FR3028856A1 - FLUORINATED C-GLYCOSIDES - Google Patents
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Abstract
La présente invention demande a pour objet un composé de formule (I) : dans laquelle : - R' représente : - un atome d'hydrogène, ou - un groupe acyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, et - R" représente : - un atome d'hydrogène, ou - un groupe alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, ainsi que ses sels, ses stéréoisomères et ses solvates.The subject of the present invention is a compound of formula (I): in which: R 'represents: - a hydrogen atom, or - an acyl group having from 2 to 18 carbon atoms, and - R "represents: a hydrogen atom, or an alkyl group having from 1 to 18 carbon atoms, as well as its salts, stereoisomers and solvates.
Description
1 C-Glycosides fluorés La présente invention concerne de nouveaux composés glycosides et les compositions, notamment cosmétiques et pharmaceutiques, les contenant. La présente invention concerne aussi l'utilisation desdits composés comme médicament, notamment pour prévenir et/ou traiter des désordres liés à la prolifération des cellules épidermiques, en particulier des kératinocytes. La présente invention concerne également l'utilisation desdits composés pour ralentir la croissance des poils.The present invention relates to novel glycoside compounds and the compositions, in particular cosmetic and pharmaceutical compositions, containing them. The present invention also relates to the use of said compounds as a medicament, in particular for preventing and / or treating disorders related to the proliferation of epidermal cells, in particular keratinocytes. The present invention also relates to the use of said compounds for slowing hair growth.
La peau est constituée de deux compartiments qui interagissent, l'un superficiel, l'épiderme, et l'autre plus profond, le derme. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. L'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germinatives, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation. Il y a en permanence dans l'épiderme une production de nouveaux kératinocytes pour compenser la perte en continu de cellules épidermiques au niveau de la couche cornée. L'équilibre entre le mécanisme de prolifération des cellules de la couche basale et la différenciation des cellules épidermiques permet le maintien de la peau dans un état physiologique et assure une épaisseur constante de l'épiderme. Cet équilibre est parfois perturbé au profit de la prolifération cellulaire, aboutissant à un épaississement anormal de l'épiderme, notamment observé dans certaines pathologies dermatologiques. Il est donc souhaitable de disposer de composés aptes à réguler la prolifération des cellules de la couche basale pour lutter contre ces affections dermatologiques, comme le psoriasis, la pilosité excessive et l'hirsutisme. Dans un but esthétique, il est également souhaitable de réguler la prolifération des cellules de la couche basale pour ralentir la croissance des poils sur des zones corporelles que l'on désire maintenir lisses.The skin consists of two interacting compartments, one superficial, the epidermis, and the other deeper, the dermis. The natural human epidermis is composed mainly of three types of cells, which are the keratinocytes, a very large majority, melanocytes and Langerhans cells. The epidermis is conventionally divided into a basal layer of keratinocytes constituting the germinal layer of the epidermis, a so-called spinous layer consisting of several layers of polyhedral cells arranged on the germinal layers, one to three so-called granular layers consisting of flattened cells containing distinct cytoplasmic inclusions, the grains of keratohyalin, and finally the stratum corneum, consisting of a set of layers of keratinocytes at the end stage of their differentiation. There is permanently in the epidermis a production of new keratinocytes to compensate for the continuous loss of epidermal cells in the stratum corneum. The balance between the proliferation mechanism of the basal layer cells and the differentiation of the epidermal cells makes it possible to maintain the skin in a physiological state and ensures a constant thickness of the epidermis. This balance is sometimes disturbed in favor of cell proliferation, resulting in an abnormal thickening of the epidermis, particularly observed in certain dermatological conditions. It is therefore desirable to have compounds capable of regulating the proliferation of cells of the basal layer to fight against these dermatological conditions, such as psoriasis, excessive hair growth and hirsutism. For aesthetic purposes, it is also desirable to regulate the proliferation of cells of the basal layer to slow the growth of hair on body areas that are desired to maintain smooth.
3028856 2 Il existe donc un besoin pour de nouveaux composés aptes à limiter la prolifération des cellules épidermiques, en particulier des kératinocytes. A ce titre, la présente invention a notamment pour objet les composés de formule 5 (I) : (I) dans laquelle : - R' représente : - un atome d'hydrogène, ou 10 - un groupe acyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, et - R" représente : - un atome d'hydrogène, ou - un groupe alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone. La présente invention a également pour objet les sels et les solvates de ces 15 composés, ainsi que les solvates de ces sels. La présente invention a également pour objet les stéréoisomères (aussi appelés isomères optiques) des composés de formule (I). Selon la présente invention, le terme « acyle » désigne un radical alkyle lié au reste du composé par une fonction cétone (C=0), ledit radical alkyle pouvant être linéaire 20 ou ramifié, et saturé ou insaturé. Selon la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné, qui peut être saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Selon la présente invention, un radical alkyle désigne un radical saturé linéaire ayant plus particulièrement de 1 à 17, de préférence 1 à 10, préférentiellement de 1 à 5, atomes de carbone, ou un radical 25 hydrocarboné saturé ramifié ayant plus particulièrement de 3 à 17, de préférence 3 à 10, atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné insaturé linéaire ayant plus particulièrement de 2 à 17, de préférence 2 à 10, atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné insaturé ramifié ayant plus particulièrement de 3 à 17, de préférence 3 à 10, atomes de carbone. Parmi les radicaux alkyles saturés, on peut notamment citer les 30 radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, 3028856 3 néopentyle, n-hexyle, n-heptyle et octyle. Les radicaux alkyles comportant 1 à 5 atomes de carbone sont particulièrement préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont tout particulièrement préférés. Parmi les radicaux alkyles insaturés, on peut notamment citer les radicaux éthyléniques, comme par exemple les radicaux vinyle et 1,1-diméthylallyle.There is therefore a need for new compounds capable of limiting the proliferation of epidermal cells, in particular keratinocytes. In this respect, the subject of the present invention is in particular the compounds of formula (I): (I) in which: R 'represents: a hydrogen atom, or an acyl group having from 2 to 18 atoms of carbon, and - R "represents: - a hydrogen atom, or - an alkyl group having from 1 to 18 carbon atoms The subject of the present invention is also the salts and the solvates of these compounds, as well as the The subject of the present invention is also the stereoisomers (also called optical isomers) of the compounds of formula (I) According to the present invention, the term "acyl" denotes an alkyl radical bonded to the remainder of the compound by a functional group. ketone (C = O), said alkyl radical being linear or branched, and saturated or unsaturated, According to the present invention, the term "alkyl" denotes a hydrocarbon radical, which may be saturated or unsaturated, linear or branched. the present invention, an alkyl radical denotes a linear saturated radical having more particularly from 1 to 17, preferably 1 to 10, preferably from 1 to 5, carbon atoms, or a branched saturated hydrocarbon radical having more particularly from 3 to 17, preferably 3 to 10, carbon atoms, or a linear unsaturated hydrocarbon radical having more particularly from 2 to 17, preferably 2 to 10, carbon atoms, or a branched unsaturated hydrocarbon radical having more particularly from 3 to 17, preferably 3 to 10, atoms of carbon. Among the saturated alkyl radicals, there may be mentioned the radicals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl and octyl. Alkyl radicals having 1 to 5 carbon atoms are particularly preferred. The methyl and ethyl groups are very particularly preferred. Among the unsaturated alkyl radicals, there may be mentioned ethylenic radicals, such as, for example, vinyl and 1,1-dimethylallyl radicals.
5 Les sels des composés de formule (I) sont des sels organiques et/ou minéraux. Ils peuvent être choisis parmi les sels métalliques, par exemple aluminium (A13±), zinc (Zn2+), manganèse (Mn2±) ou cuivre (Cu2±) ; les sels alcalins, par exemple lithium (Lit), sodium (Na+) ou potassium (Kt) ; et les sels alcalino-terreux, par exemple calcium (Ca2±) ou magnésium (Mg2±). Il peut également s'agir de sels de formule NH4+ ou de sels 10 organiques de formule NHX3+, NX3 désignant une amine organique, les radicaux X étant identiques ou différents, deux ou trois radicaux X pouvant former deux à deux un cycle avec l'atome d'azote qui les porte ou NX3 pouvant désigner une amine aromatique. Les amines organiques désignent notamment les alkylamines, comme par exemple la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, la triéthylamine ou l'éthylamine ; les 15 hydroxyalkylamines, comme par exemple la 2-hydroxyéthylamine, la bis-(2- hydroxyéthyl)amine ou la tri-(2-hydroxyéthyl)amine ; les cycloalkylamines, comme par exemple la bicyclohexylamine ou la glucamine, la pipéridine ; les pyridines et analogues, par exemple la collidine, la quinine ou la quinoline ; et les acides aminés à caractère basique, comme par exemple la lysine ou l'arginine.The salts of the compounds of formula (I) are organic and / or inorganic salts. They may be chosen from metal salts, for example aluminum (A13 ±), zinc (Zn2 +), manganese (Mn2 ±) or copper (Cu2 ±); alkaline salts, for example lithium (Lit), sodium (Na +) or potassium (Kt); and alkaline earth salts, for example calcium (Ca2 +) or magnesium (Mg2 +). It can also be salts of formula NH4 + or organic salts of formula NHX3 +, NX3 denoting an organic amine, the radicals X being identical or different, two or three radicals X being able to form two by two a ring with the atom nitrogen carrying them or NX3 may designate an aromatic amine. Organic amines particularly include alkylamines, such as, for example, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine or ethylamine; hydroxyalkylamines, such as, for example, 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine; cycloalkylamines, such as, for example, bicyclohexylamine or glucamine, piperidine; pyridines and the like, for example collidine, quinine or quinoline; and amino acids of basic character, such as lysine or arginine.
20 Dans le cas où les composés de formule (I) selon l'invention sont sous forme de sel, les cations se trouvent bien entendu en une quantité assurant l'électroneutralité des composés de formule (I). Les sels minéraux des composés de formule (I) selon l'invention peuvent être 25 avantageusement choisis parmi les sels métalliques de Cu2+, Mn2+ ou de Zn2+, les sels alcalins de Lit, Nat ou de K±, les sels alcalino-terreux de Ca2+ ou de Mg2+, et les sels d'acides aminés à caractère basique. De préférence, les composés de l'invention sont sous forme de sels de sodium Nat.In the case where the compounds of formula (I) according to the invention are in salt form, the cations are of course in an amount ensuring the electroneutrality of the compounds of formula (I). The inorganic salts of the compounds of formula (I) according to the invention may advantageously be chosen from the metal salts of Cu 2+, Mn 2+ or Zn 2+, the alkaline salts of Lit, Nat or K 2, the alkaline earth salts of Ca 2+ or Mg2 +, and amino acid salts of basic character. Preferably, the compounds of the invention are in the form of sodium salts Nat.
30 De préférence, les composés de l'invention sont sous forme de sels de potassium K. De préférence, les composés de l'invention sont sous forme de sels d'arginine. Selon une autre variante, les sels organiques des composés de formule (I) selon l'invention peuvent être avantageusement choisis parmi les ammoniums, de préférence 35 parmi les sels d'acides aminés à caractère basique, comme par exemple la lysine ou l'arginine, ou parmi les sels de diéthanolamine ou de triéthanolamine.The compounds of the invention are preferably in the form of potassium salts K. Preferably, the compounds of the invention are in the form of arginine salts. According to another variant, the organic salts of the compounds of formula (I) according to the invention may advantageously be chosen from ammoniums, preferably from basic amino acid salts, for example lysine or arginine. or from the diethanolamine or triethanolamine salts.
3028856 4 Les sels des composés de formule (I) sont de préférence physiologiquement acceptables. Les solvates des composés de formule (I) selon l'invention et/ou de leurs sels comprennent des solvates conventionnels, tels que ceux formés lors de la dernière étape 5 de préparation desdits composés, du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'alcools linéaires ou ramifiés, ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, comme l'éthanol ou l'isopropanol. Les solvates des composés de formule (I) et des sels des composés de formule (I) sont de préférence physiologiquement acceptables.The salts of the compounds of formula (I) are preferably physiologically acceptable. The solvates of the compounds of formula (I) according to the invention and / or their salts comprise conventional solvates, such as those formed during the last step of preparing said compounds, because of the presence of solvents. By way of example, mention may be made of solvates due to the presence of water or of linear or branched alcohols, preferably having from 1 to 4 carbon atoms, such as ethanol or isopropanol. The solvates of the compounds of formula (I) and the salts of the compounds of formula (I) are preferably physiologically acceptable.
10 Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que R' représente un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que R' représente un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe 15 acétyle. Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que R" représente un atome d'hydrogène. Lorsque R" représente un atome d'hydrogène, le composé (I) de l'invention est sous forme de diacide carboxylique, ou éventuellement sous la forme d'un sel tel que 20 décrit ci-dessus, typiquement sous la forme d'un sel de sodium. Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que R" représente un groupe alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. Selon une variante de ce mode, dans la formule (I), R" représente un groupe 25 alkyle linéaire et saturé en Cl-C15, de préférence en C1-05. Selon une autre variante, dans la formule (I), R" représente un groupe alkyle ramifié et saturé en C3-015, de préférence en C3-05. Selon une autre variante, dans la formule (I), R" représente un groupe alkyle linéaire et insaturé en C2-015, de préférence en C2-05.According to one embodiment, the compounds of formula (I) are such that R 'represents a hydrogen atom. According to another embodiment, the compounds of formula (I) are such that R 'represents an acyl group having from 2 to 6 carbon atoms, preferably an acetyl group. According to one embodiment, the compounds of formula (I) are such that R "represents a hydrogen atom When R" represents a hydrogen atom, the compound (I) of the invention is in the form of a dicarboxylic acid or optionally in the form of a salt as described above, typically in the form of a sodium salt. According to another embodiment, the compounds of formula (I) are such that R "represents an alkyl group having from 1 to 18 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms. Formula (I), R "represents a linear and saturated C1-C15, preferably C1-C5 alkyl group. According to another variant, in formula (I), R "represents a branched and saturated C 3 -C 15, preferably C 3 -C 5, alkyl group. According to another variant, in formula (I), R" represents a group Linear and unsaturated C 2 -C 15 alkyl, preferably C 2 -C 5 alkyl.
30 Selon une autre variante, dans la formule (I), R" représente un groupe alkyle ramifié et insaturé en C3-015, de préférence en C3-05. De préférence, les composés de formule (I) sont tels que R" représente un groupe éthyle ou un groupe isopropyle.According to another variant, in the formula (I), R "represents a branched and unsaturated C 3 -C 15, preferably C 3 -C 5, alkyl group. Preferably, the compounds of formula (I) are such that R" represents an ethyl group or an isopropyl group.
35 3028856 5 Selon une variante, les composés de formule (I) sont tels que : - R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, et - R" représente : - un atome d'hydrogène, ou 5 - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Préférentiellement, les composés de formule (I) sont tels que : R' représente un atome d'hydrogène, et R" représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou un groupe 10 isopropyle. Selon une forme préférée de l'invention, dans la formule (I), l'une voire les deux conditions suivantes sont réunies : R' représente un atome d'hydrogène, le composé de formule (I) est sous forme diacide ou sous forme de sel, 15 typiquement de sodium Na+. Une forme préférée de l'invention concerne le disodium fluoro[(3R,4R,5R,6S)- 3,4,5-trihydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanedioate, appelé composé 1 dans la présente invention : (1)(1) Na' 2 F HO "OH ° 20 OH et ses solvates, de préférence physiologiquement acceptables. Les inventeurs ont observé que, de manière surprenante, les composés selon l'invention ont un effet d'inhibition de l'expression de GLUT-1, une protéine régulatrice du 25 transport de glucose dans les cellules de mammifères. Par « composés selon l'invention », on entend les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, ainsi que leurs sels, leurs solvates, et les solvates de leurs sels. On entend également les stéréoisomères (aussi appelés isomères optiques) des composés de formule (I), leurs sels, leurs solvates, et les solvates de leurs sels.According to one variant, the compounds of formula (I) are such that: R 'represents a hydrogen atom or an acetyl group, and - R "represents: - a hydrogen atom, or 5 - a group alkyl, linear or branched, saturated or unsaturated, having from 1 to 5 carbon atoms Preferably, the compounds of formula (I) are such that: R 'represents a hydrogen atom, and R "represents a hydrogen atom an ethyl group or an isopropyl group. According to a preferred form of the invention, in the formula (I), one or both of the following conditions are present: R 'represents a hydrogen atom, the compound of formula (I) is in diacid form or in the form of salt, typically Na + sodium. A preferred form of the invention relates to the fluoro disodium [(3R, 4R, 5R, 6S) -3,4,5-trihydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanedioate, referred to as the compound 1 herein. (1) (1) Na '2 F OH "OH 0 20 OH and its solvates, preferably physiologically acceptable, The inventors have observed that, surprisingly, the compounds according to the invention have a Expression of GLUT-1, a protein regulating the transport of glucose in mammalian cells "Compounds according to the invention" means the compounds of formula (I) as defined above, as well as their salts, their solvates, and the solvates of their salts are also understood to mean the stereoisomers (also called optical isomers) of the compounds of formula (I), their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
30 Dans le cadre de la présente invention, il a été montré que la modification de l'activité de GLUT-1 influe sur le contrôle de la prolifération des cellules épidermiques. Sans vouloir être lié à une théorie particulière, de manière schématique, les composés 3028856 6 selon l'invention ralentissent la métabolisation du glucose dans les cellules épidermiques, ce qui a pour effet de diminuer l'énergie fournie à ces cellules, et ainsi de ralentir leur prolifération. Il en résulte que les composés selon l'invention sont utiles pour prévenir et/ou 5 traiter des désordres liés à la prolifération et/ou à l'hyperprolifération des cellules épidermiques, en particulier des kératinocytes, comme le psoriasis, l'hirsutisme et la pilosité excessive. Il en résulte également que les composés selon l'invention sont utiles pour ralentir la croissance des poils.In the context of the present invention, it has been shown that the modification of the activity of GLUT-1 influences the control of epidermal cell proliferation. Without wishing to be bound to a particular theory, schematically, the compounds of the invention slow down the metabolism of glucose in the epidermal cells, which has the effect of reducing the energy supplied to these cells, and thus slowing down their proliferation. As a result, the compounds according to the invention are useful for preventing and / or treating disorders related to the proliferation and / or hyperproliferation of epidermal cells, in particular keratinocytes, such as psoriasis, hirsutism and excessive hair. It also follows that the compounds according to the invention are useful for slowing hair growth.
10 La présente invention a aussi pour objet une composition comprenant au moins un composé selon l'invention. La quantité de composé selon l'invention dans la composition de l'invention dépend de l'effet recherché et sera adaptée par l'homme du métier. A titre d'exemple, la 15 quantité de composé selon l'invention peut varier de 0,0001% à 10%, et de préférence de 0,001% à 5%, en poids par rapport au poids total de la composition. Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention est administrée par voie topique sur la peau et/ou les annexes de la peau.The present invention also relates to a composition comprising at least one compound according to the invention. The amount of compound according to the invention in the composition of the invention depends on the desired effect and will be adapted by those skilled in the art. By way of example, the amount of compound according to the invention may vary from 0.0001% to 10%, and preferably from 0.001% to 5%, by weight relative to the total weight of the composition. According to one embodiment, the composition according to the invention is administered topically to the skin and / or the appendages of the skin.
20 Par « peau », on entend la peau, les muqueuses et/ou le cuir chevelu. Par « annexes de la peau », on entend en particulier les phanères, c'est-à-dire les poils, les cils, les cheveux et/ou les ongles. Pour une administration par application topique sur la peau et/ou les annexes de la peau, la composition selon l'invention comprend un support dermatologiquement 25 acceptable et peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une suspension ou d'une dispersion, par exemple une dispersion d'huile dans une phase 30 aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une 35 mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle 3028856 7 peut être utilisée comme produit de soin, comme produit de nettoyage, ou comme produit de maquillage. De façon connue, la composition selon l'invention peut contenir les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants 5 hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les agents chélateurs, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, par exemple de 0,01% à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur 10 nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules. Lorsque la composition selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5% à 80% en poids, de préférence de 5% à 50%, du poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans 15 la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3% à 30% en poids, de préférence de 0,5% à 20%, du poids total de la composition. Selon un mode de réalisation avantageux, la composition selon l'invention contient 20 au moins un autre actif choisi parmi les agents déodorants et/ou antitranspirants, les filtres anti-UV, les agents anti-âge, les agents hydratants, les dépigmentants, les agents anti-glycation, les inhibiteurs de NO synthase, les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation, les agents myorelaxants ou dermo-décontractants, les agents tenseurs, les agents anti- 25 pollution ou anti-radicalaires, les agents anti-chute, les agents apaisants, les agents desquamants et les actifs sur le métabolisme énergétique des cellules. La quantité de ces actifs additionnels peut varier dans une large mesure et est par exemple de 10-6 à 20% en poids, notamment de 0,001% à 10%, par rapport au poids total de la composition.By "skin" is meant skin, mucous membranes and / or scalp. By "appendages of the skin" is meant in particular the superficial body growths, that is to say, the hairs, the eyelashes, the hair and / or the nails. For administration by topical application to the skin and / or the appendages of the skin, the composition according to the invention comprises a dermatologically acceptable support and may be in any of the galenical forms normally used for topical application, especially in the form of an aqueous, hydroalcoholic or oily solution of an oil-in-water or water-in-oil or multiple emulsion, an aqueous or oily gel, an anhydrous liquid, pasty or solid product, a suspension or a dispersion, for example an oil dispersion in an aqueous phase using spherules, these spherules possibly being polymeric nanoparticles such as nanospheres and nanocapsules or, better, lipid vesicles of ionic type and or non-ionic. This composition can be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, an foam. It can optionally be applied to the skin in the form of an aerosol. It can also be in solid form, and for example in the form of a stick. It can be used as a care product, as a cleaning product, or as a make-up product. In known manner, the composition according to the invention may contain the usual adjuvants in the cosmetic and dermatological fields, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, pigments, chelating agents, odor absorbers and dyestuffs. The amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the fields under consideration, for example from 0.01% to 20% of the total weight of the composition. These adjuvants, depending on their nature, may be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase, into the lipid vesicles and / or into the nanoparticles. When the composition according to the invention is an emulsion, the proportion of the fatty phase can range from 5% to 80% by weight, preferably from 5% to 50%, of the total weight of the composition. The oils, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the field under consideration. The emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, preferably from 0.5% to 20%, of the total weight of the composition. According to an advantageous embodiment, the composition according to the invention contains at least one other active agent chosen from deodorant and / or antiperspirant agents, UV-screening agents, anti-aging agents, moisturizing agents, depigmenting agents, anti-glycation agents, inhibitors of NO synthase, agents stimulating the synthesis of dermal or epidermal macromolecules and / or preventing their degradation, muscle-relaxing or dermo-decontracting agents, tensing agents, anti-pollution or anti-radical agents , anti-hair loss agents, soothing agents, desquamating agents and active agents on energy metabolism of cells. The amount of these additional active agents can vary to a large extent and is for example 10-6 to 20% by weight, in particular from 0.001% to 10%, relative to the total weight of the composition.
30 Selon une variante, la composition de l'invention est une composition cosmétique, typiquement destinée à ralentir la croissance des poils. Selon cette variante, la présente invention a aussi pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un véhicule physiologiquement acceptable, au moins un 35 composé selon l'invention.According to one variant, the composition of the invention is a cosmetic composition, typically intended to slow the growth of the hairs. According to this variant, the present invention also relates to a cosmetic composition comprising, in a physiologically acceptable vehicle, at least one compound according to the invention.
3028856 8 Par véhicule physiologiquement acceptable, on entend un véhicule compatible avec la peau et les annexes de la peau. Par « croissance des poils », on entend la pousse des poils et la repousse des poils suite à une épilation, une dépilation ou un rasage, en particulier des jambes, des 5 aisselles et/ou du visage. Au sein de la composition cosmétique de l'invention, les composés selon l'invention sont avantageusement associés à au moins un actif déodorant et/ou antitranspirant en vue d'une application au niveau des aisselles. Ils sont également avantageusement associés à au moins un actif anti-âge ou hydratant pour une application 10 au niveau du visage, ou à au moins un actif hydratant pour une application au niveau du corps, en particulier des jambes. Selon un mode de réalisation, la composition cosmétique selon l'invention est typiquement destinée à une application topique sur la peau et/ou les annexes de la peau. Selon ce mode, la composition cosmétique de l'invention se présente selon l'une 15 quelconque des formes galéniques mentionnées ci-dessus pour une administration par application topique. La teneur en composé de formule (I) dans la composition cosmétique selon l'invention est typiquement de 0,1% à 10% en masse, de préférence de 1% à 5% en masse, par rapport à la masse totale de la composition.Physiologically acceptable vehicle means a vehicle compatible with the skin and the annexes of the skin. By "hair growth" is meant hair growth and hair regrowth following hair removal, depilation or shaving, especially legs, underarms and / or face. Within the cosmetic composition of the invention, the compounds according to the invention are advantageously associated with at least one deodorant and / or antiperspirant active agent for application to the armpits. They are also advantageously associated with at least one anti-aging or moisturizing active ingredient for a facial application, or at least one moisturizing active agent for application to the body, in particular the legs. According to one embodiment, the cosmetic composition according to the invention is typically intended for topical application to the skin and / or the appendages of the skin. According to this mode, the cosmetic composition of the invention is in any one of the aforementioned dosage forms for topical administration. The content of compound of formula (I) in the cosmetic composition according to the invention is typically from 0.1% to 10% by weight, preferably from 1% to 5% by weight, relative to the total mass of the composition. .
20 Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent être utilisées après utilisation d'une composition dépilatoire sur la peau, après une épilation mécanique, ou bien entre deux épilations mécaniques. Par « épilation mécanique », on entend rasage ou arrachement des poils. Les compositions selon l'invention peuvent être appliquées simultanément à un 25 après-rasage ou après l'application d'un après-rasage. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour ralentir la croissance des poils. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour empêcher la croissance des poils.The cosmetic compositions according to the invention can be used after use of a depilatory composition on the skin, after mechanical depilation, or between two mechanical epilations. By "mechanical depilation" is meant shaving or tearing of the hair. The compositions according to the invention can be applied simultaneously to an after-shave or after the application of aftershave. The subject of the present invention is also the use of a compound according to the invention for slowing the growth of the hairs. The present invention also relates to the use of a compound according to the invention for preventing hair growth.
30 L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique pour ralentir la croissance des poils, typiquement en vue d'améliorer l'aspect d'un individu, comprenant une étape d'application topique sur la peau d'un composé selon l'invention ou bien d'une composition cosmétique selon l'invention. Cette étape d'application topique a lieu de préférence après une épilation, une 35 dépilation ou un rasage.The invention also relates to a non-therapeutic cosmetic treatment method for slowing hair growth, typically with a view to improving the appearance of an individual, comprising a step of topical application to the skin of a compound according to the invention or a cosmetic composition according to the invention. This topical application step preferably takes place after depilation, depilation or shaving.
3028856 9 Selon une autre variante, la composition de l'invention est une composition pharmaceutique, en particulier une composition dermatologique, typiquement destinée à diminuer et/ou à inhiber la prolifération des kératinocytes. Selon cette variante, la présente invention a aussi pour objet une composition 5 pharmaceutique, en particulier dermatologique, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable et de préférence compatible avec la peau et ses annexes, au moins un composé selon l'invention. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est typiquement destinée à une application topique sur une zone de la peau et/ou de ses 10 annexes que l'on souhaite traiter. Selon ce mode, la composition pharmaceutique de l'invention se présente selon l'une quelconque des formes galéniques mentionnées ci-dessus pour une administration par application topique. Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est typiquement destinée à une administration par voie orale. Selon ce mode, 15 la composition pharmaceutique de l'invention se présente selon l'une quelconque des formes galéniques mentionnées ci-dessus pour une administration par voie orale. La teneur en composé de formule (I) dans la composition pharmaceutique selon l'invention est typiquement de 0,1% à 10% en masse, de préférence de 1% à 5% en masse, par rapport à la masse totale de la composition.According to another variant, the composition of the invention is a pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, typically intended to reduce and / or inhibit the proliferation of keratinocytes. According to this variant, the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, comprising, in a pharmaceutically acceptable vehicle and preferably compatible with the skin and its appendices, at least one compound according to the invention. According to one embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention is typically intended for topical application to an area of the skin and / or its annexes which it is desired to treat. According to this mode, the pharmaceutical composition of the invention is in any of the dosage forms mentioned above for topical application. According to another embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention is typically intended for oral administration. According to this mode, the pharmaceutical composition of the invention is in any of the aforementioned dosage forms for oral administration. The content of compound of formula (I) in the pharmaceutical composition according to the invention is typically from 0.1% to 10% by weight, preferably from 1% to 5% by weight, relative to the total mass of the composition. .
20 La présente invention a ainsi pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation comme médicament. Il a notamment été observé que les composés selon l'invention permettent de ralentir la prolifération (en particulier de lutter contre l'hyperprolifération) des cellules épidermiques, notamment des kératinocytes. Les composés selon l'invention sont ainsi 25 utiles pour lutter contre des désordres dermatologiques, comme le psoriasis ou l'hirsutisme. La présente invention a aussi pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement des désordres liés à la prolifération des cellules épidermiques, en particulier des kératinocytes.The present invention thus relates to a compound according to the invention for its use as a medicament. In particular, it has been observed that the compounds according to the invention make it possible to slow down the proliferation (in particular of hyperproliferation) of epidermal cells, in particular keratinocytes. The compounds according to the invention are thus useful for combating dermatological disorders, such as psoriasis or hirsutism. The present invention also relates to a compound according to the invention for its use for the prevention and / or treatment of disorders related to the proliferation of epidermal cells, in particular keratinocytes.
30 L'invention concerne également un composé selon l'invention dans une composition dermatologique destinée à diminuer et/ou à inhiber la prolifération des kératinocytes. La composition dermatologique selon l'invention est destinée à une application topique sur une zone de la peau et/ou de ses annexes que l'on souhaite traiter. Selon ce 35 mode, la composition dermatologique de l'invention se présente selon l'une quelconque 3028856 10 des formes galéniques mentionnées ci-dessus pour une administration par application topique. La présente invention a notamment pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement du psoriasis et/ou de l'hirsutisme.The invention also relates to a compound according to the invention in a dermatological composition intended to reduce and / or inhibit the proliferation of keratinocytes. The dermatological composition according to the invention is intended for topical application to an area of the skin and / or its annexes that it is desired to treat. According to this mode, the dermatological composition of the invention is in any of the above-mentioned dosage forms for topical administration. The present invention particularly relates to a compound according to the invention for its use for the prevention and / or treatment of psoriasis and / or hirsutism.
5 La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'invention. Les composés de formule (I) selon l'invention sont par exemple synthétisés par hydrolyse des composés de formule (II) ci-dessous, typiquement par hydrolyse basique 10 en présence d'une solution aqueuse basique, comme de la soude. °/N° (DR' (II) Hydrolyse0 basique R'0 OR' Ô- R' (III) Les produits d'hydrolyse obtenus sont sous forme de sels de formule (III), à partir desquels il est aisé pour l'homme du métier d'obtenir les composés sous leur forme acide 15 de formule (I') par une étape d'acidification (voie a du schéma ci-dessus), typiquement par un lavage par une solution aqueuse acide, par exemple de l'acide chlorhydrique 1M. Lorsque R" est différent de H, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus en convertissant les deux fonctions acide carboxylique du composé de formule (I') en fonctions esters (voie b du schéma ci-dessus), par une réaction 20 d'estérification, telle que décrite dans la littérature (voir notamment Protective Groups in organic Synthesis, TW Greene, Wiley Interscience). Les composés de formule (II) sont par exemple préparés en adaptant la méthode décrite dans la demande de brevet FR2899464 et dans la publication de M.A. Gonzales et al. (Carbohydrate Res. 1986 158, 53-66), en remplaçant l'unité glucose décrite dans ces 25 références par l'unité rhamnose présente dans la formule (II). D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent. Dans la présente demande, les pourcentages sont exprimés en poids, sauf mention contraire.The present invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (I) according to the invention. The compounds of formula (I) according to the invention are for example synthesized by hydrolysis of the compounds of formula (II) below, typically by basic hydrolysis in the presence of a basic aqueous solution, such as sodium hydroxide. The hydrolysis products obtained are in the form of salts of formula (III), from which it is easy for the those skilled in the art to obtain the compounds in their acid form of formula (I ') by an acidification step (route a of the scheme above), typically by washing with an acidic aqueous solution, for example from 1M hydrochloric acid When R "is different from H, the compounds of formula (I) according to the invention can be obtained by converting the two carboxylic acid functions of the compound of formula (I ') into ester functions (route b of scheme above), by an esterification reaction, as described in the literature (see in particular Protective Groups in Organic Synthesis, Greene TW, Wiley Interscience) .The compounds of formula (II) are for example prepared by adapting the method described in the patent application FR2899464 and in the publication of MA Gonzales et al (Carbohyd spleen Res 1986 158, 53-66), replacing the glucose unit described in these references by the rhamnose unit present in formula (II). Other features and advantages of the invention will appear on reading the examples which follow. In the present application, percentages are by weight, unless otherwise indicated.
0 0 F R'0 - OR' OR' (I.) 0 OR" F OR" b-----,, R'0 OR' OR' (I) 30 3028856 11 EXEMPLES Les réactifs et solvants utilisés dans les exemples ont été obtenus chez Sigma-Aldrich.## STR1 ## The reagents and solvents used in the examples were obtained from Sigma-Aldrich.
5 Exemple 1 : Synthèse du composé 1 Eau Na Soude 1N 0 0 71. Na+ H '"01H° H OH° OH composé A OH composé 1 Le composé A a été obtenu selon la procédure décrite dans FR2899464 et la publication de M.A. Gonzales et al. (Carbohydrate Res. 1986 158, p53-66), en remplaçant 10 l'unité glucose par une unité rhamnose. Le composé A a été solubilisé dans de l'eau, puis de la soude 1N a été ajoutée jusqu'à ce que le mélange obtenu ait un pH de 11. Après 2 h d'agitation à 20°C, le mélange a été passé sur résine acide (pH=1) pendant 2 h, la résine a été filtrée, puis le pH du filtrat a été ajusté à pH = 7 par ajout de soude 1 N. Le filtrat a ensuite été lyophilisé.EXAMPLE 1 Synthesis of Compound 1 Water Na Soda 1N 0 0 71. Na + H '"OHH OH OH A Compound A OH Compound 1 Compound A was obtained according to the procedure described in FR2899464 and the publication of MA Gonzales and (Carbohydrate Res 1986 158, p53-66), replacing the glucose unit with a rhamnose unit, Compound A was solubilized in water, then 1N sodium hydroxide was added until that the mixture obtained has a pH of 11. After stirring for 2 h at 20 ° C, the mixture was passed over acidic resin (pH = 1) for 2 h, the resin was filtered, and the pH of the filtrate was then filtered. was adjusted to pH = 7 by adding 1N sodium hydroxide. The filtrate was then lyophilized.
15 Le solide obtenu a été lavé par un mélange eau/éthanol, puis filtré sur fritté. Le solide filtré a été lavé par de l'éther isopropylique. Le solide obtenu (composé 1) a été séché au dessiccateur sous vide. Masse récupérée = 1,8 g. Rendement = 24%. Exemple 2 : Contrôle de la fonction métabolique (expression des transporteurs de 20 glucose de type GLUT-1) dans l'épiderme Culture et traitement Les kératinocytes ont été ensemencés à forte densité, soit 30 000 cellules/puits (cellules à confluence, en voie de différenciation), en plaque 96 puits, puis ont été cultivés 25 en milieu de culture pendant 24 h à 37°C. Après incubation, le milieu de culture a été éliminé et remplacé par du milieu d'essai contenant ou non (témoin) le composé 1 de l'invention ou les références (acide rétinoïque testé à 10-4 mM et Ca012 testé à 1, 5 mM), puis les cellules ont été incubées pendant 48 h à 37°C.The solid obtained was washed with a water / ethanol mixture and then sintered. The filtered solid was washed with isopropyl ether. The solid obtained (compound 1) was dried in a desiccator under vacuum. Mass recovered = 1.8 g. Yield = 24%. EXAMPLE 2 Control of the Metabolic Function (Expression of Glut-1 Glucose Transporters) in the Epidermis Culture and Treatment The keratinocytes were seeded at a high density of 30,000 cells / well (confluent cells, Differentiation), in 96-well plate, then cultured for 24 hours at 37 ° C. After incubation, the culture medium was removed and replaced with test medium containing or not (control) compound 1 of the invention or references (retinoic acid tested at 10-4 mM and CaO 2 tested at 1.5. mM), then the cells were incubated for 48 h at 37 ° C.
30 3028856 12 Mesure de l'expression de GLUT-1 Après incubation, le milieu d'essai a été éliminé et les cellules ont été rincées, fixées et perméabilisées. Les cellules ont ensuite été marquées avec les anticorps primaires dirigés contre 5 la protéine d'intérêt (GLUT-1). Cet anticorps a été révélé par un anticorps secondaire couplé à un fluorochrome (GAR-Alexa 488). En parallèle, les noyaux des cellules ont été colorés par le Hoechst 33258 (bis-benzimide). L'acquisition des images a été réalisée avec un système d'imagerie à haute résolution, lNCeIlAnaIyzerTm1000 (GE Healthcare). Des contrôles sans anticorps primaire 10 (anticorps secondaire seul) ont aussi été réalisés afin d'ajuster les paramètres d'acquisition de la caméra. Pour chaque puits, 5 saisies d'images numérisées ont été effectuées. Les marquages ont été quantifiés par mesure de l'intensité de fluorescence des protéines rapportée au nombre de noyaux identifiés par le Hoechst (intégration des 15 données numériques par le logiciel Developer Toolbox 1.5, GE Healthcare). Les résultats des mesures sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Traitement Concentration GLUT-1 esm nombre %variation p Intensité de d'essais par fluorescence rapport au moyenne témoin Témoin 30000 53177 1688 12 - - cellules/puits (cellules en voie de différenciation) Contrôle - 83208 1620 6 +56% p<0,01 8000 cellules/puits (cellules en voie de prolifération) Acide rétinoïque 10-4 mM 64329 1075 3 +21% p<0,01 CaCl2 1,5 mM 36968 4832 3 -30% p<0,01 0,08 mM 42814 2011 3 -6% p>0,05 Composé 1 0,4 mM 32866 2318 3 -28% p<0,01 3028856 13 Il a été observé que le composé 1 selon l'invention diminue l'expression de GLUT- 1, l'importance de cette diminution étant de plus liée à la dose utilisée. A 0,4 mM de composé 1, on a mesuré une modification de l'expression de GLUT-1 de -28% (p<0,05) par rapport au témoin. Cette activité est comparable à celle du CaCl2 à 5 1,5 mM, connu comme étant un inhibiteur de GLUT-1. En comparaison, à 10-4 mM d'acide rétinoïque, connu comme étant un activateur de GLUT-1, l'expression de GLUT-1 est modifiée de +21% (p<0,01) par rapport au témoin. 10Measurement of GLUT-1 Expression After incubation, the test medium was removed and the cells were rinsed, fixed and permeabilized. Cells were then labeled with primary antibodies against the protein of interest (GLUT-1). This antibody was revealed by a secondary antibody coupled to a fluorochrome (GAR-Alexa 488). In parallel, the nuclei of the cells were stained with Hoechst 33258 (bis-benzimide). Acquisition of the images was performed with a high resolution imaging system, lNCeIlAnaIyzerTm1000 (GE Healthcare). Controls without primary antibody (secondary antibody alone) were also performed to adjust the acquisition parameters of the camera. For each well, 5 captures of digitized images were made. The labels were quantified by measuring the fluorescence intensity of the proteins relative to the number of nuclei identified by Hoechst (integration of the digital data by the Developer Toolbox 1.5 software, GE Healthcare). The results of the measurements are summarized in the table below. Treatment Concentration GLUT-1 esm number% variation p Intensity of fluorescence assays relative to control mean Control 30000 53177 1688 12 - - cells / well (cells in differentiation) Control - 83208 1620 6 + 56% p <0, 01 8000 cells / well (cells in the process of proliferation) Retinoic acid 10-4 mM 64329 1075 3 + 21% p <0.01 CaCl2 1.5 mM 36968 4832 3 -30% p <0.01 0.08 mM 42814 2011 3 -6% p> 0.05 Compound 1 0.4 mM 32866 2318 3 -28% p <0.01 3028856 13 It has been observed that the compound 1 according to the invention decreases the expression of GLUT-1, the importance of this decrease being moreover related to the dose used. At 0.4 mM Compound 1, a change in GLUT-1 expression of -28% (p <0.05) was measured relative to the control. This activity is comparable to that of 1.5 mM CaCl 2, known as a GLUT-1 inhibitor. In comparison, at 10 -4 mM retinoic acid, known as a GLUT-1 activator, the expression of GLUT-1 is modified by + 21% (p <0.01) relative to the control. 10
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Also Published As
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