FR3009091A1 - METHOD FOR PROGNOSING CANCER FROM STABLE ISOTOPIC MEASUREMENT - Google Patents
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Abstract
La présente invention est relative à un procédé de pronostic chez un patient atteint d'un cancer, qui est basé sur l'étude de la variation de deux isotopes stables d'un élément chimique, et en particulier d'un élément métallique.The present invention relates to a method of prognosis in a patient with cancer, which is based on the study of the variation of two stable isotopes of a chemical element, and in particular of a metal element.
Description
3009091 La présente invention concerne le domaine médical, et notamment le pronostic dans le domaine du cancer. Plus précisément, l'invention est relative à un procédé de pronostic chez un patient atteint d'un cancer, qui est basé sur l'étude de la variation de deux isotopes stables d'un élément chimique, et en particulier d'un élément métallique. Pour la prise en charge des patients atteints de cancer, il est très important de pouvoir déterminer un pronostic, de manière à pouvoir adapter au mieux le traitement et/ou le suivi de ces patients. Par exemple, une thérapie plus intensive ou modifiée peut être envisagée chez les patients qui sont atteints d'un cancer associé à un pronostic défavorable, notamment dans le but de les traiter efficacement et préventivement avant l'apparition de métastases éventuelles. De même, une simple surveillance peut être considérée comme suffisante chez les patients qui sont atteints d'un cancer peu ou pas évolutif associé à un pronostic plutôt favorable. Il existe à ce jour un certain nombre de critères cliniques, histologiques et biologiques qui permettent de déterminer le pronostic d'un cancer. Plus spécifiquement, il est possible d'utiliser des biomarqueurs de type antigène (PSA ou antigène prostatique spécifique, ACE ou antigène carcino-embryonnaire, CA15.3 ou Carbohydrate Antigen 15.3, CA19.9 ou Carbohydrate Antigen 19.9), génétique (HER2 ou Human Epidermal growth factor Receptor-2, KRAS) ou cellulaire HCG ou hormone gonadotrophine chorionique, gastrine, AFP ou alpha foeto-protéine, CYFRA 21-1 ou CYtokeratin-21-FRAgment.The present invention relates to the medical field, and in particular the prognosis in the field of cancer. More specifically, the invention relates to a prognostic method in a patient suffering from a cancer, which is based on the study of the variation of two stable isotopes of a chemical element, and in particular of a metallic element . For the management of patients with cancer, it is very important to be able to determine a prognosis, so that the treatment and / or follow-up of these patients can be better adapted. For example, more intensive or modified therapy may be considered in patients who have cancer associated with an adverse prognosis, particularly for the purpose of treating them effectively and preventively before the occurrence of possible metastases. Similarly, simple monitoring may be considered sufficient in patients who have poor or no progressive cancer associated with a rather favorable prognosis. To date, there are a number of clinical, histological and biological criteria for determining the prognosis of cancer. More specifically, it is possible to use antigen-type biomarkers (PSA or prostate-specific antigen, ACE or carcinoembryonic antigen, CA15.3 or Carbohydrate Antigen 15.3, CA19.9 or Carbohydrate Antigen 19.9), genetics (HER2 or Human Epidermal growth factor Receptor-2, KRAS) or HCG cell or hormone chorionic gonadotropin, gastrin, AFP or alpha feto-protein, CYFRA 21-1 or CYtokeratin-21-FRAgment.
Il reste néanmoins difficile de prévoir comment un cancer va évoluer et il est donc difficile de prédire quels sont les patients qui ont un cancer à haut potentiel évolutif et qui doivent donc être traités de façon intensive et quels sont les patients pour lesquels une simple surveillance serait suffisante. De plus, pour les patients sous traitement, les marqueurs connus sont souvent peu fiables ce qui rend difficile l'estimation de l'efficacité de la thérapeutique mise en place, voire l'anticipation d'une récidive éventuelle. 2 3009091 Tout ceci limite donc de manière substantielle les possibilités d'ajustement des traitements actuellement disponibles. Disposer de nouvelles approches pronostiques permettrait une meilleure segmentation de la population des patients atteints de cancer en 5 sous-catégories et ainsi de pouvoir guider les cliniciens dans leurs démarches thérapeutiques et adapter au mieux les traitements aux patients. En particulier, un marqueur et notamment un marqueur sérique de pronostic ou d'évolutivité serait un outil très utile pour décider de la mise en place ou de la poursuite de traitements de fonds aux effets secondaires souvent 10 importants, et de la fréquence à laquelle le suivi clinique doit être réalisé. Dans ces conditions, il existe un réel besoin de disposer de nouveaux marqueurs pronostiques concernant le pronostic ou l'évolutivité des cancers. De plus, il serait très avantageux de disposer d'un marqueur facilement détectable pour améliorer le confort du patient et diminuer les coûts de santé 15 publique associés au suivi de ces cancers. C'est dans ce contexte que les inventeurs ont découvert ce qui fait l'objet de la présente invention, qui est en particulier basée sur l'étude de la variation isotopique de deux isotopes stables d'un élément chimique, et en particulier d'un élément métallique, pour établir un pronostic chez les 20 patients atteints de cancer. Selon un premier aspect, la présente invention a donc pour objet un procédé de pronostic d'un cancer chez un sujet, comprenant les étapes suivantes, voire consistant en les étapes suivantes - mesurer le rapport isotopique entre deux isotopes stables d'un 25 élément chimique dans un échantillon biologique à tester issu dudit sujet, - comparer ce rapport isotopique à celui mesuré dans un échantillon de référence, - conclure sur le pronostic, favorable ou défavorable, dudit cancer 30 chez ledit sujet en fonction de la variation du rapport isotopique. Ainsi, les inventeurs ont montré que la variation du rapport isotopique entre deux isotopes stables d'un élément chimique, et notamment 3 3009091 d'un élément métallique, est associée à une évolution du cancer, dans un sens positif ou négatif, ce qui en fait un marqueur de pronostic du cancer utile pour le suivi des sujets diagnostiqués, en particulier chez l'homme. Autrement dit, les variations isotopiques qui sont observées chez les patients 5 atteints d'un cancer sont en accord avec les variations de cette maladie, en termes d'évolution. Dans l'art antérieur, les variations d'isotopes stables de certains éléments ont été étudiées, et éventuellement proposées pour une utilisation future sous la forme d'un diagnostic de maladies liées à ces éléments, 10 comme le cuivre pour la maladie de Wilson (Aramendla M. et al., 2013, 28, 675-681). Une étude des variations isotopiques du fer a également été menée chez des patients atteints d'hémochromatose héréditaire par rapport à des individus sains (Krayenbuehl, P-A. et al., 2005, Blood, 105 (10), 38123816). 15 S'agissant du cancer, le seul lien mis en évidence jusqu'à maintenant d'un point de vue diagnostic entre les éléments chimiques et le cancer a été étudié sous l'angle des concentrations totales d'éléments métalliques tels que le cuivre, mais jamais sous l'angle de l'isotopie stable (Hrgovcic M. et al., 1973, 31, 1337-1345; Fisher G. L. et al., 1976, 37, 356-363). 20 Dans le cadre de la présente demande, les termes « cancer » et « tumeur » sont utilisés indifféremment pour désigner un cancer, c'est-à-dire qu'ici le terme « tumeur » s'entend désigner une tumeur maligne c'est-à-dire cancéreuse. Au sens de la présente invention, l'expression « mesurer le rapport 25 isotopique» s'entend désigner la mesure in vitro ou ex vivo dudit rapport isotopique. Dans le cadre du procédé selon l'invention, l'établissement du « pronostic » consiste à déterminer l'évolution, favorable ou défavorable, du cancer, et notamment l'agressivité et/ou l'extension tumorale. Le 30 « pronostic » peut également couvrir l'évaluation de la réponse, que ce soit dans un sens positif ou négatif, à un traitement mis en place chez un sujet 4 3009091 pour qui le diagnostic du cancer a déjà été posé, comme par exemple une chirurgie, une radiothérapie, une chimiothérapie, etc. Les éléments chimiques, et en particulier les éléments métalliques, peuvent exister dans la nature sous plusieurs formes, les isotopes, qui ne 5 diffèrent que par leur nombre de neutrons et donc par leur masse atomique. Les isotopes dits stables sont pourvus d'un noyau de structure stable, qui ne subit aucune modification au cours du temps en l'absence d'apport d'énergie extérieure, contrairement aux isotopes dits radioactifs qui possèdent un noyau instable qui se transforme spontanément en un autre 10 par émission d'un rayonnement ou d'une particule. La présente invention est en particulier mise en oeuvre sans aucun ajout d'un traceur radioactif, de quelque sorte que ce soit. Les éléments chimiques qui peuvent exister sous forme d'isotopes peuvent avoir deux isotopes différents ou plus. Ainsi, selon le procédé de 15 l'invention, le rapport isotopique de deux isotopes stables qui est mesuré peut notamment être le rapport entre un isotope 1 et un isotope 2 pour lequel la masse de l'isotope 1 est supérieure à celle de l'isotope 2, et ce quel que soit l'élément chimique concerné qui possède des isotopes stables. En revanche, il est également possible de mesurer le rapport 20 isotopique selon l'invention entre l'isotope 2 et l'isotope 1 tels que définis ci- dessus. Idéalement, le rapport isotopique qui est mesuré est rapporté à la valeur d'un standard ou étalon isotopique de l'élément chimique choisi. Le choix du standard ou étalon utilisé est donc fonction de l'élément chimique 25 duquel on souhaite mesurer le rapport isotopique. Ceci permet avantageusement de pouvoir mesurer séparément dans le temps le rapport isotopique dans l'échantillon à tester et le rapport isotopique dans l'échantillon de référence, et ainsi d'éviter de devoir mesurer ces deux rapports isotopiques en même temps. Parmi les standards ou étalons qui 30 peuvent être utilisés, on peut notamment citer le standard international STD NIST SRM 976 (copper isotopic standard) pour le cuivre, le standard Alfa 5 3009091 Aesar Lot 02040110 (Zn standard) pour le zinc ou le standard STD IRMM 14 (Iron isotopic standard) pour le fer par exemple. Dans le cas particulier où l'élément chimique dont on souhaite mesurer le rapport isotopique possède plus de deux isotopes stables et que 5 l'on souhaite comparer les valeurs de rapports isotopiques différents d'un même élément chimique entre l'échantillon à tester et l'échantillon de référence, le rapport isotopique qui est mesuré dans le procédé selon l'invention peut être rapporté à l'écart de masse entre les deux isotopes ou tout du moins tenir compte de cet écart de masse pour la comparaison. 10 Globalement, quelle que soit la manière de mesurer le rapport isotopique dans le cadre du procédé de l'invention, les conclusions quant au pronostic seront les mêmes dans la mesure où celles-ci sont basées sur la variation de ce rapport isotopique. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré du procédé de 15 l'invention, le rapport isotopique est mesuré à l'aide de la formule I suivante : (isotope de masse plus élevée/isotope de masse plus faible) ECH ou REF d EL (%) = X 1000 (isotope de masse plus élevée/isotope de masse plus faible) STD dans laquelle : 20 EL représente l'élément chimique duquel on souhaite mesure le rapport isotopique ECH représente l'échantillon biologique à tester REF représente l'échantillon de référence STD représente le standard ou étalon isotopique de l'élément chimique EL 25 choisi. La méthode de mesure du rapport isotopique des deux isotopes stables selon l'invention peut être n'importe quelle méthode connue par l'homme du métier dans le domaine. En particulier, on peut citer la spectrométrie de masse, et notamment la spectrométrie de masse à source 6 3009091 plasma et à multi-collection ou MC-ICP-MS, mais également les techniques nucléaires ou laser. Selon un autre mode de réalisation selon la présente invention, le procédé comprend, préalablement à la mesure du rapport isotopique entre 5 deux isotopes stables de l'élément chimique choisi, une étape de mesure de la concentration totale dudit élément dans l'échantillon biologique à tester. Cette étape préalable peut également être réalisée par toute méthode connue par l'homme du métier du domaine de l'invention, et notamment par spectrométrie de masse, comme par exemple l'ICP-MS à quadripole avec 10 cellule de collision ou à haute résolution, par absorption atomique avec ou sans four graphite, ou bien encore par spectrométrie d'émission optique comme la technique ICP-AES (Inductively Coupled Plasma-Atomic Emission Spectrometry). L'élément chimique dont le rapport isotopique est mesuré dans le 15 procédé de l'invention est de préférence choisi parmi les éléments des périodes 2 à 16 du tableau périodique de Mendeleïev, et en particulier des périodes 2 à 12 et de la période 16 de ce tableau. Parmi les éléments chimiques de la période 2, le magnésium et le calcium sont préférés. 20 Parmi les éléments chimiques de la période 16, le soufre est particulièrement préféré. De préférence, l'élément chimique dont le rapport isotopique est mesuré dans le procédé de l'invention est un élément métallique, et de manière particulièrement préférée est un métal de transition. Au sens de 25 l'invention, un métal de transition est un des 38 éléments des périodes 4 à 7 et des groupes 3 à 12 hormis le lutécium 71Lu (un lanthanide) et le lawrencium 103Lr (un actinide). De manière particulièrement préférée, l'élément chimique dont le rapport isotopique est mesuré dans le procédé de l'invention est choisi parmi 30 les métaux de transition des périodes 8, 11, 12, et notamment le fer (période 8), le cuivre (période 11) et le zinc (période 12). 7 3009091 Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le métal de transition dont le rapport isotopique est mesuré dans le procédé de l'invention est choisi parmi le cuivre et le zinc, et de préférence c'est le rapport isotopique du cuivre qui est mesuré. 5 Ainsi, l'élément chimique dont le rapport isotopique est mesuré selon l'invention est de préférence choisi dans le groupe constitué du cuivre, du zinc, du fer, du magnésium, du calcium et du soufre. S'agissant du rapport isotopique lui-même, si l'élément chimique choisi est le cuivre, on peut mesurer le rapport isotopique Cu65/Cu63 ou 10 l'inverse : Cu63/Cu65, car le cuivre ne possède que deux isotopes stables. Pour le zinc ou le fer par exemple, qui possèdent plus de deux isotopes stables, n'importe quel rapport isotopique peut être mesuré dans le cadre de la présente invention. Par exemple, si le rapport isotopique mesuré concerne le zinc, on peut mesurer n'importe quel rapport de deux isotopes stables 15 différents choisis parmi Zn64, Zn66, Zn67, Zn68, Zn70, et notamment le rapport Zn66/Zn64 ou l'inverse, Zn66/ Zn68 ou l'inverse, Zn66/ Zn70 ou l'inverse, Zn66/ Zn67 ou l'inverse, Zn64/ Zn67 et l'inverse, etc. De même, si le rapport isotopique mesuré concerne le fer, on peut mesurer n'importe quel rapport de deux isotopes stables différents choisis parmi Fe54, Fe56, Fe57, 20 et Fe58. Dans le cadre de l'invention, le sujet chez qui on souhaite établir le pronostic selon la présente invention peut être atteint de n'importe quel type de cancer, notamment d'un cancer du côlon, du sein, du foie, de l'estomac, des poumons, de la prostate, de la paroi antérieure de la vessie, du rectum, 25 d'un cancer colorectal. De préférence, le procédé de pronostic selon la présente invention est mis en oeuvre chez un sujet atteint d'un cancer du côlon ou d'un cancer du sein. De préférence, le sujet n'est atteint que d'un seul type de cancer pour lequel on souhaite établir le pronostic, et de préférence est exempt de 30 toute autre maladie, telle qu'une maladie inflammatoire chronique. Au sens de la présente invention, on entend par « échantillon biologique à tester issu du sujet» ou « échantillon biologique issu du sujet à 8 3009091 tester », tout échantillon biologique susceptible de contenir l'élément chimique duquel on souhaite mesurer le rapport isotopique entre deux isotopes stables, et provenant du sujet chez qui on souhaite déterminer le pronostic du cancer. 5 L'échantillon biologique à tester utilisé dans le cadre du procédé selon l'invention peut être de différente nature. L'homme du métier saura adapter la nature de l'échantillon biologique à tester en fonction du type de cancer dont est atteint le sujet. Quel que soit le type de cancer, l'échantillon biologique à tester peut 10 être choisi parmi les tissus ou les cellules isolées à partir de ces tissus mais aussi les fluides ou sécrétions biologiques tels que l'urine, le sang total, le plasma, le sérum, ou les cellules isolées à partir de ces fluides ou sécrétions. D'une manière générale, l'échantillon biologique à tester est de préférence du sérum. 15 L'échantillon biologique à tester peut contenir l'élément chimique à la fois à l'état libre mais également associé ou lié à des protéines ou enzymes contenues dans l'échantillon biologique. Selon un mode de réalisation particulier du procédé selon la présente invention, l'échantillon biologique à tester est préalablement débarrassé de 20 l'élément chimique qui est présent à l'état libre et la mesure du rapport isotopique est faite uniquement sur la fraction de l'élément chimique qui est associée à des protéines contenues dans l'échantillon biologique. Dans ce cadre, l'échantillon biologique à tester peut donc être constitué d'une ou de plusieurs protéines à laquelle l'élément chimique choisi (EL) est associé, 25 c'est-à-dire une ou plusieurs protéines qui contient un ou plusieurs ions dudit élément chimique comme groupe(s) prosthétique(s) ou une ou plusieurs enzymes qui utilisent ledit élément chimique comme co-facteur catalytique, et notamment une ou plusieurs protéine(s) ou enzyme(s) telle(s) que les métallothionéines ou la céruloplasmine. 30 Les échantillons biologiques à comparer, à savoir l'échantillon à tester et l'échantillon de référence, sont de préférence de même nature (fluides ou sécrétions biologiques, tissus, cellules issues de ceux-ci, etc) ou 9 3009091 tout du moins d'une nature compatible pour constituer une référence quant à la mesure du rapport des deux isotopes stables. Dans le cadre de l'invention, l'échantillon de référence est un échantillon biologique issu du même dit sujet à tester lors d'un prélèvement 5 antérieur, c'est-à-dire un échantillon biologique qui a été obtenu antérieurement dans le temps par rapport à l'échantillon biologique à tester. De préférence, l'échantillon de référence est constitué d'un échantillon biologique directement antérieur par rapport à l'échantillon à tester, c'est-à-dire celui qui précède l'échantillon à tester dans l'ordre des prélèvements 10 effectués chez le sujet. La fréquence des prélèvements dans le temps est adaptée à celle des suivis qui sont habituellement pratiqués en fonction du type cancer et du stade de celui-ci. Le protocole de suivi est adapté à chaque sujet et à sa prise en charge initiale. 15 Par exemple, l'échantillon antérieur issu du même sujet que le sujet chez qui on cherche à établir le pronostic peut être par exemple l'échantillon antérieur obtenu au moment du diagnostic du cancer chez le sujet à tester, ou bien un échantillon obtenu avant le traitement du sujet pour être comparé à un échantillon à tester obtenu après traitement, ou encore un échantillon 20 antérieur obtenu au cours du traitement dudit sujet. Par « traitement », on entend tout traitement chirurgical, greffe, chimique ou radiologique. Ainsi, les indications qui sont mentionnées ci-dessus pour l'échantillon biologique à tester s'appliquent également et intégralement à l'échantillon de référence, aussi bien en termes général que préférentiel. 25 Selon l'invention, le rapport des isotopes stables qui est mesuré dans l'échantillon à tester est comparé à celui mesuré dans un échantillon de référence, et la mise en évidence d'une variation de ce rapport permet de conclure sur le pronostic du cancer chez le sujet testé. Dans le cadre de la présente invention, le pronostic consiste 30 notamment à déterminer l'évolution du cancer et/ou l'efficacité d'un traitement dans le cadre du suivi de l'état du patient, que ce soit dans un sens positif ou négatif. 10 3009091 En particulier, si le rapport isotopique mesuré est un rapport entre un isotope 1 et un isotope 2 pour lequel la masse de l'isotope 1 est supérieure à celle de l'isotope 2, le pronostic dudit cancer chez ledit sujet est défavorable lorsqu'une diminution de ce rapport isotopique est mise en 5 évidence par rapport à celui mesuré dans l'échantillon de référence, et favorable lorsqu'une augmentation de ce rapport isotopique est mise en évidence par rapport à celui mesuré dans l'échantillon de référence, étant entendu que lorsque l'échantillon à tester, et de préférence également l'échantillon de référence, est un fluide ou une sécrétion biologique, et en 10 particulier du sérum. A l'inverse, si le rapport isotopique mesuré est un rapport entre un isotope 2 et un isotope 1 pour lequel la masse de l'isotope 1 est supérieure à celle de l'isotope 2, le pronostic dudit cancer chez ledit sujet est défavorable lorsqu'une augmentation de ce rapport isotopique est mise en évidence par 15 rapport à celui mesuré dans l'échantillon de référence, et favorable lorsqu'une diminution de ce rapport isotopique est mise en évidence par rapport à celui mesuré dans l'échantillon de référence, étant entendu que l'échantillon à tester, et de préférence également l'échantillon de référence, est un fluide ou une sécrétion biologique, et en particulier du sérum. 20 Selon un mode de réalisation particulièrement préféré du procédé de l'invention, les variations du rapport isotopique telles que décrites ci-dessus aux deux paragraphes précédents sont avantageusement des variations du rapport isotopique du cuivre. De manière préférée, lorsque le rapport isotopique est mesuré à 25 l'aide de la formule I décrite ci-dessus par spectrométrie de masse à source plasma et à multi-collection ou MC-ICP-MS, une variation de ce rapport, que ce soit positive ou négative, d'au moins 0,10 permet de conclure sur le pronostic du cancer dont est atteint le sujet. Selon un deuxième aspect, la présente invention a pour objet 30 l'utilisation de la mesure/de l'étude des variations isotopiques d'isotopes stables d'un élément chimique comme marqueur pronostic d'un cancer.However, it is difficult to predict how a cancer will evolve, so it is difficult to predict which patients have high-risk cancer and therefore need to be treated intensively, and which patients would simply be monitored. sufficient. In addition, for patients undergoing treatment, the known markers are often unreliable, which makes it difficult to estimate the effectiveness of the therapy put in place, or even the anticipation of a possible recurrence. All of this substantially limits the adjustment possibilities of currently available treatments. Having new prognostic approaches would allow a better segmentation of the cancer patient population in 5 sub-categories and thus be able to guide clinicians in their therapeutic approaches and to better adapt treatments to patients. In particular, a marker and in particular a serum marker of prognosis or scalability would be a very useful tool for deciding on the establishment or continuation of background treatments with often important side effects, and the frequency with which the clinical follow-up must be performed. Under these conditions, there is a real need to have new prognostic markers concerning the prognosis or the evolution of cancers. In addition, it would be very advantageous to have an easily detectable marker to improve patient comfort and decrease the public health costs associated with monitoring these cancers. It is in this context that the inventors have discovered what is the subject of the present invention, which is in particular based on the study of the isotopic variation of two stable isotopes of a chemical element, and in particular of a metal element, to establish a prognosis in the 20 patients with cancer. According to a first aspect, the subject of the present invention is therefore a method for prognosing a cancer in a subject, comprising the following steps, or even consisting of the following steps: measuring the isotopic ratio between two stable isotopes of a chemical element in a biological sample to be tested from said subject, - compare this isotopic ratio with that measured in a reference sample, - conclude on the prognosis, favorable or unfavorable, of said cancer in said subject as a function of the variation of the isotopic ratio. Thus, the inventors have shown that the variation of the isotopic ratio between two stable isotopes of a chemical element, and in particular a metal element, is associated with a cancer evolution, in a positive or negative direction, which in turn makes a cancer prognostic marker useful for tracking diagnosed subjects, especially in humans. In other words, the isotopic variations that are observed in cancer patients are in agreement with the variations of this disease, in terms of evolution. In the prior art, stable isotope variations of some elements have been studied, and possibly proposed for future use in the form of diagnosis of diseases related to these elements, such as copper for Wilson's disease ( Aramendla M. et al., 2013, 28, 675-681). A study of iron isotope variations has also been conducted in patients with hereditary hemochromatosis relative to healthy individuals (Krayenbuehl, P-A et al., 2005, Blood, 105 (10), 38123816). With regard to cancer, the only link so far identified from a diagnostic point of view between chemical elements and cancer has been studied in terms of the total concentrations of metallic elements such as copper, but never in terms of stable isotopy (Hrgovcic M. et al., 1973, 31, 1337-1345, Fisher GL et al., 1976, 37, 356-363). In the context of the present application, the terms "cancer" and "tumor" are used interchangeably to designate a cancer, that is to say that the term "tumor" is meant to refer to a malignant tumor. that is to say, cancerous. Within the meaning of the present invention, the expression "measure the isotopic ratio" is intended to mean the measurement in vitro or ex vivo of said isotopic ratio. In the context of the method according to the invention, the establishment of the "prognosis" consists in determining the evolution, favorable or unfavorable, of the cancer, and in particular the aggressiveness and / or the tumor extension. The "prognosis" may also cover the evaluation of the response, whether in a positive or negative sense, to a treatment put in place in a subject 4 3009091 for whom the diagnosis of cancer has already been made, for example surgery, radiotherapy, chemotherapy, etc. The chemical elements, and in particular the metallic elements, can exist in nature in several forms, the isotopes, which differ only in their number of neutrons and therefore in their atomic mass. The so-called stable isotopes are provided with a nucleus of stable structure, which undergoes no change over time in the absence of external energy supply, unlike the so-called radioactive isotopes which have an unstable nucleus which spontaneously transforms into another by emission of radiation or particle. The present invention is in particular implemented without any addition of a radioactive tracer of any kind. Chemical elements that may exist as isotopes may have two or more different isotopes. Thus, according to the method of the invention, the isotopic ratio of two stable isotopes that is measured can in particular be the ratio between an isotope 1 and an isotope 2 for which the mass of the isotope 1 is greater than that of the isotope 2, regardless of which chemical element has stable isotopes. On the other hand, it is also possible to measure the isotopic ratio according to the invention between the isotope 2 and the isotope 1 as defined above. Ideally, the isotopic ratio that is measured is related to the value of a standard or isotopic standard of the chosen chemical element. The choice of the standard or standard used is therefore a function of the chemical element from which it is desired to measure the isotopic ratio. This advantageously makes it possible to separately measure the isotopic ratio in the sample to be tested and the isotopic ratio in the reference sample in time, and thus to avoid having to measure these two isotopic ratios at the same time. Among the standards or standards that can be used are the international standard STD NIST SRM 976 (copper isotopic standard) for copper, the Alfa standard 3009091 Aesar Lot 02040110 (Zn standard) for zinc or the STD standard. IRMM 14 (iron isotopic standard) for iron for example. In the particular case where the chemical element whose isotopic ratio is to be measured has more than two stable isotopes and it is desired to compare the values of different isotopic ratios of the same chemical element between the test sample and the reference sample, the isotopic ratio which is measured in the process according to the invention can be related to the mass difference between the two isotopes or at least take into account this mass difference for the comparison. Overall, irrespective of the manner of measuring the isotopic ratio in the process of the invention, the conclusions as to the prognosis will be the same insofar as these are based on the variation of this isotopic ratio. According to a particularly preferred embodiment of the process of the invention, the isotopic ratio is measured using the following formula I: (higher mass isotope / lower mass isotope) ECH or REF d EL (% ) = X 1000 (higher mass isotope / lower mass isotope) STD in which: EL represents the chemical element from which the isotopic ratio is to be measured ECH represents the biological sample to be tested REF represents the reference sample STD represents the standard or isotopic standard of the chosen EL chemical element. The method for measuring the isotopic ratio of the two stable isotopes according to the invention may be any method known to those skilled in the art. In particular, mention may be made of mass spectrometry, and in particular, plasma-source and multi-collection source mass spectrometry or MC-ICP-MS, but also nuclear or laser techniques. According to another embodiment according to the present invention, the method comprises, prior to the measurement of the isotopic ratio between two stable isotopes of the selected chemical element, a step of measuring the total concentration of said element in the biological sample to test. This preliminary step can also be carried out by any method known to those skilled in the field of the invention, and especially by mass spectrometry, such as quadrupole ICP-MS with collision or high resolution cell. , by atomic absorption with or without a graphite furnace, or else by optical emission spectrometry such as ICP-AES (Inductively Coupled Plasma-Atomic Emission Spectrometry) technique. The chemical element whose isotopic ratio is measured in the process of the invention is preferably selected from the elements of periods 2 to 16 of the periodic table of Mendeleev, and in particular periods 2 to 12 and period 16 of this painting. Of the chemical elements of period 2, magnesium and calcium are preferred. Of the chemical elements of period 16, sulfur is particularly preferred. Preferably, the chemical element whose isotopic ratio is measured in the process of the invention is a metal element, and particularly preferably is a transition metal. Within the meaning of the invention, a transition metal is one of the elements 38 of periods 4 to 7 and groups 3 to 12 except lutetium 71Lu (a lanthanide) and lawrencium 103Lr (an actinide). In a particularly preferred manner, the chemical element whose isotopic ratio is measured in the process of the invention is chosen from the transition metals of the periods 8, 11, 12, and in particular iron (period 8), copper ( period 11) and zinc (period 12). According to a particularly advantageous embodiment, the transition metal whose isotopic ratio is measured in the process of the invention is chosen from copper and zinc, and preferably it is the isotopic ratio of copper which is measured. . Thus, the chemical element whose isotopic ratio is measured according to the invention is preferably selected from the group consisting of copper, zinc, iron, magnesium, calcium and sulfur. With regard to the isotopic ratio itself, if the chemical element chosen is copper, the Cu65 / Cu63 isotopic ratio can be measured or the reverse: Cu63 / Cu65, since copper has only two stable isotopes. For zinc or iron, for example, which have more than two stable isotopes, any isotopic ratio can be measured in the context of the present invention. For example, if the isotopic ratio measured relates to zinc, it is possible to measure any ratio of two different stable isotopes chosen from Zn64, Zn66, Zn67, Zn68, Zn70, and in particular the Zn66 / Zn64 ratio or vice versa, Zn66 / Zn68 or vice versa, Zn66 / Zn70 or vice versa, Zn66 / Zn67 or vice versa, Zn64 / Zn67 and vice versa, etc. Similarly, if the measured isotopic ratio is for iron, any ratio of two different stable isotopes selected from Fe54, Fe56, Fe57, Fe58 and Fe58 can be measured. In the context of the invention, the subject in whom it is desired to establish the prognosis according to the present invention may be afflicted with any type of cancer, in particular cancer of the colon, breast, liver, or stomach, lungs, prostate, anterior bladder wall, rectum, colorectal cancer. Preferably, the prognostic method according to the present invention is carried out in a subject suffering from colon cancer or breast cancer. Preferably, the subject is afflicted with only one type of cancer for which prognosis is desired, and preferably is free of any other disease, such as chronic inflammatory disease. Within the meaning of the present invention, the term "biological sample to be tested from the subject" or "biological sample from the test subject" to be tested, any biological sample likely to contain the chemical element of which it is desired to measure the isotopic ratio between two stable isotopes, and from the subject in whom it is desired to determine the prognosis of cancer. The biological sample to be tested used in the context of the process according to the invention may be of different kinds. Those skilled in the art will be able to adapt the nature of the biological sample to be tested according to the type of cancer of which the subject is affected. Whatever the type of cancer, the biological sample to be tested may be chosen from tissues or cells isolated from these tissues, but also biological fluids or secretions such as urine, whole blood, plasma, serum, or cells isolated from these fluids or secretions. In general, the biological sample to be tested is preferably serum. The biological sample to be tested may contain the chemical element both in the free state but also associated or bound to proteins or enzymes contained in the biological sample. According to a particular embodiment of the process according to the present invention, the biological sample to be tested is previously freed from the chemical element which is present in the free state and the measurement of the isotopic ratio is made only on the fraction of the chemical element that is associated with proteins contained in the biological sample. In this context, the biological sample to be tested may therefore consist of one or more proteins to which the chemical element chosen (EL) is associated, that is to say one or more proteins which contains one or more proteins. several ions of said chemical element as a prosthetic group (s) or one or more enzymes which use said chemical element as a catalytic co-factor, and in particular one or more protein (s) or enzyme (s) such that the metallothioneins or ceruloplasmin. The biological samples to be compared, namely the test sample and the reference sample, are preferably of the same kind (biological fluids or secretions, tissues, cells derived therefrom, etc.) or at least 3009091 of a compatible nature to constitute a reference as to the measurement of the ratio of the two stable isotopes. In the context of the invention, the reference sample is a biological sample from the same subject to be tested in an earlier sample, that is to say a biological sample that has been obtained previously in time. compared to the biological sample to be tested. Preferably, the reference sample consists of a biological sample which is directly prior to the test sample, that is to say the one which precedes the sample to be tested in the order of the samples taken from the sample. the subject. The frequency of sampling over time is adapted to that of follow-ups that are usually performed according to the type of cancer and the stage of it. The monitoring protocol is adapted to each subject and to their initial care. For example, the anterior sample from the same subject as the prognosed subject may be, for example, the anterior sample obtained at the time of diagnosis of the cancer in the test subject, or a sample obtained beforehand. treating the subject to be compared to a test sample obtained after treatment, or an earlier sample obtained during the treatment of said subject. By "treatment" is meant any surgical, transplant, chemical or radiological treatment. Thus, the above mentioned indications for the biological sample to be tested also apply in full to the reference sample, in both general and preferential terms. According to the invention, the stable isotope ratio which is measured in the test sample is compared with that measured in a reference sample, and the detection of a variation of this ratio makes it possible to conclude on the prognosis of the cancer in the tested subject. In the context of the present invention, the prognosis consists in particular in determining the evolution of the cancer and / or the effectiveness of a treatment in the context of monitoring the patient's condition, whether in a positive or negative sense. negative. In particular, if the isotopic ratio measured is a ratio between an isotope 1 and an isotope 2 for which the mass of isotope 1 is greater than that of isotope 2, the prognosis of said cancer in said subject is unfavorable when a decrease in this isotopic ratio is demonstrated with respect to that measured in the reference sample, and favorable when an increase in this isotopic ratio is demonstrated with respect to that measured in the reference sample, it being understood that when the test sample, and preferably also the reference sample, is a fluid or a biological secretion, and in particular serum. Conversely, if the isotopic ratio measured is a ratio between an isotope 2 and an isotope 1 for which the mass of isotope 1 is greater than that of isotope 2, the prognosis of said cancer in said subject is unfavorable when an increase in this isotopic ratio is demonstrated with respect to that measured in the reference sample, and favorable when a decrease in this isotopic ratio is demonstrated relative to that measured in the reference sample, it being understood that the sample to be tested, and preferably also the reference sample, is a fluid or a biological secretion, and in particular serum. According to a particularly preferred embodiment of the process of the invention, the variations of the isotopic ratio as described above in the two preceding paragraphs are advantageously variations of the isotopic ratio of copper. Preferably, when the isotopic ratio is measured using the formula I described above by plasma source and multi-collection mass spectrometry or MC-ICP-MS, a variation of this ratio, whether either positive or negative, at least 0.10 makes it possible to conclude on the prognosis of the cancer of which the subject is reached. According to a second aspect, the present invention is directed to the use of the measurement / study of stable isotope isotope variations of a chemical element as a prognostic marker of cancer.
Par « marqueur pronostic », on entend désigner un marqueur d'évolution ou de progression du cancer ou un marqueur d'extension tumoral. Dans le cadre de ce deuxième aspect de l'invention, la mesure des variations isotopiques consiste de préférence à mesurer la variation du rapport isotopique entre deux isotopes stables d'un élément chimique, de préférence d'un métal de transition, mesuré dans un échantillon biologique issu d'un sujet atteint d'un cancer pour lequel on souhaite établir un pronostic par rapport au même rapport isotopique mesuré dans un échantillon de référence. Tous les modes de réalisation préférés et leurs combinaisons qui sont mentionnés ci-dessus concernant le procédé constituent également des modes de réalisation préférés s'agissant de l'utilisation. En particulier, selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'élément chimique dont les variations du rapport isotopique sont mesurées est un élément métallique, et de manière particulièrement préférée est un métal de transition, tels que définis ci-dessus dans le cadre du procédé, et notamment le cuivre. Diverses autres caractéristiques ressortent de la description faite ci-20 dessous en référence aux figures annexées qui montrent, à titre d'exemples non limitatifs, des formes de réalisation de l'objet de l'invention, et dans lesquelles : - les figures lA et 1B représentent les profils d'évolution au cours du temps du dosage de l'ACE (Antigène Carcino-Embryonnaire)(A) et du 25 marqueur CA19.9 (Carbohydrate Antigen 19.9)(B) au regard du rapport isotopique du cuivre Cu65/Cu63 chez un patient atteint d'un cancer du côlon (patient 1-côlon). - les figures 2A et 2B représentent les profils d'évolution au cours du temps du dosage de l'ACE (Antigène Carcino-Embryonnaire)(A) et du 30 marqueur CA19.9 (Carbohydrate Antigen 19.9)(B) au regard du rapport isotopique du cuivre Cu65/Cu63 chez un patient atteint d'un cancer du côlon (patient 2-côlon). 12 3009091 - la figure 3 représente le profil d'évolution au cours du temps du marqueur CA19.9 (Carbohydrate Antigen 19.9) au regard du rapport isotopique du cuivre Cu65/Cu63 chez un patient atteint d'un cancer du côlon (patient 3-côlon). 5 - les figures 4A et 4B représentent le profil d'évolution au cours du temps du marqueur CA15.3 (Carbohydrate Antigen 15.3)(A) et du marqueur ACE (Antigène Carcino-Embryonnaire)(B) au regard du rapport isotopique du cuivre Cu65/Cu63 chez un patient atteint d'un cancer du sein (patient 1-sein). 10 - la figure 5 représente le profil d'évolution au cours du temps du dosage de l'ACE (Antigène Carcino-Embryonnaire) au regard du rapport isotopique du cuivre Cu65/Cu63 chez un patient atteint d'un cancer du sein (patient 2-sein). EXEMPLES 15 Echantillons biologiques Les échantillons ont été obtenus au Centre Léon Bérard (Lyon) qui dispose d'un centre de ressources biologiques prévu pour la conservation des prélèvements. Les échantillons de sérums ont été prélevés sur les patients lors de leurs visites à l'hôpital et avec leur consentement écrit à des fins de recherche et ensuite maintenus à -160°C sous formes de paillettes de 200p1. Préparation des échantillons biologiques Les sérums ont été récupérés à partir des paillettes de 200pl fournies par le Centre de ressources biologique du Centre Léon Bérard et il a été ajouté 1 ml d'acide nitrique ultra-pur et 0,2 ml d'eau oxygéné ultra-pure et chauffée à 80°C pendant 12 heures dans des récipients en PFA pour procéder à la mise en solution ou minéralisation. Ensuite a eu lieu l'étape de séparation chimique sur colonne échangeuse d'ions (type AG-MP 1) pour obtenir l'élément à mesurer purifié comme expliqué ci dessous. Mesure du rapport isotopique La mesure d'un rapport isotopique dans un échantillon par spectrométrie de masse à source plasma et à multicollection (MC-ICP-MS) nécessite des étapes préalables de minéralisation, d'extraction et de 13 3009091 purification des éléments d'intérêt, faute que quoi de nombreuses interférences et effets de matrice rendraient l'analyse impossible. Pour cela, une première étape de préparation chimique a été réalisée dans une salle blanche par chromatographie sur résine échangeuse d'ion à la 5 suite d'une minéralisation. Les protocoles de séparation ont été réalisés dans une salle en légère surpression et sous atmosphère filtrée afin d'éviter la contamination des échantillons par les poussières du milieu extérieur. Pour préparer les échantillons de sérum, le protocole de séparation des éléments a été réalisé comme décrit par Maréchal et al., 1999, Chemical Geology, 156, 10 251-273. Les rapports isotopiques ont été calculés dans les échantillons (à tester et de référence) à l'aide de la formule I décrite ci-dessus. Mesure des marqueurs ACE, CA19.9, CA15.3 Ces marqueurs ont été mesurés en dosage immunologique selon la 15 technique LOCI sur un appareil Siemens VISTA, en suivant les prescriptions du constructeur. Analyse des données Les données ont été reportées sur les figures avec une barre d'erreur correspondant à deux écart-types sur le standard analysé pendant toute une 20 session de mesure. Celui-ci est analysé avant et après chaque échantillon à comparer pour faire le calcul, c'est-à-dire avant et après l'échantillon à tester et avant et après l'échantillon de référence. RESULTATS Exemple 1 : étude de la mesure isotopique du cuivre chez des 25 patients atteints d'un cancer du côlon Trois patients atteints d'un cancer du côlon ont été suivis pendant leur prise en charge et le rapport isotopique du cuivre Cu65/Cu63 a été mesuré sur les échantillons disponibles comme indiqué ci-dessus. D'autres marqueurs (ACE et CA19.9) utilisés habituellement pour le suivi des patients atteints de 30 ce type de cancer ont également été mesurés. Les résultats des mesures réalisées au cours du suivi de ces trois patients sont regroupés dans les figures 1 à 3 : 14 3009091 Patient 1-côlon Un cancer du côlon (adénocarcinome de type Lieberkuhnien) a été détecté en janvier 2008 et suivi d'une colectomie droite avec anastomose laparoscopique puis d'une chimiothérapie de type FOLFOX 4.The term "prognostic marker" is intended to denote a cancer progression or progression marker or a tumor extension marker. In the context of this second aspect of the invention, the measurement of the isotopic variations preferably consists of measuring the variation of the isotopic ratio between two stable isotopes of a chemical element, preferably of a transition metal, measured in a sample. biology from a subject with cancer for which it is desired to establish a prognosis with respect to the same isotopic ratio measured in a reference sample. All of the preferred embodiments and combinations thereof mentioned above relating to the method are also preferred embodiments with respect to use. In particular, according to an advantageous embodiment of the invention, the chemical element whose variations of the isotopic ratio are measured is a metal element, and particularly preferably is a transition metal, as defined above in the US Pat. frame of the process, and in particular copper. Various other characteristics appear from the description given below with reference to the appended figures which show, by way of nonlimiting examples, embodiments of the subject of the invention, and in which: FIGS. 1B represent the evolution profiles over time of the assay of ACE (Carcino-Embryonic Antigen) (A) and the marker CA19.9 (Carbohydrate Antigen 19.9) (B) with respect to the isotopic ratio of copper Cu65 / Cu63 in a patient with colon cancer (patient 1-colon). FIGS. 2A and 2B show the evolution patterns over time of the assay of ACE (Carcino-Embryonic Antigen) (A) and the marker CA19.9 (Carbohydrate Antigen 19.9) (B) in view of the ratio isotopic Cu65 / Cu63 copper in a patient with colon cancer (patient 2-colon). FIG. 3 represents the evolution profile over time of the marker CA19.9 (Carbohydrate Antigen 19.9) with respect to the isotopic ratio of Cu65 / Cu63 copper in a patient suffering from a colon cancer (patient 3 colon). FIGS. 4A and 4B show the evolution profile over time of the marker CA15.3 (Carbohydrate Antigen 15.3) (A) and the marker ACE (Carcino-Embryonic Antigen) (B) with regard to the isotopic ratio of copper Cu65 / Cu63 in a patient with breast cancer (patient 1-breast). FIG. 5 represents the evolution profile over time of the assay of ACE (Carcino-Embryonic Antigen) with regard to the isotopic ratio of copper Cu65 / Cu63 in a patient suffering from breast cancer (patient 2 -sein). EXAMPLES 15 Biological samples The samples were obtained at the Léon Bérard Center (Lyon), which has a biological resource center for the conservation of samples. Serum samples were taken from patients during their hospital visits and with their written consent for research purposes and then maintained at -160 ° C in the form of flakes of 200p1. Preparation of the biological samples The sera were recovered from the 200pl flakes provided by the Center Biological Resource Center Léon Bérard and 1 ml of ultra-pure nitric acid and 0.2 ml of ultra-oxygenated water were added. -pure and heated at 80 ° C for 12 hours in PFA containers to carry out dissolution or mineralization. Then, the chemical ion-exchange column separation step (type AG-MP 1) was performed to obtain the purified element to be measured as explained below. Measurement of the Isotopic Ratio The measurement of an isotopic ratio in a sample by plasma source mass spectrometry and multicollection (MC-ICP-MS) requires preliminary steps of mineralization, extraction and purification of the elements. interest, since what many interferences and matrix effects would make the analysis impossible. For this, a first chemical preparation step was carried out in a clean room by chromatography on ion exchange resin following mineralization. The separation protocols were carried out in a room with a slight overpressure and under a filtered atmosphere in order to avoid contamination of the samples by the dust from the external environment. To prepare the serum samples, the element separation protocol was performed as described by Marechal et al., 1999, Chemical Geology, 156, 251-273. The isotopic ratios were calculated in the samples (to be tested and reference) using the formula I described above. Measurement of markers ACE, CA19.9, CA15.3 These markers were measured in immunoassay according to the LOCI technique on a Siemens VISTA apparatus, following the manufacturer's instructions. Data Analysis Data was plotted in the Figures with an error bar corresponding to two standard deviations on the analyzed standard throughout an entire measurement session. This is analyzed before and after each sample to be compared for the calculation, that is to say before and after the test sample and before and after the reference sample. RESULTS Example 1: Study of Isotopic Measurement of Copper in 25 Patients with Colon Cancer Three patients with colon cancer were followed during their treatment and the isotope ratio of Cu65 / Cu63 copper was measured on the available samples as indicated above. Other markers (ACE and CA19.9) usually used for monitoring patients with this type of cancer were also measured. The results of the measurements taken during the follow-up of these three patients are grouped in Figures 1 to 3: 14 3009091 Patient 1-colon Cancer of the colon (adenocarcinoma of the Lieberkuhnian type) was detected in January 2008 and followed by colectomy right with laparoscopic anastomosis followed by FOLFOX 4 chemotherapy.
5 Le 20 février 2011, le rapport dCu a chuté mais le dosage ACE reste faible donc négatif alors que l'état du patient s'est fortement dégradé avec une évolution méta-hépatique nécessitant la mise en place d'une chimiothérapie de type FOLFIRI-AVAS i IN. Les valeurs du dosage ACE sont restées négatives (< 10 ng/ml) alors 10 que le rapport isotopique dCu a varié en suivant l'état du patient. Le marqueur dCu a donc permis de mesurer une évolution de l'état du patient alors qu'un marqueur habituellement utilisé comme ACE est resté négatif (Fig.5 On February 20, 2011, the dCu report dropped but the ACE assay remained low and therefore negative, whereas the patient's condition deteriorated markedly with a meta-hepatic evolution requiring the implementation of FOLFIRI-type chemotherapy. AVAS i IN. The ACE assay values remained negative (<10 ng / ml) while the dcu isotopic ratio varied according to the patient's condition. The dCu marker thus made it possible to measure an evolution of the patient's condition whereas a marker usually used as ACE remained negative (Fig.
1A). Le marqueur CA19.9 est resté négatif (dans la gamme entre 0 et 12 U/ml) et n'a donc rien révélé des évolutions de la maladie du patient, 15 alors que le rapport isotopique dCu a parfaitement suivi ces évolutions (Fig.1A). The CA19.9 marker remained negative (in the range between 0 and 12 U / ml) and thus did not reveal any changes in the patient's disease, while the isotopic ratio dCu perfectly followed these evolutions (FIG.
1B). Patient 2-côlon Un adénocarcinome de type Lieberkuhnien a été détecté en juin 2008 avec des métastases hépatiques, puisune chimiothérapie a été mise en place 20 en Juillet 2008. En octobre 2008, une colectomie gauche a du être pratiquée et en décembre 2008 une hépatectomie droite. En octobre 2010, le patient a eu une récidive hépatique nécessitant une chimiothérapie de type FOLFIRIAVAS i iN, puis une rechute en 2011. Le dosage ACE est bien corrélé à l'état du patient en octobre 2011 mais 25 pas du tout avant où ce marqueur est resté proche de zéro (Fig.1B). Patient 2-colon A Lieberkuhnien adenocarcinoma was detected in June 2008 with liver metastases, then a chemotherapy was set up 20 in July 2008. In October 2008, a left colectomy had to be performed and in December 2008 a right hepatectomy . In October 2010, the patient had a hepatic recurrence requiring a FOLFIRIAVAS i iN chemotherapy, then a relapse in 2011. The ACE assay correlates well with the patient's condition in October 2011 but not at all before where this marker remained close to zero (Fig.
2A), De même pour ce patient, le marqueur CA19.9 n'a donc rien révélé en restant négatif tout le temps. En revanche, le rapport isotopique dCu a parfaitement fonctionné et a montré les améliorations de conditions du patient ainsi que la rechute (Fig.2A). Similarly for this patient, the CA19.9 marker has not revealed anything remaining negative all the time. In contrast, the dCu isotope ratio worked perfectly and showed improvements in patient conditions as well as relapse (Fig.
2B).2B).
30 Patient 3-côlon Un adénocarcinome de type Lieberkuhnien a été détecté en juin 2010 suivi d'une chimiothérapie de type FOLFIRI-AVAS i IN. La maladie a évolué en 15 3009091 janvier 2011 puis est restée stable jusqu'en décembre. La maladie a évolué en décembre 2011 et la personne est décédée en novembre 2012. Pour ce patient, seul le marqueur CA19.9 a pu être suivi (Fig. 3). Le marqueur CA19.9 montre que le patient était malade en juillet 2010.Patient 3-colon A Lieberkuhnien-type adenocarcinoma was detected in June 2010 followed by chemotherapy FOLFIRI-AVAS i IN type. The disease evolved in January 2015 and then remained stable until December. The disease evolved in December 2011 and the person died in November 2012. For this patient, only the CA19.9 marker could be followed (Fig. 3). The CA19.9 marker shows that the patient was sick in July 2010.
5 Depuis aout 2010, le marqueur CA19.9 laissait penser que le patient allait bien car la valeur était passée en dessous de 30 U/ml en se maintenant, alors que l'état du patient évoluait. Le rapport dCu a d'abord montré une évolution positive de la maladie entre juillet 2010 et septembre 2010 puis une stabilisation et une rechute en janvier 2011 confirmant l'évolution 10 clinique du patient. Une remontée du rapport dCu entre janvier et mars 2011 puis une rechute en mai 2011 ont été observées sur ce marqueur, laissant penser que le traitement n'était plus efficace. Exemple 2: étude de la mesure isotopique du cuivre chez des patients atteints d'un cancer du sein 15 Deux patientes atteintes d'un cancer du sein ont été suivies pendant leur prise en charge et le rapport isotopique du cuivre Cu65/Cu63 a été mesuré sur les échantillons disponibles comme indiqué ci-dessus. D'autres marqueurs (ACE et CA15.3) utilisés habituellement pour le suivi des patients atteints de ce type de cancer ont également été mesurés.Since August 2010, the marker CA19.9 suggested that the patient was well because the value had dropped below 30 U / ml while maintaining, while the patient's condition was evolving. The dCu report first showed a positive evolution of the disease between July 2010 and September 2010 and then a stabilization and a relapse in January 2011 confirming the clinical evolution of the patient. A rise in the dCu ratio between January and March 2011 and a relapse in May 2011 were observed on this marker, suggesting that the treatment was no longer effective. Example 2: Study of Isotopic Measurement of Copper in Breast Cancer Patients Two patients with breast cancer were followed during their management and the isotopic ratio of copper Cu65 / Cu63 was measured on the available samples as indicated above. Other markers (ACE and CA15.3) usually used for monitoring patients with this type of cancer were also measured.
20 Les résultats des mesures réalisées au cours du suivi de ces trois patients sont regroupés dans les figures 4 à 5 : Patient 1-sein Un adénocarcinome canalaire infiltrant a été détecté chez cette patiente en 2001 suivi d'une mastectomie et d'un traitement par chimiothérapie de 25 type Adriblatine-Endoxan. Une évolution métastatique osseuse s'est fait jour en 2004 suivi d'une tumorectomie du sein gauche en mai 2005. Pour cette patiente, seul le marqueur CA15.3 (Fig.The results of the measurements carried out during the follow-up of these three patients are grouped together in FIGS. 4 to 5: Patient 1-breast An infiltrative ductal adenocarcinoma was detected in this patient in 2001 followed by mastectomy and treatment with Adriblatin-Endoxan type chemotherapy. A bone metastatic evolution was observed in 2004 followed by a lumpectomy of the left breast in May 2005. For this patient, only the CA15.3 marker (Fig.
4A) a montré une évolution alors que le marqueur ACE est resté négatif (< 45 ng/ml) tout au long de la maladie (Fig.4A) showed evolution while the ACE marker remained negative (<45 ng / ml) throughout the disease (Fig.
4B).4B).
30 En septembre 2005, au bout d'un mois de traitement chimiothérapeutique (Taxotère), la valeur dCu était bien pire que celle mesurée en août, alors que la valeur de CA15.3 avait baissé laissant penser à un effet positif du 16 3009091 traitement. La valeur très négative de dCu n'était pas un bon présage. Suite à l'aggravation de l'état du patient, le traitement chimiothérapeutique a été modifié en décembre 2005. Ces résultats montrent une très bonne corrélation entre le dCu et l'état du 5 patient et le suivi de ce marqueur aurait montré très tôt que la première chimiothérapie ne fonctionnait pas du tout comme la deuxième chimiothérapie laissant le marqueur dCu très bas mais cette fois bien corrélé avec le marqueur CA15.3 en 2006. Une évolution défavorable est d'ailleurs intervenue en juillet 2006, pour conduire au décès du patient en 2008.30 In September 2005, after one month of chemotherapeutic treatment (Taxotere), the dCu value was much worse than that measured in August, while the CA15.3 value was lower, suggesting a positive effect of 16,300,9091 treatment. . The very negative value of dCu was not a good omen. Following the worsening of the patient's condition, the chemotherapeutic treatment was modified in December 2005. These results show a very good correlation between the dCu and the patient's condition and the monitoring of this marker would have shown very early that the first chemotherapy did not work at all like the second chemotherapy leaving the dCu marker very low but this time correlated well with the CA15.3 marker in 2006. An unfavorable evolution took place in July 2006, leading to the death of the patient in 2008.
10 Patient 2-sein Un adénocarcinome canalaire infiltrant a été détecté chez cette patiente en 2004, qui a été mise sous traitement chimiothérapeutique (Myocet) en mars 2004, pour subir ensuite une ovariectomie bilatérale en 2005. Pour cette patiente, seul le marqueur ACE a été suivi. Les valeurs du 15 dosage ACE sont restées négatives (en dessous de 10 ng/ml), alors que l'on distingue très nettement une évolution du rapport isotopique dCu qui montre en août 2007 que le traitement chimiothérapeutique mise en place (Myocet) n'est pas efficace (Fig. 5). Pendant toute cette période, le marqueur ACE ne révèle pourtant aucune évolution défavorable et reste négatif.10 Patient 2-breast An infiltrating ductal adenocarcinoma was detected in this patient in 2004, who was put on chemotherapeutic treatment (Myocet) in March 2004, to then undergo a bilateral oophorectomy in 2005. For this patient, only the marker ACE has been followed. The values of the ACE assay remained negative (below 10 ng / ml), whereas there is a very clear distinction between a change in the dCu isotope ratio which shows in August 2007 that the chemotherapeutic treatment put in place (Myocet) does not is not effective (Fig. 5). Throughout this period, however, the ACE marker does not reveal any adverse evolution and remains negative.
20 Le suivi du rapport isotopique dCu a donc révélé l'inefficacité du traitement des mois avant que les signes cliniques ne le montrent et ne suscite un changement de traitement en juin 2008 (Tamoxifen). L'efficacité de ce nouveau traitement n'a malheureusement pas été suivie et le décès du patient est ensuite intervenu en septembre 2008.The monitoring of the dCu isotope ratio thus revealed the inefficacy of the treatment of the months before the clinical signs show it and does not give rise to a change of treatment in June 2008 (Tamoxifen). The effectiveness of this new treatment was unfortunately not followed and the patient died in September 2008.
25 L'ensemble de ces résultats démontrent que la mesure du rapport isotopique de deux isotopes stables d'un élément chimique peut être utilisée en tant que marqueur pronostic d'un cancer, alors même que des marqueurs utilisés habituellement ne révèlent aucune évolution de l'état du patient. L'invention n'est pas limitée aux exemples décrits et représentés car 30 diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.All of these results demonstrate that the measurement of the isotopic ratio of two stable isotopes of a chemical element can be used as a prognostic marker of a cancer, even though markers used usually reveal no evolution of the cancer. state of the patient. The invention is not limited to the examples described and shown since various modifications can be made without departing from its scope.
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