FR3018812A1 - NOVEL INTERMEDIATE PHASE OF FORM A OF MAGNESIUM SALT DIHYDRATE OF AN OMEPRAZOLE ENANTIOMER - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, ainsi qu'un procédé de préparation de celle-ci. La présente invention concerne également un procédé de préparation de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole à partir de ladite phase intermédiaire, ainsi qu'un cristal de forme A obtenu par ce procédé, et son utilisation en tant que médicament.The present invention relates to an intermediate phase of form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, as well as to a process for the preparation thereof. The present invention also relates to a process for the preparation of the form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole from said intermediate phase, as well as a crystal of form A obtained by this process, and its use in as a medicine.
Description
Nouvelle phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole Introduction La présente invention concerne une phase cristalline intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, ainsi qu'un procédé de préparation de celle-ci. La présente invention concerne également un procédé de préparation de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole à partir de ladite phase intermédiaire, ainsi qu'un cristal de forme A obtenu par ce procédé, et son utilisation en tant que médicament. Etat de l'art L'oméprazole, ou 5-méthoxy-2-[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-pyridin-2-yl)méthylsulfinyl] 3H-benzimidazole, est décrit dans le brevet EP 0 005 129. Ce composé est utile pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique et a un effet protecteur des muqueuses gastriques chez l'homme et chez l'animal. L'oméprazole peut être utilisé pour le traitement ou la prévention des pathologies liées à l'acide gastrique et des désordres inflammatoires gastrointestinaux, tels que par exemple l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal. Le sel de magnésium de l'énantiomère S-(-) de l'oméprazole (ou esoméprazole) est un 20 inhibiteur bien connu de la pompe à protons gastrique, qui est commercialisé depuis 2001 par AstraZeneca. La demande internationale WO 98/54171 décrit un sel de magnésium trihydraté de l'esoméprazole, qui est à la fois hautement cristallin et stable. Cette demande décrit également les formes polymorphes A et B du sel de magnésium dihydraté de 25 l'esoméprazole, ainsi que des procédés pour leur préparation utilisant le sel de potassium de l'esoméprazole et le sulfate de magnésium. Pour obtenir la forme A du sel de magnésium dihydraté, du sulfate de magnésium est ajouté à une suspension de sel de potassium dans le méthanol, après filtration des sous-produits de réaction, un mélange d'eau et d'acétone est ajouté à la solution de sel de magnésium ainsi obtenue. 30 La forme polymorphique B du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole est instable, c'est pourquoi l'intérêt porté au sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole concerne principalement la forme A. Celle-ci est en effet stable, et ses cristaux peuvent être stockés à des températures de 0 à 40°C et à des taux d'humidité relative de 0 à 97% sans modification de la structure cristalline. La demande internationale WO 2008/102145 de Cipla décrit un procédé de préparation de la forme A du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole comprenant d'abord la conversion du sel de potassium de l'esoméprazole en sel de magnésium de l'esoméprazole, puis la cristallisation et/ou la recristallisation en sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole en présence d'acétate d'éthyle. La demande internationale WO 2010/010056 de Lek Pharmaceuticals décrit un procédé de préparation du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole, de préférence sous sa forme A, comprenant très peu de solvants résiduels, à partir d'un sel de magnésium de l'esoméprazole amorphe ou bien cristallisé, éventuellement sous forme d'hydrate ou de solvate, qui comprend jusqu'à 5% en masse de solvants résiduels. Le procédé comprend la mise en contact du sel de magnésium d'esoméprazole de départ avec un anti-solvant comprenant une certaine quantité d'eau, puis séchage des cristaux. Typiquement, lorsque l'anti-solvant est l'acétate d'éthyle, il comprend jusqu'à 5% d'eau en masse. Le séchage n'occasionne aucun risque de modification des propriétés chimiques ou polymorphiques du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole. La demande de brevet EP 2 385 046 de PCAS décrit une phase précurseur et son utilisation pour préparer un sel de magnésium tétrahydraté de l'esoméprazole. Cette phase précurseur est obtenue par ré-empâtage d'un sel de magnésium de l'esoméprazole, éventuellement hydraté ou solvaté, dans au moins un solvant organique non-alcoolique et miscible à l'eau, tel que l'acétone, en présence d'eau. La phase précurseur est caractérisée par les pics de diffraction des rayons X suivants : Le séchage de cette phase précurseur conduit au sel de magnésium tétrahydraté de l'esoméprazole. Une étape de déshydratation ménagée des cristaux de sel de magnésium tétrahydraté de l'esoméprazole obtenus par séchage de la phase précurseur permet d'obtenir le sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole sous la forme A.The present invention relates to an intermediate crystalline phase of form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, as well as to an intermediate phase of the form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole. a method of preparing the same. The present invention also relates to a process for the preparation of the form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole from said intermediate phase, as well as a crystal of form A obtained by this process, and its use in as a medicine. State of the art Omeprazole, or 5-methoxy-2 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-yl) methylsulfinyl] 3H-benzimidazole, is described in patent EP 0 005 129. This compound is useful for inhibiting gastric acid secretion and has a protective effect on gastric mucosa in humans and animals. Omeprazole can be used for the treatment or prevention of gastric acid-related conditions and gastrointestinal inflammatory disorders, such as for example gastric ulcer and duodenal ulcer. The magnesium salt of the S - (-) enantiomer of omeprazole (or esomeprazole) is a well known inhibitor of the gastric proton pump, which has been marketed since 2001 by AstraZeneca. International Application WO 98/54171 discloses a magnesium trihydrate salt of esomeprazole, which is both highly crystalline and stable. This application also describes polymorphic forms A and B of the magnesium dihydrate salt of esomeprazole, as well as processes for their preparation using the potassium salt of esomeprazole and magnesium sulfate. To obtain form A of the magnesium salt dihydrate, magnesium sulfate is added to a suspension of potassium salt in methanol, after filtration of the reaction by-products, a mixture of water and acetone is added to the solution of magnesium salt thus obtained. The polymorphic form B of the magnesium dihydrate salt of esomeprazole is unstable, which is why the interest in the magnesium salt dihydrate of esomeprazole is mainly related to the A form. This is indeed stable, and its Crystals can be stored at temperatures of 0 to 40 ° C and relative humidity levels of 0 to 97% without modification of the crystalline structure. International application WO 2008/102145 to Cipla discloses a process for the preparation of form A of the magnesium salt dihydrate of esomeprazole comprising first the conversion of the potassium salt of esomeprazole to the magnesium salt of esomeprazole, and crystallization and / or recrystallization from the magnesium salt dihydrate of esomeprazole in the presence of ethyl acetate. International application WO 2010/010056 of Lek Pharmaceuticals describes a process for preparing the magnesium salt dihydrate of esomeprazole, preferably in its form A, comprising very few residual solvents, from a magnesium salt of the amorphous or crystalline esomeprazole, optionally in hydrate or solvate form, which comprises up to 5% by weight of residual solvents. The method comprises contacting the starting esomeprazole magnesium salt with an anti-solvent comprising a certain amount of water and then drying the crystals. Typically, when the anti-solvent is ethyl acetate, it comprises up to 5% water by weight. The drying does not involve any risk of modifying the chemical or polymorphic properties of the magnesium salt dihydrate of esomeprazole. PCAS Patent Application 2,385,046 describes a precursor phase and its use for preparing a magnesium salt tetrahydrate of esomeprazole. This precursor phase is obtained by re-pasting a magnesium salt of esomeprazole, optionally hydrated or solvated, in at least one non-alcoholic organic solvent and miscible with water, such as acetone, in the presence of 'water. The precursor phase is characterized by the following X-ray diffraction peaks: The drying of this precursor phase leads to the magnesium salt tetrahydrate of esomeprazole. A mild dehydration step of the crystals of magnesium salt tetrahydrate of esomeprazole obtained by drying the precursor phase makes it possible to obtain the magnesium salt dihydrate of esomeprazole in form A.
Les cristaux de la phase précurseur du tétrahydrate résistent mal aux effets d'une agitation mécanique appliquée au cours de leur séchage, conduisant à une perte partielle ou totale de cristallinité (amorphisation). En outre, l'obtention du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole sous la forme A nécessite le passage par le sel tétrahydraté.The crystals of the precursor phase of the tetrahydrate are poorly resistant to the effects of mechanical agitation applied during their drying, leading to a partial or total loss of crystallinity (amorphization). In addition, obtaining the magnesium salt dihydrate of Esomeprazole in Form A requires passage through the tetrahydrate salt.
L'industrialisation d'un procédé de préparation d'un composé susceptible d'être utilisé en tant que médicament requiert d'une part que ce procédé comprenne un nombre d'étapes aussi limité que possible, et d'autre part que chacun des intermédiaires puisse résister à des étapes classiques telles que l'agitation mécanique.The industrialization of a process for the preparation of a compound that can be used as a medicament requires, on the one hand, that this process comprise a number of steps that are as limited as possible, and on the other hand that each of the intermediates can withstand conventional steps such as mechanical agitation.
Dans ce cadre, les inventeurs ont développé un procédé de préparation du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole sous la forme A, ne passant pas par le sel tétrahydraté, et impliquant une nouvelle phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté dont les cristaux sont résistants à l'agitation mécanique appliquée au cours du séchage. Le séchage de ces cristaux permet d'obtenir des cristaux de forme A du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole en une seule étape de séchage. Résumé de l'invention Un premier objet de l'invention est une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, caractérisée en ce que son diagramme de diffraction des rayons X sur poudre présente les pics caractéristiques suivants : 2-Theta Intensité relative 4,41 très forte 8,12 très faible 12,99 très faible 14,89 très faible 16,91 faible 17,71 moyenne 18,27 faible 18,97 faible 19,51 faible 20,16 très faible 21,26 très faible 22,17 faible 22,48 très faible 25,36 très faible 27,54 faible Un second objet de l'invention est un procédé de préparation d'une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, comprenant les étapes de : a. ré-empâtage du sel de magnésium trihydraté de l'énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, dans un mélange ternaire acétone/méthanol/eau, b. séparation des cristaux obtenus à l'étape a, et c. lavage des cristaux avec un solvant organique, dans lequel le solvant organique est choisi parmi un acétate d'alkyle et hydrocarbure aromatique.In this context, the inventors have developed a process for the preparation of the magnesium salt dihydrate of esomeprazole in the form A, not passing through the tetrahydrate salt, and involving a new intermediate phase of the form A of the magnesium salt dihydrate of which the crystals are resistant to mechanical agitation applied during drying. The drying of these crystals makes it possible to obtain form A crystals of the magnesium salt dihydrate of esomeprazole in a single drying step. SUMMARY OF THE INVENTION A first subject of the invention is an intermediate phase of the form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, characterized in that its ray diffraction pattern X on powder has the following characteristic peaks: 2-Theta Relative Intensity 4.41 Very High 8.12 Very Low 12.99 Very Low 14.89 Very Low 16.91 Low 17.71 Medium 18.27 Low 18.97 Low 19.51 low 20.16 very low 21.26 very low 22.17 low 22.48 very low 25.36 very low 27.54 low A second object of the invention is a process for the preparation of an intermediate phase of form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, comprising the steps of: a. resuspagment of the magnesium trihydrate salt of the enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, in a ternary acetone / methanol / water mixture, b. separation of the crystals obtained in step a, and c. washing the crystals with an organic solvent, wherein the organic solvent is selected from alkyl acetate and aromatic hydrocarbon.
Un autre objet de l'invention est une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, obtenue par le procédé selon l'invention.Another subject of the invention is an intermediate phase of the form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, obtained by the process according to the invention.
Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation de la forme A d'un sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, comprenant une étape de séchage de cristaux d'une phase intermédiaire selon l'invention.Another subject of the invention is a process for the preparation of the form A of a magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, comprising a step of drying crystals of an intermediate phase according to the invention.
Un autre objet de l'invention est un cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, obtenu par un procédé selon l'invention. Un dernier objet de l'invention est un cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, selon l'invention pour une utilisation comme médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement des ulcères gastriques et/ou duodénaux. Brève description des figures Figure 1 : Diagramme de diffraction des rayons X sur poudre obtenu après séchage du gâteau lavé à l'acétate d'éthyle Figure 2: Diagramme de diffraction des rayons X sur poudre obtenu après séchage du gâteau lavé à l'aide d'un mélange acétone/eau.Another subject of the invention is a crystal of form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, obtained by a process according to the invention. A final subject of the invention is a crystal of form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, according to the invention for use as a medicament, especially for the prevention and / or the treatment of gastric and / or duodenal ulcers. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1: X-ray powder diffraction diagram obtained after drying the washed cake with ethyl acetate FIG. 2: X-ray powder diffraction diagram obtained after drying the washed cake with the aid of an acetone / water mixture.
Figure 3 : Diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre obtenus après lavage (décalage en Y=+2000) et séchage (décalage en Y=+6000) de la phase précurseur lavée à l'acétone suivant l'exemple 9 du brevet EP 2 385 046. Figure 4: Diagramme de diffraction des rayons X sur poudre obtenu après séchage (décalage en Y=+2000) de la phase précurseur préparée suivant l'exemple 9 du brevet EP 2 385 046 (sans lavages). Figure 5 : Diagramme de diffraction des rayons X sur poudre de la phase efflorescente intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole obtenue selon le procédé de l'invention. Figure 6 : Diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre réalisés pendant l'étape de séchage du procédé selon l'invention. Le diagramme le plus bas correspond à celui de la phase intermédiaire selon l'invention. Le diagramme le plus haut correspond à celui de la forme A. La succession des diagrammes montre qu'il n'y a pas d' amorphisation au cours du séchage sous agitation.3: Powder X-ray diffraction diagrams obtained after washing (shift in Y = + 2000) and drying (shift in Y = + 6000) of the precursor phase washed with acetone according to Example 9 of the EP 2 patent FIG. 4: X-ray powder diffraction diagram obtained after drying (shift in Y = + 2000) of the precursor phase prepared according to example 9 of patent EP 2 385 046 (without washes). FIG. 5: X-ray powder diffraction diagram of the intermediate efflorescent phase of form A of the magnesium salt dihydrate of esomeprazole obtained according to the method of the invention. FIG. 6: X-ray powder diffraction diagrams made during the drying step of the process according to the invention. The lowest diagram corresponds to that of the intermediate phase according to the invention. The highest diagram corresponds to that of the form A. The succession of diagrams shows that there is no amorphization during drying with stirring.
Description détaillée de l'invention Un premier objet de l'invention est une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, en particulier l'esoméprazole, caractérisée en ce que son diagramme de diffraction des rayons X sur poudre présente les pics caractéristiques suivants : 2-Theta Intensité relative 4,41 très forte 8,12 très faible 12,99 très faible 14,89 très faible 16,91 faible 17,71 moyenne 18,27 faible 18,97 faible 19,51 faible 20,16 très faible 21,26 très faible 22,17 faible 22,48 très faible 25,36 très faible 27,54 faible (très faible : <2%, faible :>2% et <10%, moyenne : >10% et <50%, très forte = 100% ) L'intensité relative d'un pic correspond, comme bien connu dans le domaine, au rapport de l'intensité dudit pic à celle du pic le plus intense du diagramme (qui correspond donc à une intensité relative de 100%). De préférence, le diagramme de diffraction des rayons X sur poudre de la phase intermédaire selon l'invention comprend les pics suivants : 2-Theta Intensité relative (%) 4,41 100 8,12 1,1 12,99 1,5 14,89 1,2 16,91 7 17,71 18,5 18,27 2 18,97 2,1 19,51 2,5 20,16 1,3 21,26 1,1 22,17 7 22,48 1,3 25,36 1,4 27,54 3,9 Dans un mode de réalisation particulier, le diagramme de diffraction des rayons X sur poudre de la phase intermédiaire selon l'invention comprend les pics suivants : 2-Theta Intensité relative (Y0) 4,41 100 7,15 0,2 8,12 1,1 8,82 0,3 9,51 0,4 11,15 0,4 12,03 0,5 12,99 1,5 13,24 0,9 14,38 0,3 14,89 1,2 16,91 7 17,71 18,5 18,27 2 18,66 0,8 18,97 2,1 19,51 2,5 20,16 1,3 20,67 0,8 21,26 1,1 22,17 7 22,48 1,3 25,36 1,4 27,54 3,9 Les diagrammes de diffraction sont de préférence collectés à l'aide d'un diffractomètre Bruker D8 Advance à anticathode de cuivre, équipé d'un goniomètre à géométrie Bragg- Brentano, d'un monochromateur Germanium et d'un détecteur linéaire Lynxeye. Les paramètres de la méthode sont les suivants : Anticathode de cuivre, voltage 40kV, intensité 40mA Température ambiante Vitesse de rotation de l'échantillon : 15rpm Domaine d'angle mesuré : 3 à 32° Incrément : 0,05° Temps de mesure par pas : 0,5s Dans un mode de réalisation selon l'invention, la phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, en particulier l'esoméprazole, selon l'invention, est caractérisée par un diagramme de diffraction identique à celui présenté à la figure 5.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION A first subject of the invention is an intermediate phase of the form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, in particular esomeprazole, characterized in that its diffraction pattern of X-ray powder has the following characteristic peaks: 2-Theta Relative intensity 4.41 very strong 8.12 very low 12.99 very low 14.89 very low 16.91 low 17.71 average 18.27 low 18.97 low 19.51 low 20.16 very low 21.26 very low 22.17 low 22.48 very low 25.36 very low 27.54 low (very low: <2%, low:> 2% and <10% , average:> 10% and <50%, very high = 100%) The relative intensity of a peak corresponds, as is well known in the field, to the ratio of the intensity of said peak to that of the most intense peak of the peak. diagram (which corresponds to a relative intensity of 100%). Preferably, the X-ray powder diffraction pattern of the intermediate phase according to the invention comprises the following peaks: 2-Theta Relative Intensity (%) 4.41 100 8.12 1.1 12.99 1.5 14 , 89 1,2 16,91 7 17,71 18,5 18,27 2 18,97 2.1 19,51 2,5 20,16 1,3 21,26 1,1 22,17 7 22,48 1,3 25,36 1,4 27,54 3,9 In a particular embodiment, the powder X-ray diffraction pattern of the intermediate phase according to the invention comprises the following peaks: 2-Theta Relative Intensity ( Y0) 4.41 100 7.15 0.2 8.12 1.18.82 0.3 9.51 0.4 11.15 0.4 12.03 0.5 12.99 1.5 13, 24 0.9 14.38 0.3 14.89 1.2 16.91 7 17.71 18.5 18.27 2 18.66 0.8 18.97 2.1 19.51 2.5 20, 16 1,3 20,67 0,8 21,26 1,1 22,17 7 22,48 1,3 25,36 1,4 27,54 3.9 Diffraction patterns are preferably collected using of a Bruker D8 Advance copper anticathode diffractometer equipped with a Bragg-Brentano geometry goniometer, a Germanium monochromator and a linear detector e Lynxeye. The parameters of the method are as follows: Copper anticathode, voltage 40kV, current 40mA Ambient temperature Sample rotation speed: 15rpm Measured angle range: 3 to 32 ° Increment: 0.05 ° Measuring time per step In an embodiment according to the invention, the intermediate phase of form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, in particular esomeprazole, according to the invention, is characterized by a diffraction pattern identical to that shown in FIG.
Un second objet de l'invention est un procédé de préparation d'une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, en particulier l'oméprazole, comprenant les étapes de : a. mise en contact d'un sel de magnésium d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, avec un mélange acétone/eau, de préférence un mélange ternaire acétone/alcool/eau, dans lequel l'alcool est par exemple choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol et le 2-propanol, en particulier un mélange ternaire acétone/méthanol/eau, b. séparation des cristaux obtenus à l'étape a, et c. lavage des cristaux avec un solvant organique, dans lequel le solvant organique est choisi parmi un acétate d'alkyle et un hydrocarbure aromatique. Etape a Le sel de magnésium de l'énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, mis en oeuvre à l'étape a. peut être n'importe quel sel de magnésium d'un énantiomère de l'oméprazole, éventuellement sous forme d'hydrate et/ou de solvate, tel qu'un solvate d'acétone. De préférence, le sel de magnésium de l'énantiomère de l'oméprazole mis en oeuvre à l'étape a. est le sel de magnésium de l'esoméprazole trihydraté. De préférence, l'étape a est une étape de ré-empâtage. Le terme ré-empâtage désigne la mise en suspension du sel de magnésium dans le mélange acétone/eau sous agitation. Les proportions du mélange acétone/eau, de préférence du mélange ternaire 25 acétone/méthanol/eau, peuvent être choisies dans une large gamme par l'homme du métier. Par exemple, il peut s'agir d'un mélange acétone/méthanol/eau (4/1/1 en volume). De préférence, les proportions du mélange ternaire acétone/méthanol/eau se situent dans une gamme entre plus et moins 0,2 volumes pour chaque valeur, centrée sur la 30 proportion préférée 4/1/1.A second subject of the invention is a process for the preparation of an intermediate phase of the form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, in particular omeprazole, comprising the steps of: a. contacting a magnesium salt of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, with an acetone / water mixture, preferably a ternary acetone / alcohol / water mixture, in which the alcohol is, for example selected from the group consisting of methanol, ethanol and 2-propanol, in particular a ternary acetone / methanol / water mixture, b. separation of the crystals obtained in step a, and c. washing the crystals with an organic solvent, wherein the organic solvent is selected from an alkyl acetate and an aromatic hydrocarbon. Step a The magnesium salt of the enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, used in step a. may be any magnesium salt of an enantiomer of omeprazole, optionally in hydrate and / or solvate form, such as an acetone solvate. Preferably, the magnesium salt of the enantiomer of omeprazole used in step a. is the magnesium salt of esomeprazole trihydrate. Preferably, step a is a re-pasting step. The term "re-pasting" refers to the suspension of the magnesium salt in the acetone / water mixture with stirring. The proportions of the acetone / water mixture, preferably the ternary acetone / methanol / water mixture, can be chosen in a broad range by those skilled in the art. For example, it may be an acetone / methanol / water mixture (4/1/1 by volume). Preferably, the proportions of the ternary acetone / methanol / water mixture are in a range of plus to minus 0.2 volumes for each value, centered on the preferred 4/1/1 ratio.
Etape b L'étape b peut être réalisée par n'importe quelle technique adaptée connue par l'homme du métier. De préférence, l'étape b peut être réalisée par filtration, en particulier par filtration sous pression ou sous pression réduite. La pression peut être adaptée par l'homme du métier en fonction de la température utilisée (et réciproquement). Par exemple, la filtration peut être réalisée sous pression réduite à une température comprise entre 15 et 30°C. Etape c Dans un mode de réalisation de l'invention, le solvant organique utilisé à l'étape c est choisi parmi l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle et le toluène. De préférence, il s'agit de l'acétate d'éthyle. L'utilisation d'un acétate d'alkyle ou d'un hydrocarbure aromatique a permis de façon surprenante d'obtenir la forme A du sel de magnésium dihydraté après séchage à température ambiante et pression atmosphérique, alors que les autres solvants utilisés n'ont pas permis d'obtenir cette forme. Selon la présente invention, le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, l'alkyle comprend 2 ou 3 atomes de carbone. En particulier, le terme alkyle peut désigner éthyle ou propyle, notamment isopropyle.Step b Step b may be performed by any suitable technique known to those skilled in the art. Preferably, step b can be carried out by filtration, in particular by filtration under pressure or under reduced pressure. The pressure can be adapted by those skilled in the art depending on the temperature used (and vice versa). For example, the filtration may be carried out under reduced pressure at a temperature between 15 and 30 ° C. Step c In one embodiment of the invention, the organic solvent used in step c is selected from ethyl acetate, isopropyl acetate and toluene. Preferably, it is ethyl acetate. The use of an alkyl acetate or an aromatic hydrocarbon has made it possible, surprisingly, to obtain form A of the magnesium salt dihydrate after drying at ambient temperature and at atmospheric pressure, whereas the other solvents used have not not allowed to get this form. According to the present invention, the term alkyl denotes a linear or branched saturated hydrocarbon chain containing from 1 to 6 carbon atoms. Preferably, the alkyl comprises 2 or 3 carbon atoms. In particular, the term alkyl may denote ethyl or propyl, especially isopropyl.
Selon la présente invention, le terme hydrocarbure aromatique désigne un hydrocarbure respectant la règle d'aromaticité de Hückel, éventuellement substitué par un groupement alkyle. De préférence, l'hydrocarbure aromatique comprend de 6 à 10 atomes de carbone. En particulier, le terme hydrocarbure aromatique peut désigner le benzène, le toluène, le xylène, l'éthylbenzène, le cumène, le mésitylène ou le naphthalène.According to the present invention, the term aromatic hydrocarbon means a hydrocarbon respecting the Hückel aromaticity rule, optionally substituted by an alkyl group. Preferably, the aromatic hydrocarbon comprises from 6 to 10 carbon atoms. In particular, the term aromatic hydrocarbon may denote benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, cumene, mesitylene or naphthalene.
Un autre objet de l'invention est une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, obtenue par le procédé selon l'invention.Another subject of the invention is an intermediate phase of the form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, obtained by the process according to the invention.
Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation de la forme A d'un sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, comprenant une étape de séchage de cristaux d'une phase intermédiaire selon l'invention. L'étape de séchage peut être réalisée par n'importe quelle technique adaptée connue de l'homme du métier. En particulier, l'étape de séchage est un séchage contrôlé. Le séchage est réalisé de préférence à une température comprise entre 20 et 50°C, de préférence à environ 40°C. Le séchage est réalisé de préférence sous pression réduite, en particulier sous vide (de la pompe). L'homme du métier est à même d'adapter la température et la pression l'une en fonction de l'autre, et en fonction des autres paramètres du séchage. Dans un mode de réalisation de l'invention, le séchage est réalisé sous agitation mécanique. L'homme du métier est à même d'adapter les conditions de l'agitation mécanique, telles que notamment la vitesse de rotation, pour effectuer un séchage satisfaisant, notamment en fonction du type d'appareillage utilisé. Par exemple, la vitesse de rotation peut être choisie dans la gamme de 10 à 40 tours/min. De façon surprenante, les cristaux de la phase intermédiaire selon l'invention supportent une agitation mécanique au cours du séchage sans subir aucune dégradation ni amorphisation. Ceci est radicalement différent du comportement observé pour les cristaux de la phase précurseur de tétrahydrate décrite dans la demande de brevet EP 2 385 046 mentionnée ci-avant. La phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, selon l'invention se transforme par filiation structurale (sans destruction de l'édifice cristallin) en dihydrate de forme A, sans passer par le sel de magnésium tétrahydraté correspondant. De façon préférée, aucune étape du procédé de préparation de cristaux de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, selon l'invention ne conduit à la formation du tétrahydrate du sel de magnésium correspondant. En particulier, l'étape de séchage de la phase intermédiaire permet d'obtenir directement des cristaux de dihydrate, sans passer par le tétrahydrate. Un autre objet de l'invention est un cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté 30 d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, obtenu par un procédé selon l'invention.Another subject of the invention is a process for the preparation of the form A of a magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, comprising a step of drying crystals of an intermediate phase according to the invention. The drying step may be carried out by any suitable technique known to those skilled in the art. In particular, the drying step is controlled drying. Drying is preferably carried out at a temperature of between 20 and 50 ° C, preferably at about 40 ° C. The drying is preferably carried out under reduced pressure, in particular under vacuum (from the pump). Those skilled in the art are able to adapt the temperature and the pressure according to each other, and according to the other drying parameters. In one embodiment of the invention, the drying is carried out with mechanical stirring. The skilled person is able to adapt the conditions of mechanical agitation, such as in particular the speed of rotation, to perform a satisfactory drying, in particular depending on the type of equipment used. For example, the rotational speed can be selected in the range of 10 to 40 rpm. Surprisingly, the crystals of the intermediate phase according to the invention withstand mechanical agitation during drying without undergoing any degradation or amorphization. This is radically different from the behavior observed for the crystals of the tetrahydrate precursor phase described in patent application EP 2,385,046 mentioned above. The intermediate phase of form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, according to the invention is transformed by structural filiation (without destruction of the crystalline structure) into form A dihydrate without passing through the corresponding magnesium tetrahydrate salt. Preferably, no step of the process for the preparation of form A crystals of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, according to the invention leads to the formation of the magnesium salt tetrahydrate. corresponding. In particular, the step of drying the intermediate phase makes it possible to obtain dihydrate crystals directly, without passing through the tetrahydrate. Another subject of the invention is a crystal of form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, obtained by a process according to the invention.
Un dernier objet de l'invention est un cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, selon l'invention pour une utilisation comme médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement des ulcères gastriques et/ou duodénaux.A final subject of the invention is a crystal of form A of the magnesium salt dihydrate of an enantiomer of omeprazole, preferably esomeprazole, according to the invention for use as a medicament, especially for the prevention and / or the treatment of gastric and / or duodenal ulcers.
Les exemples qui suivent sont fournis à titre illustratif, et non limitatif, de la présente invention. Exemples Exemple 1: Procédé selon l'invention (lavage à l'acétate d'éthyle) Procédure .- Dans un réacteur de 1 L, 120 g d'esoméprazole magnésium trihydrate sont introduits. 480 mL d'acétone (4vol.) puis 120 mL de méthanol (lvol.) sont chargés dans le réacteur. L'agitation est démarrée et amenée à environ 250 t/min. La température de la suspension est ajustée à 20-25°C, puis le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant lh. Environ 120 mL (lvol.) d'eau déminéralisée sont introduits dans le réacteur par l'ampoule de coulée en 10 min en maintenant la température à 2025°C. Le milieu est refroidi à 0-5°C en 20 min environ puis la suspension est maintenue sous agitation à cette température pendant lh. Le milieu est filtré sur filtre sécheur Hastelloy équipé d'une toile polypropylène de diamètre 0,02m2. Le gâteau est lavé 2 fois avec 240 mL (2 vol.) d'acétate d'éthyle. Le produit est séché sous vide de pompe à 40°C et sous agitation continue à 10 t/min.The following examples are provided by way of illustration, and not limitation, of the present invention. EXAMPLES Example 1 Process According to the Invention (Washing with Ethyl Acetate) Procedure In a 1 L reactor, 120 g of esomeprazole magnesium trihydrate are introduced. 480 ml of acetone (4vol) and then 120 ml of methanol (lvol.) Are charged into the reactor. Stirring is started and brought to about 250 rpm. The temperature of the suspension is adjusted to 20-25 ° C, then the medium is stirred at this temperature for 1h. About 120 ml (lvol.) Of demineralized water are introduced into the reactor through the dropping funnel within 10 minutes while maintaining the temperature at 2025 ° C. The medium is cooled to 0-5 ° C in about 20 minutes and the suspension is stirred at this temperature for 1h. The medium is filtered on a Hastelloy dryer filter equipped with a polypropylene fabric with a diameter of 0.02m2. The cake is washed twice with 240 mL (2 vol) of ethyl acetate. The product is dried under a pump vacuum at 40 ° C. and with continuous stirring at 10 rpm.
Résultats: L'analyse DRXP (diffraction des rayons X sur poudre) réalisée après séchage montre un profil conforme au sel de magnésium dihydraté de forme A. Environ 99,5 g de sel de magnesium dihydraté de forme A ont été obtenus avec un rendement d'environ 84,9%, une teneur en eau (KF) conforme à la spécification de la Pharmacopée Européenne (4,5- 6%) et une perte à la déssication inférieure à 0,2%. Contrairement à la méthode impliquant un lavage du gâteau avec un mélange acétone/eau (voir exemple 2), le produit lavé à l'acétate d'éthyle ne s'amorphise pas au cours du séchage malgré l'application d'une agitation continue. L'analyse DRXP réalisée sur cet essai après séchage est présentée en Figure 1. Le diagramme de diffraction de la phase intermédiaire, à caractère efflorescent, obtenue après lavage à l'acétate d'éthyle, est présenté sur la figure 5.Results: The DRXP (X-ray powder diffraction) analysis carried out after drying shows a profile in accordance with the magnesium salt dihydrate of form A. About 99.5 g of magnesium dihydrate salt of form A were obtained with a yield of about 84.9%, a water content (KF) according to the specification of the European Pharmacopoeia (4.5-6%) and a loss in the dication less than 0.2%. In contrast to the method involving washing the cake with an acetone / water mixture (see Example 2), the product washed with ethyl acetate does not become amorphized during drying despite the application of continuous stirring. The DRXP analysis carried out on this test after drying is shown in FIG. 1. The diffraction pattern of the intermediate phase, with efflorescent character, obtained after washing with ethyl acetate, is presented in FIG.
Exemple 2: Exemple comparatif (lavage avec un mélange acétone/eau) Procédure .- Dans un réacteur de 1 L, 120 g d'esoméprazole magnésium trihydrate sont introduits. 480 mL d'acétone (4vol.) puis 120 mL de méthanol (lvol.) sont chargés dans le réacteur. L'agitation est démarrée et amenée à environ 250 t/min. La température de la suspension est ajustée à 20-25°C, puis le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant lh. Environ 120 mL (lvol.) d'eau déminéralisée sont introduits dans le réacteur par l'ampoule de coulée en 10 min en maintenant la température à 2025°C. Le milieu est refroidi à 0-5°C en 20 min environ puis la suspension est maintenue sous agitation à cette température pendant lh. Le milieu est filtré sur filtre sécheur Hastelloy équipé d'une toile polypropylène de diamètre 0,02m2. Le gâteau est lavé 2 fois avec un mélange de 192 mL (1,6 vol) d'acétone et 48 mL (0,4 vol) d'eau déminéralisée. Le produit est séché sous vide de pompe à 40°C et sous agitation continue à 10 t/min.Example 2: Comparative Example (washing with an acetone / water mixture) Procedure In a 1 L reactor, 120 g of esomeprazole magnesium trihydrate are introduced. 480 ml of acetone (4vol) and then 120 ml of methanol (lvol.) Are charged into the reactor. Stirring is started and brought to about 250 rpm. The temperature of the suspension is adjusted to 20-25 ° C, then the medium is stirred at this temperature for 1h. About 120 ml (lvol.) Of demineralized water are introduced into the reactor through the dropping funnel within 10 minutes while maintaining the temperature at 2025 ° C. The medium is cooled to 0-5 ° C in about 20 minutes and the suspension is stirred at this temperature for 1h. The medium is filtered on a Hastelloy dryer filter equipped with a polypropylene fabric with a diameter of 0.02m2. The cake is washed twice with a mixture of 192 mL (1.6 vol) of acetone and 48 mL (0.4 vol) of deionized water. The product is dried under a pump vacuum at 40 ° C. and with continuous stirring at 10 rpm.
Résultat: L'analyse DRXP réalisée avant séchage est conforme au profil de diffraction de la phase précurseur du sel de magnésium tétrahydraté (telle que décrite dans le brevet EP 2 385 046). En revanche, l'analyse effectuée après séchage, sous agitation mécanique, montre une amorphisation quasi-totale du produit. Environ 99 g de sel de magnésium amorphisé ont été obtenus. Cette expérience a permis de mettre en évidence la fragilité des cristaux de la phase précurseur décrite dans le brevet EP 2 385 046, sous l'effet de l'agitation mécanique, au 30 cours du séchage. Une amorphisation progressive a été observée au cours de la transformation de la phase précurseur en sel de magnésium tétrahydraté, aboutissant finalement à un produit amorphe (ou de faible cristallinité). L'analyse DRXP réalisée après séchage sur cet essai est présentée en Figure 2. Exemple 3. Exemple comparatif : reproduction du procédé décrit dans le brevet EP 5 2 385 046 Procédure .- Dans un réacteur de 1 L, 120 g d'esoméprazole magnésium trihydrate sont introduits. 1200 mL d'acétone (10vol.) sont chargés dans le réacteur. L'agitation est démarrée et 10 amenée à environ 250 t/min. La température de la suspension est ajustée à 20-25°C, puis le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant lh. Le milieu est refroidi à 10°C. Environ 96 mL (0,8 vol.) d'eau déminéralisée sont introduits dans le réacteur par l'ampoule de coulée en 15 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 3 h jusqu'à conversion totale en phase précurseur. Le milieu est filtré sur filtre 15 sécheur Hastelloy équipé d'une toile polypropylène de diamètre 0,02m2. Le gâteau est lavé 2 fois avec 1200 mL (2x10 vol.) d'acétone. Le produit est séché sous vide de pompe à 35°C et sous agitation continue à 10 t/min. Résultat: 20 L'analyse DRXP réalisée avant lavages est conforme au profil de diffraction de la phase précurseur du sel de magnésium tétrahydraté telle que décrite dans le brevet EP 2 385 046. En revanche, des analyses DRXP réalisées après séchage montrent une transformation totale de la phase précurseur en une phase cristalline, précédemment 25 identifiée, au cours de l'étude de développement, comme pouvant être un solvate d'acétone. Les analyses DRXP réalisées sur cet essai sont présentées en Figure 3. Cet essai n'a pas permis de reproduire le résulat obtenu dans EP 2 385 046. Il est reporté, à l'exemple 9 du brevet EP 2 385 046, que le produit isolé correspond au sel de 30 magnésium tétrahydraté.Result: The DRXP analysis carried out before drying is in accordance with the diffraction profile of the precursor phase of the magnesium salt tetrahydrate (as described in patent EP 2 385 046). On the other hand, the analysis carried out after drying, with mechanical stirring, shows a quasi-total amorphization of the product. About 99 g of amorphized magnesium salt was obtained. This experiment made it possible to demonstrate the fragility of the crystals of the precursor phase described in patent EP 2 385 046, under the effect of mechanical stirring, during drying. Progressive amorphization was observed during the conversion of the precursor phase to the magnesium salt tetrahydrate, ultimately resulting in an amorphous (or low crystallinity) product. The DRXP analysis carried out after drying on this test is shown in FIG. 2. EXAMPLE 3 Comparative Example: Reproduction of the Process Described in Patent EP 2,338,046 Procedure In a 1 L reactor, 120 g of esomeprazole magnesium trihydrate are introduced. 1200 mL of acetone (10 vol) are charged to the reactor. Stirring is started and brought to about 250 rpm. The temperature of the suspension is adjusted to 20-25 ° C, then the medium is stirred at this temperature for 1h. The medium is cooled to 10 ° C. About 96 mL (0.8 vol) of demineralized water is introduced into the reactor through the dropping funnel in 15 minutes. The suspension is stirred for 3 hours until complete conversion to the precursor phase. The medium is filtered on a Hastelloy dryer filter equipped with a 0.02 m 2 polypropylene fabric. The cake is washed twice with 1200 mL (2x10 vol.) Of acetone. The product is dried under a pump vacuum at 35 ° C. and with continuous stirring at 10 rpm. Result: The DRXP analysis carried out before washing is in accordance with the diffraction profile of the precursor phase of the magnesium tetrahydrate salt as described in patent EP 2 385 046. On the other hand, DRXP analyzes carried out after drying show a total transformation of the precursor phase in a crystalline phase, previously identified, during the development study, as possibly being an acetone solvate. The DRXP analyzes carried out on this test are presented in FIG. 3. This test did not make it possible to reproduce the result obtained in EP 2 385 046. It is reported, in example 9 of patent EP 2 385 046, that the product isolated is the magnesium salt tetrahydrate.
Reproduction du procédé selon EP 2 385 046 sans laver les cristaux après filtration Procédure .- Dans un réacteur de 1 L, 120 g d'esoméprazole magnésium trihydrate sont introduits. 1200 mL d'acétone (10vol.) sont chargés dans le réacteur. L'agitation est démarrée et amenée à environ 250 t/min. La température de la suspension est ajustée à 20-25°C, puis le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant lh. Le milieu est refroidi à 10°C. Environ 96 mL (0,8 vol.) d'eau déminéralisée sont introduits dans le réacteur par l'ampoule de coulée en 15 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 3 h jusqu'à conversion totale en phase précurseur. Le milieu est filtré sur filtre sécheur Hastelloy équipé d'une toile polypropylène de diamètre 0,02m2. Le produit est séché sous vide de pompe à 35°C et sous agitation continue à 10 t/min. Résultat: L'analyse DRXP réalisée avant la filtration est conforme au profil de diffraction de la phase précurseur du sel de magnésium tétrahydraté telle que décrite dans EP 2 385 046. En revanche, l'analyse effectuée après séchage montre une amorphisation du produit. Environ 102 g de sel de magnesium partiellement amorphisé ont été obtenus.Reproduction of the process according to EP 2 385 046 without washing the crystals after filtration Procedure In a 1 L reactor, 120 g of esomeprazole magnesium trihydrate are introduced. 1200 mL of acetone (10 vol) are charged to the reactor. Stirring is started and brought to about 250 rpm. The temperature of the suspension is adjusted to 20-25 ° C, then the medium is stirred at this temperature for 1h. The medium is cooled to 10 ° C. About 96 mL (0.8 vol) of demineralized water is introduced into the reactor through the dropping funnel in 15 minutes. The suspension is stirred for 3 hours until complete conversion to the precursor phase. The medium is filtered on a Hastelloy dryer filter equipped with a polypropylene fabric with a diameter of 0.02m2. The product is dried under a pump vacuum at 35 ° C. and with continuous stirring at 10 rpm. Result: The DRXP analysis carried out before the filtration is in accordance with the diffraction profile of the precursor phase of the magnesium tetrahydrate salt as described in EP 2 385 046. On the other hand, the analysis carried out after drying shows an amorphization of the product. About 102 g of partially amorphized magnesium salt was obtained.
Cette expérience a permis de mettre en évidence la fragilité des cristaux de phase précurseur, préparée suivant la méthode décrite à l'exemple 9 du brevet EP 2 385 046, sous l'effet de l'agitation mécanique au cours du séchage. L'analyse DRXP réalisée sur cet essai est présentée en Figure 4.This experiment made it possible to demonstrate the fragility of the precursor phase crystals, prepared according to the method described in Example 9 of Patent EP 2,385,046, under the effect of mechanical stirring during drying. The DRXP analysis performed on this test is presented in Figure 4.
Exemple 4: Screening de solvants de lavage Dans un réacteur de 1 L, ont été introduits à 20-25°C 400 mL d'acétone (4 vol.), puis 100 mL de méthanol (1 vol.), puis 100 g de sel de magnésium d'esoméprazole sous forme de trihydrate. L'ensemble a été agité à 20-25°C, pendant un minimum de lh. 100 mL d'eau distillée (1 vol.) ont été coulés sur la suspension en environ 10 minutes.EXAMPLE 4 Screening of Washing Solvents 400 ml of acetone (4 vol.) And then 100 ml of methanol (1 vol.) Were introduced at 20-25 ° C. into a 1 L reactor and then 100 g. magnesium salt of esomeprazole as trihydrate. The whole was stirred at 20-25 ° C for a minimum of 1 h. 100 ml of distilled water (1 vol.) Was poured onto the suspension in about 10 minutes.
La suspension a été refroidie à 0°C en 30-60 minutes, puis maintenue sous agitation entre 0 et 5°C pendant un minimum de lh jusqu'à conversion totale en phase précurseur.The suspension was cooled to 0 ° C in 30-60 minutes and then stirred at 0-5 ° C for a minimum of 1h until complete conversion to precursor phase.
La suspension de phase précurseur obtenue est séparée en 20 fractions de volume équivalent. Chaque fraction est filtrée, sous pression, à l'aide d'un verre fritté, puis lavée par déplacement avec 2 x 1 volume de gâteau du solvant sélectionné (voir tableau ci-dessous). Après lavage, les gâteaux ainsi obtenus sont séchés à température ambiante et pression atmosphérique avant d'être analysés par diffraction des rayons X sur poudre. Résultats .- Solvant de lavage Résultat XRPD après séchage à température ambiante 1 acétate d'éthyle Forme A 2 acétate d'isopropyle Forme A 3 méthanol Ni forme A, ni tétrahydrate 4 éthanol Ni forme A, ni tétrahydrate 5 2-propanol Ni forme A, ni tétrahydrate 6 heptane Ni forme A, ni tétrahydrate 7 cyclohexane Tétrahydrate 8 toluène Forme A 9 tétrahydrofurane Ni forme A, ni tétrahydrate 2-méthyltétrahydrofurane Ni forme A, ni tétrahydrate 11 acétonitrile Tétrahydrate 12 diéthyl éther Tétrahydrate 13 méthyl tert-butyl éther Ni forme A, ni tétrahydrate 14 dichlorométhane Tétrahydrate acétone Solvate d'acétone supposé 16 méthyl isobutyl cétone Ni forme A, ni tétrahydrate 17 eau Ni forme A, ni tétrahydrate 10 Seuls l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle et le toluène mènent à l'obtention directe du dihydrate de forme A.The precursor phase suspension obtained is separated into 20 fractions of equivalent volume. Each fraction is filtered, under pressure, with a sintered glass, and then washed by displacement with 2 x 1 volume of cake of the selected solvent (see table below). After washing, the cakes thus obtained are dried at room temperature and atmospheric pressure before being analyzed by X-ray powder diffraction. Results Wash Solvent Result XRPD after drying at room temperature 1 ethyl acetate Form A 2 isopropyl acetate Form A 3 methanol Ni form A, nor tetrahydrate 4 ethanol Ni form A nor tetrahydrate 2-propanol Ni form A or Tetrahydrate 6 Heptane Ni Form A, nor Tetrahydride 7 Cyclohexane Tetrahydrate 8 Toluene Form A 9 Tetrahydrofuran Ni Form A, nor Tetrahydrate 2-Methyltetrahydrofuran Ni Form A nor Tetrahydrate 11 Acetonitrile Tetrahydrate 12 Diethyl Ether Tetrahydrate 13 Methyl Tertiary Butyl Ether Ni Form A nor Tetrahydrate 14 dichloromethane Tetrahydrate Acetone Acetone Solvate Assumed 16 methyl isobutyl ketone Ni Form A nor Tetrahydrate 17 Water Ni Form A, nor Tetrahydrate Only Ethyl Acetate, Isopropyl Acetate and Toluene lead to direct production of form A dihydrate
Exemple 5 : Suivi par Diffraction des Rayons X sur poudre pendant le séchage Des diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre ont été réalisés au cours de l'étape de séchage du procédé de l'exemple 1. Ces diagrammes de diffraction sont présentés sur la figure 6. Cette étude a permis de démontrer que la phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole selon l'invention se transforme par filiation structurale (sans destruction de l'édifice cristallin) en dihydrate de forme A, sans passer par le sel de magnésium tétrahydraté correspondant.10EXAMPLE 5 X-Ray Diffraction on Powder during Drying X-ray powder diffraction diagrams were made during the drying step of the method of Example 1. These diffraction diagrams are presented on the screen. This study has shown that the intermediate phase of the form A of the magnesium salt dihydrate of esomeprazole according to the invention is transformed by structural filiation (without destruction of the crystal structure) into form A dihydrate, without passing through the corresponding magnesium tetrahydrate salt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 2 |
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| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20161130 |