FR3029112A1

FR3029112A1 - SOLID DISPERSION BASED ON HETEROARYLSULFONAMIDE DERIVATIVES FOR PHARMACEUTICAL USE

Info

Publication number: FR3029112A1
Application number: FR1461790A
Authority: FR
Inventors: Bruno Paillard; Camille Nadaud
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2014-12-02
Publication date: 2016-06-03

Abstract

La présente invention a pour objet une dispersion solide comprenant de 1 à 70% en poids du poids total de la dispersion de composé de formule (I) et de 30 à 99% en poids du poids total de la dispersion d'un ou plusieurs polymères sélectionnés dans le groupe comprenant : des polymères dérivés de la povidone, des dérivés acryliques, des dérivés cellulosiques et du copolymère de polyvinyle caprolactam.The present invention relates to a solid dispersion comprising from 1 to 70% by weight of the total weight of the dispersion of compound of formula (I) and from 30 to 99% by weight of the total weight of the dispersion of one or more polymers selected from the group consisting of: polymers derived from povidone, acrylic derivatives, cellulosic derivatives and polyvinyl caprolactam copolymer.

Description

La présente invention concerne des dispersions solides comprenant des dérivés d'hétéroarylsulfonamides, leur procédé d'obtention et leur utilisation en particulier en tant que médicament.The present invention relates to solid dispersions comprising heteroarylsulfonamide derivatives, process for obtaining them and their use in particular as a medicament.

La faible solubilité en milieu aqueux d'une majorité de nouvelles entités chimiques pose de nombreux problèmes en particulier dans l'industrie pharmaceutique. En effet, pour être absorbé à partir du site d'administration, le principe actif doit être solubilisé avant de traverser les membranes biologiques. Le système de classification biopharmaceutique permet d'organiser les principes actifs en fonction de leur solubilité et de leur perméabilité permettant ainsi de prédire leur absorption intestinale. Les molécules sont ainsi réparties en 4 classes : - classe 1 : haute perméabilité et haute solubilité - classe 2 : haute perméabilité et faible solubilité - classe 3 : faible perméabilité et haute solubilité - classe 4 : faible perméabilité et faible solubilité Actuellement, environ 70% des principes actifs en développement sont en classe 2 et 20% sont en classe 4. Or la solubilité aqueuse des principes actifs est capitale pour leur succès en tant que candidat-médicament et beaucoup de molécules échouent en développement à cause de leur hydrosolubilité insuffisante. En effet, malgré des formulations toujours plus ingénieuses réalisées par les galénistes, leur solubilité en milieu aqueux ne peut pas toujours être suffisamment améliorée ce qui se traduit in vivo par une absorption trop faible et une biodisponibilité insuffisante, pouvant mener à une inefficacité thérapeutique. La présente invention a pour objet d'améliorer la solubilité des dérivés d'hétéroarylsulfonamides qui correspondent à la formule générale (I) : R1 R2 0 N -g - HetAr H 6 (I) dans laquelle : R1 représente un ou plusieurs substituants du noyau phényle X choisi (s) dans le groupe constitué par : hydrogène, halogène (tel que F, Cl, Br), trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, et alkoxy linéaire ou branché en Cl-C4, n représente 0, 1 ou 2, A représente l'oxygène ou le soufre, D représente -C(=0)-, -CH20- ou -0-, B représente l'azote lorsque n=1 ou 2 et D représente - C(=0)-, ou alors B représente CH lorsque n=0 et D représente - CH20- ou lorsque n=1 et D représente -0-, R2 représente un hydrogène, un méthyle, un atome de fluor ou de chlore ou un méthoxy, HetAr représente un groupement pyridyle ou quinolyle éventuellement substitué par un groupement tel qu'alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C4, halogène (tel que F, Cl, Br), ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La fonction sulfonamide (-NH-S02HetAr) peut être située sur le noyau phényle Y en ortho, méta ou para de la position occupée par le groupement D. Par « alkyle linéaire ou branché en C1-C4 », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou branchée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle et tert-butyle. Par « alkoxy linéaire ou branché en C1-C4 », on entend, au 30 sens de la présente invention, un groupe alkyle linéaire ou branché en C1-C4, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, tels que les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, secbutoxy, isobutoxy et tert-butoxy.The low aqueous solubility of a majority of new chemical entities poses many problems, particularly in the pharmaceutical industry. Indeed, to be absorbed from the site of administration, the active ingredient must be solubilized before crossing the biological membranes. The biopharmaceutical classification system makes it possible to organize the active ingredients according to their solubility and their permeability, thus making it possible to predict their intestinal absorption. The molecules are thus divided into 4 classes: - class 1: high permeability and high solubility - class 2: high permeability and low solubility - class 3: low permeability and high solubility - class 4: low permeability and low solubility Currently, about 70% active ingredients in development are in class 2 and 20% are in class 4. However, the aqueous solubility of the active ingredients is crucial for their success as a drug candidate and many molecules fail in development because of their insufficient water solubility. Indeed, despite ever more ingenious formulations made by galenists, their solubility in aqueous medium can not always be sufficiently improved which results in vivo in too low absorption and insufficient bioavailability, which can lead to therapeutic inefficiency. The object of the present invention is to improve the solubility of the heteroarylsulphonamide derivatives which correspond to the general formula (I): ## STR1 ## in which: R 1 represents one or more substituents of the ring phenyl X chosen from the group consisting of: hydrogen, halogen (such as F, Cl, Br), trifluoromethyl, trifluoromethoxy, linear or branched C1-C4 alkyl, and linear or branched C1-C4 alkoxy, n represents 0, 1 or 2, A represents oxygen or sulfur, D represents -C (= O) -, -CH2O- or -O-, B represents nitrogen when n = 1 or 2 and D represents -C ( = 0) -, or B represents CH when n = 0 and D represents - CH20- or when n = 1 and D represents -O-, R2 represents a hydrogen, a methyl, a fluorine or chlorine atom or a methoxy , HetAr represents a pyridyl or quinolyl group optionally substituted by a group such as linear or branched C1-C4 alkyl, linear alkoxy or branched C1-C4, halogen (such as F, Cl, Br), or trifluoromethyl, as well as their pharmaceutically acceptable salts. The sulphonamide function (-NH-SO2HetAr) may be located on the phenyl ring Y at ortho, meta or para from the position occupied by the group D. By "linear or branched C1-C4 alkyl" is meant, within the meaning of the present invention, a hydrocarbon chain, linear or branched, comprising 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl. For the purposes of the present invention, the term "linear or branched C1-C4 alkoxy" means a linear or branched C1-C4 alkyl group, as defined above, linked to the remainder of the molecule by the oxygen, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, secbutoxy, isobutoxy and tert-butoxy.

Les sels pharmaceutiquement acceptables pour l'usage thérapeutique d'un composé de la formule générale (I) de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels du composé de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple, on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. Ces sels peuvent être synthétisés à partir d'un composé de la formule générale (I) de la présente invention contenant une 20 partie basique et les acides correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles. La présente invention concerne les composés de formule générale (I) caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 25 1) N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phény1)-5-(trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide, 2) N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 3) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- 30 carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 4) Chlorhydrate de N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 5) N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 6) N-(2-(4-(7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 7) N-(2-(4-(5-(trifluorométhyl)benzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 8) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phény1)-5-(trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide, 9) Dichlorhydrate de N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phény1)-6-méthylpyridine-2-sulfonamide, 10) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipérazine-1- 10 carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 11) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 12) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phény1)-6-méthylpyridine-2-sulfonamide, 15 13) N-(4-(4-(6-fluorobenzo[d]omazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 14) N-(4-(4-(6-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 15) N-(4-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- 20 carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 16) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 17) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 25 18) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 19) N-(2-(4-(6-(trifluorométhomy)benzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 20) N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-y1)-1,4-diazepane30 1-carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 21) N-(2-(1-(6-méthylbenzo[d]omazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 22) N-(2-(1-(6-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 23) N-(2-(1-(5-tert-butylbenzo[d]omazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 24) N-(2-(1-(5-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 25) N-(2-(1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 26) N-(2-(1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phénylpyridine-2-sulfonamide 27) N-(2-(1-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4- 10 yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 28) N-(2-((1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3- yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 29) N-(2-((1-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3- yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 15 30) N-(2-((1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3- yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 31) N-(2-((1-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3- yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 32) N-(2-((1-(4-méthoxybenzo[d]thiazol-2-y1)pyrrolidin-3- 20 yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 33) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide de lithium 34) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide de sodium 25 35) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide de potassium La demande de brevet WO 2012/069503 divulgue ces dérivés d'hétéroarylsulfonamides, leurs préparations et leurs 30 applications thérapeutiques, dans le traitement et/ou la prévention de la fibrillation atriale, des troubles du rythme cardiaque des oreillettes et/ou des ventricules, et des pathologies dans lesquelles le cycle cellulaire et/ou la prolifération cellulaire et/ou la régénération sont altérés tels que le cancer ou l'inflammation chronique. Ces composés sont pratiquement insolubles dans l'eau, ce qui est très problématique pour leur solubilisation et leur 5 absorption dans le tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. Diverses solutions existent pour améliorer la solubilité des principes actifs. L'approche la plus fréquemment utilisée 10 consiste à réduire la taille des particules pour augmenter leur surface spécifique. Cette réduction de taille de particules est très souvent obtenue par broyage que ce soit par micronisation, par co-micronisation ou encore par nanonisation. Elle peut également être obtenue par formation de particules à partir de 15 solutions (par précipitation contrôlée, utilisation de fluides supercritiques, atomisation, prilling, etc.). D'autres formulations peuvent être utilisées, telles que les formulations lipidiques (solutions lipidiques, émulsions, micro-émulsions, systèmes auto-émulsionnants, liposomes) ou les cyclodextrines, 20 mais toutes ces formulations sont plus difficiles à mettre en oeuvre pour des résultats parfois insuffisants. Il existe également les dispersions solides qui peuvent être obtenues par différentes techniques comme l'extrusion à chaud, qui consiste à faire fondre une matrice et le principe actif à 25 température et pression élevées afin de les mélanger intimement puis de faire refroidir le mélange en sortie de machine, ou l'atomisation, qui consiste à mettre le principe actif dans un liquide aqueux ou organique pour former une solution ou suspension, qui est ensuite pulvérisée et séchée instantanément 30 dans la chambre d'atomisation grâce à l'arrivée conjointe d'un gaz chaud, conduisant à la nucléation de particules, et enfin la lyophilisation, qui consiste en une congélation rapide du produit suivie d'une sublimation et d'une dessiccation.Pharmaceutically acceptable salts for the therapeutic use of a compound of the general formula (I) of the present invention include conventional non-toxic salts of the compound of the invention such as those formed from organic or inorganic acids. By way of example, mention may be made of salts derived from inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric or sulfuric acids, and those derived from organic acids such as acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, malic or tartaric acids. , citric, ascorbic, maleic, glutamic, benzoic, salicylic, toluenesulfonic, methanesulfonic, stearic, lactic. These salts can be synthesized from a compound of the general formula (I) of the present invention containing a basic part and the corresponding acids by conventional chemical methods. The present invention relates to the compounds of general formula (I) characterized in that they are selected from: 1) N- (2- (4- (6-fluorobenzo [d] oxazol-2-yl) piperazine-1 carbonyl) phenyl) -5- (trifluoromethyl) pyridine-2-sulfonamide, 2) N- (2- (4- (6-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2 sulphonamide, 3) N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulphonamide, 4) N- (2-) -hydrochloride; (4- (6-Chlorobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 5) N- (2- (4- (4-methylbenzo [d] thiazol-2 1-piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 6) N- (2- (4- (7-chlorobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine 2-sulfonamide, 7) N- (2- (4- (5- (trifluoromethyl) benzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 8) N- (2) - (4- (6-Chlorobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) -5- (trifluoromethyl) pyridine-2-sulfonamide, 9) N- (2- (4-dihydrochloride) (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) -6-methylpyridine-2-sulfonamide, 10) N- (3- (4- (6-chlorobenzo [d] omazol) 2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 11) N- (3- (4- (6-chlorobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 12) N- (3- (4- (6-chlorobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) -6-methylpyridine-2-sulfonamide, 13) N - (4- (4- (6-fluorobenzo [d] omazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 14) N- (4- (4- (6-chlorobenzo [a omazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 15) N- (4- (4- (6-chlorobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl ) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 16) N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) quinoline-8-sulfonamide, 17) N- (2- (4- (6-Chlorobenzo [d] omazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) quinoline-8-sulfonamide, 18) N- (2- (4- (6-chlorobenzo [d] ] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) quinoline-8-sulfonamide, 19 ) N- (2- (4- (6- (trifluoromethyl) benzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) quinoline-8-sulfonamide, 20) N- (2- (4- ( 4-methylbenzo [d] thiazol-2-yl) -1,4-diazepane (1-carbonyl) phenyl) quinolin-8-sulfonamide, 21) N- (2- (1- (6-methylbenzo [d] omazol-2 4-piperidin-4-yloxy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 22) N- (2- (1- (6-chlorobenzo [d] omazol-2-yl) piperidin-4-yloxy) phenyl) pyridine 2-sulfonamide, 23) N- (2- (1- (5-tert-butylbenzo [d] omazol-2-yl) piperidin-4-yloxy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide, 24) N- (2- (1- (5-Chlorobenzo [d] omazol-2-yl) piperidin-4-yloxy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide 25) N- (2- (1- (Benzo [d] thiazol-2-yl) piperidin-4-yloxy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide 26) N- (2- (1- (6-chlorobenzo [d] thiazol-2-yl) piperidin-4-yloxy) phenylpyridine-2-sulfonamide 27) N - (2- (1- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperidin-4-yloxy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide 28) N- (2 - ((1- (benzo [d] thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) methomy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide 29) N- (2 - ((1- (6-fluorobenzo [d] thiazol-2-yl) pyr Rolidin-3-yl) methomy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide 30) N- (2 - ((1- (6-chlorobenzo [d] thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) methomy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide 31) N- (2 - ((1- (4-methylbenzo [d] thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) methomy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide 32) N- (2) - ((1- (4-Methoxybenzo [d] thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) methomy) phenyl) pyridine-2-sulfonamide 33) N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] lithium thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide 34) N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl Sodium phenyl) pyridine-2-sulfonamide 35) Potassium N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide Patent Application WO 2012/069503 discloses these heteroarylsulfonamide derivatives, their preparations and their therapeutic applications, in the treatment and / or prevention of atrial fibrillation, atrial and / or ventricular cardiac rhythm disorders, and pathologies in which the cell cycle and / or cell proliferation and / or regeneration are altered such as cancer or chronic inflammation. These compounds are practically insoluble in water, which is very problematic for their solubilization and absorption in the gastrointestinal tract after oral administration. Various solutions exist to improve the solubility of the active ingredients. The most frequently used approach is to reduce the size of the particles to increase their specific surface area. This particle size reduction is very often obtained by grinding, whether by micronization, co-micronization or even by nanonization. It can also be obtained by particle formation from solutions (by controlled precipitation, use of supercritical fluids, atomization, prilling, etc.). Other formulations may be used, such as lipid formulations (lipid solutions, emulsions, microemulsions, self-emulsifying systems, liposomes) or cyclodextrins, but all these formulations are more difficult to implement for results sometimes. insufficient. There are also solid dispersions which can be obtained by various techniques such as hot extrusion, which consists in melting a matrix and the active ingredient at high temperature and pressure in order to intimately mix them and then to cool the mixture at the outlet. machine, or atomization, which consists in putting the active ingredient in an aqueous or organic liquid to form a solution or suspension, which is then sprayed and dried instantly in the atomization chamber by the joint arrival of a hot gas, leading to the nucleation of particles, and finally freeze-drying, which consists of a rapid freezing of the product followed by sublimation and desiccation.

Les dispersions solides peuvent être de plusieurs natures selon l'état physique de leurs composants, qui peuvent être cristallins, amorphes ou dispersés à l'état moléculaire. Plus généralement, une solution solide est un système mono-phase 5 contenant un principe actif moléculairement dispersé tandis qu'une suspension solide est un système constitué d'au moins deux phases. La demande de brevet WO 2012/110469 divulgue un procédé par « hot melt extrusion » pour contrôler la cristallisation de principes actifs hydrophobes, le but étant de faire fondre les 10 gros cristaux de principe actifs, bien répartir le principe actif puis le faire recristalliser en particules plus petites que les particules initialement fondues. Même si le procédé de hot melt extrusion est bien décrit, la finalité est différente. Ainsi, ces dérivés d'hétéroarylsulfonamides insolubles sont 15 particulièrement difficiles à mettre dans une composition, à cause de leur faible capacité à former des interactions avec la plupart des polymères hydrophiles. De façon surprenante, les inventeurs ont réussi à 20 solubiliser les composés de formule (I) dans des compositions de type dispersion solide. En outre ils ont montré que ces compositions restent stables dans le temps, permettant ainsi une bonne biodisponibilité du composé lors de son utilisation en tant que médicament. 25 On entend par « dispersion solide » au sens de la présente invention, une formulation comprenant au moins deux composés dissous ou dispersés l'un dans l'autre et pouvant conduire à une amélioration de la mouillabilité et de la solubilité. 30 On entend par « mouillabilité » au sens de la présente invention, l'aptitude de la surface d'un matériau à se laisser mouiller par les liquides aqueux. On entend par « dispersion solide amorphe » au sens de la présente invention, une formulation comprenant au moins deux composés dissous ou dispersés l'un dans l'autre, avec le composant dispersant sous forme amorphe et le composant dispersé sous forme d'agrégats amorphes, ou sous forme de dispersion à l'échelle moléculaire.The solid dispersions can be of various kinds depending on the physical state of their components, which can be crystalline, amorphous or dispersed in the molecular state. More generally, a solid solution is a mono-phase system containing a molecularly dispersed active ingredient while a solid suspension is a system consisting of at least two phases. The patent application WO 2012/110469 discloses a "hot melt extrusion" process for controlling the crystallization of hydrophobic active ingredients, the purpose being to melt the large crystals of active ingredients, to distribute the active ingredient well and then to recrystallize it. particles smaller than the initially melted particles. Even if the hot melt extrusion process is well described, the purpose is different. Thus, these insoluble heteroarylsulfonamide derivatives are particularly difficult to put into a composition because of their poor ability to interact with most hydrophilic polymers. Surprisingly, the inventors have succeeded in solubilizing the compounds of formula (I) in solid dispersion type compositions. In addition, they have shown that these compositions remain stable over time, thus allowing good bioavailability of the compound during its use as a medicament. For the purposes of the present invention, the term "solid dispersion" means a formulation comprising at least two compounds that are dissolved or dispersed one inside the other and that can lead to an improvement in wettability and solubility. The term "wettability" in the sense of the present invention, the ability of the surface of a material to be wet by aqueous liquids. For the purposes of the present invention, the term "amorphous solid dispersion" means a formulation comprising at least two compounds dissolved or dispersed in one another, with the dispersing component in amorphous form and the dispersed component in the form of amorphous aggregates. or as a dispersion at the molecular level.

Par « base de Lewis », on entend au sens de la présente invention une entité chimique faisant des liaisons hydrogène majoritairement grâce à des doublets électroniques libres sur ses atomes.By "Lewis base" is meant in the sense of the present invention a chemical entity making hydrogen bonds mainly through free electron pairs on its atoms.

Par « biodisponibilité », on entend, au sens de la présente invention, la fraction d'une dose administrée qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée.By "bioavailability" is meant, in the sense of the present invention, the fraction of an administered dose that reaches the bloodstream in unchanged form.

Par « solubiliser », on entend, au sens de la présente invention, le passage de molécules de classe 2 selon le système de classification biopharmaceutique à la classe 1, ou le passage de molécules de classe 4 selon le système de classification biopharmaceutique à la classe 3.For the purposes of the present invention, the term "solubilize" is intended to mean the passage of class 2 molecules according to the class 1 biopharmaceutical classification system, or the passage of class 4 molecules according to the classifying biopharmaceutical classification system. 3.

Par « stable dans le temps », on entend au sens de la présente invention, une stabilité de la forme physique des composants de la dispersion solide sur une durée minimale de 6 mois en conditionnement étanche à température ambiante, c'est-à- dire une absence d'amorce de la cristallisation du principe actif, cristallisation détectée par analyse thermique (DSC). Selon un premier mode de réalisation, la présente invention concerne une dispersion solide comprenant 1 à 70% en masse de composé de formule (I) et 30 à 99% en masse d'un ou plusieurs polymères. D'une façon préférée, la dispersion solide comprend 5 à 60 % en masse de composé de formule (I) et 40 à 95% en masse d'un ou plusieurs polymères. D'une façon encore préférée, la dispersion solide comprend 20 à 50 % en masse de composé de formule (I) et 50 à 80% en masse d'un ou plusieurs polymères. Les polymères utilisables selon l'invention sont sélectionnés dans le groupe composé : des dérivés de la povidone, des dérivés acryliques, des dérivés cellulosiques et du copolymère de polyvinyle caprolactam. Un copolymère de polyvinyle caprolactam - polyvinyle acétate - polyéthylène glycol inclut un polymère comprenant au moins un bloc caprolactam, au moins un bloc polyvinyle acétate et au moins un bloc polyéthylène glycol, dans lequel chaque bloc d'un type est attaché à un bloc d'un autre type. La formule générale est : HO 0 0 0 HO Dans cette formule, a peut être compris entre environ 10 et environ 10000, plus particulièrement entre environ 100 et environ 900, plus particulièrement encore entre environ 100 et environ 500 ou encore entre environ 500 et environ 900. b quant à lui peut être compris entre environ 20 et environ 20000, particulièrement entre environ 150 et environ 1500, plus particulièrement entre environ 200 et environ 800 ou encore entre I 10 environ 800 et environ 1500. Enfin, c peut être compris entre environ 30 et environ 30000, particulièrement entre environ 300 et environ 3000, plus particulièrement entre environ 300 et environ 1000, entre environ 1000 et environ 2000 ou entre environ 2000 et environ 3000. Le copolymère de polyvinyle caprolactam - polyvinyle acétate - polyéthylène glycol peut avoir un poids moléculaire d'environ 1000 g/mol à environ 5000000 g/mol, particulièrement entre environ 10000 g/mol et environ 500000 g/mol ou entre environ 90000 g/mol et environ 140000 g/mol. Selon l'invention, les polymères préférés sont : le copolymère de polyvinyle caprolactam (57%), polyvinyle acétate (30%) et polyéthylène glycol 6000 (13%), Soluplus® ; - la copovidone, Kollidoni0 VA64 ; - la povidone, valeur de K = 12, Kollidon® 12PF ; - la povidone, valeur de K = 17, Kollidone 17PF. Il est important de noter que les polymères utilisés dans cette présente invention doivent être hydrophiles, extrudables en dessous de 250°C et avoir une température de transition vitreuse suffisamment élevée pour être stable en phase amorphe, mais suffisamment faible pour pouvoir être atteinte facilement par chauffage.For the purposes of the present invention, the term "stable in time" means a stability of the physical form of the components of the solid dispersion over a minimum period of 6 months in sealed packaging at ambient temperature, that is to say a lack of initiation of crystallization of the active ingredient, crystallization detected by thermal analysis (DSC). According to a first embodiment, the present invention relates to a solid dispersion comprising 1 to 70% by weight of compound of formula (I) and 30 to 99% by weight of one or more polymers. In a preferred manner, the solid dispersion comprises 5 to 60% by weight of compound of formula (I) and 40 to 95% by weight of one or more polymers. More preferably, the solid dispersion comprises 20 to 50% by weight of compound of formula (I) and 50 to 80% by weight of one or more polymers. The polymers that can be used according to the invention are selected from the group consisting of: povidone derivatives, acrylic derivatives, cellulose derivatives and polyvinyl caprolactam copolymer. A polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol copolymer includes a polymer comprising at least one caprolactam block, at least one polyvinyl acetate block and at least one polyethylene glycol block, wherein each block of one type is attached to a block of another type. The general formula is: embedded image In this formula, may be from about 10 to about 10,000, more preferably from about 100 to about 900, more preferably from about 100 to about 500, or from about 500 to about 500. 900.b meanwhile can range from about 20 to about 20000, particularly from about 150 to about 1500, more preferably from about 200 to about 800, or from about 800 to about 1500. Finally, c can be between about 30 and about 30000, particularly between about 300 and about 3000, more particularly between about 300 and about 1000, between about 1000 and about 2000 or between about 2000 and about 3000. The polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol copolymer may have a molecular weight of about 1000 g / mol to about 5000000 g / mol, particularly between about 10000 g / mol and about 500000 g / mol or between about 90000 g / mol and about 140000 g / mol. According to the invention, the preferred polymers are: polyvinyl caprolactam copolymer (57%), polyvinyl acetate (30%) and polyethylene glycol 6000 (13%), Soluplus®; copovidone, Kollidoni VA64; povidone, K = 12, Kollidon® 12PF; povidone, K = 17, Kollidone 17PF. It is important to note that the polymers used in this invention must be hydrophilic, extrudable below 250 ° C and have a glass transition temperature sufficiently high to be stable in the amorphous phase, but low enough to be easily attained by heating. .

Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les dispersions solides sont des dispersions solides amorphes et préférentiellement des solutions solides amorphes.According to a preferred embodiment of the invention, the solid dispersions are amorphous solid dispersions and preferably amorphous solid solutions.

Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention sont dénuées de solvant, en particulier de solvant organique de mise en oeuvre.According to a preferred embodiment of the invention, the solid dispersions according to the invention are devoid of solvent, in particular of organic solvent for implementation.

Par « solvant organique de mise en oeuvre » on entend au sens de la présente invention, une substance organique qui a la propriété de dissoudre, de diluer ou d'extraire d'autres substances sans les modifier chimiquement et sans lui-même se modifier. Par « dénué de solvant organique de mise en oeuvre », on entend au sens de la présente invention, l'absence de substance ayant la propriété de dissoudre, de diluer ou d'extraire d'autres substances.For the purpose of the present invention, the term "organic solvent for use" is intended to mean an organic substance which has the property of dissolving, diluting or extracting other substances without chemically modifying them and without itself being modified. By "devoid of organic solvent for implementation" is meant in the sense of the present invention, the absence of substance having the property of dissolving, diluting or extracting other substances.

On entend par « dénué de solvant organique de mise en oeuvre » des dispersions solides selon l'invention qui contiennent moins de 0,1% de solvant organique de mise en oeuvre. De préférence, les dispersions solides selon l'invention contiennent moins de 0,05% de solvant organique de mise en oeuvre. D'une manière encore préférée, les dispersions solides selon l'invention contiennent moins de 0,01% de solvant organique de mise en oeuvre. Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre au 20 moins un excipient. Le au moins un excipient pourra être choisi dans le groupe comprenant les inhibiteurs de cristallisation, les plastifiants, les désintégrants, les lubrifiants, les tensioactifs, les édulcorants, les antioxydants, les colorants et les arômes. 25 Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre au moins un agent inhibiteur de cristallisation. Par « agent inhibiteur de cristallisation » on entend, au sens de la présente invention un composant inhibant ou retardant 30 la re-cristallisation du principe actif dans la matrice polymérique. Les agents inhibiteurs de cristallisation peuvent être choisis parmi : le polycarbophile, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et la polyvinylpyrrolidone K25.The term "devoid of organic solvent for use" means solid dispersions according to the invention which contain less than 0.1% of organic solvent for implementation. Preferably, the solid dispersions according to the invention contain less than 0.05% of organic solvent for implementation. More preferably, the solid dispersions according to the invention contain less than 0.01% of organic solvent for implementation. According to one embodiment of the invention, the solid dispersions according to the invention further comprise at least one excipient. The at least one excipient may be selected from the group consisting of crystallization inhibitors, plasticizers, disintegrants, lubricants, surfactants, sweeteners, antioxidants, dyes and flavors. According to one embodiment of the invention, the solid dispersions according to the invention further comprise at least one crystallization inhibiting agent. For the purposes of the present invention, the term "crystallization inhibiting agent" is intended to mean a component that inhibits or delays the re-crystallization of the active ingredient in the polymer matrix. The crystallization inhibiting agents may be chosen from: polycarbophil, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone K25.

Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre un ou plusieurs agents plastifiants. Par « agent plastifiant » on entend, au sens de la présente 5 invention une molécule à l'état solide ou à l'état liquide ajoutée aux formulations pour en diminuer la viscosité à l'état fondu et ainsi faciliter le procédé d'extrusion à chaud. Les agents plastifiants peuvent être choisis parmi : les phtalates, les phosphates, les esters de citrate, les 10 polyéthylène-glycols de faibles poids moléculaire, la triacétine, le Cremophorg RH 40 (macrogolglycérol hydroxystéarate 40), le Pluriolg E 1500 Powder K (PEG 1500), et des tensioactifs. Selon un des modes de réalisation de l'invention, les 15 dispersions solides comprennent en outre au moins un désintégrant. Par « désintégrant » on entend, au sens de la présente invention un excipient qui, lorsque mis en solution aqueuse, gonflera ou absorbera l'eau par 20 l'éclatement de la forme galénique dans Les désintégrants peuvent être alginique, la carboxyméthylcellulose, faiblement cellulose capillarité, permettant laquelle il est inclus. choisis parmi : l'acide l'hydroxypropylcellulose substituée, la cellulose microcristalline, la en poudre, le dioxyde de silicone colloïdale, la 25 croscarmellose sodique, la crospovidone, le silicate de magnésium aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la polacriline potassium, la povidone, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon sodique, les amidons (tels que le carboxyamidon sodique), le disulfite disodique, l'édathamil 30 disodique, l'édétate disodique, l'éthylènediaminetétraacétate disodique, le phosphate hydrogène-disodique, le phosphate disodique, la pyrosulfite disodique.According to one embodiment of the invention, the solid dispersions according to the invention also comprise one or more plasticizing agents. For the purposes of the present invention, the term "plasticizing agent" is intended to mean a molecule in the solid state or in the liquid state added to the formulations in order to reduce the melt viscosity thereof and thus to facilitate the process of extrusion at hot. The plasticizers may be chosen from: phthalates, phosphates, citrate esters, low molecular weight polyethylene glycols, triacetin, Cremophorg RH 40 (macrogolglycerol hydroxystearate 40), Pluriolg E 1500 Powder K (PEG 1500), and surfactants. According to one embodiment of the invention, the solid dispersions further comprise at least one disintegrant. For the purposes of the present invention, the term "disintegrant" is intended to mean an excipient which, when placed in aqueous solution, will swell or absorb water by bursting of the galenic form in the disintegrants may be alginic, carboxymethylcellulose, weakly cellulose capillarity, allowing it to be included. selected from: substituted hydroxypropylcellulose acid, microcrystalline cellulose, powder, colloidal silicone dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polacrilin potassium, povidone, sodium alginate, sodium starch glycolate, starches (such as sodium carboxy starch), disodium disulfite, disodium edathamil, disodium edetate, disodium ethylenediaminetetraacetate, hydrogen phosphate, and the like. disodium, disodium phosphate, disodium pyrosulfite.

Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre au moins un agent lubrifiant. Par « lubrifiant » on entend, au sens de la présente 5 invention une substance capable d'atténuer les frottements entre les particules. Les agents lubrifiants peuvent être choisis parmi : stéarate de calcium, huile de canola, glycérol palmitostéarate, huiles végétales hydrogénées de type 1, oxyde de magnésium, huile de 10 paraffine, poloxamer, polyéthylène glycol, alcool polyvinylique, benzoate de sodium, lauryl sulfate de sodium, stéaryl fumarate de sodium, acide stéarique, talc, stéarate de zinc, stéarate de magnésium, huiles du règne végétal telles que huile d'amande, l'huile d'olive, l'huile de palme, l'huile de ricin hydrogéné, 15 l'huile de sésame, l'huile de soja, l'huile de tournesol, huiles du règne animal mais aussi les cires. Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre au 20 moins un tensioactif. Par « tensioactif » on entend, au sens de la présente invention un composé qui modifie la tension superficielle entre deux surfaces. Les tensioactifs peuvent être choisis parmi : les lécithines 25 d'origine naturelle, comme par exemple les lécithines de soja ou d'oeuf, de phospholipides d'origine naturelle, comme par exemple les phospholipides de soja ou d'oeuf, ou de phospholipides synthétiques, ou leur mélange. On peut également citer, la lanoline acétylée, l'acide docosanoïque, le C12-C15 pareth-3, 30 l'acide caprylic, la cire d'abeille blanche, le cétéareth-12, cétéareth-20, cétéareth-33, cétéareth-6, cétéareth-60, l'alcool cétéaryl, le glucoside de cétéaryl, le céteth-10, le céteth-20, le céteth-24, le cétyl diméthicone, le cholestérol, le choleth24, le cocamide diéthanolamine, le cocamide monoéthanolamine, le cocamide monoisopropanolamine, le coceth-3, les glycérides de coco, l'acide gras de coco, la dextrine palmitate, le diphényl diméthicone, le glycéryl caprylate, le glycéryl laurate, le glycéryl linoléate, le glycéryl oléate, le monostéarate de glycéryle, le glycéryl stéarate, le distéarate d'éthylène, le glycol palmitate, le glycol stéarate, l'hemylène glycol, les glycérides d'huile de palme hydrogénés, l'hydroxypropylcellulose, le triisostéarate d'isopropyl titanium, la lanoline, les alcools de lanoline, le laureth-16, le laureth-2, le laureth-23, le laureth-4, le laureth-5, le laureth-7, l'acide myristique, l'octomyno1-13, l'acide palmitique, le PEG-150 tétrastéarate, le PEG-18 glycéryl, le PEG-2 stéarate, le PEG-3 distéarate, le PEG30 glycéryl, le PEG-35 huile de ricin, le PEG-4 dilaurate, le PEG-4 laurate, le PEG-40 huile de ricin, le PEG-50 beurre de karité, le PEG-6 acide caprylique, le PEG-60 huile de ricin, le PEG-7 glycéryl, le PEG-78 glycéryl, le PEG-8 cire d'abeille, le PEG-8 stéarate, le polomamer 124, le polomamer 184, le polomamer 407, le polyglycéryl-10 laurate, le polyglycéryl-10 stéarate, le polyglycéry1-3 cire d'abeille, le polyglycéry1-3 diisostéarate, le polyglycéry1-3 distéarate, le polyglycéry1-4 isostéarate, le polyglycéry1-6 distéarate, le polysorbate 20, le polysorbate 21, le polysorbate 40, le polysorbate 60, le polysorbate 61, le polysorbate 80, le polysorbate 85, le cocoate de potassium, l'oléate de potassium, le palmitate de potassium, le stéarate de potassium, le potassium cetyl phosphate, le PPG-1-PEG-9 lauryl glycol éther, le PPG-26-buteth-26, le PPG-3 myristyl éther, le PPG-5-céteth-20, le sodium C12-C13 pareth sulfate, le sodium cocoate, le laurylsulfate de sodium, le sodium palm kernelate, le sodium palmate, le palmitate de sodium, le stéarate de sodium, le sodium stéaroyl glutamate, le sodium stéaroyl lactylate, le sodium tallowate, le sodium cetostéaryl sulfate, le palmitate de sorbitan, le palmitate de sorbitan polyoxyéthyléné, le stéarate de sorbitan, le stérate de sorbitan polyoxyéthyléné, le laurate de sorbitan, le laurate de sorbitan polyoxyéthyléné , l'oléate de sorbitan, l'oléate de sorbitan polyoxyéthyléné, le tristéarate de sorbitan, le stéareth-10, le stéareth-2, le stéareth-21, le stéareth-25, l'acide stéarique, le sucrose cocoate, le dilaurate de saccharose, le distéarate de saccharose, le myristate de saccharose, le palmitate de saccharose, le stéarate de saccharose, le tristéarate de saccharose, le trideceth-6. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant une dispersion solide selon 10 l'invention. Selon un des modes préférés de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique comprend une dispersion solide selon l'invention et au moins un excipient pharmaceutique acceptable. 15 L'invention s'étend également à une composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament. L'invention s'étend également à une composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide selon l'invention 20 pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de la fibrillation atriale. Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement 25 sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation pharmaceutique chez l'homme. Quand utilisé ici, le terme « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tout diluant, adjuvant ou excipient, tels que 30 des conservateurs, des agents de remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des agents qui permettraient de retarder ou ralentir l'absorption et la résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connue de l'homme du métier. Selon une réalisation, la composition pharmaceutique selon 5 l'invention comprend en outre une ou plusieurs substances choisies parmi les édulcorants, les antioxydants, les colorants, les arômes. Un ou plusieurs édulcorants peuvent être choisis parmi le groupe constitué par l'acésulfame, l'aspartame, l'acide 10 cyclamique et ses sels, l'isomalt, la saccharine et ses sels, le sucralose, l'alitame, la thaumatine, l'acide glycyrrhizique et ses sels, la néohespéridine dihydrochalcone, les glucosides de stéviol, le néotame, le sel d'aspartame-acésulfame, le tagatose, le sirop de polyglycitol, le maltitol, le sirop de maltitol, le 15 lactitol, le mylitol, l'érythritol. Un ou plusieurs antioxydants peuvent être choisis parmi le groupe constitué par : l'acide ascorbique, l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de calcium, le diacétate d'ascorbyle, le palmitate d'ascorbyle, le stéarate d'ascorbyle, les différents tocophérols, 20 les gallates, la résine de gaïac, l'acide érythorbique, l'érythorbate de sodium, l'isoascorbate de potassium ou de calcium, la butylhydroquinone, le butylhydroxyanisol, le butylhydromytoluène. 25 Les colorants et les arômes peuvent être naturels et/ou artificiels, ils sont bien connus de l'homme du métier. Les compositions pharmaceutiques comprenant une dispersion solide selon la présente invention peuvent être formulées pour 30 l'administration à l'être humain et/ou à l'animal. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale. D'une façon préférée, les compositions selon l'invention sont administrées par voie orale. Dans ce cas 35 le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée ou transdermique, topique, intramusculaire, intraveineuse, les formes d'administration intravésicale, intramurale ou rectale.According to one embodiment of the invention, the solid dispersions according to the invention further comprise at least one lubricating agent. For the purposes of the present invention, the term "lubricant" means a substance capable of attenuating the friction between the particles. The lubricating agents may be chosen from: calcium stearate, canola oil, glycerol palmitostearate, hydrogenated vegetable oils of type 1, magnesium oxide, paraffin oil, poloxamer, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, sodium benzoate, lauryl sulfate, sodium, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, zinc stearate, magnesium stearate, vegetable oils such as almond oil, olive oil, palm oil, hydrogenated castor oil , Sesame oil, soybean oil, sunflower oil, oils of the animal kingdom but also waxes. According to one embodiment of the invention, the solid dispersions according to the invention further comprise at least one surfactant. For the purposes of the present invention, the term "surfactant" means a compound that modifies the surface tension between two surfaces. The surfactants may be chosen from: lecithins of natural origin, such as, for example, soy or egg lecithins, phospholipids of natural origin, for example soy or egg phospholipids, or synthetic phospholipids; , or their mixture. There may also be mentioned acetylated lanolin, docosanoic acid, C12-C15 pareth-3, caprylic acid, white beeswax, ceteareth-12, ceteareth-20, ceteareth-33, ceteareth- 6, ceteareth-60, cetearyl alcohol, cetearyl glucoside, ceteth-10, ceteth-20, ceteth-24, cetyl dimethicone, cholesterol, choleth24, cocamide diethanolamine, cocamide monoethanolamine, monoisopropanolamine cocamide, coceth-3, coconut glycerides, coconut fatty acid, dextrin palmitate, diphenyl dimethicone, glyceryl caprylate, glyceryl laurate, glyceryl linoleate, glyceryl oleate, glyceryl monostearate, glyceryl stearate, ethylene distearate, glycol palmitate, glycol stearate, hemylene glycol, hydrogenated palm oil glycerides, hydroxypropylcellulose, isopropyl triisostearate titanium, lanolin, lanolin alcohols, laureth-16, laureth-2, the laureth-23, laureth-4, laureth-5, laureth-7, myristic acid, octomyno-13-13, palmitic acid, PEG-150 tetrastearate, PEG-18 glyceryl, PEG- 2 stearate, PEG-3 distearate, PEG30 glyceryl, PEG-35 castor oil, PEG-4 dilaurate, PEG-4 laurate, PEG-40 castor oil, PEG-50 shea butter, PEG-6 caprylic acid, PEG-60 castor oil, PEG-7 glyceryl, PEG-78 glyceryl, PEG-8 beeswax, PEG-8 stearate, polomamer 124, polomamer 184, polomamer 407, polyglyceryl-10 laurate, polyglyceryl-10 stearate, polyglyceryl-3 beeswax, polyglyceryl-3-diisostearate, polyglyceryl-3 distearate, polyglyceryl-4 isostearate, polyglyceryl-6 distearate, polysorbate 20, polysorbate 21, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 80, polysorbate 85, potassium cocoate, potassium oleate, potassium palmitate, potassium stearate, potassium cetyl phosphate, PPG-1-PEG-9 lauryl glycol ether, PPG-26-buteth-26, PPG-3 myristyl ether, PPG-5-ceteth-20, sodium C12-C13 butyl sulfate, sodium cocoate, sodium lauryl sulphate, sodium palm kernelate, sodium palmate, sodium palmitate, sodium stearate, sodium stearoyl glutamate, sodium stearoyl lactylate, sodium tallowate, sodium cetostearyl sulfate, sorbitan palmitate polyoxyethylene sorbitan palmitate, sorbitan stearate, polyoxyethylene sorbitan stearate, sorbitan laurate, polyoxyethylene sorbitan laurate, sorbitan oleate, polyoxyethylenesorbitan oleate, sorbitan tristearate, stearethiamine, 10, steareth-2, steareth-21, steareth-25, stearic acid, sucrose cocoate, sucrose dilaurate, sucrose distearate, sucrose myristate, sucrose palmitate, sucrose stearate , saccharo tristearate se, the trideceth-6. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion according to the invention. According to one of the preferred embodiments of the invention, the pharmaceutical composition comprises a solid dispersion according to the invention and at least one acceptable pharmaceutical excipient. The invention also extends to a pharmaceutical composition comprising a solid dispersion according to the invention for use as a medicament. The invention also extends to a pharmaceutical composition comprising a solid dispersion according to the invention for use as a medicament for the treatment and / or prevention of atrial fibrillation. In the present invention, the term "pharmaceutically acceptable" is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for pharmaceutical use in humans. 'man. When used herein, the term "pharmaceutically acceptable excipient" includes any diluent, adjuvant or excipient, such as preservatives, fillers, disintegrating, wetting, emulsifying, dispersing, antibacterial or antifungal agents, or else agents which delay or slow down intestinal and digestive absorption and resorption. The use of these media or vectors is well known to those skilled in the art. According to one embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention further comprises one or more substances chosen from sweeteners, antioxidants, dyes and flavors. One or more sweeteners may be selected from the group consisting of acesulfame, aspartame, cyclamic acid and its salts, isomalt, saccharin and its salts, sucralose, alitame, thaumatin, glycyrrhizic acid and its salts, neohesperidin dihydrochalcone, steviol glucosides, neotame, aspartame-acesulfame salt, tagatose, polyglycitol syrup, maltitol, maltitol syrup, lactitol, mylitol, erythritol. One or more antioxidants may be chosen from the group consisting of: ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, ascorbyl diacetate, ascorbyl palmitate, ascorbyl stearate, various tocopherols, gallates, guaiac resin, erythorbic acid, sodium erythorbate, potassium or calcium isoascorbate, butylhydroquinone, butylhydroxyanisol, butylhydromytoluene. The dyes and flavors may be natural and / or artificial, and are well known to those skilled in the art. Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion according to the present invention can be formulated for administration to humans and / or animals. The compositions according to the invention can be administered orally, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally or rectally. In a preferred manner, the compositions according to the invention are administered orally. In this case, the active ingredient can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to humans. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, subcutaneous forms of administration or transdermal, topical, intramuscular, intravenous, intravesical, intramural or rectal administration forms.

Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est formulée pour une administration par voie orale ou topique. On entend par administration topique une administration locale sur la peau ou une muqueuse. Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues par l'homme du métier et décrites par exemple dans : Remington, The science and Practice of Pharmacy, 19ème édition, 1995, Mack Publishing Company. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de 20 comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec des excipients pharmaceutiques tels que diluants, désintégrants, liants et agents d'écoulement et lubrifiants. On peut de manière optionnelle pelliculer ou enrober les comprimés avec des polymères adaptés permettant entre autre d'obtenir une libération 25 prolongée ou retardée du principe actif contenu dans le comprimé. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec des excipients pharmaceutiques tels que diluants, désintégrants, liants et agents d'écoulement et lubrifiants, mélange ensuite versé dans des gélules. 30 Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.Advantageously, the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated for oral or topical administration. By topical administration is meant local administration to the skin or mucosa. Formulations suitable for the chosen form of administration are known to those skilled in the art and described for example in: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995, Mack Publishing Company. When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with pharmaceutical excipients such as diluents, disintegrants, binders and flow agents and lubricants. The tablets can optionally be film-coated or coated with suitable polymers, inter alia, to provide sustained or delayed release of the active ingredient contained in the tablet. A capsule preparation is obtained by mixing the active ingredient with pharmaceutical excipients such as diluents, disintegrants, binders and flow agents and lubricants, which mixture is then poured into capsules. A syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des gels, crèmes, poudres, suspensions, solutions, mousses ou des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènes glycols. Pour une administration parentérale (intraveineuse, intramusculaire, intradermique, sous-cutanée), intra-nasale, intraoculaire, intravésicale, intramurale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. La dispersion solide selon l'invention peut également être formulée sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou 20 plusieurs supports additifs. L'administration topique de la composition pharmaceutique peut être accomplie par application d'une solution, d'une suspension, d'un gel, d'une lotion, d'un lait, d'une pommade, d'un onguent, d'une crème, d'un collyre, ou un autre véhicule 25 utilisé pour une application topique, bien connu de l'homme du métier. Un exemple de réalisation est le patch ou timbre qui fournit une libération continue de la composition topique. Le patch peut avoir un réservoir et une membrane poreuse ou une matrice solide qui sont bien connus de l'homme de l'art. D'autres 30 modes d'administration tels que l'iontophorèse ou l'électroporation sont aussi utilisables. Les dosages des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. La dose efficace d'un composé de formule générale (I) dans la composition pharmaceutique selon l'invention 5 varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, la nature de la pathologie, les traitements médicamenteux déjà administrés et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée par le 10 spécialiste en la matière en fonction des paramètres qu'il juge pertinents. La présente invention concerne aussi : - un procédé de fabrication d'une dispersion solide selon l'invention comprenant les étapes suivantes : 15 - l'introduction d'un composé de formule (I), d'au moins un polymère et d'au moins un excipient dans un cuiseur-extrudeur équipé d'au moins une vis, - le malaxage et la cuisson du mélange obtenu au sein du cuiseur-extrudeur, 20 - l'extrusion du mélange cuit à travers une filière afin d'obtenir une dispersion solide. Le procédé de cuisson-extrusion selon l'invention permet l'obtention d'une dispersion solide comprenant de 1 à 70% de composé de formule (I) et de 30 à 99% d'un ou plusieurs 25 polymères. Les composants de la dispersion solide, c'est-à-dire le composé de formule (I), le ou les polymères et les excipients complémentaires sont introduits grâce à des doseurs gravimétriques dans le fourreau de la machine de cuisson-extrusion. Le fourreau du cuiseur-extrudeur est régulé en 30 température ce qui permet le chauffage du mélange jusqu'à la température de fusion des différents composants. Le mélange est convoyé, cuit et malaxé à l'intérieur du fourreau par une ou deux vis sans fin. Le mélange ainsi formé est ensuite extrudé à travers une filière permettant l'obtention d'une dispersion solide selon l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemple 1 : Procédé d'obtention d'une dispersion solide obtenue par « hot melt extrusion ». Le procédé consiste à faire fondre un matériau support et le 10 principe actif à des températures et pressions élevées pour les mélanger intimement, puis de faire refroidir le mélange en sortie de machine. Le principe actif est le N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide qui a été 15 micronisé. Le polymère utilisé est le Soluplusg (BASF, Allemagne), copolymère de polyéthylène glycol, de vinyle acétate et de vinyle caprolactam. L'extrudeuse utilisée est le Pharma 16 (ThermoScientific, R/S=40) couplée à un doseur gravimétrique MiniTwin bi-vis de 20 12mm. Un pré-mélange de principe actif/polymère à 20% (m/m) est réalisé grâce à un mélangeur par retournement multi axial. Pendant ce temps, l'extrudeuse est mise à chauffer à différentes températures selon les zones de la vis (de 50° à 185°C). Le pré- 25 mélange de matières premières est ensuite mis dans le doseur gravimétrique. Exemple 2 : Compositions obtenues avec le principe actif de l'exemple 1. 30 Formules obtenues sur le Pharma mini de chez Thermo Scientific, extrudeuse échelle laboratoire, bi-vis avec uniquement des éléments de convoyage, et une seule zone de température. Conditions opératoires : température du fourreau de 165° à 35 205°C, vitesse de vis de 25 à 100 rpm.Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners. For rectal administration, gels, creams, powders, suspensions, solutions, foams or suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols. For parenteral (intravenous, intramuscular, intradermal, subcutaneous), intranasal, intraocular, intravesical, intramural administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersants and / or or pharmacologically compatible wetting agents. The solid dispersion according to the invention can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more additive supports. Topical administration of the pharmaceutical composition may be accomplished by application of a solution, a suspension, a gel, a lotion, a milk, an ointment, an ointment, cream, eye drops, or other vehicle used for topical application, well known to those skilled in the art. An exemplary embodiment is the patch or patch that provides a continuous release of the topical composition. The patch may have a reservoir and a porous membrane or a solid matrix that are well known to those skilled in the art. Other modes of administration such as iontophoresis or electroporation can also be used. Dosages of the pharmaceutical compositions according to the invention may be adjusted to obtain an amount of substance that is effective in achieving the desired therapeutic response for a particular composition in the method of administration. The effective dose of a compound of general formula (I) in the pharmaceutical composition according to the invention varies according to many parameters such as, for example, the chosen route of administration, weight, age, sex. , the nature of the pathology, the drug treatments already administered and the sensitivity of the individual to be treated. Accordingly, the optimal dosage should be determined by the subject matter expert according to the parameters that he deems relevant. The present invention also relates to: a method of manufacturing a solid dispersion according to the invention comprising the following steps: introducing a compound of formula (I), at least one polymer and from minus one excipient in a cooker-extruder equipped with at least one screw, - kneading and cooking the mixture obtained within the cooker-extruder, - extruding the cooked mixture through a die in order to obtain a dispersion solid. The extrusion cooking method according to the invention makes it possible to obtain a solid dispersion comprising from 1 to 70% of compound of formula (I) and from 30 to 99% of one or more polymers. The components of the solid dispersion, that is to say the compound of formula (I), the polymer (s) and the complementary excipients are introduced by means of gravimetric feeders in the sheath of the extrusion cooking machine. The sheath of the cooker-extruder is temperature controlled which allows the heating of the mixture up to the melting temperature of the various components. The mixture is conveyed, cooked and kneaded inside the sheath by one or two worms. The mixture thus formed is then extruded through a die to obtain a solid dispersion according to the invention. The following examples illustrate the invention without limiting its scope. Example 1: Process for obtaining a solid dispersion obtained by "hot melt extrusion". The process involves melting a carrier material and the active ingredient at elevated temperatures and pressures to intimately mix them and then cooling the mixture at the machine outlet. The active ingredient is N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide which has been micronised. The polymer used is Soluplusg (BASF, Germany), a copolymer of polyethylene glycol, vinyl acetate and vinyl caprolactam. The extruder used is Pharma 16 (ThermoScientific, R / S = 40) coupled to a twin-screw MiniTwin 20mm gravimetric feeder. A premix of active ingredient / polymer at 20% (m / m) is achieved by means of a multi-axial turning mixer. Meanwhile, the extruder is heated to different temperatures depending on the areas of the screw (50 ° to 185 ° C). The premix of raw materials is then put in the gravimetric feeder. EXAMPLE 2 Compositions obtained with the active principle of Example 1. Formulas obtained on the Pharma mini from Thermo Scientific, laboratory scale extruder, twin-screw with only conveying elements, and a single temperature zone. Operating conditions: sleeve temperature 165 ° to 205 ° C, screw speed 25 to 100 rpm.

Composition Principe Pci7-mère P-1:mere P D:mère Polimére P lvmere _ actif 1 - J 4 5 201 801 - - - - 500 500 - - - - 50 - 95% - - - 200 - 80% - - - 50 - - 95% - - 200 - - 80% - - 500 - - 500 - - 50 - - - 95% - 20% - - - 80% - 500 - - - 500 - 50% - - 40% - 10% 50% - - - 40% 100 200 - - 700 - 10% Principe actif : N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-l-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide. Polymère 1 : copolymère de polyvinyle caprolactam, polyvinyle acétate et polyéthylène glycol ; Polymère 2 : copolymère de vinyle acétate et vinylepyrrolidone ; Polymère 3 : polyvinylepyrrolidone avec K=12 ; Polymère 4 : polyvinylepyrrolidone avec K=17 ; Polymère 5 : polyvinylepyrrolidone avec K=30. Formules réalisées sur le Pharma 16, extrudeuse bi-vis échelle pilote : Composition Principe P lvmere Polvmére Po imére P lymére Polvmère actif 1 - 3 , 4 , 20 80 - - - - 500 - - 500 - - 50 95% - - - - 200 80% - - - - 500 500 - - - - 50 - 95% - - - 200 - 80% - - - 500 - 500 - - - 50 - - 95% - - 200 - - 80% - - 50% - - 40% - 10% 200 - - 700 - 10% Principe actif : N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-l-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide Polymère 1 : copolymère de polyvinyle caprolactam, polyvinyle acétate et polyéthylène glycol ; Polymère 2 : copolymère de vinyle acétate et vinylepyrrolidone ; Polymère 3 : polyvinylepyrrolidone avec K=12 ; Polymère 4 : polyvinylepyrrolidone avec K=17 ; Polymère 5 : polyvinylepyrrolidone avec K=30.Composition Principle P117-mer P-1: parent PD: mother Polimer Active lvmere 1 - J 4 5 201 801 - - - - 500 500 - - - - 50 - 95% - - - 200 - 80% - - - 50 - - 95% - - 200 - - 80% - - 500 - - 500 - - 50 - - - 95% - 20% - - - 80% - 500 - - - 500 - 50% - - 40% - 10% 50 % - - - 40% 100 200 - - 700 - 10% Active ingredient: N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2 sulfonamide. Polymer 1: polyvinyl caprolactam copolymer, polyvinyl acetate and polyethylene glycol; Polymer 2: vinyl acetate copolymer and vinylpyrrolidone; Polymer 3: polyvinylpyrrolidone with K = 12; Polymer 4: polyvinylpyrrolidone with K = 17; Polymer 5: polyvinylpyrrolidone with K = 30. Formulas made on Pharma 16, twin-screw extruder pilot scale: Composition Principle P lvere Polymer Polymer P lymer Polymer active 1 - 3, 4, 20 80 - - - - 500 - - 500 - - 50 95% - - - - 200 80% - - - - 500 500 - - - - 50 - 95% - - - 200 - 80% - - - 500 - 500 - - - 50 - - 95% - - 200 - - 80% - - 50% - - 40% - 10% 200 - - 700 - 10% Active ingredient: N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide Polymer 1: polyvinyl caprolactam copolymer, polyvinyl acetate and polyethylene glycol; Polymer 2: vinyl acetate copolymer and vinylpyrrolidone; Polymer 3: polyvinylpyrrolidone with K = 12; Polymer 4: polyvinylpyrrolidone with K = 17; Polymer 5: polyvinylpyrrolidone with K = 30.

Exemple 3 : Etude de la nature des interactions principe actif - polymère à partir de leur formule développée. Une analyse des groupements chimiques à partir des formules développées des molécules permet d'évaluer de manière théorique si deux molécules différentes auront ou non des interactions. La formule développée ci-dessous résume l'analyse de la molécule N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide. Doublets engagés dans 17 nance Cette molécule, en raison de ses nombreux cycles et doubles liaisons, possède beaucoup de mobilité électronique responsable de très fortes interactions de van der Waals, ce qui explique son auto-agrégation très importante. Elle possède également quelques Van der niv- doublets électroniques libres pour faire des liaisons hydrogène. Les autres doublets (entourés sur la formule ci-dessous) sont en revanche déjà impliqués dans des mouvements électroniques et ne pourront plus faire de liaisons. Comme cette molécule ne possède que des doublets mais aucun atome d'hydrogène électropositif, elle ne peut que recevoir des liaisons hydrogène et pas en générer. Cette molécule est donc une base de Lewis et sera plus soluble en milieu acide que basique. La molécule du copolymère de polyvinyle caprolactam10 polyvinyle acétate-polyéthylène glycol a pour formule : ]b [ 0 HO 0 Dans cette formule, a peut être compris entre environ 10 et environ 10000, plus particulièrement entre environ 100 et environ 900, plus particulièrement encore entre environ 100 et environ 15 500 ou encore entre environ 500 et environ 900. b quant à lui peut être compris entre environ 20 et environ 20000, particulièrement entre environ 150 et environ 1500, plus particulièrement entre environ 200 et environ 800 ou encore entre environ 800 et environ 1500. Enfin, c peut être compris entre 20 environ 30 et environ 30000, particulièrement entre environ 300 et environ 3000, plus particulièrement entre environ 300 et environ 1000, entre environ 1000 et environ 2000 ou entre environ 2000 et environ 3000. Le copolymère de polyvinyle caprolactam - polyvinyle acétate - polyéthylène glycol peut avoir un poids moléculaire d'environ 1000 g/mol à environ 5000000 g/mol, particulièrement entre environ 10000 g/mol et environ 500000 g/mol ou entre environ 90000 g/mol et environ 140000 g/mol. Globalement, cette molécule génère peu d'interactions de van der Waals avec toutefois une zone d'interactions van der Waals plus importante sur le motif a. De plus, elle propose de nombreux doublets électroniques pour recevoir des liaisons hydrogène (base de Lewis), et deux atomes d'hydrogène déficitaires en électron, qui pourront faire des liaisons hydrogène, ce qui est insuffisant compte tenu de la taille de la molécule.Example 3 Study of the Nature of the Active-Polymer-Drug Interactions from their Structural Formula An analysis of the chemical groups from the developed formulas of the molecules makes it possible to evaluate theoretically whether two different molecules will have interactions or not. The formula developed below summarizes the analysis of the N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide molecule. This molecule, because of its numerous cycles and double bonds, has a lot of electronic mobility responsible for very strong van der Waals interactions, which explains its very important self-aggregation. It also has some Van der niv- electronic doublets free to make hydrogen bonds. The other doublets (surrounded on the formula below) are however already involved in electronic movements and can no longer make connections. As this molecule has only doublets but no electropositive hydrogen atom, it can only receive hydrogen bonds and not generate them. This molecule is therefore a Lewis base and will be more soluble in acidic than basic medium. The polyvinyl caprolactam polyvinyl acetate-polyethylene glycol copolymer molecule has the formula: embedded image In this formula, a may be from about 10 to about 10,000, more preferably from about 100 to about 900, more particularly from about 100 and about 15,500 or between about 500 and about 900. b meanwhile can be between about 20 and about 20000, particularly between about 150 and about 1500, more particularly between about 200 and about 800 or between about 800 and about 1500. Finally, c may range from about 30 to about 30000, particularly from about 300 to about 3000, more preferably from about 300 to about 1000, from about 1000 to about 2000, or from about 2000 to about 3000. polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol copolymer can have a molecular weight of about 1000 g / mol to about 5000 000 g / mol, particularly between about 10,000 g / mol and about 500,000 g / mol or between about 90000 g / mol and about 140000 g / mol. Overall, this molecule generates few van der Waals interactions with, however, a larger van der Waals interaction zone on the a motif. In addition, it offers many electronic doublets to receive hydrogen bonds (Lewis base), and two hydrogen atoms deficient in electron, which can make hydrogen bonds, which is insufficient given the size of the molecule.

Combinaison du N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-l-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide et du copolymère de polyvinyle caprolactam-polyvinyle acétatepolyéthylèneglycol. Les deux composés étant des bases de Lewis, ils n'interagiront donc pas par le biais de liaisons hydrogène. Au niveau des forces de van der Waals, les forces d'interactions principe actif-principe actif risquent d'être plus fortes que celles principe actif-copolymère. En conséquence, ces deux composés ne devraient pas 25 interagir, le copolymère ne devrait pas stabiliser la molécule principe actif amorphe dans la dispersion solide et il ne devrait pas non plus améliorer sa solubilité en milieu aqueux. Or, de façon surprenante, les inventeurs ont montré en réalisant les tests de cinétique de dissolution, concentration à 30 saturation et stabilité du principe actif amorphe dans la solution solide polymérique, que le copolymère améliorait considérablement tous ces paramètres (bien plus que d'autres polymères testés).Combination of N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide and polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol copolymer. Since both compounds are Lewis bases, they will not interact via hydrogen bonds. At the level of the van der Waals forces, the active principle-active agent interaction forces may be stronger than those active-copolymer principle. Accordingly, these two compounds should not interact, the copolymer should not stabilize the amorphous active ingredient molecule in the solid dispersion, nor should it improve its solubility in an aqueous medium. Surprisingly, the inventors have shown, by carrying out the dissolution kinetics, saturation concentration and stability of the amorphous active ingredient in the polymer solid solution, that the copolymer considerably improves all these parameters (much more than others). tested polymers).

Exemple 4 : Absence de propriété plastifiante d'un composé de formule (I). Lors de l'extrusion de matières, le couple du moteur permet de comparer pour un profil de vis identique la viscosité de deux produits. En effet, plus le couple est élevé, plus le moteur doit fournir de puissance pour faire tourner les vis, signifiant que le produit extrudé est visqueux. Une première manipulation d'extrusion sur le polymère seul a 10 été réalisée de la manière suivante : Températures ( Vitesse Débit Torgue (kg/h) mesure ç) Fili r Z nes Zone ' ne ' ne Zone de -.-is 0_5 4 _ d'alim. (rpm) 185 185 140 100 50 NR 50 0.5 27 185 185 140 100 50 NR 250 0.5 33 185 185 140 100 50 NR 50 1.5 26 185 185 140 100 50 NR 250 1.5 38 175 175 140 100 50 NR 50 0.5 29 165 165 140 100 50 NR 50 0.5 30 165 165 140 100 50 NR 250 0.5 36 165 165 140 100 50 NR 50 1.5 31 165 165 140 100 50 NR 250 1.5 50 Zone d'alim : zone d'alimentation ; NR : non réglable. En comparaison la même étude a été réalisée sur un mélange principe actif (20 )- copolymère : Températures Vitesse . Torque mesure de vis bit ) (rpm) , ,w) n 'K - ' Filière Zones Zone Zone Zone Zone d'alim. 185 185 140 100 50 NR 50 0.5 27 185 185 140 100 50 NR 250 0.5 40 185 185 140 100 50 NR 50 1.5 27 185 185 140 100 50 NR 250 1.5 37 175 175 140 100 50 NR 50 0.5 29 165 165 140 100 50 NR 50 0.5 34 165 165 140 100 50 NR 250 0.5 42 165 165 140 100 50 NR 50 1.5 31 165 165 140 100 50 NR 250 1.5 48 15 Zone d'alim : zone d'alimentation ; NR : non réglable De façon surprenante, les inventeurs ont démontré qu'il n'est pas nécessaire d'ajouter de plastifiant externe bien que le principe actif ne montre pas d'activité plastifiante.Example 4 Absence of plasticizing property of a compound of formula (I) During the extrusion of materials, the engine torque makes it possible to compare the viscosity of two products for an identical screw profile. Indeed, the higher the torque, the more the motor must provide power to turn the screws, meaning that the extruded product is viscous. A first extrusion manipulation on the polymer alone was carried out as follows: Temperatures (Velocity Flow Torgue (kg / h) metric) Filtron Z Zone Zone no. SUP. (rpm) 185 185 140 100 50 NR 50 0.5 27 185 185 140 100 50 NR 250 0.5 33 185 185 140 100 50 NR 50 1.5 26 185 185 140 100 50 NR 250 1.5 38 175 175 140 100 50 NR 50 0.5 29 165 165 140 100 50 NR 50 0.5 30 165 165 140 100 50 NR 250 0.5 36 165 165 140 100 50 NR 50 1.5 31 165 165 140 100 50 NR 250 1.5 50 Power supply area: supply area; NR: not adjustable. In comparison the same study was carried out on a mixture active principle (20) - copolymer: Temperatures Speed. Torque screw measure bit) (rpm),, w) n 'K -' Spinneret Zones Zone Zone Zone Power Supply Area. 185 185 140 100 50 NR 50 0.5 27 185 185 140 100 50 NR 250 0.5 40 185 185 140 100 50 NR 50 1.5 27 185 185 140 100 50 NR 250 1.5 37 175 175 140 100 50 NR 50 0.5 29 165 165 140 100 50 NR 50 0.5 34 165 165 140 100 50 NR 250 0.5 42 165 165 140 100 50 NR 50 1.5 31 165 165 140 100 50 NR 250 1.5 48 15 Feed area: feeding area; NR: not adjustable Surprisingly, the inventors have demonstrated that it is not necessary to add external plasticizer although the active ingredient does not show plasticizing activity.

Exemple 5 : Amélioration de la concentration à saturation et de la cinétique de dissolution Le principe actif est le N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide qui a été 10 micronisé. Quatre polymères ont été testés : Polymère 1 : copolymère de polyvinyle caprolactam, polyvinyle acétate et polyéthylène glycol ; Polymère 2 : copolymère de vinyle acétate et 15 vinylepyrrolidone ; Polymère 3 : polyvinylepyrrolidone avec K=12 ; Polymère 4 : polyvinylepyrrolidone avec K=17 ; Une masse de solution solide comprenant 10 mg de principe 20 actif est mise à dissoudre pendant 14 heures sous agitation à 100 coups/minute dans 4 mL de milieu gastrique pharmacopée à 37°C. Les résultats obtenus sont représentés sur la Figure 1, le mélange principe actif à 20% et à 50%, dans une moindre mesure, avec le polymère 1 permet une très nette amélioration de la 25 concentration à saturation. Exemples d'amélioration de la cinétique de dissolution du N(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide qui a été micronisé : 30 Une masse de solution solide comprenant 10 mg de principe actif est mise à dissoudre pendant 2 heures dans 1 mL de milieu gastrique pharmacopée à 37°C.EXAMPLE 5 Improvement of the Saturation Concentration and the Kinetics of Dissolution The active principle is N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine -2-sulfonamide which was micronized. Four polymers were tested: Polymer 1: polyvinyl caprolactam copolymer, polyvinyl acetate and polyethylene glycol; Polymer 2: vinyl acetate copolymer and vinylpyrrolidone; Polymer 3: polyvinylpyrrolidone with K = 12; Polymer 4: polyvinylpyrrolidone with K = 17; A mass of solid solution comprising 10 mg of active principle is dissolved for 14 hours with stirring at 100 rpm in 4 ml of pharmacopoeial gastric medium at 37 ° C. The results obtained are shown in Figure 1, the 20% and 50% active ingredient mixture, to a lesser extent, with the polymer 1 allows a very marked improvement in the saturation concentration. Examples of improvement in the dissolution kinetics of N (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl) pyridine-2-sulfonamide which has been micronized: mass of solid solution comprising 10 mg of active ingredient is dissolved for 2 hours in 1 ml of pharmacopoeial gastric medium at 37 ° C.

La Figure 2 permet de comparer la cinétique de dissolution du principe actif pur et en mélange avec les 4 polymères. Les mélanges principe actif avec les différents polymères testés montrent une amélioration de la cinétique de dissolution par 5 rapport au principe actif pur. Le copolymère de polyvinyle caprolactam, polyvinyle acétate et polyéthylène glycol permet la plus forte amélioration de la cinétique de dissolution du N-(2- (4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-y1) pipérazine-l-carbonyl) phényl) pyridine-2-sulfonamide. 10FIG. 2 compares the kinetics of dissolution of the pure active ingredient and in mixture with the 4 polymers. The active principle mixtures with the different polymers tested show an improvement in the kinetics of dissolution as compared with the pure active principle. The polyvinyl caprolactam, polyvinyl acetate and polyethylene glycol copolymer provides the greatest improvement in the dissolution kinetics of N- (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl ) pyridine-2-sulfonamide. 10

Claims

REVENDICATIONS1. Solid dispersion obtained by the hot extrusion principle comprising from 1 to 70% by weight of the total weight of the following dispersion of compound of formula (I): embedded image in which: R 1 represents a or more substituents of the phenyl ring X selected from the group consisting of: hydrogen, halogen (such as F, Cl, Br), trifluoromethyl, trifluoromethoxy, linear or branched C1-C4 alkyl, and linear or branched C1-alkoxy; -C4 represents 0, 1 or 2, A represents oxygen or sulfur, D represents -C (= O) -, -CH2O- or -O-, represents nitrogen when n = 1 or 2 and D represents - C (= 0) -, or B represents CH when n = 0 and D represents - CH20- or when n = 1 and D represents -O-, R2 represents a hydrogen, a methyl, a fluorine or chlorine atom or a methoxy, HetAr represents a pyridyl or quinolyl group optionally substituted with a group such as linear or branched C1-C4 alkyl, linear alkoxy or branched alkoxy C1-C4, halogen (such as F, Cl, Br), or trifluoromethyl, as well as their pharmaceutically acceptable salts, and from 30 to 99% by weight of the total weight of the dispersion of one or more polymers selected from the group comprising: polymers derived from povidone, acrylic derivatives, cellulosic derivatives and polyvinyl caprolactam copolymer. R1 0 N-g-HetAr H

2. Solid dispersion according to claim 1, comprising from 5 to 60% by weight of the total weight of the dispersion of compound of formula (I) and from 40 to 95% by weight of the total weight of the dispersion of one or more polymers. selected from the group consisting of: polymers derived from povidone, acrylic derivatives, cellulosic derivatives and polyvinyl caprolactam copolymer.

3. Solid dispersion according to claim 1, comprising from 20 to 50% by weight of the total weight of the dispersion of compound of formula (I) and from 50 to 80% by weight of the total weight of the dispersion of one or more polymers. selected from the group consisting of: polymers derived from povidone, acrylic derivatives, cellulosic derivatives and polyvinyl caprolactam copolymer.

4. Solid dispersion according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compound is N20 (2- (4- (6-bromobenzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1-carbonyl) phenyl ) pyridine-2-sulfonamide.

Solid dispersion according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the dispersion is an amorphous solid dispersion.

The solid dispersion according to any one of claims 1 to 5, wherein the polymer is a polyvinyl caprolactam, polyvinyl acetate and polyethylene glycol copolymer.

7. Solid dispersion according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it further comprises one or more crystallization inhibitors.

8. Solid dispersion according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is devoid of solvent.

9. A method of manufacturing a solid dispersion according to one of claims 1 to 8 comprising the following steps: - introduction of a compound of formula (I), at least one polymer and at least one excipient into an extruder-cooker equipped with at least one screw, - mixing and baking of the mixture obtained within the cookerextruder, - extrusion of the cooked mixture through a die in order to obtain a solid dispersion.

10. A pharmaceutical composition comprising a solid dispersion according to one of claims 1 to 8 and at least one acceptable pharmaceutical excipient.

The pharmaceutical composition of claim 10 for use as a medicament.

The pharmaceutical composition of claim 11 for use as a medicament for the prevention and / or treatment of atrial fibrillation.