur les récepteurs NMDA, alors que la mémantine agit aussi en tant qu’antagoniste de ces récepteurs (Bormann, Europ. J. Pharmacol., 1989).The effects of inhaled xenon administered alone or in combination with memantine or other NMDA receptor antagonists are related to the modes of action of these compounds. Thus, xenon has an inhibitory action on excitatory glutamatergic signaling pathways (Dinse et al., Br. J. Anaesth., 2005), via its antagonistic action on NMDA receptors, while memantine also acts as an antagonist of these receptors (Bormann, Europ.J. Pharmacol., 1989).
De façon générale, le xénon seul ou associé à de la mémantine ou un analogue permet, dans le cadre de la présente invention, de rétablir la transmission synaptique des neurones cholinergiques dont le fonctionnement est altéré.In general, xenon alone or in combination with memantine or an analogue makes it possible, in the context of the present invention, to restore the synaptic transmission of cholinergic neurons whose functioning is impaired.
De là, l’invention porte également sur une méthode de traitement thérapeutique pour traiter ou pour ralentir une maladie du système nerveux central résultant d’un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique, dans laquelle: i) on identifie un patient humain souffrant d’une maladie du système nerveux central résultant d’un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique, ii) on administre par inhalation, audit patient, un médicament gazeux selon l’invention contenant du xénon ou une combinaison médicamenteuse selon l’invention comprenant du xénon gazeux et au moins un antagoniste des récepteurs NMDA, sous forme liquide ou solide, de manière à traiter ladite maladie du système nerveux central.Hence, the invention also provides a method of therapeutic treatment for treating or slowing central nervous system disease resulting from dysfunction of cholinergic synaptic transmission, wherein: i) a human patient suffering from central nervous system disease resulting from a dysfunction of cholinergic synaptic transmission; ii) by inhalation, to said patient, a gaseous drug according to the invention containing xenon or a combination of drugs according to the invention comprising gaseous xenon and least one NMDA receptor antagonist, in liquid or solid form, so as to treat said central nervous system disease.
Selon cette méthode de traitement thérapeutique, le xénon seul ou associé à l’antagoniste des récepteurs NMDA, conduit à une restauration du fonctionnement synaptique cholinergique normal, conduisant ainsi à un traitement, notamment au moins à un ralentissement de l’évolution de la maladie, en particulier lorsqu’il s’agit d’une maladie choisie parmi les démences, notamment de type maladie d’Alzheimer.According to this method of therapeutic treatment, xenon alone or in combination with the NMDA receptor antagonist, leads to a restoration of normal cholinergic synaptic functioning, thus leading to a treatment, especially at least a slowing down of the evolution of the disease, especially when it is a disease selected from dementia, including Alzheimer's disease type.
De préférence, à l’étape i) de la méthode de traitement thérapeutique: - le patient humain est un homme ou une femme, qu’il s’agisse d’un adulte ou d’un enfant. - l’identification du patient se fait par un médecin ou analogue. - l’identification du patient se fait par examen technique de dépistage. - l’anomalie de fonctionnement synaptique des neurones cholinergiques chez le patient est susceptible d’engendrer un dysfonctionnement neurologique.Preferably, in step i) of the therapeutic treatment method: the human patient is a man or a woman, whether it is an adult or a child. - the identification of the patient is done by a doctor or the like. - The identification of the patient is done by screening technical examination. - The abnormal synaptic functioning of cholinergic neurons in the patient is likely to cause neurological dysfunction.
De préférence, à l’étape ii) de la méthode de traitement thérapeutique: - la durée, la posologie et la fréquence d’administration du xénon sont choisies et/ou fixées en fonction de l’évolution de l’état neurologique du patient considéré. - on administre une quantité efficace de xénon. - on administre une quantité non anesthésique de xénon. - on administre de 10 à 75% en volume de xénon, de préférence entre 20 et 50% en volume de xénon. - on mélange le xénon avec de l’oxygène, avant ou au moment de son inhalation par le patient, de préférence avec au moins 21% en volume d’oxygène. - on administre un mélange gazeux prêt à l’emploi constitué de xénon et d'oxygène (mélange binaire). - on administre un mélange gazeux prêt à l’emploi constitué de xénon, d'oxygène et d'azote (mélange ternaire). - on administre le xénon gazeux, une ou plusieurs fois par jour au patient. - on administre le xénon gazeux au patient pendant une durée d’inhalation de quelques minutes à quelques heures, typiquement entre 15 minutes et 6 heures, préférentiellement moins de 4 heures. - on administre le xénon gazeux au moyen d’un masque facial ou nasal, de lunettes nasales ou au travers de tout autre système ou dispositif d’administration de gaz à un patient. - on administre, audit patient, au moins un antagoniste des récepteurs NMDA sous forme solide. - on administre au moins un antagoniste des récepteurs NMDA, de préférence par voie entérale, i.e., par voie orale. - on administre, audit patient, au moins un antagoniste des récepteurs NMDA sous forme de comprimé ou de gélule. - on administre au patient de la mémantine ou un composé dérivé de la mémantine, en tant qu’antagoniste des récepteurs NMDA. - on administre au patient de la nitromémantine, en tant qu’antagoniste des récepteurs NMDA. - on administre au patient de l’amantadine ou de Fifenprodil, en tant qu’antagoniste des récepteurs NMDA. - on administre au patient une dose journalière d’antagoniste des récepteurs NMDA, inférieure ou égale à 20 mg/jour. - on administre, audit patient, au moins un antagoniste des récepteurs NMDA avant, concomitamment, ou après inhalation de xénon par le patient. L’invention va maintenant être mieux comprise grâce aux Exemples suivants, et aux Figures annexées, qui sont donnés à titre illustratif mais non limitatif, où: - la Figure 1 représente la taille des corps cellulaires contenant l’enzyme de synthèse de l’acétylcholine ou choline acétyltransférase (ChAT), après une exposition aux gaz testés, en présence ou non de mémantine, et montre des images digitalisées représentatives de la taille des corps cellulaires et du réseau de neurites de ces neurones ChAT+ dans les mêmes conditions de traitement, - la Figure 2 représente l’intensité du signal d’immunofluorescence de la ChAT dans des corps cellulaires contenant cette enzyme, après une exposition aux gaz testés, en présence ou non de mémantine, et - la Figure 3 représente le nombre de neurones ChAT+ / puits de culture après une exposition aux gaz testés, en présence ou non de mémantine.Preferably, in step ii) of the therapeutic treatment method: the duration, the dosage and the frequency of administration of the xenon are chosen and / or fixed according to the evolution of the neurological state of the patient considered . an effective amount of xenon is administered. a non-anesthetic quantity of xenon is administered. from 10 to 75% by volume of xenon, preferably from 20 to 50% by volume of xenon, are administered. xenon is mixed with oxygen before or at the moment of its inhalation by the patient, preferably with at least 21% by volume of oxygen. a gaseous mixture ready for use consisting of xenon and oxygen (binary mixture) is administered. a gaseous mixture ready for use consisting of xenon, oxygen and nitrogen (ternary mixture) is administered. the xenon gas is administered one or more times a day to the patient. the xenon gas is administered to the patient for an inhalation duration of a few minutes to a few hours, typically between 15 minutes and 6 hours, preferably less than 4 hours. xenon gas is administered by means of a facial or nasal mask, nasal goggles or through any other gas delivery system or device to a patient. at least one NMDA receptor antagonist in solid form is administered to said patient. at least one NMDA receptor antagonist, preferably enterally, i.e., is administered orally. at least one NMDA receptor antagonist in the form of a tablet or capsule is administered to said patient. the patient is administered memantine or a compound derived from memantine, as an NMDA receptor antagonist. the patient is administered nitromantantin as an NMDA receptor antagonist. the patient is administered amantadine or Fifenprodil as an NMDA receptor antagonist. the patient is administered a daily dose of NMDA receptor antagonist, less than or equal to 20 mg / day. at least one NMDA receptor antagonist is administered to said patient before, concomitantly, or after inhalation of xenon by the patient. The invention will now be better understood thanks to the following examples and to the appended figures, which are given by way of illustration but without limitation, where: FIG. 1 represents the size of the cell bodies containing the synthetic enzyme of acetylcholine or choline acetyltransferase (ChAT), after exposure to the gases tested, in the presence or absence of memantine, and shows digitized images representative of the size of the cell bodies and the neurite network of these ChAT + neurons under the same treatment conditions, FIG. 2 shows the intensity of the ChAT immunofluorescence signal in cell bodies containing this enzyme, after exposure to the tested gases, in the presence or absence of memantine, and FIG. 3 represents the number of ChAT + / well neurons. after exposure to the gases tested, with or without memantine.
ExemplesExamples
Afin de démontrer l’efficacité du xénon seul ou en association avec un antagoniste des récepteurs NMDA, selon la présente invention, un modèle cellulaire a été mis en place dans lequel le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique est mis en évidence, de manière spontanée.In order to demonstrate the efficacy of xenon alone or in combination with an NMDA receptor antagonist, according to the present invention, a cellular model has been established in which the dysfunction of cholinergic synaptic transmission is spontaneously demonstrated.
Ce dysfonctionnement se caractérise par une attrition du corps cellulaire, une diminution de l’arborisation neuritique, ainsi que par une réduction du fonctionnement synaptique, dans les conditions de culture utilisées.This dysfunction is characterized by attrition of the cell body, a decrease in neuritic arborization, as well as a reduction of synaptic functioning, under the culture conditions used.
La technique mise en œuvre pour la production des cultures est décrite ci-dessous et les résultats obtenus sont résumés dans les Tableaux 1, 2, 3 et illustrés par les Figures 1, 2 et 3, ci-annexées montrant les effets du xénon, seul, ou associé à de la mémantine, dans un modèle cellulaire mimant une attrition neuronale, une diminution de l’arborisation neuritique, en rapport avec un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique.The technique used for the production of the cultures is described below and the results obtained are summarized in Tables 1, 2, 3 and illustrated by FIGS. 1, 2 and 3, appended hereto, showing the effects of xenon alone. , or associated with memantine, in a cell model mimicking a neuronal attrition, a decrease in neuritic arborization, related to a dysfunction of cholinergic synaptic transmission.
Cultures primaires de neurones cholinergiques de septumPrimary cultures of cholinergic septal neurons
Les cultures sont préparées à partir de septum d’embryons de rats, prélevés sur des rates Wistar, au jour 15,5 de gestation (Janvier LABS, Le Genest St Isles, France).The cultures are prepared from septum of rat embryos, taken from Wistar rats, at day 15.5 gestation (January LABS, Genest St Isles, France).
Le procédé d’obtention des cultures de septum comprend la production d’une suspension cellulaire homogène par dissociation mécanique, c'est-à-dire non enzymatique, du tissu embryonnaire, en utilisant du milieu L15 de Leibovitz (Traver et coll., Mol. Pharmacol., 2005).The method for obtaining septum cultures comprises producing a homogenous cell suspension by mechanical, i.e. non-enzymatic, dissociation of the embryonic tissue using Leibovitz's L15 medium (Traver et al., Mol. Pharmacol., 2005).
Des aliquotes de cette suspension sont ajoutés à des plaques Nunc de 48 puits, qui ont été préalablement revêtues d’une fine couche de polyéthylènimine (1 mg/ml, tampon borate pH 8,3) pour permettre l’adhésion des cellules neuronales (Toulorge et coll., Faseb. J., 2011).Aliquots of this suspension are added to 48-well Nunc plates, which have been previously coated with a thin layer of polyethylenimine (1 mg / ml, borate buffer pH 8.3) to allow adhesion of the neuronal cells (Toulorge et al., Faseb J., 2011).
Les cultures de septum sont maintenues dans du milieu de culture Neurobasal, contenant un cocktail B27 sans antioxydant, du supplément N2, de la glutamine (2 mM) ainsi qu’un cocktail pénicilline/streptomycine. Le milieu et le supplément sont disponibles auprès de la société Life Technologies.The septum cultures are maintained in Neurobasal culture medium, containing an antioxidant-free B27 cocktail, N2 supplement, glutamine (2 mM) and a penicillin / streptomycin cocktail. Medium and supplement are available from Life Technologies.
Les cultures sont traitées avec 0.5 μΜ de l’antimitotique cytosine arabinoside (Sigma Aldrich) pour limiter la prolifération gliale. Le facteur de croissance des nerfs, appelé «Nerve Growth Factor» ou «NGF » (NGF 2.5 S; 50 ng/ml; Sigma Aldrich) est aussi ajouté aux cultures, le 1er jour de culture, 7 jours plus tard et juste avant de début de l’incubation sous atmosphère gazeuse contrôlée.The cultures are treated with 0.5 μl of the antimitotic cytosine arabinoside (Sigma Aldrich) to limit glial proliferation. Nerve Growth Factor or NGF (NGF 2.5 S, 50 ng / ml, Sigma Aldrich) is also added to the cultures, on the first day of culture, 7 days later and just before beginning of incubation under controlled gaseous atmosphere.
Jusqu’au moment où l’on évalue les effets des gaz testés, les cultures sont placées dans une enceinte conventionnelle thermostatée à 37°C, dans laquelle l’atmosphère gazeuse est saturée en eau et la teneur en CO2 maintenue à 5% en volume.Until the moment when the effects of the tested gases are evaluated, the cultures are placed in a conventional chamber thermostated at 37 ° C., in which the gaseous atmosphere is saturated with water and the content of CO2 maintained at 5% by volume. .
Le processus de dysfonctionnement des neurones cholinergiques qui se met en place spontanément, résulte d’une attrition neuronale, d’une réduction de l’arborisation neuritique et d’un déficit de transmission synaptique.The process of cholinergic neuron dysfunction that occurs spontaneously results from neuronal attrition, reduced neuritic arborization, and synaptic transmission deficiency.
Traitements pharmacologiques des culturesPharmacological treatments of cultures
Un bloqueur des récepteurs NMDA, à savoir la mémantine (10 μΜ), est ajouté à certains puits de culture, juste avant la mise sous atmosphère gazeuse contrôlée et le traitement est alors prolongé jusqu’à la fixation des cultures.An NMDA receptor blocker, namely memantine (10 μl), is added to certain culture wells just before the gaseous atmosphere is controlled and the treatment is then prolonged until the cultures are fixed.
Maintenance des cultures sous atmosphère gazeuse contrôléeMaintaining cultures under controlled gaseous atmosphere
Une fois les traitements pharmacologiques effectués, les boîtes multi-puits contenant les cellules en culture et la boite servant à l’humidification du compartiment interne de la chambre, sont placées sur une embase métallique qui reçoit la chambre d’incubation en Plexiglas, qui y est fixée par vissage, de manière jointive.Once the pharmacological treatments have been carried out, the multi-well dishes containing the cells in culture and the box used for humidifying the internal compartment of the chamber are placed on a metal base that receives the Plexiglas incubation chamber, which is fixed by screwing, contiguously.
On injecte ensuite dans la chambre d’incubation, dont les valves d’entrée et de sortie sont ouvertes, et dont le débit de sortie est contrôlé grâce à un débitmètre, plusieurs mélanges gazeux d’intérêt comprenant (% en volume) : - 20 % d’02, - 5 % de C02 et 75 % d’un gaz test, à savoir soit de l’azote (N2), soit du xénon (Xe).The incubation chamber, whose inlet and outlet valves are open, and whose outlet flow rate is controlled by means of a flowmeter, is then injected with several gaseous mixtures of interest comprising (% by volume): % 02, - 5% CO2 and 75% of a test gas, namely either nitrogen (N2) or xenon (Xe).
Le débit de sortie de référence (fixé à 10 litres/mn pour l’air) est corrigé en fonction de la densité du mélange gazeux d’intérêt ainsi formé. Lorsque la mesure du C02, atteint 5 % en sortie, on stoppe l’injection du mélange gazeux et la chambre est rendue totalement étanche en fermant les valves d’entrée et de sortie. La chambre d’exposition est alors placée dans une enceinte à 37°C pendant la durée du protocole expérimental.The reference output flow rate (set at 10 liters / min for air) is corrected according to the density of the gaseous mixture of interest thus formed. When the CO 2 measurement reaches 5% at the exit, the injection of the gaseous mixture is stopped and the chamber is made completely watertight by closing the inlet and outlet valves. The exposure chamber is then placed in a chamber at 37 ° C for the duration of the experimental protocol.
Immunodétection de la choline acétvltransféraseImmunodetection of choline acetyltransferase
Après rupture de l’étanchéité par ouverture des valves d’entrée et de sortie et dévissage de la chambre de son embase, les cultures sont fixées avec 4% de formaldéhyde dans du tampon PB S pendant 12 mn et ensuite incubées à 4°C avec un anticorps anti-choline acétyltransférase (ChAT) produit chez la chèvre (Merck Millipore, Darmstadt, Germany) dilué au 1/100 dans du PBS contenant 0.2% de Triton X-100, de manière à révéler la présence des neurones cholinergiques.After breaking the seal by opening the inlet and outlet valves and unscrewing the chamber from its base, the cultures are fixed with 4% formaldehyde in PB S buffer for 12 minutes and then incubated at 4 ° C. with an anti-choline acetyltransferase antibody (ChAT) produced in the goat (Merck Millipore, Darmstadt, Germany) diluted 1/100 in PBS containing 0.2% Triton X-100, so as to reveal the presence of cholinergic neurons.
La révélation de cet anticorps est obtenue avec un anticorps secondaire anti-chèvre couplé au fluorochrome Alexa Fluor-555 (Life Technologies; dilution 1/1000). L’intensité du signal d’immunofluorescence de la ChAT, au niveau des corps cellulaires, est considérée comme un marqueur de la différenciation phénotypique des neurones cholinergiques.The revelation of this antibody is obtained with a secondary antibody anti-goat coupled to fluorochrome Alexa Fluor-555 (Life Technologies, dilution 1/1000). The intensity of the ChAT immunofluorescence signal at the cell body level is considered a marker of the phenotypic differentiation of cholinergic neurons.
Comptage des neurones cholinergiquesCounting cholinergic neurons
Des images digitalisées générées grâce à un imageur automatisé de type Arrayscan XTi (Thermoscientific) équipé d’un objectif 10X, servent à produire des images composites de chaque puits de culture. L’estimation du nombre de neurones cholinergiques se fait par comptage manuel des neurones ChAT+ sur les images composites.Digitized images generated by an automated Arrayscan XTi (Thermoscientific) imager equipped with a 10X objective, are used to produce composite images of each culture well. The estimation of the number of cholinergic neurons is done by manual counting of ChAT + neurons on the composite images.
Autres paramètres cholinergiquesOther cholinergic parameters
Des images digitalisées de neurones cholinergiques (ChAT+), prises de manière aléatoire dans les cultures de septum avec un microscope à fluorescence Nikon Eclipse TE-2000 équipé d’un objectif 40X, sont utilisées pour estimer l’intensité du signal d’immunofluorescence de la ChAT dans les corps cellulaires immuno-positifs pour cette enzyme et pour quantifier la taille de ces corps cellulaires, en utilisant le logiciel MCID (InterFocus Imaging Ltd, Cambridge). Pour les rendre plus lisibles, les images digitalisées des neurones immuno-marqués par la ChAT sont montrées sous un format inversé. RésultatsDigitized images of cholinergic neurons (ChAT +), taken randomly in septum cultures with a Nikon Eclipse TE-2000 fluorescence microscope equipped with a 40X objective, are used to estimate the intensity of the immunofluorescence signal of the ChAT in the immuno-positive cell bodies for this enzyme and to quantify the size of these cell bodies, using MCID software (InterFocus Imaging Ltd, Cambridge). To make them more readable, digitized images of ChAT immuno-labeled neurons are shown in an inverted format. Results
Les résultats obtenus dans ce modèle cellulaire de dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique sont consignés dans les Tableaux 1, 2, 3 suivants et sont représentés sur les Figures 1 à 3 annexées.The results obtained in this cellular model of cholinergic synaptic transmission dysfunction are set forth in the following Tables 1, 2, 3 and are represented in the appended FIGS. 1 to 3.
Dans les Tableaux 1 à 3, une réponse favorable, en présence des traitements d’intérêt, est désignée par un signe «+», «++», «+++», selon l’importance de cette réponse. A l’inverse, une absence de réponse est représentée par un signe «-».In Tables 1 to 3, a favorable response, in the presence of the treatments of interest, is indicated by a sign "+", "++", "+++", depending on the importance of this response. Conversely, a lack of response is represented by a sign "-".
Tableau 1Table 1
Tableau 2Table 2
Tableau 3Table 3
On constate, au vu des Tableaux 1-3, qu’une réponse favorable des neurones cholinergiques aux traitements, se traduit par : - un accroissement de leur différenciation morphologique : taille des corps cellulaires et du réseau de neurites ; voir Tableau 1, - une stimulation de leur différenciation phénotypique : intensité du signal d’immunofluorescence de la ChAT dans les corps cellulaires immuno-positifs pour cette enzyme ; voir Tableau 2, et - une augmentation globale du nombre de neurones immuno-positifs pour cette enzyme /puits de culture ; voir Tableau 3.It can be seen from Tables 1-3 that a favorable response of cholinergic neurons to treatment results in: - an increase in their morphological differentiation: size of the cell bodies and the neurite network; see Table 1, stimulation of their phenotypic differentiation: Intensity of the immunofluorescence signal of ChAT in immuno-positive cell bodies for this enzyme; see Table 2, and an overall increase in the number of immuno-positive neurons for this enzyme / culture well; see Table 3.
Ces résultats ont été obtenus sur des cultures de septum de rat qui ont été placées à partir du jour 12 de culture jusqu’au jour 16, sous atmosphère contenant 75 % d’azote ou 75 % de xénon, en présence ou non de mémantine (MEM), testée à 10 μΜ.These results were obtained on rat septum cultures which were placed from day 12 of culture until day 16, under an atmosphere containing 75% nitrogen or 75% xenon, with or without memantine ( MEM), tested at 10 μΜ.
Au vu de ces résultats, qui sont illustrés par les Figures 1 à 3, on peut dire que : - le xénon à la concentration de 75% vol., produit des effets significativement supérieurs à la mémantine (MEM), à la concentration de 10 pM, quel que soit le paramètre analysé, c'est-à-dire la différenciation morphologique des neurones exprimant la ChAT (Tableau 1), l’intensité du signal d’immunofluorescence de la ChAT dans les corps cellulaires immuno-positifs pour cette enzyme (Tableau 2) et le nombre total de neurones exprimant la ChAT / puits de culture (Tableau 3). - l’association xénon 75% et mémantine (10 μΜ) améliore significativement l’effet du xénon, lorsqu’on utilise comme paramètre d’évaluation, le niveau de différenciation morphologique des neurones ChAT + (Tableau 1).In view of these results, which are illustrated in Figures 1 to 3, it can be said that: xenon at the concentration of 75% vol., Produces effects significantly greater than the memantine (MEM), the concentration of 10 pM, regardless of the parameter analyzed, ie the morphological differentiation of ChAT-expressing neurons (Table 1), the intensity of the ChAT immunofluorescence signal in the immuno-positive cell bodies for this enzyme (Table 2) and the total number of ChAT expressing neurons / culture wells (Table 3). the combination of xenon 75% and memantine (10 μl) significantly improves the effect of xenon, when the level of morphological differentiation of ChAT + neurons is used as an evaluation parameter (Table 1).
En d’autres termes, les résultats illustrés sur les Figures 1 à 3 font apparaître un effet notable du xénon, même utilisé seul, dans le modèle cellulaire de dysfonction synaptique cholinergique, alors que la mémantine (MEM) agit de manière synergique avec le xénon en potentialisant de manière très significative l’effet du xénon, lorsqu’on considère le niveau de différenciation morphologique des neurones cholinergiques (Figure 1).In other words, the results illustrated in FIGS. 1 to 3 show a significant effect of xenon, even when used alone, in the cellular model of cholinergic synaptic dysfunction, whereas memantine (MEM) acts synergistically with xenon. by significantly potentiating the effect of xenon, when considering the level of morphological differentiation of cholinergic neurons (Figure 1).
Sur la Figure 1 (partie gauche), la taille des corps cellulaires ChAT+, considérée comme un index de différenciation morphologique des neurones cholinergiques, est quantifiée sur des cultures fixées à J16. Les valeurs expérimentales sont exprimées en % (± SEM) des valeurs obtenues dans des cultures témoins cultivées sous atmosphère contenant 75 % d’azote. Les données proviennent du comptage de 25 neurones ChAT+, choisis de manière aléatoire dans chaque condition de culture.In Figure 1 (left), the size of the ChAT + cell bodies, considered as a morphological differentiation index of cholinergic neurons, is quantified on cultures fixed at D16. The experimental values are expressed in% (± SEM) of the values obtained in control cultures grown under an atmosphere containing 75% of nitrogen. The data come from the counting of 25 ChAT + neurons, randomly selected in each culture condition.
Une étude statistique ANOVA (ANalysis Of Variance : analyse de variance) suivie d’un test de Student-Newman Keuls démontre que: - le xénon seul, lorsqu’il remplace l’azote ou la mémantine dans de l’azote, augmentent significativement la taille des corps cellulaires par rapport à la condition témoin, c'est-à-dire à de l’azote seul (*** P < 0.001, augmenté vs cultures témoins sous 75 % d’azote). - un traitement combinant xénon et mémantine produit un effet significativement supérieur à celui observé avec le xénon seul ou la mémantine sous azote (§ P < 0.05, augmenté vs cultures recevant du xénon seul ou un traitement avec de la mémantine sous azote).An ANOVA (ANalysis Of Variance) statistical study followed by a Student-Newman Keuls test demonstrates that: - Xenon alone, when it replaces nitrogen or memantine in nitrogen, significantly increases the size of the cell bodies compared to the control condition, that is to say to nitrogen alone (*** P <0.001, increased vs control cultures under 75% nitrogen). - a combination xenon and memantine treatment produces a significantly greater effect than that observed with xenon alone or memantine under nitrogen (§ P <0.05, increased vs cultures receiving xenon alone or treatment with memantine under nitrogen).
Sur la Figure 1 (partie droite), des images digitalisées illustrent l’impact des gaz d’intérêt testés (Xe, N2), en présence ou non de MEM, sur la différenciation morphologique des neurones ChAT+, à savoir taille des corps cellulaires et importance du réseau de neurites. Les corps cellulaires cholinergiques sont signalés par les flèches noires (barre d’échelle : 25 pm).In FIG. 1 (right part), digitized images illustrate the impact of the test gases of interest (Xe, N2), in the presence or absence of MEM, on the morphological differentiation of ChAT + neurons, namely size of the cell bodies and importance of the neurite network. The cholinergic cell bodies are indicated by the black arrows (scale bar: 25 μm).
On y voit clairement que la présence de xénon permet d’augmenter la taille des corps cellulaires et l’importance du réseau de neurites par rapport à de l’azote seul ou à de l’azote associé à de la mémantine (MEM). Ceci est encore plus notable dans le cas d’une combinaison Xe+MEM.It is clear that the presence of xenon increases the size of the cell bodies and the size of the neurite network relative to nitrogen alone or to nitrogen associated with memantine (MEM). This is even more noticeable in the case of a combination Xe + MEM.
Par ailleurs, sur la Figure 2, l’intensité du signal d’immunofluorescence de la ChAT, considéré comme un index de fonction et de différenciation phénotypique, est quantifié sur des cultures fixées à J16. Les valeurs expérimentales sont exprimés en % (+ SEM) des valeurs moyennes obtenues dans des cultures témoins, cultivées sous atmosphère contenant 75 % d’azote. Les données proviennent du comptage de 25 neurones ChAT+, choisis de manière aléatoire dans chaque condition de culture. Là encore, une étude statistique ANOVA, suivie d’un test de Student-Newman-Keuls démontre que le xénon seul (lorsqu’il remplace l’azote) ou le xénon en présence de mémantine, augmentent significativement l’intensité d’expression de la ChAT, en comparaison de la condition témoin, c'est-à-dire d’azote seul (***P < 0.001, augmenté vs cultures témoins sous 75 % d’azote).Moreover, in FIG. 2, the intensity of the immunofluorescence signal of ChAT, considered as an index of phenotypic function and differentiation, is quantified on cultures fixed on D16. The experimental values are expressed in% (+ SEM) average values obtained in control cultures, grown under an atmosphere containing 75% nitrogen. The data come from the counting of 25 ChAT + neurons, randomly selected in each culture condition. Again, an ANOVA statistical study, followed by a Student-Newman-Keuls test demonstrates that xenon alone (when it replaces nitrogen) or xenon in the presence of memantine, significantly increase the expression intensity of the ChAT, in comparison with the control condition, that is to say nitrogen alone (*** P <0.001, increased vs control cultures under 75% nitrogen).
Enfin, sur la Figure 3, le nombre de neurones ChAT+ / puits de culture, considéré comme un index de fonction et d’efficacité de la neurotransmission cholinergique, est quantifié dans des cultures de septum fixées à J16. Les valeurs expérimentales sont exprimés en % (± SEM) des valeurs moyennes obtenues dans des cultures témoins, cultivées sous une atmosphère contenant 75 % d’azote. Les données proviennent de 6 expériences indépendantes.Finally, in FIG. 3, the number of ChAT + neurons / culture well, considered as an index of function and efficiency of cholinergic neurotransmission, is quantified in septum cultures fixed at J16. The experimental values are expressed in% (± SEM) of the average values obtained in control cultures, grown under an atmosphere containing 75% nitrogen. The data come from 6 independent experiments.
De même, une étude statistique ANOVA, suivie d’un test de Student-Newman-Keuls, met en évidence que : - le xénon seul, ainsi que la mémantine dans une atmosphère enrichie en xénon, augmentent significativement le nombre de neurones ChAT+ / puits de culture, en comparaison de la condition témoin, à savoir de l’azote seul (***P < 0.001, augmenté vs cultures témoins sous 75 % d’azote). - la mémantine seule augmente significativement le nombre de neurones ChAT+ / puits de culture en comparaison de la condition témoin sous azote (* P < 0.05, augmenté vs cultures témoins sous 75 % d’azote).Similarly, an ANOVA statistical study, followed by a Student-Newman-Keuls test, shows that: - Xenon alone, as well as Memantine in a xenon-enriched atmosphere, significantly increase the number of ChAT + / well neurons in comparison with the control condition, namely nitrogen alone (*** P <0.001, increased vs control cultures under 75% nitrogen). - Memantine alone significantly increases the number of ChAT + neurons / culture well compared to the control condition under nitrogen (* P <0.05, increased vs control cultures under 75% nitrogen).
Tous les résultats obtenus convergent et tendent à démontrer que le xénon gazeux utilisé, seul ou en combinaison avec un antagoniste des récepteurs NMDA au glutamate, en particulier la mémantine, est efficace pour traiter, c'est-à-dire pour soigner, ralentir, atténuer ou minimiser une dégradation neurologique, caractérisée par des déficits mnésiques, consécutifs à une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques, au cours du vieillissement cérébral normal ou prématuré, et peut dès lors être utilisé comme médicament pour traiter les pathologies humaines qui en découlent, comme les cas de démence, en particulier les pathologies de type maladie d’Alzheimer.All the results obtained converge and tend to demonstrate that gaseous xenon used, alone or in combination with an NMDA glutamate receptor antagonist, in particular memantine, is effective for treating, that is, treating, slowing down, to attenuate or minimize a neurological degradation, characterized by memory deficits, following a loss of functionality of cholinergic neurons, during normal or premature cerebral aging, and can therefore be used as a medicine to treat the human pathologies that result, such as cases of dementia, especially Alzheimer's disease.
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| WO2015004371A1 (en) * | 2013-07-08 | 2015-01-15 | L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Combination of xenon with an nmda receptor antagonist for fighting a neurodegenerative disease |
-
2015
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2016
- 2016-07-22 WO PCT/FR2016/051920 patent/WO2017017363A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J LAVAUR ET AL: "Neuroprotective and neurorestorative potential of xenon", CELL DEATH AND DISEASE, vol. 7, no. 4, 7 April 2016 (2016-04-07), pages e2182, XP055275282, DOI: 10.1038/cddis.2016.86 * |
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