FR3034095A1 - Prevention et/ou traitement des parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes - Google Patents

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Anne Silvestre
Fabrice Laurent
Alisson Niepceron
Mohamed Abarbri
Laurence Silpa
Julien Petrignet
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Institut National de la Recherche Agronomique INRA
Universite de Tours
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Institut National de la Recherche Agronomique INRA
Universite Francois Rabelais de Tours
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    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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Abstract

La présente invention concerne des composés appartenant à la classe des pyranones utiles dans la prévention et/ou le traitement des coccidioses (infections par Eimeria spp.). Ces composés s'avèrent également utiles dans la prévention et/ou le traitement de la cryptosporidiose (infections par Cryptosporidium spp.), de la toxoplasmose (infections par Toxoplasma gondii), de la néosporose (infections induites par Neospora caninum) et/ou de la malaria (infections par Plasmodium spp.).

Description

1 PREVENTION ET/OU TRAITEMENT DES PARASITOSES INDUITES PAR DES PARASITES APPARTENANT AU PHYLUM DES APICOMPLEXES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne le domaine de la prévention et/ou du traitement des parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes. Plus particulièrement, la présente invention vise à fournir de nouveaux composés utiles dans la prévention et/ou le traitement des coccidioses (infections par Eimeria spp.). Les composés de la présente invention s'avèrent également utiles dans la prévention et/ou le traitement de la cryptosporidiose (infections par Cryptosporidium spp.), de la toxoplasmose (infections par Toxoplasma gondii), de la néosporose (infections induites par Neospora caninum) et/ou de la malaria (infections par Plasmodium spp.). ARRIERE PLAN DE L'INVENTION Les coccidioses du genre Eimeria sont des maladies parasitaires touchant de nombreuses espèces telles que les ovins, porcins, bovins, lapins, oiseaux et volailles. Les parasites responsables de ces pathologies sont divers et touchent chacun une espèce propre. Par exemple, les coccidioses aviaires, maladies parasitaires les plus fréquentes chez les volailles, peuvent prendre de nombreuses formes et sont causées par des parasites du genre Eimeria, tels qu'E. acervulina, E. necatrix, E. maxima, E. brunetti, E. tenella, E. mitis, E. praecox. D'une manière générale, les parasites responsables des coccidioses appartiennent au phylum des apicomplexes, auquel appartiennent également les parasites responsables de pathologies humaines telles que la malaria ou paludisme (ex : Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae, P.ovale, P. knowlesi), la toxoplasmose (ex : Toxoplasma gondii) ou la cryptosporidiose (ex : Cryptosporidium hominis). Sur le plan vétérinaire, la lutte contre les coccidioses aviaires passe généralement par un traitement prophylactique des élevages comprenant l'administration d'anticoccidiens et/ou la vaccination. Le coût élevé des vaccins obtenus à partir de souches atténuées freine le recours à ce mode de traitement dans les élevages de poulets de chair. Ainsi, les éleveurs choisissent très souvent d'avoir recours à des anticoccidiens. Si les agents anticoccidiens disponibles à ce jour s'avèrent efficaces, les éleveurs doivent cependant faire face à un problème majeur : l'apparition croissante de phénomène de résistance des parasites aux agents anticoccidiens, essentiellement liée à leur utilisation massive.
3034095 2 Un besoin existe donc pour la mise à disposition de nouveaux agents permettant de prévenir et/ou traiter les parasitoses induites par les parasites appartenant au phylum des apicomplexes, en particulier les coccidioses induites par Eimeria.
5 BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION La présente invention concerne un composé de formule (I) : R3 (I) 10 dans laquelle : - -A-B- représente -00-0-CRI=C- ou -C=CRI-X-00- o avec X représentant un atome d'oxygène ou d'azote ; o avec R1 représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ledit groupement alkyle, alcényle, 15 alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle pouvant être substitué, ou non, par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkyloxy, alkylthio, amino,(mono ou di alkyl)amino, nitro, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, ester et/ou cétone ; - Y représente un atome d'azote substitué, ou non, par un groupement R2 avec R2 20 représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle ; - Z représente un atome de carbone ou d'azote ; préférentiellement un atome de carbone ; - n représente le nombre entier 0 ou 1 ; 25 - V représente un atome de carbone ou de soufre ; - W représente un atome de carbone ou de soufre, avec au moins un de V ou de W représentant un atome de soufre ; 3034095 3 R3 représente un hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, alkylthio, arylthio, alkyloxy, aryloxy, aryle, hétéroaryle, amino ou un halogène, de préférence R3 représente un hydrogène. De manière préférée, selon un mode de réalisation de l'invention, lorsque V est un atome de 5 soufre, n est égal à 0 et Z est un atome de carbone. De manière préférée, selon un mode de réalisation de l'invention, lorsque V est un atome de soufre, n est égal à 0 et Z est un atome de carbone et W un atome de carbone. De manière également préférée, W représente un atome de soufre et Z représente un atome de carbone.
10 La présente invention concerne également un procédé de synthèse d'un composé tel que défini présentement, caractérisé en ce que ledit procédé présente une étape : a. addition d'un alcyne de formule (VI) : R1 15 (VI) au composé de formule (VII) : 20 (VII) dans laquelle V, Y, Z, W, n et R3 sont tels que définis présentement M1 est un atome d'halogène tel que l'iode ou le brome, M2 est -COOH ou M1 est -COOH, et M2 est un atome d'halogène, tel que l'iode ou le brome ou 25 en présence de cuivre, préférentiellement Cul et b. d'une étape de récupération du composé de formule (I) 3034095 4 Le composé de formule (VII) peut être obtenu par une saponification de l'ester, par exemple 5 éthylique, correspondant, par exemple en présence de KOH dans l'éthanol : dans lesquels M en position M1 représente un halogène tel que l'iode ou le brome. L'ester halogéné peut être obtenu par une réaction d'halogénation de l'ester correspondant. - OEt 10 dans lesquels M en position M1 représente un halogène tel que l'iode ou le brome. Les mêmes réactions s'appliquent de manières identiques dans le cas où M2 représente un halogène (tel que l'iode ou le brome) selon la formule (VII). Préférentiellement M1 ou M2 représente un iode.
15 La réaction d'halogénation peut se faire par exemple en présence de N-chlorosuccinimide (1,2éq) en présence de Nal (1,2 eq) pour l'iode. Ainsi l'objet de la présente invention concerne également un produit de formule préférentiellement sous forme d'un intermédiaire de synthèse (VII) : 20 (VII), dans laquelle V, Y, Z, W, n et R3 sont tels que définis présentement, 3034095 5 M1 représente un atome d'halogène, tel que l'iode ou le brome, et M2 représente COOR4, ou M1 représente -COOR4, et M2 représente un atome d'halogène, tel que l'iode ou le brome, 5 R4 représente un hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, ou hétéroaryle ou arylalkyle de préférence R4 représente un hydrogène, un groupement alkyle ou arylalkyle. Préférentiellement R4 représente un ester ou un hydrogène. Préférentiellement R4 représente un hydrogène, un groupement éthyle ou benzyle.
10 Préférentiellement M1 ou M2 représente un iode. La présente invention concerne en outre un composé tel que défini présentement, pour son utilisation en tant que médicament.
15 La présente invention concerne de plus un composé tel que défini présentement pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes. Préférentiellement, les parasitoses sont choisies parmi les coccidioses, telles que les coccidioses aviaires, bovines, porcines ou ovines, la malaria, la toxoplasmose, la néosporose ou la cryptosporidiose.
20 La présente invention concerne également une combinaison comprenant au moins un composé de formule (I) tel que décrite présentement et au moins un agent antiparasitaire. Ainsi, la présente invention concerne une composition pharmaceutique ou vétérinaire 25 comprenant au moins un composé tel que défini présentement et au moins un excipient acceptable. Préférentiellement cette composition pharmaceutique ou vétérinaire est destinée à être administrée par voie orale. DEFINITIONS 30 Le terme « alkyle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans les définitions des substituants R1, R2 et R3, désigne une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, de préférence comprenant de 1 à 12 atomes de carbone. Des exemples de groupement « alkyle » incluent, de manière non limitative, les groupements méthyle, éthyle, 3034095 6 propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, isobutyle, isopropyle, t-butyle et 1,1-diméthylpropyle. Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
5 Le terme « alcényle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans les définitions des substituants R1 et R3, désigne une chaîne hydrocarbonée d'au moins deux atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone, de préférence comprenant au plus 12 atomes de carbone. Des exemples de 10 groupement « alcényle » incluent, de manière non limitative, les groupements éthényle, propényle et butényle. Le terme « alcynyle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans les définitions des substituants R1 et R3, désigne une chaîne hydrocarbonée d'au moins 15 deux atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, comprenant au moins une triple liaison carbone- carbone, de préférence comprenant au plus 12 atomes de carbone. Des exemples de groupement « alcynyle» incluent, de manière non limitative, les groupements éthynyle, propynyle, butynyle, pentynyle et hexynyle.
20 Le terme « arylalkyle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans la définition du substituant R2, désigne un groupement alkyle tel que défini ci-dessus lié à un groupement « aryle » tel que défini ci-dessous. Un exemple de groupement « arylalkyle » inclut le groupement benzyle. R2 désigne de manière avantageuse un groupement benzyle ou méthyle.
25 Le terme « aryle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans les définitions des substituants R1, R2 et R3, désigne un système cyclique aromatique. Des exemples de groupement « aryle » incluent, de manière non limitative, les carbocycles aromatiques comprenant 5, 6, 7 ou 8 chaînons, tels que le phényle. Le terme « aryle » tel 30 qu'utilisé dans la description de la présente invention inclut également les systèmes polycycliques comprenant au moins un cycle aromatique fusionné à au moins un autre cycle qui peut être aromatique ou non aromatique.
3034095 7 Le terme « hétéroaryle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans les définitions des substituants R1, R2 et R3, désigne un cycle aromatique comprenant de 5 à 8 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, tels que 2 ou 3 hétéroatomes. Le terme « hétéroaryle » tel qu'utilisé dans la description 5 de la présente invention inclut également les systèmes polycycliques comprenant au moins un cycle aromatique comprenant de 5 à 8 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Des exemples de groupement « hétéroaryle » incluent, de manière non limitative, les groupements dérivants du thiophène, pyrrole, benzofurane, indole, pyridine, imidazole et pyrazine.
10 Le terme « alkyloxy » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans les définitions des substituants R1 et R3, désigne un radical monovalent de formule R-0- dans laquelle R désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de préférence comprenant de 1 à 12 atomes de carbone. Des exemples de groupement « alkyloxy» incluent, 15 de manière non limitative, les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, prop-2-oxy, butoxy, but-2- oxy, 1-méthyléthyle-oxy, pentoxy ou hexyloxy. Le terme « aryloxy » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans les définitions du substituant R3, désigne un radical monovalent de formule R'-O- dans 20 laquelle R' désigne un groupement « aryle » tel que défini ci-dessus. Le terme « cycloalkyle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans la définition du substituant R1, désigne un cycle hydrocarboné non aromatique comprenant au moins 3 chaînons et de préférence au plus 7 chaînons. Des exemples de 25 groupement « cycloalkyle» incluent, de manière non limitative, les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Le terme « amino» tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans les définitions des substituants R1 et R3, désigne un groupement amine substitué, ou non, par 30 un ou deux groupements choisis parmi les groupements alkyle, alcényle, alcynyle et/ou aryle. Les groupements alkyle, alcényle, alcynyle et aryle sont tels que définis ci-dessus. Le terme « halogène » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans la définition du substituant R3, désigne les éléments fluor, chlore, brome et iode.
3034095 8 Le terme « alkylcarbonyle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans la définition du substituant R2, désigne un groupement carbonyle (C=0) attaché à un groupement alkyle, le groupement alkyle étant tel que défini ci-dessus.
5 Le terme « arylcarbonyle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans la définition du substituant R2, désigne un groupement carbonyle (C=0) attaché à un groupement aryle, le groupement aryle étant tel que défini ci-dessus.
10 Le terme « hétéroarylcarbonyle » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans la définition du substituant R2, désigne un groupement carbonyle (C=0) attaché à un groupement hétéroaryle, le groupement hétéroaryle étant tel que défini ci-dessus. Le terme « alkylthio » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier 15 dans la définition du substituant R3, désigne un atome de soufre attaché à un groupement «alkyle », le groupement alkyle étant tel que défini ci-dessus. Le terme « arylthio » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans la définition du substituant R3, désigne un atome de soufre attaché à un groupement 20 «aryle », le groupement aryle étant tel que défini ci-dessus. Le terme « ester » tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, en particulier dans les définitions des substituants R1, désigne un groupement -CO-O-R dans laquelle R désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de préférence comprenant de 1 à 12 atomes de 25 carbone. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les inventeurs ont découvert que le développement des parasites appartenant au phylum des apicomplexes peut être bloqué par des composés appartenant à la classe des pyranones.
30 Ces composés, ici désignés par le terme « composé(s) de la présente invention », présentent ainsi un intérêt dans la prévention et/ou le traitement des parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes. Des exemples de parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes incluent les coccidioses (infections induites par Eimeria spp.), la malaria (infections induites par Plasmodium spp.), la toxoplasmose 3034095 9 (infections induites par Toxoplasma gondii), la néosporose (infections induites par Neospora caninum) ou la cryptosporidiose (infections induites par Ciyptosporidium spp.). En particulier, les inventeurs ont montré que le développement des parasites du genre Eimeria tenella, Plasmodium falciparum et Toxoplasma gondii peut être bloqué par les 5 composés de la présente invention. Les composés de la présente invention présentent ainsi tout particulièrement un intérêt dans la prévention et/ou le traitement des coccidioses, de la malaria et/ou de la toxoplasmose. Plus spécifiquement, les inventeurs ont mis en évidence que les composés de la présente invention inhibent ou diminuent l'activité d'au moins une protéase appartenant à la famille des 10 aminopeptidases N, protéases essentielles au développement des parasites et présentes chez la majorité des parasites appartenant au phylum des apicomplexes. Ainsi, les inventeurs ont mis en évidence que les composés de la présente invention inhibent ou diminuent l'activité de la protéase EtApN1 chez Eimeria tenella. De manière avantageuse, les composés de la présente invention bloquent le développement parasitaire sans inhiber l'invasion. Le maintien de 15 l'invasion permet une activation du système immunitaire des animaux, permettant in fine de limiter le recours à des traitements complémentaires pour traiter les parasitoses, en particulier les coccidioses. De manière avantageuse, les composés de la présente invention sont actifs à des doses inférieures aux inhibiteurs commerciaux connus d'aminopeptidases perméables aux cellules, 20 tels que le 1,10-ortho-phenanthroline et l'hydrochlorure de bestatine. Les doses peuvent être inférieures d'un facteur 10 (diminution de l'IC50 pour Eimeria in vitro par rapport à l'hydrochlorure de bestatine). Par ailleurs, les composés de la présente invention ne présentent pas de toxicité in vitro.
25 L'objet de la présente invention concerne ainsi un composé tel que défini présentement caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (II) (Il) préférentiellement dans laquelle V et Z sont tels que définis précédemment, ou au moins l'un de 30 V ou Z représente un atome de carbone, Y représente un atome d'azote substitué par un groupement R2 et n est égal à 1 ou 0. 3034095 10 , R3 et X sont tels que définis ci-dessus. De préférence, dans ces modes de réalisations, X est un atome d'oxygène et/ou R2 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle.
5 Dans des modes de réalisations particuliers, les composés de la présente invention présentent la formule (I), (II), (III) ou (IV) dans laquelle Y représente un atome d'azote substitué par un groupement R2 avec R2 représentant un groupement alkyle, arylalkyle et Z (le cas échéant), et R1 sont tels que définis ci-dessus.
10 L'objet de la présente invention concerne en outre un composé tel que défini présentement, caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (III) : R3 (III) dans laquelle : 15 - R1 représente un atome d'hydrogène, groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycolalkyle, ledit groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycolalkyle pouvant être substitué, ou non, par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkyloxy, alkylthio, amino, (mono ou di alkyl)amino, nitro, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, ester et/ou cétone ; 20 - R2 représente un groupement alkyle, aryle, arylakyle, hétéroaryle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle ; - R3 représente un hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, arylthio, alkylthio, aryloxy, alkyloxy, aryle, hétéroaryle, amino ou un halogène, de préférence R3 représente un hydrogène ; 25 - Y est défini tel que ci-dessus. De manière avantageuse, dans la formule (III), R1 représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycolalkyle, ledit groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycolalkyle pouvant être substitué, ou non, par un ou plusieurs 3034095 11 groupement(s) hydroxyle, halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkyloxy, alkylthio, amino, nitro, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, ester et/ou cétone. L'objet de la présente invention concerne de plus un composé tel que défini 5 présentement caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (IV) : (IV) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, 10 hétéroaryle ou cycolalkyle, ledit groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycolalkyle pouvant être substitué, ou non, par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkyloxy, alkylthio, amino, (mono ou di alkyl)amino, nitro, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, ester et/ou cétone ; et - R2 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, alkylcarbonyle, 15 arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle. L'objet de la présente invention concerne également un composé tel que défini présentement, caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (I), (Il), (III) ou (IV) dans laquelle R2 représente un groupement benzyle ou méthyle.
20 L'objet de la présente invention concerne en outre un composé tel que défini présentement, caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (V) : 3034095 12 (V), dans laquelle R1 est telle que définie ci-dessus.
5 L'objet de la présente invention concerne également un composé tel que défini présentement, caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (I), (Il), (III), (IV) ou (V) dans laquelle R1 représente : - un atome d'hydrogène ; - un groupement alkyle ou alcényle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, 10 substitué, ou non, par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, (mono ou di C1-C6 alkyl)amino, C1-C6 alkyloxy, ester, phényle, alcyne et/ou cycloalkyle, préférentiellement - CH2-0-C1-13 ; - un groupement phényle ; - un groupement phényle substitué en ortho, méta ou para par un groupement 15 alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, halogène, alkyloxy, alkylthio, nitro, amino ; ou - un groupement thiophène ou pyridine. Pour toutes les molécules de formules (I), (Il), (III), (IV) ou (V), le groupement R1 peut tout 20 particulièrement être choisi parmi les groupements suivants (Tableau 1): 3034095 13 e ô 0, N `o OH '\ OH C)° 0 ° Tableau 1 Pour toutes les molécules de formules (I), (Il), (III), (IV) ou (V), le groupement R1 peut 5 également être choisi parmi les groupements suivants (Tableau 2): 3034095 14 H lei Ph y.......,.'0Et OEt S ï Tableau 2 5 Ainsi, l'objet de la présente invention concerne un composé tel que défini présentement choisi parmi : 3034095 15 3034095 16 Les méthodes décrites dans J. Org. Chem., 2011, 76, 8347-8354 et dans Org. Bio. Mol. 2011, 9, 1212-1218 peuvent être appliquées pour la synthèse des composés de la présente invention : 5 avec V, Y, W, Z, R3 et R1 tels que définis précédemment. Plus particulièrement, le base de la réaction peut être une base organique ou inorganique, telle qu'un carbonate, par exemple K2CO3, CaCO3, Na2CO3, NHCO3, préférentiellement K2CO3. Préférentiellement 2 équivalents de base sont ajoutés.
10 Le solvant de la réaction peut être un solvant organique tel que le DMF, DMSO, le toluène, le benzène, un alcool en C1-C4, préférentiellement un solvant polaire comme le DMF. La réaction peut être menée à température ambiante ou chauffée à une température supérieure à 50°C, 70°C, 80°C, 100°C. Préférentiellement la température de la réaction est comprise entre 100 et 120°C jusqu'à l'obtention du produit voulu.
15 Ainsi, les composés de la présente invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant : avec V, Y, W, Z, R3 et R1 tels que définis précédemment.
20 Les composés de la présente invention sont utilisés pour prévenir et/ou traiter les parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes. En particulier, ils peuvent être utilisés pour prévenir et/ou traiter les coccidioses, telles que les coccidioses aviaires, bovines, porcines ou ovines. Les composés de la présente invention peuvent également être utilisés pour prévenir 25 et/ou traiter la malaria (infections par Plasmodium spp.), la toxoplasmose (infections par Toxoplasma gondii), la néosporose (infections par Néospora caninum) et/ou la cryptosporidiose, en particulier des ruminants et de l'homme (infections par Cryptosporidium parvum et hominis).
3034095 17 Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des excipients acceptables dans une composition pharmaceutique et/ou vétérinaire. Ainsi, la présente invention concerne également une composition pharmaceutique 5 ou vétérinaire comprenant au moins un composé de la présente invention et au moins un excipient acceptable. La composition pharmaceutique ou vétérinaire peut être utilisée pour prévenir et/ou traiter les parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes, telles que les coccidioses, la malaria, la toxoplasmose, la néosporose et/ou la cryptosporidiose. De préférence, la composition pharmaceutique ou vétérinaire peut être utilisée 10 pour prévenir et/ou traiter les coccidioses, la malaria et/ou la toxoplasmose. De manière non limitative, des exemples d'excipients acceptables incluent les solvants, agents d'écoulement, agents de mise en suspension, agents de solubilisation, stabilisants, conservateurs.
15 Dans certains modes de réalisations, les composés de la présente invention peuvent être administrés en combinaison avec d'autres agents utiles dans le traitement des parasitoses (agents antiparasitaires). Ainsi, la présente invention concerne également une combinaison comprenant au moins un composé de la présente invention tel que décrit ci-dessus et au moins un autre agent utile dans le traitement des parasitoses (agent antiparasitaire).
20 Par exemple, dans le cadre de la prévention et/ou du traitement des coccidioses, les agents antiparasitaires peuvent être des produits chimiques de synthèse qui altèrent le métabolisme des parasites (décoquinate, diclazuril, halofuginone, nicarbazine et robénidine) et/ou des ionophores dérivés de la fermentation microbienne, qui inhibent le transport des ions à travers la membrane du parasite (lasalocid, maduramicine, narasin, salinomycine, 25 semduramicine et monensin). La combinaison peut ainsi être utilisée pour prévenir et/ou traiter les parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes, telles que les coccidioses, la malaria, la toxoplasmose, la néosporose et/ou la cryptosporidiose, de préférence les coccidioses, la malaria et/ou la toxoplasmose.
30 Les composés individuels d'une telle combinaison peuvent être administrés séparément à différents moments au cours du traitement ou de manière concomitante dans des formes combinées ou séparées. Ainsi, la combinaison de la présente invention peut être destinée à une utilisation sous forme combinée ou séparée.
3034095 18 La combinaison décrite ci-dessus peut également être présente au sein d'une composition pharmaceutique et/ou vétérinaire. Ainsi, la présente invention concerne également une composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant au moins un composé de la présente invention tel que décrit ci-dessus, au moins un agent antiparasitaire et au moins un 5 excipient acceptable pouvant être utilisée dans la prévention et/ou le traitement des parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes, telles que les coccidioses, la malaria, la toxoplasmose, la néosporose et/oula cryptosporidiose, de préférence les coccidioses, la malaria et/ou la toxoplasmose.
10 Les composés ou compositions de la présente invention destiné(e)s au traitement des humains peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale, incluant les administrations intraveineuses, intramusculaires, intrapéritonéales, subcutanées, rectales ou topiques. Les compositions se présentent alors sous toutes formes appropriées selon les modes d'administration souhaités. En particulier, les compositions pharmaceutiques peuvent se 15 présenter sous forme de poudre, lyophilisât, cachet, gélule, pilule, granule, comprimé, gel, pommade, crème, sirop, solution injectable, spray, patch. Les composés ou compositions de la présente invention destiné(e)s au traitement des animaux peuvent être administrées selon toutes voies d'administration bien connues dans le 20 domaine et adaptées au traitement de chacun des animaux. De préférence, elles sont administrées par voies orale et parentérale. Les compositions se présentent alors sous toutes formes appropriées selon les modes d'administration souhaités. Elles pouventdonoêtre sous la forme d'une solution ou d'une suspension liquide orale ou injectable, ou sous la forme solide ou semi-solide, de poudres, de comprimés, de capsules, de granules, de dragées, de gélules, de 25 sprays, de cachets, de pilules, de tablettes, ou de pâtes. Par ailleurs dans le cas de formulations orales, celles-ci peuvent être administrées directement aux animaux ou bien mélangées à la nourriture. La présente invention concerne également les composés de la présente invention pour 30 leur utilisation en thérapie. Ainsi, la présente invention concerne également une méthode de prévention et/ou traitement des parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum deoapicomp|exeo comprenant l'administration à un sujet d'une dose efficace d'au moins un composé de la présente invention tel que décrit ci-dessus ou d'une composition comprenant au moins un composé de la présente invention tel que décrit ci-dessus et au moins un excipient 3034095 19 acceptable. Le sujet peut être un humain ou un animal. En particulier, l'animal peut être choisi parmi les volailles et les ruminants. La présente invention concerne, enfin, l'utilisation d'au moins un composé de la présente 5 invention tel que décrit ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes, telles que les coccidioses, la malaria, la toxoplasmose, la néosporose ou la cryptosporidiose.
10 EXEMPLES Synthèse de l'azidoacétate d'éthyle. Dans un bicol sec sous atmosphère inerte, on introduit le bromoacétate d'éthyle (40g, 27mL, 0.24 mmol) dans 250 mL d'acétone. On ajoute goutte à goutte une solution de d'azoture 15 de sodium (38.5g, 2.5 éq.) dans 250 mL d'eau. Le mélange est porté à reflux une nuit sous forte agitation. A la fin de la réaction, le mélange est ramené à T.A puis extrait au dichlorométhane (7x50 mL). Les phases organiques sont réunies et lavées 3 fois par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau. Les phases sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et enfin évaporées à l'évaporateur rotatif. Le produit est obtenu sous forme 20 d'une huile limpide avec un rendement de 85%.
0 C4H7N302 129,11 g/mol N3 OEt RMN 1H (300 MHz, CDCI3) Ô (ppm) = 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). IR (ATR) : 2103, 1732 cm-1 25 Réaction de Knoevenagel puis cyclisation. Hemetsberger, H.; Knittel, D. Monatshefte far Chemie 1972, 103, 194 3034095 20 Dans un bicol sec, sous atmosphère inerte, on ajoute à une solution d'éthanolate de sodium (4 éq. de sodium dans de l'éthanol absolu : 2.10-3 mol) à -20°C, une solution d'azidoacétate d'éthyle (4 éq.) et de dérivé furan-2-carboxaldéhyde ou thiophène-2 ou 3-carboxaldéhyde (1 éq.) dans de l'éthanol absolu. L'ajout se fait goutte à goutte sur 1 heure sous agitation. Une fois la 5 réaction finie, le solvant est évaporé. Le mélange est traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3x100 mL). Les phases organiques sont réunies lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur du sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le produit est purifié sur colonne de silice (Ether de pétrole/Ether diéthylique : 80/20). L'huile obtenue est 10 reprise dans du xylène chauffé au reflux pendant 4 heures. Une fois la réaction terminée, le xylène est évaporé. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange CH2Cl2/Ether de pétrole.
4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylate d'éthyle C9H9NO2S 195,23 g/mol Rendement : 33% RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 9.14 (bs, 1H, 7.32 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.14 (s, 1H, 15 H6), 6.90 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 161.8, 138.3, 131.6, 128.3, 120.7, 117.9, 107.5, 60.8, 14.5. Mp = 132-134°C 20 6H-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxylate d'éthyle C9H9NO2S 195,23 g/mol 3034095 21 Rendement : 30% RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 9.94 (bs, 1H, 7.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, J = 5.7 Hz), 4.39 (q, J = 7.2 Hz), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 161.8, 138.3, 131.6, 128.3, 120.7, 118.0, 107.5, 60.8, 5 14.5. Mp = 122-124°C Réaction d'iodation. Dans un ballon tricol on mélange le N-chlorosuccinimide (74 mmol, 16,74 g, 1,2 éq.) dans 10 100 mL de DMF, puis on additionne l'iodure de sodium (74 mmol, 11,15 g, 1,2 éq.) par petites portions et le mélange est agité pendant 30 min. On ajoute alors à 0 °C goutte à goutte l'ester (62 mmol, 11,72 g) dissout dans 40 mL de DMF et on abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu est hydrolysé successivement par une solution de thiosulfate à 10% (60 mL) et par de l'eau (40 mL), après 30 min d'agitation on 15 observe un précipité. Le mélange est filtré sur fritté, le solide est lavé à l'éther de pétrole puis séché sous vide. Le composé est obtenu pur sans purification supplémentaire. 6-iodo-4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylate d'éthyle C9H8INO2S 321,13 g/mol 3034095 22 Rendement : 95 % RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 9.39 (s, 1H, 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 160.6, 139.7, 132.9, 129.3, 126.6, 111.7, 61.1, 59.8, 14.4.
5 Mp = 122-124°C 4-iodo-6H-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxylate d'éthyle C9H8INO2S 321,13 g/mol Rendement : 94 % RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : b (ppm) = 9.75 (s, 1H, NH), 6.97 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.90 (d, 1H, J 10 = 5.4 Hz), 4.41 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.43 (t, 3H, J = 7.2 Hz) RMN 13C (75 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 160.7, 137.6, 136.8, 127.9, 121.0, 118.4, 61.2, 60.8, 14.4. Mp = 138-140 °C Réaction de protection de l'azote.
15 Dans un ballon tricol préalablement séché on place le composé iodé (62 mmole, 19,53) dans 80 mL de DMF distillé. On additionne à 0 °C l'hydrure de sodium à 60% (68,2 mmol, 2,73 g, 1,1 éq.). Après dégagement d'hydrogène on ajoute à 0 °C le bromure de benzyle (80,6 mmol, 9,59 mL, 1,3 éq.) goutte à goutte et le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. Puis on hydrolyse avec 100 mL d'eau le mélange réactionnel. Après extraction à 20 l'acétate d'éthyle (2 x 30 mL) puis séchage sur MgSO4, le solvant est évaporé à pression réduite. Le brut réactionnel est contrôlé par RMN 1H puis engagé directement dans l'étape suivante. 3034095 23 4-benzyl-6-iodo-4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylate d'éthyle C16F-1141NO2S 411,25 g/mol RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 7.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.20-7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 6-benzyl-4-iodo-6H-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxylate d'éthyle C16F-1141NO2S 411,25 g/mol 5 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 7.40-7.18 (m, 51-0, 6.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 3H) Réaction de saponification Dans un ballon on place l'ester (25,11 g, 62 mmol) dans 80 mL d'éthanol et on ajoute 3 10 équivalents de KOH à 12 % (76,5 mL, 186 mmol). Le mélange est chauffé à reflux pendant une nuit. Après évaporation de l'éthanol le mélange réactionnel est acidifié par une solution d'HCI 1M. La phase aqueuse est extraite à l'éther diéthylique (2 x 30 mL) et lavée avec une solution de NaCI saturée (20 mL). Le solvant est évaporé et l'acide carboxylique est obtenu sous forme d'un solide beige. 3034095 24 acide 4-benzy1-6-iodo-4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylique C14F-1101NO2S 383,20 g/mol Rendement : 82% RMN 1H (300 MHz, DMSO) : b (ppm) = 13.08 (s, 1H, OH), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 5.80 (s, 2H).
5 RMN 13C (75 MHz, DMSO) : b (ppm) = 162.1, 144.1, 138.8, 130.5, 129.7, 129.0 (2C), 127.8, 127.3, 127.0 (2C), 113.0, 63.1, 51.4. Mp = 215-217°C. acide 4-benzy1-6-iodo-4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylique C14F-1101NO2S 383,20 g/mol 10 Rendement : 80% RMN 1H (300 MHz, DMSO) : b (ppm) = 13.15 (s, 1H, OH), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H) Mp = 192°C 3034095 25 Réaction tandem couplage cyclisation au cuivre. Dans un tube de Schlenk équipé d'un barreau aimanté, on introduit le K2CO3 (552 mg, 4 mmol, 2 éq.) et l'acide (750 mg, 2 mmol), dans 15 mL de DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 15 minutes puis dégazée sous vide à -80°C et mise sous argon. Après avoir 5 atteint la température ambiante, l'alcyne (4 mmol, 2 éq.) est ajouté ainsi que le Cul (381 mg, 2 mmol, 1 éq.). Le tube de Schlenk est placé et agité dans un bain d'huile préchauffé à 110-120°C pendant 6 à 24h. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante et hydrolysé à 0°C avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (15 mL) ; 50 mL d'éther sont ajoutés dans le tube de Schlenk et le mélange est filtré sur Celite®. La Celite® est ensuite lavée 10 avec 50 mL d'éther. La phase aqueuse est éliminée et la phase organique est lavée trois fois avec de l'eau (3 x 15 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle) pour donner les produits Cl à C9 15 4-benzylpyrano[3,4-b]thieno[4,3-d]pyrrol-5(4H)-one (Cl) C161-111NO2S 281,32 g/mol L'alcyne utilisé est le triméthylsilylacétylène Aspect : Solide beige Rendement : 65% RMN 1H (300 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 7.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 - 20 7.24 (m, 5H), 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 156.9, 147.4, 143.4, 137.1, 132.4, 128.7 (2C), 127.8, 127.5 (2C), 123.6, 121.2, 117.4, 110.9, 102.0, 50.4. Mp = 124-126°C IR (ATR) : 3082.2, 2927.0, 2824.1, 1684.0, 1495.6. 3034095 26 4-benzy1-7-butylpyrano[3,4-b]thieno[4,3-d]pyrrol-5(4H)-one (C2) C2ol-l19NO2S 337,43 g/mol Aspect : Solide blanc Rendement: 64% RMN 1H (300 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.89 (d, J = 5.4 5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 4H), 0.89 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3): Ô (ppm) = 157.3, 147.6, 137.3, 132.1, 128.7 (2C), 127.8, 127.6 (2C), 125.2, 119.7, 116.9, 111.00, 98.00, 50.3, 33.6, 31.2, 27.1, 22.4, 14.0. Mp = 109-111°C 10 IR (ATR) : 3101, 2931, 1691, 1626, 1530, 1495, 1440. Benzy1-7-methoxymethylpyrano[3,4-b]thieno[4,3-d]pyrrol-5(4H)-one (C3) C18F-115NO3S 325,38 g/mol Aspect : Solide blanc Rendement: 65% 15 RMN 1H (300 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.30- 7.24 (m, 5H), 6.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.32 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H).
3034095 27 RMN 13C (75 MHz; CDCI3) : b (ppm) = 156.5, 152.6 147.4, 137.1, 132.4, 128.8 (2C), 127.8, 127.5 (2C), 124.0, 120.3, 117.6, 111.0, 99.7, 70.8, 58.8, 50.4 Mp = 112-114°C IR (ATR) : 3108, 2834, 1671, 1629, 1533, 1497, 133.4 5 4-benzyl-7-( pyrano[3,4-b]thieno[4,3-d]pyrrol-5(4H)-one (C4) C22I-123NO4S 397,48 g/mol Aspect : Solide jaune Rendement : 60% RMN 1H (300 MHz; CDCI3) : b (ppm) = 7.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 6.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.92 (t, J = 5.7 Hz), 3.70 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.87 (d, J = 10 5.7 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 157.0, 152.4, 147.6, 137.2, 132.29, 129.0, 128.7 (2C), 127.8, 127.6 (2C), 125.0, 118.5, 111.0, 100.5, 100.3, 62.1 (2C), 50.3, 38.8, 15.3 (2C). Mp = 118-120°C 4-benzy1-7-((diméthylamino)méthyl)pyrano[3,4-b]thieno[4,3-d]pyrrol-5(4H) -one (C5) C191-118NO2S 338,42 g/mol 15 3034095 28 Aspect : Solide jaune Rendement : 60% RMN 1H (300 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.37 (s, 6H).
5 RMN 13C (75 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 156.7, 153.3, 147.4, 137.2, 132.3, 128.7 (2C), 127.8, 127.6 (2C), 124.6, 120.2, 117.4, 111.0, 100.2, 60.4, 50.3, 50.3, 45.4. Mp = 125-127°C IR (ATR) : 3088, 3073, 2934, 2897, 2843, 1690, 1625, 1508, 1494, 1445. 10 4-benzy1-7-(pyridin-3-yl)pyrano[3,4-b]thieno[4,3-d]pyrrol-5(4H)-one (C6) C2al--I19NO2S 385,47 g/mol Aspect : Solide blanc Rendement : 68% RMN 1H (300 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 7.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48-7.21 (m, 10H), 6.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H).
15 RMN 13C (75 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 157.3, 155.6, 147.4, 140.2, 137.3, 132.2, 128.8 (2C), 128.6 (2C), 128.4 (2C), 127.8, 127.6 (2C), 126.3, 125.0, 119.9, 117.0, 111.0, 98.7, 50.3, 35.6, 33.8. Mp = 140-142°C IR (ATR) : 3088, 3073, 2934, 2897, 2842, 1690, 1636, 1625, 1508, 1495, 1446. 3034095 29 4-benzy1-7-(thipohèn-3-yl)pyrano[3,4-b]thieno[4,3-d]pyrrol-5(4H)-one (C7). C20I-I13NO2S2 363,45 g/mol Aspect : Solide jaune Rendement : 76% RMN 1H (300 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 7.81 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5 7.44-7.42 (m, 2H), 7.39-729 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 155.8, 149.8, 147.5, 137.1, 134.7, 132.3, 128.8 (2C), 127.9, 127.6 (2C), 126.8, 125.0, 124.1, 123.0, 120.2, 117.8, 111.1, 96.8, 50.5. Mp = 189-191°C IR (ATR): 3027, 3088, 3073, 2934, 2397, 2843, 1689, 1625, 1604, 1508, 1494, 1445. 4-benzy1-7-(pyridin-3-yl)pyrano[3,4-b]thieno[4,3-d]pyrrol-5(4H)-one (C8) 10 C211-114NO2S 358,41 g/mol Aspect : Solide orange Rendement : 55% RMN 1H (300 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 9.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 - 8.17 (m, 1H), 8.03 - 15 7.86 (m, J = 3.6 Hz, 2H), 7.62 - 7.16 (m, 7H), 5.86 (s, 2H).
3034095 30 RMN 13C (75 MHz, CDCI3) : Ô (ppm) = 155.5, 150.2, 149.7, 148.6, 146.3, 138.1, 134.8, 132.4, 129.2 (2C), 128.2 (2C), 127.8, 124.9, 124.4, 120.1, 117.6, 112.4, 99.5, 50.0. Mp = 202-204°C IR (ATR) : 3059, 2939, 1692, 1657, 1585, 1532, 1504, 1474, 1448. 8-benzy1-5-methoxymethylpyrano[3,4-b]thieno[3,2-d]pyrrol-7(8H)-one (C9) 5 C18Fi15NO3S 325,38 g/mol Aspect : Solide beige Rendement : 46% RMN 1H (300 MHz; CDCI3) : Ô (ppm) = 7.40-7.28 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 10 7.2 Hz, 1H,), 6.77 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.48 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz; CDCI3) : b (ppm) = 156.1, 152.5, 146.2, 135.4, 128.8 (2C), 128.6 (2C), 128.3, 124.5, 124.1, 121.6, 120.9, 117.2, 100.2, 70.9, 58.5, 51.6. Mp = 131-133°C

Claims (16)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : (I) dans laquelle : - -A-B- représente -00-0-CRI=C- ou -C=CRI-X-00- o avec X représentant un atome d'oxygène ou d'azote ; o avec R1 représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ledit groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle pouvant être substitué, ou non, par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, 15 alkyloxy, alkylthio, amino,(mono ou di alkyl)amino, nitro, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, ester et/ou cétone ; - Y représente un atome d'azote substitué, ou non, par un groupement R2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle ; 20 - Z représente un atome de carbone ou d'azote ; préférentiellement un atome de carbone ; - n représente le nombre entier 0 ou 1 ; - V représente un atome de carbone ou de soufre, - W représente un atome de carbone ou de soufre, avec au moins un de V ou W 25 représentant un atome de soufre ; - R3 représente un hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, alkylthio, arylthio, alkyloxy, aryloxy, aryle, hétéroaryle, amino ou un halogène, de préférence R3 représente un hydrogène. 3034095 32
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (Il) : R (Il) 5 préférentiellement dans laquelle V et Z sont tels que définis selon la revendication 1, ou au moins l'un de V ou Z représente un atome de carbone, Y représente un atome d'azote substitué par un groupement R2 et n est égal à 1 ou O.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que ledit composé présente la 10 formule (III) : (III) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycolalkyle, ledit groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycolalkyle pouvant être substitué, ou non, par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkyloxy, alkylthio, amino, (mono ou di alkyl)amino, nitro, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, ester et/ou cétone ; - R2 représente un groupement alkyle, aryle, arylakyle, hétéroaryle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle ; - R3 représente un hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, arylthio, alkylthio, aryloxy, alkyloxy, aryle, hétéroaryle, amino ou un halogène, de préférence R3 représente un hydrogène.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que ledit composé présente la formule (IV) : 3034095 33 R1 (IV) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, 5 hétéroaryle ou cycolalkyle, ledit groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle ou cycolalkyle pouvant être substitué, ou non, par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, halogène, alkyle, alcényle, alcynyle, alkyloxy, alkylthio, amino, (mono ou di alkyl)amino, nitro, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, ester et/ou cétone ; et - R2 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, alkylcarbonyle, 10 arylcarbonyle ou hétéroarylcarbonyle.
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (I), (Il), (III), ou (IV) dans laquelle R2 représente un groupement benzyle ou méthyle. 15
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (V) : (V), 20 dans laquelle R1 est telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 3034095 34
  7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ledit composé présente la formule (I), (Il), (III), (IV) ou (V) dans laquelle R1 représente : - un atome d'hydrogène ; - un groupement alkyle ou alcényle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, 5 substitué, ou non, par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, (mono ou di C1-C6 alkyl)amino, C1-C6 alkyloxy, ester, phényle, alcyne et/ou cycloalkyle, préférentiellement - CH2-0-CH3 ; - un groupement phényle ; - un groupement phényle substitué en ortho, méta ou para par un groupement 10 alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, halogène, alkyloxy, alkylthio, nitro, amino ; ou - un groupement thiophène ou pyridine.
  8. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes choisi parmi : 0E1 6 15 3034095 35 5
  9. 9. Procédé de synthèse d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce qu'il présente les étapes suivantes : a. addition d'un alcyne de formule (VI) : R1 (VI) 10 au composé de formule (VII) : (VII) dans laquelle V, Y, Z, W, n et R3 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, 15 M1 est un atome d'halogène, tel que l'iode ou le brome, et M2 est -COOH ou 3034095 36 M1 est -COOH, et M2 est un atome d'halogène, tel que l'iode ou le brome, en présence de cuivre, préférentiellement Cul, et b. d'une étape de récupération du composé de formule (I) 5 (I) telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 8.
  10. 10. Produit de formule (VII) : 10 (VII) dans laquelle V, Y, Z, W, n et R3 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, M1 représente un atome d'halogène, tel que l'iode ou le brome, et M2 représente - 15 COOR4 ou M1 représente -COOR4, et M2 représente un atome d'halogène, tel que l'iode ou le brome, R4 représente un hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, ou hétéroaryle ou arylalkyle de préférence R4 représente un hydrogène, un groupement 20 alkyle ou arylalkyle.
  11. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation en tant que médicament. 25
  12. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des parasitoses induites par des parasites appartenant au phylum des apicomplexes. 3034095 37
  13. 13. Composé pour son utilisation selon la revendication 12 dans laquelle les parasitoses sont choisies parmi les coccidioses, telles que les coccidioses aviaires, bovines, porcines ou ovines, la malaria, la toxoplasmose, la néosporose ou la cryptosporidiose. 5
  14. 14. Combinaison comprenant au moins un composé de formule (I) tel que décrite dans l'une des revendications 1 à 8 et au moins un agent antiparasitaire.
  15. 15. Composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant au moins un composé selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 8 ou 11 à 14 et au moins un excipient acceptable.
  16. 16. Composition pharmaceutique ou vétérinaire selon la revendication 15 destinée à être administrée par voie orale.
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