FR3025196B1 - NOVEL 3 - [(DIMETHYLAMINO) METHYL] -N- {2- [4- (HYDROXYCARBAMOYL) PHENOXY] ETHYL} -1-BENZOFURAN-2-CARBOXAMIDE SALTS, ASSOCIATED CRYSTALLINE FORMS, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF CONTAIN - Google Patents

NOVEL 3 - [(DIMETHYLAMINO) METHYL] -N- {2- [4- (HYDROXYCARBAMOYL) PHENOXY] ETHYL} -1-BENZOFURAN-2-CARBOXAMIDE SALTS, ASSOCIATED CRYSTALLINE FORMS, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF CONTAIN Download PDF

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Abstract

Sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide de formule (I) : dans laquelle HA représente l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, l'acide naphtalène-2-sulfonique , l'acide oxalique ou l'acide benzènesulfonique, et leurs formes cristallines caractérisées par leur diagramme de diffraction X sur poudre et leur spectre RMN à l'état solide 13C CP/MAS.Salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide of formula (I): wherein HA represents naphthalene-1-acid , 5-disulphonic acid, naphthalene-2-sulphonic acid, oxalic acid or benzenesulphonic acid, and their crystalline forms characterized by their X-ray powder diffraction pattern and their 13C solid state NMR spectrum CP / MAS .

Description

. 1 .. 1.

La présente invention concerne de nouveaux sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydiOxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide ou l’un de ses hydrates, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to novel salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide or one of its hydrates, their process as well as the pharmaceutical compositions containing them.

Plus particulièrement, l’objet de l’invention concerne des sels de 3-[(diméthylamino) méthyl]-À,r-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide de formule (I) :More particularly, the object of the invention relates to 3 - [(dimethylamino) methyl] -N, r- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts of formula (I):

dans laquelle HA représente l’acide naphtalène-l,5-disulfonîque, l’acide naphtalène-2-sulfonique, l’acide oxalique ou l’acide benzènesulfonique.wherein HA represents naphthalene-1,5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, oxalic acid or benzenesulfonic acid.

La présente invention concerne également de nouvelles formes cristallines des sels de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- {2 - [4- (hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthy 1} -1 -benzofurane-2-carboxamide de formule (I), leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention also relates to novel crystalline forms of the salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2 - [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide of formula (I) , their process of preparation as well as the pharmaceutical compositions which contain them.

Le 3-[(diméthylamino)méthyl]-A-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide, aussi appelé abexinostat, est un inhibiteur des histones-déacétylases (HDAC) décrit dans la demande de brevet WO 2004/092115. Il permet d’inhiber la croissance cellulaire et induit l’apoptose dans des cellules tumorales cultivées w vitro, et inhibe la croissance tumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes (Buggy et al., Mol. Cancer Ther. 2006, 5(5), 1309). Compte-tenu de son profil pharmacologique, l’abexinostat est destiné à être utilisé dans le traitement du cancer. -2-3 - [(Dimethylamino) methyl] -A- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide, also known as abexinostat, is a histone deacetylase inhibitor (HDAC) described in US Pat. patent application WO 2004/092115. It inhibits cell growth and induces apoptosis in tumor cells cultured in vitro, and inhibits tumor growth in vivo in xenograft models (Buggy et al., Mol Cancer Ther 2006, 5 (5)). , 1309). Given its pharmacological profile, abexinostat is intended for use in the treatment of cancer. -2-

Du point de vue industriel, il est primordial de pouvoir synthétiser le composé avec une excellente pureté, et notamment sous une forme parfaitement reproductible, présentant des caractéristiques intéressantes de dissolution, de filtration, de séchage, de facilité de formulation et de stabilité permettant son stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière, d’humidité ou de taux d’oxygène.From the industrial point of view, it is essential to be able to synthesize the compound with an excellent purity, and in particular in a perfectly reproducible form, having interesting characteristics of dissolution, filtration, drying, ease of formulation and stability allowing its storage prolonged without special conditions of temperature, light, humidity or oxygen level.

La demande de brevet WO 2004/092115 décrit deux voies d’accès différentes pour obtenir le 3“[(diméthylamino)méthyl]-7V-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}- 1-benzofurane-2-carboxamide. Dans les deux cas, l’acide 3-méthyl-benzofuran-2-carboxylique est utilisé comme produit de départ, mais la fonctionnalisation de ce noyau central par le groupement diméthylaminométhyl en position 3 est réalisée à des étapes différentes du procédé de synthèse, en l’occurrence avant ou après le couplage du dérivé de l’acide benzofuran-2-carboxylique avec le 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle. L’obtention du chlorhydrate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-Az-{2-[4-(hydiOxycarbarnoyI) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide est spécifiquement décrite dans la demande WO 2004/092115. Cependant, l’utilisation de ce sel à une échelle industrielle est délicate du fait de ses propriétés hygroscopiques.The patent application WO 2004/092115 describes two different access routes to obtain 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide . In both cases, 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used as starting material, but the functionalization of this central nucleus by the dimethylaminomethyl group at the 3-position is carried out at different stages of the synthesis process, the occurrence before or after coupling of the derivative of benzofuran-2-carboxylic acid with methyl 4- (2-aminoethoxy) benzoate. Obtaining 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbonyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride is specifically described in WO 2004/092115. However, the use of this salt on an industrial scale is delicate because of its hygroscopic properties.

La présente invention décrit aussi les procédés d’obtention des sels de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl} -1 -benzo furane-2-carboxamide sous une forme cristalline bien définie, parfaitement reproductibles, et présentant une très bonne stabilité compatible avec les contraintes industrielles de préparation (de séchage, en particulier) et de conservation des compositions pharmaceutiques.The present invention also describes the processes for obtaining 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzo-furan-2-carboxamide salts in a crystalline form. well defined, perfectly reproducible, and having a very good stability compatible with the industrial constraints of preparation (drying, in particular) and preservation of pharmaceutical compositions.

La forme cristalline du naphtalène“l,5-disulfonate de 3-[(dîméthylamino)méthyl]-JV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 6,87 ; 10,71 ; 11,31 ; 13,97 ; 18,51 ; 21,49 ; 21,84 ; 24,56. Plus particulièrement, la forme cristalline du naphtalène-l,5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A/-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par les -3 - raies de diffraction suivantes : 6,87 ; 10,71 ; 11,31 ; 13,97 ; 18,51 ; 20,71 ; 21,18 ; 21,49 ; 21,84; 22,74; 24,56.The crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- (2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide, naphthalene-1,5-disulfonate obtained by the method of The invention is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 6.87; 10.71; 11.31; 13.97; 18.51; 21.49; 21.84; 24.56. More particularly, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide naphthalene-1,5-disulfonate is characterized by the following diffraction lines: 6.87; 10.71; 11.31; 13.97; 18.51; 20.71; 21.18; 21.49; 21.84; 22.74; 24.56.

Plus spécifiquement, la forme cristalline du naphtalène-l,5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]“77“ {2-[4“(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl} -1 “benzofurane-2- 5 carboxamide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l’aide d’un diffractomètre PANalytical X’Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) :More specifically, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] "{2- [4" (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1 "benzofuran-2-carboxamide naphthalene-1,5-disulfonate is characterized by the powder X-ray diffraction pattern below, measured using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in Â):

Raie n° Angle 2-thcta (degrés) Distance inter- réticulaire (Â) 1 6,87 12,861 2 10,71 8,262 3 11,31 7,821 4 13,97 6,341 5 18,51 4,794 6 20,71 4,288 7 21,18 4,194 8 21,49 4,134 9 21,84 4,069 10 22,74 3,910 11 24,56 3,625Line No. Angle 2-thcta (degrees) Inter-reticular distance (Â) 1 6,87 12,861 2 10,71 8,262 3 11,31 7,821 4 13,97 6,341 5 18,51 4,794 6 20,71 4,288 7 21, 18 4,194 8 21.49 4,134 9 21,84 4,069 10 22.74 3,910 11 24,56 3,625

Enfin, la forme cristalline du naphtalène-l,5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-10 {2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide a également été caractérisée par spectroscopie RMN à l’état solide et le spectre 13C CP/MAS (Cross Polarization/Magic Angle Spinning) présente les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : -4-Finally, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide, naphthalene-1,5-disulfonate was also characterized by solid-state NMR spectroscopy and the 13C spectrum CP / MAS (Cross Polarization / Magic Angle Spinning) has the following peaks (expressed in ppm ± 0.2 ppm): -4-

Pic n° Déplacement chimique (ppm) Δδρρηι (/37,8 ppm) 1 167,9 130,1 2 161,1 123,3 3 158,6 120,8 4 153,8 116,0 5 145,5 107,7 6 142,4 104,6 7 130,3 92,5 8 126,0 88,2 9 122,4 84,6 10 119,6 81,8 11 114,3 76,5 12 64,5 26,7 13 51,2 13,4 14 45,6 7,8 15 44,0 6,2 16 37,8 1 0,0Peak No. Chemical Displacement (ppm) Δδρρηι (/ 37.8 ppm) 1 167.9 130.1 2 161.1 123.3 3 158.6 120.8 4 153.8 116.0 5 145.5 107, 7 6 142.4 104.6 7 130.3 92.5 8 126.0 88.2 9 122.4 84.6 10 119.6 81.8 11 114.3 76.5 12 64.5 26.7 13 51.2 13.4 14 45.6 7.8 15 44.0 6.2 16 37.8 1 0.0

La présente invention concerne également la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3 - [(diméthylamino)méthyl]-/V- {2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 5 thêta, exprimé en degrés ±0,2°): 8,92; 9,33; 10,85; 17,89; 19,79; 21,79; 26,39. Plus particulièrement, la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3 -[(diméthylamino)méthyl] -N- {2 - [4-(hy droxy carbamoyl)phénoxy] éthy 1} -1 -benzofurane- 2- carboxamide est caractérisée par les raies de diffraction suivantes : 8,92 ; 9,33 ; 10,85 ; 11,78; 17,89; 19,79; 19,99 ; 21,79 ; 25,23 ; 26,39. 10 Plus spécifiquement, la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3- [(dmiéthylamino)méthyl]~./V“{2“[4--(hydiOxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2- -5- carboxamide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l’aide d’un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) :The present invention also relates to the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] - [[2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide naphthalene-2-sulfonate obtained according to the process of the invention is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines (Bragg angle theta, expressed in degrees ± 0.2 °): 8.92; 9.33; 10.85; 17.89; 19.79; 21.79; 26.39. More particularly, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2 - [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide naphthalene-2-sulfonate is characterized by the following diffraction lines: 8.92; 9.33; 10.85; 11.78; 17.89; 19.79; 19.99; 21.79; 25.23; 26.39. More specifically, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -2- [4 - (hydoxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-5 naphthalene-2-sulfonate - carboxamide is characterized by the powder X-ray diffraction pattern below, measured using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of line position (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in Â):

Raie n° Angle 2-thêta (degrés) Distance interréticulaire (Â) 1 8,92 9,917 2 9,33 9,476 3 10,85 8,153 4 11,78 7,515 5 17,89 4,957 6 19,79 4,484 7 19,99 4,440 8 21,79 4,078 9 25,23 3,529 10 26,39 3,376 5 Enfin, la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide a également été caractérisée par spectroscopie RMN à l’état solide et le spectre 13C CP/MAS présente les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) :Line No. Angle 2-theta (degrees) Inter-sectional distance (Â) 1 8.92 9.917 2 9.33 9,476 3 10.85 8,153 4 11.78 7,515 5 17,89 4,957 6 19,79 4,484 7 19,99 4,440 Finally, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] naphthalene-2-sulfonate ethyl-1-benzofuran-2-carboxamide has also been characterized by solid-state NMR spectroscopy and the 13C CP / MAS spectrum shows the following peaks (expressed in ppm ± 0.2 ppm):

Pic n° Déplacement chimique (ppm) Δδρρηι (/41,7 ppm) 1 165,7 124,0 2 154,2 112,5 3 141,1 99,4 4 139,5 97,8 5 133,2 91,5 6 128,5 86,8 7 127,6 85,9 -6-Peak No. Chemical Displacement (ppm) Δδρρηι (/ 41.7 ppm) 1 165.7 124.0 2 154.2 112.5 3 141.1 99.4 4 139.5 97.8 5 133.2 91, 5 6 128.5 86.8 7 127.6 85.9 -6-

Pic ii5 Déplacement chimique (ppm) Δδρρηι (/41,7ppm) 8 126,0 84,3 9 124,6 82,9 10 122,4 80,7 11 113,1 71,4 12 64,8 23,1 13 63,2 21,5 14 50,7 9,0 15 47,2 5,5 16 45,5 3,8 17 42,8 1,1 18 41,7 0,0Peak ii5 Chemical shift (ppm) Δδρρηι (/ 41.7ppm) 8 126.0 84.3 9 124.6 82.9 10 122.4 80.7 11 113.1 71.4 12 64.8 23.1 13 63.2 21.5 14 50.7 9.0 15 47.2 5.5 16 45.5 3.8 17 42.8 1.1 18 41.7 0.0

La présente invention concerne également la forme cristalline de l’oxalate de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- { 2 - [4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy ] éthy 1} -1 -benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 5 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 9,11 ; 9,67 ; 16,39 ; 17,73 ; 18,49 ; 18,65 ; 18,79 ; 21,96 ; 22,39 ; 23,39 ; 26,76 ; 27,92 ; 30,72. Plus particulièrement, la forme cristalline de 1 ’ oxalate de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- {2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par les raies de diffraction suivantes : 9,11 ; 9,67 ; 16,39 ; 16,56 ; 17,73 ; 18,49 ; 18,65 ; 18,79 ; 20,35 ; 20,85 ; 21,00 ; 21,96 ; 22,39 ; 10 23,39 ; 23,91 ; 26,22 ; 26,76 ; 27,92 ; 30,72.The present invention also relates to the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2 - [4- (hydroxy carbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide oxalate obtained according to US Pat. The process of the invention is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines (Bragg angle θ theta, expressed in degrees ± 0.2 °): 9.11; 9.67; 16.39; 17.73; 18.49; 18.65; 18.79; 21.96; 22.39; 23.39; 26.76; 27.92; 30.72. More particularly, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide oxalate is characterized by diffraction lines following: 9,11; 9.67; 16.39; 16.56; 17.73; 18.49; 18.65; 18.79; 20.35; 20.85; 21.00; 21.96; 22.39; 23.39; 23.91; 26.22; 26.76; 27.92; 30.72.

Plus spécifiquement, la forme cristalline de l’oxalate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7/-(2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-1 -benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l’aide d’un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X’Celerator, et exprimé en termes de 15 position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance interréticulaire d (exprimée en Â) :More specifically, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- (2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide oxalate is characterized by the X-ray powder diffraction below, measured using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-sectional distance d (expressed in Â):

Raie n° Angle 2-thêta (degrés) Distance interréticulaire (Â) 1 9,11 9,704 2 9,67 9,142 3 16,39 5,408 4 16,56 5,354 5 17,73 5,004 6 18,49 4,798 7 18,65 4,758 8 18,79 4,721 9 20,35 4,364 10 20,85 4,260 11 21,00 4,229 12 21,96 4,048 13 22,39 3,971 14 23,39 3,804 15 23,91 3,722 16 26,22 3,399 17 26,76 3,332 18 27,92 3,196 19 30,72 2,911 JLine No. Angle 2-theta (degrees) Inter-sectional distance (Â) 1 9,11 9,704 2 9.67 9,142 3 16,39 5,408 4 16,56 5,354 5 17,73 5,004 6 18,49 4,798 7 18,65 4,758 8 18.79 4,721 9 20.35 4,364 10 20,85 4,260 11 21.00 4,229 12 21.96 4,048 13 22.39 3.971 14 23.39 3.804 15 23.91 3.722 16 26.22 3.399 17 26.76 3.332 18 27.92 3.196 19 30.72 2.911 J

Enfin, la forme cristalline de l’oxalate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl}“l-benzofurane-2-carboxamide a également été caractérisée par spectroscopie RMN à l’état solide et le spectre C CP/MAS présente les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) :Finally, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxy carbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide oxalate was also characterized by NMR spectroscopy. in the solid state and the C CP / MAS spectrum shows the following peaks (expressed in ppm ± 0.2 ppm):

Pic n° Déplacement chimique (ppm) Δδρρηι (/42,9 ppm) 1 168,9 126,0 2 162,6 119,7 3 153,7 110,8 4 146,1 103,2 -8-Peak No. Chemical Displacement (ppm) Δδρρηι (/ 42.9 ppm) 1,168.9 126.0 2,162.6 119.7 3,153.7 110.8 4,146.1 103,2 -8-

Pic n° Déplacement chimique (ppm) Δδppm (/42,9 ppm) 5 130,0 87,1 6 128,7 85,8 7 127,4 84,5 8 125,8 82,9 9 124,3 81,4 10 123,2 80,3 11 119,8 76,9 12 118,5 75,6 13 114,2 71,3 14 113,5 70,6 15 111,8 68,9 16 65,8 22,9 17 50,9 8,0 18 47,3 4,4 19 42,9 0,0Peak No. Chemical Displacement (ppm) Δδppm (/ 42.9 ppm) 5 130.0 87.1 6 128.7 85.8 7 127.4 84.5 8 125.8 82.9 9 124.3 81, 4 10 123.2 80.3 11 119.8 76.9 12 118.5 75.6 13 114.2 71.3 14 113.5 70.6 15 111.8 68.9 16 65.8 22.9 17 50.9 8.0 18 47.3 4.4 19 42.9 0.0

La présente invention concerne également la forme cristalline du benzènesulfonate de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl}-1 -benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 5 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 8,08; 10,03; 10,36; 13,63; 15,00; 16,19; 17,73; 17,90; 18,77; 19,77; 21,98; 22,45. Plus particulièrement, la forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-JV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par les raies de diffraction suivantes : 8,08 ; 10,03 ; 10,36 ; 11,86 ; 12,66 ; 13,63 ; 15,00 ; 16,19 ; 16,39 ; 16,52 ; 17,73 ; 17,90 ; 10 18,77; 19,77 ; 20,20 ; 20,86 ; 21,11 ; 21,98 ; 22,45 ; 23,84 ; 26,13 ; 26,74 ; 27,44.The present invention also relates to the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxy carbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide benzenesulfonate obtained by the process of the invention. The invention is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction patterns (Bragg angle theta, expressed in degrees ± 0.2 °): 8.08; 10.03; 10.36; 13.63; 15.00; 16.19; 17.73; 17.90; 18.77; 19.77; 21.98; 22.45. More particularly, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide benzenesulfonate is characterized by the following diffraction lines: 8.08; 10.03; 10.36; 11.86; 12.66; 13.63; 15.00; 16.19; 16.39; 16.52; 17.73; 17.90; 18.77; 19.77; 20.20; 20.86; 21.11; 21.98; 22.45; 23.84; 26.13; 26.74; 27.44.

Plus spécifiquement, la forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino) méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbamoyI)phénoxy]éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l’aide d’un -9- diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X’Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) :More specifically, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide benzenesulfonate is characterized by the X-ray diffraction pattern. powder below, measured using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0 , 2 °) and inter-reticular distance d (expressed in Â):

Raie n° Angle 2-thêta (degrés) Distance interréticulaire (Â) 1 8,08 10,949 2 10,03 8,818 3 10,36 8,539 4 11,86 7,463 5 12,66 6,992 6 13,63 6,498 7 15,00 5,906 8 16,19 5,473 9 16,39 5,407 10 16,52 5,366 11 17,73 5,002 12 17,90 4,954 13 18,77 4,728 14 19,77 4,492 15 20,20 4,395 16 20,86 4,259 17 21,11 4,209 18 21,98 4,043 19 22,45 3,961 20 23,84 3,732 21 26,13 3,411 22 26,74 3,333 23 27,44 3,251Line # Angle 2-theta (degrees) Inter-sectional distance (Â) 1 8.08 10.949 2 10.03 8.818 3 10.36 8.539 4 11.86 7.463 5 12.66 6.992 6 13.63 6.498 7 15.00 5.906 8 16,19 5,473 9 16,39 5,407 10 16,52 5,366 11 17,73 5,002 12 17,90 4,954 13 18,77 4,728 14 19,77 4,492 15 20,20 4,395 16 20,86 4,259 17 21.11 4,209 18 21.98 4,043 19 22.45 3,961 20 23.84 3,732 21 26,13 3,411 22 26.74 3,333 23 27.44 3,251

Enfin, la forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A-{2-[4- 5 (hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l“benzofurane-2-carboxamide a également été caractérisée par spectroscopie RMN à l’état solide et le spectre C CP/MAS présente les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : - 10-Finally, the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (5-hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide benzenesulfonate was also characterized by 1 H NMR spectroscopy. solid state and the C CP / MAS spectrum shows the following peaks (expressed in ppm ± 0.2 ppm):

Pic n° Déplacement chimique (ppm) Δδρρηι (/42,0 ppm) 1 165,5 123,5 2 161,7 119,7 3 152,6 110,6 4 145,9 103,9 5 128,2 86,2 6 126,5 84,5 7 121,6 79,6 8 114,3 72,3 9 111,2 69,2 10 68,4 26,4 11 51,2 9,2 12 44,5 2,5 13 42,0 0,0 L’invention s’étend également au procédé de préparation des sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V-{2-[4-(hydiOxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide sous une forme cristalline bien définie, caractérisé en ce que le 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl} -1-benzofurane-2- 5 carboxamide est cristallisé dans un milieu polaire en présence d’acide naphtalène-1,5-disulfonique, d’acide naphtalène-2-sulfonique, d’acide oxalique ou d’acide benzènesulfonique. De manière préférentielle, le milieu polaire est constitué d’un ou plusieurs solvants choisis parmi l’eau, les alcools, les cétones, les nitriles et les esters, étant entendu que : 10 - par «alcools», on entend les alcools Cj-Cg tels que le méthanol, l’éthanol, le propanol, l’isopropanol, le butanol, l’isobutanol, le pentanol, le 2-pentanol, le 3-pentanol, l’isopentanol, l’hexanol ; - par « cétones », on entend les cétones C3-C6 telles que l’acétone, la méthyléthyl cétone, la 2-pentanone, la 3-pentanone, la 3-méthyl-2-butanone, la 2-hexanone, la - 11 - 3-hexanone, l’éthylisopropylcétone, la méthylisopropylcétone, la 2,2-diméthyl-3-butanone ; - par « nitriles », on entend l’acétonitrile, l’acrylonitrile, le propanenitrile ou le benzonitrile ; - par « esters », on entend les esters C3-C8 tels que le formiate d’éthyle, le formiate d’isopropyle, l’acétate d’éthyle, l’acétate de propyle, l’acétate d’isopropyle, l’acétate de butyle, l’acétate d’isobutyle, l’acétate de ZezY-butyle, l’acétate de pentyle, l’acétate d’isopentyle, l’acétate d’hexyle.Peak No. Chemical Displacement (ppm) Δδρρηι (/ 42.0 ppm) 1 165.5 123.5 2 161.7 119.7 3 152.6 110.6 4 145.9 103.9 5 128.2 86, 2 6 126.5 84.5 7 121.6 79.6 8 114.3 72.3 9 111.2 69.2 10 68.4 26.4 11 51.2 9.2 12 44.5 2.5 The invention also extends to the process for the preparation of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran salts. 2-carboxamide in a well-defined crystalline form, characterized in that 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide is crystallized in a polar medium in the presence of naphthalene-1,5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulphonic acid, oxalic acid or benzenesulphonic acid. Preferably, the polar medium consists of one or more solvents chosen from water, alcohols, ketones, nitriles and esters, it being understood that: "alcohols" means the C 1 -C 4 alcohols; Such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, isopentanol, hexanol; - "Ketones" means C3-C6 ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, 2-pentanone, 3-pentanone, 3-methyl-2-butanone, 2-hexanone, - 11 3-hexanone, ethylisopropylketone, methylisopropylketone, 2,2-dimethyl-3-butanone; "Nitrile" means acetonitrile, acrylonitrile, propanenitrile or benzonitrile; - "Esters" means esters C3-C8 such as ethyl formate, isopropyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, acetate of butyl, isobutyl acetate, Z-yt-butyl acetate, pentyl acetate, isopentyl acetate, hexyl acetate.

Les alcools préférés sont l’éthanol et l’isopropanol. Parmi les solvants préférés, on retiendra également l’acétone et la méthyléthylcétone pour les cétones, l’acétate d’éthyle pour les esters et l’acétonitrile pour les nitriles.The preferred alcohols are ethanol and isopropanol. Among the preferred solvents, acetone and methyl ethyl ketone will also be used for ketones, ethyl acetate for esters and acetonitrile for nitriles.

Alternativement, le milieu polaire est un mélange binaire dont l’un des constituants est l’eau. Plus préférentiellement encore, le milieu polaire est un mélange binaire choisi parmi : acétone/eau, éthanol/eau, isopropanol/eau et méthyléthylcétone/eau.Alternatively, the polar medium is a binary mixture of which one of the constituents is water. More preferably still, the polar medium is a binary mixture chosen from: acetone / water, ethanol / water, isopropanol / water and methyl ethyl ketone / water.

Dans le procédé de cristallisation selon l’invention, on peut utiliser le 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxamide (base libre) obtenu par n’importe quel procédé. L’invention s’étend également à un autre procédé de préparation des formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4~(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’invention, dans lequel la cristallisation du 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxamide (base libre) est amorcée par ensemencement d’une très petite quantité de formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’invention, cette réaction s’effectuant dans un milieu polaire et en présence de l’acide correspondant. Dans ce second procédé de cristallisation selon l’invention, on peut aussi utiliser le 3-[(diméthylamino)méthyl]-/V-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxainide (base libre) obtenu par n’importe quel procédé. -12- L’obtention des formes cristallines des nouveaux sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’invention a pour avantage de permettre la préparation de formulations pharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, présentant de bonnes caractéristiques de dissolution et de stabilité, ce qui est particulièrement avantageux lorsque les formulations sont destinées à l’administration orale. Plus précisément, l’utilisation de formes cristallines des nouveaux sels de 3-[(diméthylamino)métliyl]-7V-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’invention est particulièrement intéressante sur le plan industriel compte-tenu de leur faible hygroscopicité.In the crystallization process according to the invention, it is possible to use 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide (free base) obtained by any method. The invention also extends to another process for the preparation of the crystalline forms of the salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4 - (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2- carboxamide according to the invention, wherein the crystallization of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide (free base) is initiated by inoculation of a very small amount of crystalline forms of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- [2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to the invention, this reaction taking place in a polar medium and in the presence of the corresponding acid. In this second crystallization process according to the invention, it is also possible to use 3 - [(dimethylamino) methyl] - [V- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxainide ( free base) obtained by any process. The crystalline forms of the new salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- [2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide according to the invention can be obtained according to the invention. to the advantage of allowing the preparation of pharmaceutical formulations having a constant and reproducible composition, having good characteristics of dissolution and stability, which is particularly advantageous when the formulations are intended for oral administration. More specifically, the use of crystalline forms of the new salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide according to the invention is particularly interesting on the industrial level given their low hygroscopicity.

Les formes cristallines des nouveaux sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-V-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’invention sont destinées au traitement du cancer et, plus particulièrement, au traitement d’un carcinome, d’une tumeur, d’un néoplasme, d’un lymphome, d’un mélanome, d’un gliome, d’un sarcome ou d’un blastome. L’invention s’étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un sel de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la formule (I) et, plus particulièrement encore, les formes cristallines des sels de 3“[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’invention, avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l’invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l’administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher.The crystalline forms of the new salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -V- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide according to the invention are intended for the treatment of cancer and in particular, treatment of carcinoma, tumor, neoplasm, lymphoma, melanoma, glioma, sarcoma or blastoma. The invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle a salt of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide according to the invention. formula (I) and, more particularly, the crystalline forms of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to the invention with one or more inert, non-toxic and suitable excipients. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, single or coated tablets, granules, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, skin gels, injectables, oral suspensions and chewables.

Les compositions pharmaceutiques administrées par voie orale sont préférées.Pharmaceutical compositions administered orally are preferred.

La posologie utile varie selon le sexe, l’âge et le poids du patient, la voie d’administration, la nature du cancer et des traitements éventuellement associés et la posologie utile s’échelonne entre 20 mg et 480 mg de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydiOxy carbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide exprimé en base libre par jour.The appropriate dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the cancer and any associated treatments, and the useful dosage ranges from 20 mg to 480 mg of 3 - [( dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide expressed as free base per day.

Les exemples ci-dessous illustrent l’invention, mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 : Procédé d’obtention de la forme cristalline du naphtalène-1,5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V-{2-[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamideThe examples below illustrate the invention, but do not limit it in any way. EXAMPLE 1 Process for obtaining the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydroxy carbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran naphthalene-1,5-disulfonate 2-carboxamide

Dans un ballon de 50 mL, on ajoute un équivalent de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxamide (base libre) (1245,0 mg; 3,133 mmol) puis un demi-équivalent d’acide naphtalène-l,5-disulfonique tétrahydrate (564,5 mg ; 1,566 mmol). On ajoute alors 25 mL d’isopropanol et le mélange réactionnel est mis sous agitation magnétique soutenue à 60 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi sous agitation magnétique soutenue jusqu’à 10 °C à une vitesse comprise entre 1 et 1,5 °C/min puis maintenu environ 1 jour à 10 °C. Après filtration sur verre fritté de porosité 3, le solide est séché au dessiccateur sous vide (lOOmbar) pour donner le composé du titre avec un rendement de 96 %. Le solide a été caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre et le spectre RMN détaillés aux Exemples 5 et 7 suivants. EXEMPLE 2 : Procédé d’obtention de la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-JV-{2-[4-(hydroxycarbanioyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamideIn a 50 mL flask, one equivalent of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide (free base) (1245 , 0 mg, 3.133 mmol) and then one half-equivalent of naphthalene-1,5-disulphonic acid tetrahydrate (564.5 mg, 1.566 mmol). 25 ml of isopropanol are then added and the reaction mixture is stirred with magnetic stirring at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then cooled with sustained magnetic stirring to 10 ° C at a rate of between 1 and 1.5 ° C / min and then maintained for about 1 day at 10 ° C. After filtration on sintered glass of porosity 3, the solid is dried in a vacuum desiccator (100mbar) to give the title compound in 96% yield. The solid was characterized by the powder X-ray diffraction pattern and the NMR spectrum detailed in the following Examples 5 and 7. EXAMPLE 2 Process for obtaining the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- [2- [4- (hydroxycarbanooyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide naphthalene-2-sulfonate

Dans un ballon de 50 mL, on ajoute un équivalent de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide (base libre) (1115,5mg; 2,807 mmol) puis un équivalent d’acide naphtalène-2-sulfbnique monohydrate (635,9 mg ; 2,806 mmol). On ajoute alors 25 mL d’acétonitrile et le mélange réactionnel est mis sous agitation magnétique soutenue à 60 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi sous agitation magnétique soutenue jusqu’à 10 °C à une vitesse comprise entre 1 et 1,5 °C/min puis maintenu environ 1 jour à 10 °C. Après filtration sur verre fritté de porosité 3, le solide est séché au dessiccateur sous vide (100 mbar) pour donner le composé du titre avec un rendement de 96 %. Le solide a été caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre et le spectre RMN détaillés aux Exemples 5 et 7 suivants. EXEMPLE 3 : Procédé d’obtention de la forme cristalline de l’oxalate de 3-[(diméthylamino)méthyI]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamideIn a 50 mL flask, one equivalent of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide (free base) (1115 Then 5 mg, 2.807 mmol) and one equivalent of naphthalene-2-sulphanic acid monohydrate (635.9 mg, 2.806 mmol). 25 mL of acetonitrile are then added and the reaction mixture is stirred with magnetic stirring at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then cooled with sustained magnetic stirring to 10 ° C at a rate of between 1 and 1.5 ° C / min and then maintained for about 1 day at 10 ° C. After filtration on sintered glass of porosity 3, the solid is dried in a desiccator under vacuum (100 mbar) to give the title compound in 96% yield. The solid was characterized by the powder X-ray diffraction pattern and the NMR spectrum detailed in the following Examples 5 and 7. EXAMPLE 3 Process for Obtaining the Crystalline Form of 3 - [(Dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide Oxalate

Dans un ballon de 50 mL, on ajoute un équivalent de 3-[(diméthylamino)méthyl]“jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l -benzofurane-2-carboxamide (base libre) (1382,8 mg ; 3,479 mmol) puis un équivalent d’acide oxalique. (313,1 mg ; 3,477 mmol). On ajoute alors 25 mL d’éthanol et le mélange réactionnel est mis sous agitation magnétique soutenue à 60 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi sous agitation magnétique soutenue jusqu’à 10 °C à une vitesse comprise entre 1 et 1,5 °C/min puis maintenu environ 1 jour à 10 °C. Après filtration sur verre fritté de porosité 3, le solide est séché au dessiccateur sous vide (100 mbar) pour donner le composé du titre avec un rendement de 95 %. Le solide a été caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre et le spectre RMN détaillés aux Exemples 5 et 7 suivants. EXEMPLE 4 ; Procédé d’obtention de la forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V“{2“[4“(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamideTo a 50 mL flask was added one equivalent of 3 - [(dimethylamino) methyl] -2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide (free base) (1382). 8 mg, 3.479 mmol) and then one equivalent of oxalic acid. (313.1 mg, 3,477 mmol). 25 ml of ethanol are then added and the reaction mixture is stirred with magnetic stirring at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then cooled with sustained magnetic stirring to 10 ° C at a rate of between 1 and 1.5 ° C / min and then maintained for about 1 day at 10 ° C. After filtration on sintered glass of porosity 3, the solid is dried in a desiccator under vacuum (100 mbar) to give the title compound in 95% yield. The solid was characterized by the powder X-ray diffraction pattern and the NMR spectrum detailed in the following Examples 5 and 7. EXAMPLE 4 Process for obtaining the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7V "{2 - [4 - (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide benzenesulfonate

Dans un ballon de 100 mL, on ajoute un équivalent de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2“ [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide (base libre) (1496 mg ; 3,746 nimol) puis 35 mL d’isopropanol et 5 mL d’eau. Le mélange est porté à reflux. On ajoute alors un équivalent d’acide benzènesulfonique (599 mg ; 3,787 mmol) et le mélange réactionnel est maintenu à reflux sous agitation magnétique soutenue pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi sous agitation magnétique soutenue jusqu’à température ambiante puis maintenu environ 1 jour à température ambiante. Après filtration sur fritté jetable Chemrus 10 pm et rinçage avec 2 x 1 mL d’isopropanol, le solide est séché en étuve à 40 °C sous vide (10 mbar) pendant 24 heures pour donner le composé du titre avec un rendement de 83 %. Le solide a été caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre et le spectre RMN détaillés aux Exemples 5 et 7 suivants. EXEMPLE 5 : Diagrammes de diffraction X sur poudre des formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A/-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyI}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’invention L’enregistrement des données a été effectué sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator dans les conditions suivantes :In a 100 ml flask, one equivalent of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- (2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide (free base) (1496 mg, 3.746 nimol) followed by 35 mL of isopropanol and 5 mL of water. The mixture is brought to reflux. An equivalent of benzenesulphonic acid (599 mg, 3.777 mmol) is then added and the reaction mixture is maintained at reflux with sustained magnetic stirring for 1 hour. The reaction mixture is then cooled with sustained magnetic stirring to room temperature and then maintained for about 1 day at room temperature. After filtration on a 10 μm Chemrus disposable sinter and rinsing with 2 x 1 mL of isopropanol, the solid is dried in an oven at 40 ° C. under vacuum (10 mbar) for 24 hours to give the title compound in 83% yield. . The solid was characterized by the powder X-ray diffraction pattern and the NMR spectrum detailed in the following Examples 5 and 7. EXAMPLE 5: X-ray powder diffraction patterns of the crystalline forms of the salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide according to US Pat. The data was recorded on a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector under the following conditions:

Tension 45 kV, intensité 40 mA ;Voltage 45 kV, current 40 mA;

Montage thêta/thêta ; - Anode : cuivre ; - Longueur d’onde K alpha-1 : 1,54060 Â ; - Longueur d’onde K alpha-2 : 1,54443 Â ; - Rapport K alpha-2/ K alpha-1 : 0,5 ; - Mode de mesure : continu de 3° à 55° (angle de Bragg 2 thêta) avec une incrémentation de 0,017° ;Theta / theta editing; - Anode: copper; - Wavelength K alpha-1: 1.54060 Å; - Wavelength K alpha-2: 1.54443 Å; - K alpha-2 / K alpha-1 ratio: 0.5; - Measuring mode: continuous from 3 ° to 55 ° (Bragg 2 theta angle) with an incrementation of 0.017 °;

Temps d’acquisition : 15 min.Acquisition time: 15 min.

Forme_ çrist_qlline_ du_ naphlalêne:lJydismlfonqte_ de_ 3-[(dim_éthylcqninp)méthyl]-FF_{2-[4^~ (bydroxyçqtjiqrnoyljphéngxyléthyl^-l-benzpfïtrgne^-cçtrbgxgmide.Naphlhalene Cluster Form: 3 - [(Dimethyl-methyl) methyl] -F- [2- [4-yl] -benzyloxy] phenyl] ethyl] -1-benzophenyl chloride.

Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline du naphtalène-1,5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-Ar-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-1 -benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 1 est exprimé en terme de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance interréticulaire d (exprimée en Â). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant :The powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -Ar- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-naphthalene-1,5-disulfonate -carboxamide obtained according to the method of Example 1 is expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and interreactive distance d (expressed in Â). Significant lines have been collected in the following table:

Forme _ _cristçilline_ chi__ ngphialène22^idfbnqte__de _ 3-[(diméthylamino)m^hyl]jFi-_{2zL4.-. ^ydroxyçgtFgmoyl)phéngxyléthyl2-Jzberizofurçme~2--cgrbgxgmide.[3- (Dimethylamino) methyl]] - [{2zL 4 -) formic acid. ^ YdroxyçgtFgmoyl) phéngxyléthyl2-Jzberizofurçme ~ 2 - cgrbgxgmide.

Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V-{2-[4-(hydiOxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l- benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 2 est exprimé en ternie de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance interréticulaire d (exprimée en Â). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant :The powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide naphthalene-2-sulfonate obtained according to the method of Example 2 is expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and interreicular distance d (expressed in Å). Significant lines have been collected in the following table:

FormejyistgUine_de_ l ’pxglqt_e_ dej^diméthylq^ 4-(hydroxyçqrbqmoyl)_ pjléngxyjéthyj}-l_^enzofiirg^^A form of dimethyl-dimethyl-4- (hydroxybenzoyl) -phenyloxy] -ethyl-enzolphin

Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline de l’oxalate de 3-[(diméthylamino)méthyl |-j'V- {2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 3 est exprimé en terme de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant :The powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -2- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide oxalate obtained according to the method of Example 3 is expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in Â). Significant lines have been collected in the following table:

Fonne___cristalline_ _ du__benzèn^sidfonate___de__3-[(diméthylamim^?z[4.-. (hydroxyçarbjimoylJjohdnoxyJéthy^Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) -2- (4-hydroxybenzoyl) phenyloxy] -benzenesulfonate

Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline du benzènesulfonate de 3 - [(diméthy lamino)méthy 1] -N- {2-[4- (hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxatnide obtenue selon le procédé de l’Exemple 4 est exprimé en terme de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant : EXEMPLE 6 : Détermination des mailles des formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-JV-{2"[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyIJ-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’inventionThe powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxy carbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxynide benzenesulfonate obtained according to the method of Example 4 is expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in Â). Significant lines were collated in the following table: EXAMPLE 6: Determination of the crystal form meshes of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2 - [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl-1-benzofuran salts -2-carboxamide according to the invention

La structure cristalline a été déterminée sur les poudres obtenues dans les Exemples précédents à l’aide d’un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator. Les paramètres suivants ont été établis : EXEMPLE 7 : Spectre RMN solide des formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)inéthyl]-lV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’inventionThe crystalline structure was determined on the powders obtained in the preceding examples using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector. The following parameters were established: EXAMPLE 7: Solid NMR Spectrum of the Crystal Forms of 3 - [(Dimethylamino) ethyl] -1- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-salt carboxamide according to the invention

Les spectres C RMN ont été enregistrés à température ambiante à l’aide d’un spectromètre Bruker SB Avance III HD 400 avec une sonde de type 4 mm CP/MAS SB VTN dans les conditions suivantes : - Fréquence : 100,65 MHz ; - Largeur spectrale : 40 kHz ; - Vitesse de rotation de l’échantillon à l’angle magique : 10 kHz ; Séquence d’impulsion : CP (Cross Polarization) avec découplage SPINAL64 ; Délai de répétitions : 10 s ; - Temps d’acquisition : 46 ms ; - Temps de contact : 4 ms ;The NMR C spectra were recorded at ambient temperature using a Bruker SB Avance III HD 400 spectrometer with a CP / MAS SB VTN type 4 mm probe under the following conditions: Frequency: 100.65 MHz; - Spectral width: 40 kHz; - Speed of rotation of the sample at the magic angle: 10 kHz; Pulse sequence: CP (Cross Polarization) with SPINAL64 decoupling; Repetition time: 10 s; - Acquisition time: 46 ms; - Contact time: 4 ms;

Nombre de scans : 4096.Number of scans: 4096.

Une fonction d’apodisation (« 10 Hz line broadening ») est appliquée avant transformée de Fourier. Les spectres ainsi obtenus ont été référencés par rapport à un échantillon d’adamantane comme étalon externe (le pic de plus haute fréquence a pour déplacement chimique de 38,5 ppm). Les pics observés sont exprimés en ppm ± 0,2 ppm. Âôppm : Δδ correspond à la différence de déplacement chimique entre le pic indexé et le pic de plus bas déplacement chimique référencé.An apodization function ("10 Hz line broadening") is applied before Fourier transform. The spectra thus obtained were referenced with respect to a sample of adamantane as external standard (the peak of higher frequency has a chemical shift of 38.5 ppm). The peaks observed are expressed in ppm ± 0.2 ppm. Δδppm: Δδ is the difference in chemical displacement between the indexed peak and the peak of the lowest chemical shift referenced.

Forme_ cristglline_ du_ ngphtqlène-l^rdisulfonate_ de_3z[(djmythylgmingJm^hyl]^z{2zL4_-, (bydroxycqijyimoyl)phénpxyléthyl}_-l-ber}zofurçme-2-cgrbgxgr]iideCrystalline Form Of Nitrophenyl-1,3-diisulfonate [(methylmethyl) -methyl] -2-yl] - ((hydroxyalkyl) phenyl] -ethyl] -benzoform-2-methylbenzene]

La forme cristalline du naphtalène-l,5-disulfonate de 3“[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 1 présente les pics suivants :The crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- [2- (4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide naphthalene-1,5-disulfonate obtained by the process of Example 1 shows the following peaks:

Forme__cristalline__du _ ngphtqlène-2-siilfqnqte__de _ 3~[_(diméthylajninpJpiéjhyl]s^Fj2zLF (hy^oxycqrbgmQyl)phéngxyléthyll-J-benzofyrgne-2-carbgxgmide.Crystalline form of 2-naphthylenesulfonyl-dimethylphenylpyridine (2-hydroxyethyl) phenylethyl-1-benzofuran-2-carboxygen.

La forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]“jV“{2-[4-(hydiOxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 2 présente les pics suivants :The crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide naphthalene-2-sulfonate obtained by the method of Example 2 presents the following peaks:

Formejqqstglline^e_rpxglqte_deJj-f[diméthylqminq)méthyl]z^z{2x-I4z(hydrQxycqidigmoyl). phéjioxyJétlyJ}-l_-benzofurgny~2~cqrbpxamide_Formejqqstglline ^ e_rpxglqte_deJj-f [diméthylqminq) methyl] z z ^ {2x-I4z (hydrQxycqidigmoyl). phéjioxyJétlyJ} -l_-benzofurgny ~ 2 ~ cqrbpxamide_

La forme cristalline de l’oxalate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-/V-{2-[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 3 présente les pics suivants :The crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] - [N - {2- [4- (hydroxy carbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide oxalate obtained by the method of Example 3 presents the following peaks:

Forme _ cristalline, jh^dbenzènesulfongte _de_ 3 -[(dim éthylaminojméthyl] -N-f2-[4-(hydroxy çgrbgnqoyl^hénoxyléjhylJ-l-benzgfurqne-^çgrboxqniideCrystalline form 3 - [(dimethylamino] methyl] -N- [2- (4-hydroxybenzyloxy) hexyl] -1-benzophenyl] -benzylbenzene sulfonate

La forme cristalline du benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 4 présente les pics suivants : EXEMPLE 8 : Hygroscopie L’hygroscopicité des formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V-{2-[4-(hydiOxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’invention a été évaluée par gravimétrie d’adsorption de vapeur d’eau (DVS - Dynamic Vapor Sorptiori) à l’aide d’un appareil DVS Intrinsic. Un échantillon de 5 à lOmg de la substance médicamenteuse, pesé avec précision, a été disposé dans une nacelle d’échantillon DVS fonctionnant à 25 °C sous humidité contrôlée. La variation de masse a été enregistrée à partir d’un palier d’équilibrage à 50 % HR (humidité relative), suivi de trois phases subséquentes d’augmentation (de 50 à 90 %), de diminution (de 90 à 0 %) et d’augmentation (de 0 à 50 %) linéaires de l’humidité relative à une vitesse de 10 % par heure. L’humidité relative a été maintenue constante lorsqu’elle a atteint soit 0, soit 50, soit 90 % HR, jusqu’à ce que la variation de masse soit inférieure à 0,002 % par minute, avec une limite en temps de 15 heures.The crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- [2- [4- (hydroxy carbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide benzenesulfonate obtained by the method of Example 4 shows the following peaks: EXAMPLE 8: Hygroscopy The hygroscopicity of the crystalline forms of the salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydoxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide according to US Pat. The invention has been evaluated by gravimetric water vapor adsorption (DVS - Dynamic Vapor Sorptiori) using a DVS Intrinsic device. A sample of 5 to 10 mg of the drug substance, accurately weighed, was placed in a DVS sample boat operating at 25 ° C under controlled humidity. Mass variation was recorded from a 50% RH equilibrium plateau (relative humidity), followed by three subsequent phases of increase (from 50 to 90%), decrease (from 90 to 0%) and increasing (from 0 to 50%) linear relative humidity at a rate of 10% per hour. The relative humidity was kept constant when it reached either 0, 50, or 90% RH, until the mass change was less than 0.002% per minute, with a time limit of 15 hours.

Une variation de masse inférieure à 1 % a été détectée par analyse DVS après exposition d’un échantillon à des humidités relatives comprises entre 0 et 90 % HR à 25 °C pour la forme cristalline du naphtalène-l,5-disulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 1 ainsi que pour la forme cristalline du naphtalène-2-sulfonate de 3 - [(diméthylamino)méthy 1] -N- { 2- [4-(h ydroxycarbamoyljphénoxy] éthyl} -1-ben zofurane -2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 2 et la forme cristalline du benzènesulfonate de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 4.A mass variation of less than 1% was detected by DVS analysis after exposure of a sample to relative humidities of between 0 and 90% RH at 25 ° C for the crystalline form of naphthalene-1,5-disulfonate. [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide obtained according to the method of Example 1 as well as for the crystalline form of naphthalene-2- 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide sulfonate obtained by the method of Example 2 and the crystalline form of benzenesulphonate 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide obtained according to the method of Example 4.

Une variation de masse inférieure à 0,2 % a été détectée par analyse DVS après exposition d’un échantillon à des humidités relatives comprises entre 0 et 90 % HR à 25 °C pour laA mass variation of less than 0.2% was detected by DVS analysis after exposure of a sample to relative humidities between 0 and 90% RH at 25 ° C for

forme cristalline de l’oxalate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A-{2-[4-(hydiOxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l’Exemple 3.crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide oxalate obtained by the method of Example 3.

Par conséquent, les formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-Ar“{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide obtenues selon les procédés des Exemples 1 à 4 possèdent une faible hygroscopicité leur permettant une utilisation particulièrement intéressante sur le plan industriel dans la préparation de formulations pharmaceutiques. EXEMPLE 9 : Composition pharmaceutiqueTherefore, the crystalline forms of the salts of 3 - [(dimethylamino) methyl] -Ar "{2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide obtained according to the methods of Examples 1 to 4 have a low hygroscopicity allowing them a particularly interesting use on the industrial level in the preparation of pharmaceutical formulations. EXAMPLE 9 Pharmaceutical Composition

Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 3 - [(diméthy lam ino)méthy 1] -N- { 2- [4-(hydroxy car bam oy l)phénoxy] éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxamide (exprimé en équivalent base) :Preparation formula for 1000 tablets dosed with 100 mg of 3 - [(dimethylamino) methyl 1] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide (expressed in base equivalent):

Naphtalène-2-sulfonate de 3- [(diméthylamino)méthylJ-TV- {2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide....................................................... 157,1 g3 - [(Dimethylamino) methyl] -N- [2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide naphthalene-2-sulfonate ............. .......................................... 157.1 g

Lactose monohydrate.............................................................................................. 216,1 gLactose monohydrate ................................................ .............................................. 216.1 g

Stéarate de Magnésium 2,5 g2.5 g magnesium stearate

Amidon de maïs 75 gCorn starch 75 g

Maltodextrine.................................................................. 50 gMaltodextrin ................................................. ................. 50 g

Silice colloïdale anhydre 1 gAnhydrous colloidal silica 1 g

Carboxymethyl cellulose sodique 15g B Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 3 - [ (d i méthyl amino)méthy 1] -N- {2 - [4- (hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl} -1 -benzofurane-2-carboxamide (exprimé en équivalent base) :Sodium carboxymethylcellulose 15g B Preparation formula for 1000 tablets dosed with 100 mg of 3 - [(dimethylamino) methyl 1] -N- {2 - [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2 carboxamide (expressed in base equivalent):

Benzènesulfonate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V“{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-1 -bcnzofuranc-2-carboxamide...................................................................... 139,8 g3 - [(Dimethylamino) methyl] -7V "{2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzoyl-2-carboxamide benzenesulfonate ................ .................................................. .... 139.8 g

Lactose monohydrate.............................................................................................. 207,8gLactose monohydrate ................................................ .............................................. 207,8g

Stéarate de Magnésium 2,5 g2.5 g magnesium stearate

Amidon de maïs 75 gCorn starch 75 g

Claims (14)

27 REVENDICATIONS27 CLAIMS 1. Formes cristallines des sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-iV-{2-[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide de formule (I) :Crystalline forms of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxy carbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts of formula (I): (I) dans laquelle HA représente l’acide naphtalène-l,5-disulfonique, l’acide naphtalène-2-sulfonique, l’acide oxalique ou l’acide benzènesulfonique.(I) wherein HA is naphthalene-1,5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, oxalic acid or benzenesulfonic acid. 2. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l’acide naphtalène-1,5-disulfonique et a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 6,87 , 10,71 ; 11,31 ; 13,97 ; 18,51 ; 21,49 ; 21,84 ; 24,56. 3. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-iV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 2 caractérisée en ce qu’elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 6,87 , 10,71 , 11,31 ; 13,97 ; 18,51 ; 20,71 ; 21,18 ; 21,49 ; 21,84 ; 22,74 ; 24,56. 4. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-JV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 2 ou 3 caractérisée en ce qu’elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) : 28 Rase n° Au«k 2-thêta (degrés) Distance interréticulaire (Â) 1 6,87 12,861 2 10,71 8,262 3 11,31 7,821 4 13,97 6,341 5 18,51 4,794 6 20,71 4,288 7 21,18 4,194 8 21,49 4,134 9 21,84 4,069 10 22,74 3,910 11 24,56 3,625 5. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l’acide naphtalène-l,5-disulfonique et a un spectre RMN à l’état solide nC CP/MAS présentant les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : Pic n° Déplacement chimique (ppm) Δδρρτη (/37,8 ppm) 1 167,9 130,1 2 161,1 123,3 3 158,6 120,8 4 153,8 116,0 5 145,5 107,7 6 142,4 104,6 '"t ! 130,3 92,5 8 126,0 88,2 9 122,4 84,6 10 119,6 81,8 11 114,3 76,5 29 12 64,5 26,7 13 51,2 13,4 14 45,6 7,8 15 44,0 6,2 16 37,8 0,02. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- [2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl] -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 1, wherein HA represents the acid naphthalene-1,5-disulfonic acid and has a powder X-ray diffraction pattern showing the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 6.87, 10.71; 11.31; 13.97; 18.51; 21.49; 21.84; 24.56. 3. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 2, characterized in that it has a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 6.87, 10.71, 11.31; 13.97; 18.51; 20.71; 21.18; 21.49; 21.84; 22.74; 24.56. 4. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 2 or 3, characterized in that it has the following X-ray powder diffraction pattern, expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed as Â): 28 Rase n ° At "k 2-theta (degrees) interplanar spacing (Â) 1 6,87 12,861 2 10,71 8,262 3 11,31 7,821 4 13,97 6,341 5 18,51 4,794 6 20,71 4,288 7 21,18 4,194 8 21.49 4.134 9 21.84 4.069 10 22.74 3.910 11 24.56 3.625 5. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -A- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl salts 1-Benzofuran-2-carboxamide according to claim 1, wherein HA represents naphthalene-1,5-disulphonic acid and has a solid state NMR spectrum nC CP / MAS having the following peaks (expressed in ppm ± 0.2 ppm): Peak No. Chemical Displacement (ppm) Δδ ρτη (/ 37.8 ppm) 1 167.9 130.1 2 161.1 123.3 3 158.6 120.8 4 153.8 116.0 5 145.5 107.7 6 142.4 104.6 't! 130.3 92.5 8 126.0 88.2 9 122.4 84.6 10 119.6 81.8 11 114.3 76.5 29 12 64.5 26.7 13 51.2 13.4 14 45.6 7.8 15 44.0 6.2 16 37.8 0.0 6. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A'-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l’acide naphtalène-2-sulfonique et a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 8,92 ; 9,33 ; 10,85 ; 17,89 ; 19,79 ; 21,79 ; 26,39. 7. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A7-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 6 caractérisée en ce qu’elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 8,92 ; 9,33 ; 10,85 ; 11,78 ; 17,89 ; 19,79 ; 19,99,21,79,25,23 , 26,39. 8. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 6 ou 7 caractérisée en ce qu’elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en A) : Raie n° Angle 2-thêta (degrés) Distance inter-réticulaire (Â) 1 8,92 9,917 2 9,33 9,476 .5 10,85 8,153 4 11,78 7,515 30 5 17,89 4,957 6 19,79 4,484 7 19,99 4,440 8 21,79 4,078 9 25,23 3,529 10 26,39 3,376The crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N '- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 1, wherein HA represents naphthalene-2-sulphonic acid and has an X-ray powder diffraction pattern showing the following diffraction patterns (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 8.92; 9.33; 10.85; 17.89; 19.79; 21.79; 26.39. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 6, characterized in that it has a powder X-ray diffraction pattern showing the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 8.92; 9.33; 10.85; 11.78; 17.89; 19.79; 19.99, 21, 79, 25, 23, 26.39. 8. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 6 or 7, characterized in that it has the following X-ray powder diffraction pattern, expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in A): No. 2-theta angle (degrees) Inter-reticular distance (Â) 1 8.92 9.917 2 9.33 9,476 .5 10.85 8,153 4 11,78 7,515 30 5 17,89 4,957 6 19,79 4,484 7 19.99 4,440 8 21.79 4,078 9 25,23 3,529 10 26,39 3,376 9, Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l’acide naphtalène-2-sulfonique et a un spectre RMN à l’état solide 13C CP/MAS présentant les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : Pie n° Déplacement chimique (ppm) Δδρρτη (/41,7 ppm) 1 165,7 124,0 2 154,2 112,5 3 141,1 99,4 4 139,5 97,8 5 133,2 91,5 6 128,5 86,8 7 127,6 85,9 8 126,0 84,3 9 124,6 82,9 10 122,4 80,7 11 113,1 71,4 12 64,8 23,1 13 63,2 21,5 14 50,7 9,0 15 47,2 5,5 16 45,5 3,8 17 42,8 U 18 41,7 0,09, Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 1, wherein HA represents the acid naphthalene-2-sulphonic acid and has a 13C CP / MAS solid-state NMR spectrum with the following peaks (expressed in ppm ± 0.2 ppm): Pie No. Chemical Displacement (ppm) Δδρρτη (/ 41.7 ppm) 1,165.7 124.0 2 154.2 112.5 3 141.1 99.4 4 139.5 97.8 5 133.2 91.5 6 128.5 86.8 7 127.6 85.9 8 126.0 84.3 9 124.6 82.9 10 122.4 80.7 11 113.1 71.4 12 64.8 23.1 13 63.2 21.5 14 50.7 9.0 15 47 , 2 5,5 16 45,5 3,8 17 42,8 U 18 41,7 0,0 10. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-JV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l’acide oxalique et a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 9,11 ; 9,67; 16,39, 17,73; 18,49; 18,65; 18,79; 21,96, 22,39; 23,39; 26,76 ; 27,92 ; 30,72.A crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 1 wherein HA is acid oxalic and has a powder X-ray diffraction pattern exhibiting the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 9.11; 9.67; 16.39, 17.73; 18.49; 18.65; 18.79; 21.96, 22.39; 23.39; 26.76; 27.92; 30.72. 11. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A7-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 10 caractérisée en ce qu’elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 9,11 ; 9,67 , 16,39; 16,56; 17,73; 18,49; 18,65; 18,79; 20,35; 20,85; 21,00; 21,96; 22,39; 23,39 ; 23,91 ; 26,22 ; 26,76 ; 27,92 ; 30,72. 12. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A'r-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 10 ou 11 caractérisée en ce qu’elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) : Rase n° Angle 2-thêta (degrés) Distance interréticulaire (Â) 1 9,11 9,704 2 9,67 9,142 3 16,39 5,408 4 16,56 5,354 5 ] 7 73 5,004 6 18,49 4,798 7 18,65 4,758 8 18,79 4,721 9 20,35 4,364 10 20,85 4,260 11 21,00 4,229 12 21,96 4,048 13 22,39 3,971 14 23,39 3,804 15 23,91 3,722 16 26,22 3,399 17 26,76 3,332 18 27,92 3,196 19 30,72 2,911 13. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-jV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l’acide oxalique et a un spectre RMN à l’état solide 13C CP/MAS présentant les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : Pic n° Déplacement chimique (ppm) Δδρριη (/42,9 ppm) 1 168,9 126,0 2 162,6 119,7 3 153,7 110,8 Pic h° Déplacement chimique (ppm) Δδρρηι (/42,9 ppm) 4 146,1 103,2 5 130,0 87,1 6 128,7 85,8 127,4 84,5 8 125,8 82,9 9 124,3 81,4 10 123,2 80,3 11 119,8 76,9 12 118,5 75,6 13 114,2 71,3 14 113,5 70,6 15 111,8 68,9 16 65,8 22,9 17 50,9 8,0 18 47,3 4,4 19 42,9 0,011. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 10, characterized in that it has a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 9.11; 9.67, 16.39; 16.56; 17.73; 18.49; 18.65; 18.79; 20.35; 20.85; 21.00; 21.96; 22.39; 23.39; 23.91; 26.22; 26.76; 27.92; 30.72. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N'- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 10 or 11, characterized in that that it has the following X-ray powder diffraction pattern, expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in Â): Rase No. Angle 2-theta (degrees) Inter-sectional distance (Â) 1 9,11 9,704 2 9.67 9,142 3 16,39 5,408 4 16,56 5,354 5] 7 73 5,004 6 18,49 4,798 7 18,65 4,758 8 18,79 4,721 9 20,35 4,364 10 20,85 4,260 11 21.00 4,229 12 21.96 4,048 13 22.39 3.971 14 23.39 3.804 15 23.91 3.722 16 26.22 3.399 17 26.76 3.332 18 27.92 3,196 19 30.72 2,911 13. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to wherein HA represents oxalic acid and has a 13C solid state NMR spectrum CP / MAS with the following peaks (expressed in ppm ± 0.2 ppm): Peak No. Chemical shift (ppm) Δδρριη (/ 42.9 ppm) 1 168.9 126.0 2 162.6 119.7 3 153.7 110 , 8 Peak h ° Chemical shift (ppm) Δδρρηι (/ 42.9 ppm) 4 146.1 103.2 5 130.0 87.1 6 128.7 85.8 127.4 84.5 8 125.8 82 , 9 9 124.3 81.4 10 123.2 80.3 11 119.8 76.9 12 118.5 75.6 13 114.2 71.3 14 113.5 70.6 15 111.8 68, 9 16 65.8 22.9 17 50.9 8.0 18 47.3 4.4 19 42.9 0.0 14. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l’acide benzènesulfonique et a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 8,08; 10,03; 10,36; 13,63 ; 15,00; 16,19; 17,73; 17,90; 18,77; 19,77 ; 21,98 ; 22,45.A crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 1 wherein HA is acid benzenesulphonic and has an X-ray powder diffraction pattern with the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 8.08; 10.03; 10.36; 13.63; 15.00; 16.19; 17.73; 17.90; 18.77; 19.77; 21.98; 22.45. 15. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A'r-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 14 caractérisée en ce qu’elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 8,08 ; 10,03 ; 10,36; 11,86; 12,66; 13,63; 15,00; 16,19; 16,39; 16,52; 17,73; 17,90; 18,77; 19,77 ; 20,20 ; 20,86 ; 21,11 ; 21,98,22,45,23,84,26,13 ; 26,74 ; 27,44. 3415. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N'- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 14, characterized in that it has a powder X-ray diffraction pattern with the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °): 8.08; 10.03; 10.36; 11.86; 12.66; 13.63; 15.00; 16.19; 16.39; 16.52; 17.73; 17.90; 18.77; 19.77; 20.20; 20.86; 21.11; 21.98,22,45,23,84,26,13; 26.74; 27.44. 34 16. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-JV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 14 ou 15 caractérisée en ce qu’elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) : Raie n° Angle 2-thêta (degrés) Distance interréticulaire (Â) 1 8,08 10,949 2 10,03 8,818 3 10,36 8,539 4 11,86 7,463 5 12,66 6,992 6 13,63 6,498 '“ΐ 15,00 5,906 8 16,19 5,473 9 16,39 5,407 10 16,52 5,366 11 17,73 5,002 12 17,90 4,954 13 18,77 4,728 14 19,77 4,492 15 20,20 4,395 16 20,86 4,259 17 21,11 4,209 18 21,98 4,043 19 22,45 3,961 20 23,84 3,732 21 26,13 3,411 22 26,74 j,3 J j 23 27,44 3,251 3516. Crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 14 or 15, characterized in that it has the following X-ray powder diffraction pattern, expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in Â): No. Angle 2-theta (degrees) Inter-sectional distance (Â) 1 8.08 10.949 2 10.03 8.818 3 10.36 8.539 4 11.86 7,463 5 12.66 6.992 6 13.63 6,498 '"ΐ 15.00 5,906 8 16,19 5,473 9 16,39 5,407 10 16,52 5,366 11 17,73 5,002 12 17,90 4,954 13 18,77 4,728 14 19,77 4,492 15 20,20 4,395 16 20,86 4,259 17 21.11 4,209 18 21.98 4,043 19 22.45 3,961 20 23.84 3,732 21 26.13 3,411 22 26.74 d, 3 dd 23 27.44 3,251 35 17. Forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-iV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 dans laquelle HA représente l’acide benzènesulfonique et a un spectre RMN à l’état solide 13C CP/MAS présentant les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) : Pic n° Déplacement chimique (ppm) Δδρρηι (/42,0 ppm) 1 165,5 123,5 2 161,7 119,7 3 152,6 110,6 4 145,9 103,9 5 128,2 86,2 6 126,5 84,5 '"t 121,6 79,6 8 114,3 72,3 9 111,2 69,2 10 68,4 26,4 11 51,2 9,2 12 44,5 2,5 13 42,0 0,017. The crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 1, wherein HA represents the acid benzenesulfonic acid and has a 13C CP / MAS solid-state NMR spectrum having the following peaks (expressed in ppm ± 0.2 ppm): Peak No. Chemical Displacement (ppm) Δδρρηι (/ 42.0 ppm) 1,165.5 123.5 2 161.7 119.7 3 152.6 110.6 4 145.9 103.9 5 128.2 86.2 6 126.5 84.5 '"t 121.6 79.6 8 114, 3 72.3 9 111.2 69.2 10 68.4 26.4 11 51.2 9.2 12 44.5 2.5 13 42.0 0.0 18. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif une forme cristalline d'un sel de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxyjéthyl }-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 19. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif une forme cristalline d’un sel de 3-[(diméthylamino)méthyl]-JV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’une des revendications 2 à 17 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 3618. A pharmaceutical composition containing as active ingredient a crystalline form of a salt of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide according to claim 1 in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. 19. Pharmaceutical composition containing as active ingredient a crystalline form of a salt of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide according to US Pat. one of claims 2 to 17 in association with one or more pharmaceutically acceptable excipients. 36 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 ou 19 pour son utilisation dans le traitement du cancer. 21. Composition pharmaceutique selon la revendication 20 dans laquelle le cancer est un carcinome, une tumeur, un néoplasme, un lymphome, un mélanome, un gliome, un sarcome ou un blastome. 22. Procédé de préparation d’une forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-7V-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l’une des revendications 2 à 17, dans lequel le 3-[(diméthylamino)méthyl]-ïV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxyjéthyl}-1 -benzofurane-2-carboxamide est cristallisé en présence de l’acide naphtalène-l,5~disulfonique, de l’acide naphtalène-2-sulfonique, de l’acide oxalique ou de l’acide benzènesulfonique dans un milieu polaire. 23. Procédé de préparation d’une forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-A'-{2~[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l~benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 22, dans lequel le milieu polaire est constitué d’un ou plusieurs solvants choisis parmi l’eau, les alcools, les cétones, les nitriles et les esters. 24. Procédé de préparation d’une forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-À-{2-[4~(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 22, dans lequel le milieu polaire est un mélange binaire dont l’un des constituants est l’eau. 25. Procédé de préparation d’une forme cristalline de sels de 3-[(diméthylamino)méthyl]-JV-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl}-1 -benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 24, dans lequel le milieu polaire est un mélange binaire choisi parmi : acétone/eau, éthanol/eau, isopropanol/eau et méthyléthylcétone/eau. N° d'enregistrement national : FR1458215 N° de publication : FR3025196 RAPPORT DE RECHERCHE articles L.612-14, L.612-53 à 69 du code de la propriété intellectuelle OBJET DU RAPPORT DE RECHERCHE L'I.N.P.I. annexe à chaque brevet un "RAPPORT DE RECHERCHE" citant les éléments de l'état de la technique qui peuvent être pris en considération pour apprécier la brevetabilité de l'invention, au sens des articles L. 611-11 (nouveauté) et L. 611-14 (activité inventive) du code de la propriété intellectuelle. Ce rapport porte sur les revendications du brevet qui définissent l'objet de l'invention et délimitent l'étendue de la protection. Après délivrance, ΓΙ.Ν.Ρ.Ι. peut, à la requête de toute personne intéressée, formuler un "AVIS DOCUMENTAIRE" sur la base des documents cités dans ce rapport de recherche et de tout autre document que le requérant souhaite voir prendre en considération. CONDITIONS D'ETABLISSEMENT DU PRESENT RAPPORT DE RECHERCHE [x] Le demandeur a présenté des observations en réponse au rapport de recherche préliminaire. □ Le demandeur a maintenu les revendications. [x] Le demandeur a modifié les revendications. □ Le demandeur a modifié la description pour en éliminer les éléments qui n'étaient plus en concordance avec les nouvelles revendications. □ Les tiers ont présenté des observations après publication du rapport de recherche préliminaire. □ Un rapport de recherche préliminaire complémentaire a été établi. DOCUMENTS CITES DANS LE PRESENT RAPPORT DE RECHERCHE La répartition des documents entre les rubriques 1, 2 et 3 tient compte, le cas échéant, des revendications déposées en dernier lieu et/ou des observations présentées. [x] Les documents énumérés à la rubrique 1 ci-après sont susceptibles d'être pris en considération pour apprécier la brevetabilité de l'invention. □ Les documents énumérés à la rubrique 2 ci-après illustrent l'arrière-plan technologique général. □ Les documents énumérés à la rubrique 3 ci-après ont été cités en cours de procédure, mais leur pertinence dépend de la validité des priorités revendiquées. □ Aucun document n'a été cité en cours de procédure. Π2 N° d'enregistrement national : FR1458215 N° de publication : FR3025196 ΪΓ ELEMENTS TËCHNÎQUË sÏÏsCËPTiBLËS b'ËTRË P RÏS E N |________CONSIDERATION POUR APPRECIER LA BREVETABILITE DE L'INVENTION_______ IWO 2004/092115 A2 (AXYS PHARM INC [US]; VERNER ERIC J [US]; SENDZIK MARTIN [US]; |BASKARAN) 28 octobre 2004 (2004-10-28) IWO 2014/135776 A1 (SERVIER LAB [FR]; PHARMACYCLICS INC [US]) 12 septembre 2014 (2014-|09-12)20. Pharmaceutical composition according to claim 18 or 19 for its use in the treatment of cancer. 21. The pharmaceutical composition of claim 20 wherein the cancer is a carcinoma, a tumor, a neoplasm, a lymphoma, a melanoma, a glioma, a sarcoma or a blastoma. 22. Process for preparing a crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -7- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to one of Claims 2 to 17 wherein 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide is crystallized in the presence of naphthalene-1 acid, 5 ~ disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, oxalic acid or benzenesulfonic acid in a polar medium. A process for the preparation of a crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N '- {2 - [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 22 wherein the polar medium is one or more solvents selected from water, alcohols, ketones, nitriles and esters. A process for the preparation of a crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4 - (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 22, wherein the polar medium is a binary mixture of which one of the constituents is water. A process for the preparation of a crystalline form of 3 - [(dimethylamino) methyl] -N- {2- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] ethyl} -1-benzofuran-2-carboxamide salts according to claim 24, wherein the polar medium is a binary mixture selected from: acetone / water, ethanol / water, isopropanol / water and methyl ethyl ketone / water. National Registration Number: FR1458215 Publication No .: FR3025196 RESEARCH REPORT articles L.612-14, L.612-53 to 69 of the Intellectual Property Code SUBJECT OF THE RESEARCH REPORT I.N.P.I. appendix to each patent a "RESEARCH REPORT" citing the elements of the state of the art that may be taken into account to assess the patentability of the invention, within the meaning of Articles L. 611-11 (novelty) and L. 611-14 (inventive step) of the intellectual property code. This report deals with the claims of the patent which define the object of the invention and delimit the scope of protection. After delivery, ΓΙ.Ν.Ρ.Ι. may, at the request of any interested person, make a "DOCUMENTARY ADVICE" on the basis of the documents cited in this search report and any other document that the applicant wishes to be taken into consideration. CONDITIONS FOR ESTABLISHING THIS RESEARCH REPORT [x] The applicant submitted comments in response to the preliminary search report. □ The applicant maintained the claims. [x] The applicant amended the claims. □ The applicant amended the description to remove items that were no longer consistent with the new claims. □ Third parties submitted comments after publication of the preliminary search report. □ A complementary preliminary research report has been prepared. DOCUMENTS CITED IN THIS RESEARCH REPORT The distribution of documents between headings 1, 2 and 3 takes into account, where appropriate, the claims filed last and / or the observations submitted. [x] The documents listed in section 1 below may be taken into consideration in assessing the patentability of the invention. □ The documents listed in Section 2 below illustrate the general background technology. □ The documents listed in section 3 below were cited during the procedure, but their relevance depends on the validity of the claimed priorities. □ No documents were cited during the procedure. Π2 National Registration No .: FR1458215 Publication No .: FR3025196 ΪΓ SELECTED TELECENT ELEMENTS BEFORE P RICE IN | ________ CONSIDERATION IN APPRAISING THE PATENTABILITY OF THE INVENTION _______ IWO 2004/092115 A2 (AXYS PHARM INC [US]; VERNER ERIC J [US]; SENDZIK MARTIN [US]; | BASKARAN) October 28, 2004 (2004-10-28) IWO 2014/135776 A1 (SERVIER LAB [EN]; PHARMACYCLICS INC [US]) September 12, 2014 (2014- | 09 -12) 2.ELEMENTSDEL'ETATDELATECHNIQUEILLUSTRANTL'ARRIERE-PLAN I TECHNOLOGIQUE GENERAL |neant2.ELEMENTS OF THE TECHNICALDATE OF THE TECHNICAL BACKGROUND I GENERAL TECHNOLOGY 3. ELEMENTS DE L'ETAT DE LA TECHNIQUE DONT LA PERTINENCE DEPEND DE LA VALIDITE DES PRIORITES Ineant 2/23. ELEMENTS OF THE STATE OF THE TECHNIQUE WHERE THE RELEVANCE DEPENDS ON THE VALIDITY OF PRIORITIES Ineant 2/2
FR1458215A 2014-09-03 2014-09-03 NOVEL 3 - [(DIMETHYLAMINO) METHYL] -N- {2- [4- (HYDROXYCARBAMOYL) PHENOXY] ETHYL} -1-BENZOFURAN-2-CARBOXAMIDE SALTS, ASSOCIATED CRYSTALLINE FORMS, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF CONTAIN Active FR3025196B1 (en)

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