FR2997080A1 - INHIBITORS OF NEPRILYSINE - Google Patents

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Abstract

Des inhibiteurs de la néprisyline sont décrits. Les composés ou compositions les renfermant peuvent être utilisés en tant qu'antidiarrhéique, antisecrétoire, anxiolytique, antidépresseur, cicatrisant, réducteur des épanchements hydriques ou dans le traitement de la surcharge hydrique cardiaque, des oedèmes et glaucomes.Inhibitors of neprisyline are described. The compounds or compositions containing them can be used as antidiarrheal, antisecretory, anxiolytic, antidepressant, cicatrizant, reducing fluid effusions or in the treatment of cardiac water overload, edema and glaucoma.

Description

DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne les inhibiteurs de la néprilysine.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to inhibitors of neprilysin.

ARRIERE PLAN DE L'INVENTION Les métalloprotéases représentent un groupe important d'hydrolases impliquées dans de nombreux processus de régulation physiologiques en étant responsables soit de la maturation (formation d'une molécule active à partir d'un précurseur inactif) soit de l'inactivation (formation de métabolites inactifs à partir d'une molécule active) de peptides ou protéines. Parmi ces enzymes de régulation, la néprilysine ou neutral endopeptidase (NEP) joue un rôle important. En effet, chez les mammifères, elle est largement distribuée dans tout l'organisme (Roques et al. (1993) Pharmacol. Rev., 45, 87-146); elle est particulièrement abondante dans la bordure en brosse du rein et de l'intestin. On la trouve également dans le système nerveux central, dans les os, le derme, les muscles et les organes. Cette large distribution tissulaire laisse envisager l'existence possible de plusieurs substrats. Ainsi, par exemple, la néprilysine en dégradant les enképhalines est impliquée dans le contrôle de leurs fonctions physiologiques en particulier la douleur et l'humeur (Roques et al. (2012) Nature Rev. Drug Discov. 11, 292-311). En effet la protection des enképhalines (opioïdes endogènes possédant la même affinité que la morphine pour les récepteurs opioïdes) de l'action de la NEP augmente leur concentration extracellulaire et conduit à des effets analgésiques, antidépresseurs et anxiolytiques (Roques et al. (2012) Nature Rev. Drug Discov. 11, 292-311; Noble et al. (2008) Psychopharmacology 196, 327-335; Konig et al. (1996) Nature 383, 535538). En dégradant le peptide atrial natriurétique plasmatique et l'endothéline, elle est susceptible de corriger certaines formes de troubles cardiovasculaires et de réguler les équilibres hydriques dans l'organisme. Au niveau intestinal, la protection des enképhalines de l'action de la NEP a des effets anti-sécrétoires et anti-diarrhéiques illustrés par l'inhibiteur de NEP, thiorphan (Roques et al. (1980) Nature 288, 286-288) utilisé en clinique humaine depuis 1992. Par ailleurs la NEP a récemment été identifiée dans le derme (Morisaki et al. (2010) 1 Biol. Chem. 285, 39819-39827) où elle joue un rôle négatif dans le renouvellement cellulaire (cicatrisation) et la formation des rides (Tsukahara et al. (2001) 1 Investi. Dermatol. 117, 671-677). Les inhibiteurs de NEP sont donc susceptibles d'être utilisés en dermatologie et en cosmétologie. Enfin, l'inhibition de la NEP est susceptible d'éliminer les épanchements hydriques divers (articulations, plèvre, glaucome, ascite) par protection de peptides tels que les peptides natriurétiques. Cette enzyme représente donc une cible thérapeutique particulièrement intéressante pour améliorer diverses pathologies. La néprilysine (NEP, E.C.3.4.24.11) est une zinc-métalloprotéase de la famille M13 des Glu- zincines (clan MA(E)). Elle a été clonée et séquencée (Devault et al. (1987) EMBO 1 6, 1317-1322) et sa structure tridimensionnelle a été obtenue par cristallographie aux rayons X (Oefner et al. (2000) IMol.Biol. 296, 341-349). Elle contient les deux séquences consensus, caractéristiques de cette famille. Elles correspondent aux enchaînements 583HEITH587 et 646ENIAD650 , 583H, 587H et 646E étant ligands du zinc et 584E le glutamate catalytique.BACKGROUND OF THE INVENTION Metalloproteases are an important group of hydrolases involved in many physiological regulatory processes by being responsible for either maturation (formation of an active molecule from an inactive precursor) or inactivation. (formation of inactive metabolites from an active molecule) of peptides or proteins. Among these regulatory enzymes, neprilysin or neutral endopeptidase (NEP) plays an important role. Indeed, in mammals, it is widely distributed throughout the body (Roques et al (1993) Pharmacol Rev., 45, 87-146); it is particularly abundant in the brush border of the kidney and the intestine. It is also found in the central nervous system, in the bones, dermis, muscles and organs. This wide tissue distribution suggests the possible existence of several substrates. Thus, for example, neprilysin by degrading enkephalins is involved in the control of their physiological functions, particularly pain and mood (Roques et al., (2012) Nature Rev. Drug Discov 11, 292-311). Indeed, the protection of enkephalins (endogenous opioids having the same affinity as morphine for opioid receptors) of the action of NEP increases their extracellular concentration and leads to analgesic, antidepressant and anxiolytic effects (Roques et al., 2012). Nature Rev. Drug Discov 11, 292-311, Noble et al (2008) Psychopharmacology 196, 327-335, Konig et al (1996) Nature 383, 535538). By degrading plasma atrial natriuretic peptide and endothelin, it is likely to correct some forms of cardiovascular disorders and regulate water balance in the body. At the intestinal level, the protection of enkephalins from the action of NEP has anti-secretory and anti-diarrheal effects illustrated by the NEP inhibitor thiorphan (Roques et al., (1980) Nature 288, 286-288). in the human clinic since 1992. Moreover, NEP has recently been identified in the dermis (Morisaki et al., (2010) 1 Biol Chem 285, 39819-39827) where it plays a negative role in cell renewal (cicatrization) and wrinkle formation (Tsukahara et al (2001) 1 Investi Dermatol 117, 671-677). NEP inhibitors are therefore likely to be used in dermatology and cosmetology. Finally, the inhibition of NEP is likely to eliminate various fluidic effusions (joints, pleura, glaucoma, ascites) by protection of peptides such as natriuretic peptides. This enzyme therefore represents a particularly advantageous therapeutic target for improving various pathologies. Neprilysin (NEP, E.C.3.4.24.11) is a zinc-metalloprotease of the M13 family of Glu- zincins (clan MA (E)). It has been cloned and sequenced (Devault et al (1987) EMBO 16, 1317-1322) and its three-dimensional structure has been obtained by X-ray crystallography (Oefner et al., (2000) IMol.Biol., 296, 341- 349). It contains the two consensus sequences, characteristics of this family. They correspond to sequences 583HEITH587 and 646ENIAD650, 583H, 587H and 646E being ligands of zinc and 584E catalytic glutamate.

La stratégie classique de développement d'inhibiteurs efficaces de ce type d'enzymes consiste à concevoir une molécule reconnaissant les différents sous-sites de liaison de la protéase et possédant un groupement ayant une forte affinité pour le zinc. Les meilleurs ligands du zinc, utilisés dans la conception des principaux inhibiteurs décrits dans la littérature, sont : les thiols -SH ou -S-, qui sont des ligands monovalents, les carboxylates -COOH ou -000- qui peuvent agir comme monodentates ou bidentates, les groupements phosphonates ou phosphinates : -P(0)(OH)2 ou -P(0)0H, qui peuvent également être des mono- ou des bidentates, les hydroxamates -CO-NHOH ou les N-formylhydroxylamines -NH(OH)C(0)H qui se comportent comme des bidentates (pour revue voir Thorsett E.D. and Wyvratt M.J. in « Neuropeptides and their peptidases » A.J. Turner Ecl., Ellis Horwood series in Biomedecine,1987, pp 229-292). De nombreux inhibiteurs de NEP, possédant un des ligands du zinc décrits ci-dessus, porté par un squelette peptidomimétique ont été synthétisés (Roques et al. (1980) Nature 288, 286288; Fournié-Zaluski et al. (1983) IMed.Chem. 26, 60-65; Fournié-Zaluski et al. (1984) Eur.IPharmacol. 102, 525-528; Chipkin (1986) Drugs Future 11, 593-606; Hernandez et al. (1988) IMed.Chem. 31, 1825-1831; Seymour et al. (1989) Hypertension 14, 87-97; Northridge et al. (1989) Lancet 2, 591-593; Chen et al. (1998) PNAS 95, 12028-12033; Maw et al. (2006) Chem. Biol. Drug Des. 67, 74-77; Glossop et al. (2011) Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 3404-3406). Certains ont été co-cristallisés avec la Néprilysine (Oefner et al (2004) Acta Crystallogr., Sect. D, 60, 392-396).The classical strategy for developing effective inhibitors of this type of enzyme consists in designing a molecule recognizing the different protease binding sub-sites and having a group having a high affinity for zinc. The best zinc ligands used in the design of the main inhibitors described in the literature are: -SH or -S- thiols, which are monovalent ligands, -COOH or -000- carboxylates which can act as monodentates or bidentates phosphonate or phosphinate groups: -P (O) (OH) 2 or -P (O) OH, which may also be mono- or bidentates, hydroxamates -CO-NHOH or N-formylhydroxylamines -NH (OH ) C (O) H which behave as bidentates (for review see Thorsett ED and Wyvratt MJ in "Neuropeptides and their peptidases" AJ Turner Ecl., Ellis Horwood series in Biomedecine, 1987, pp 229-292). Many NEP inhibitors, having one of the zinc ligands described above, carried by a peptidomimetic backbone have been synthesized (Roques et al (1980) Nature 288, 286288, Fournié-Zaluski et al (1983) IMed.Chem 26, 60-65; Provided-Zaluski et al (1984) Eur.IPharmacol., 102, 525-528; Chipkin (1986) Future Drugs 11, 593-606; Hernandez et al. (1988) IMed.Chem. , 1825-1831, Seymour et al (1989) Hypertension 14, 87-97, Northridge et al (1989) Lancet 2, 591-593, Chen et al (1998) PNAS 95, 12028-12033, Maw et al. (2006) Biol Chem., Drug Des., 67, 74-77, Glossop et al (2011) BioGem Med Chem, Lett 21, 3404-3406). Some have been co-crystallized with Neprilysin (Oefner et al (2004) Acta Crystallogr., Sect D, 60, 392-396).

Pratiquement tous les inhibiteurs décrits précédemment possèdent un motif peptidique et donc une ou plusieurs liaison(s) amide(s). De plus ils possèdent généralement un poids moléculaire (PM) supérieur à 500 Da. Ces caractéristiques sont peu favorables pour le franchissement des barrières physiologiques, hématoméningée, dermale et intestinale par exemple et de ce fait ces inhibiteurs ont une biodisponibilité orale assez faible.Virtually all the inhibitors described above have a peptide unit and thus one or more amide link (s). In addition, they generally have a molecular weight (MW) greater than 500 Da. These characteristics are unfavorable for the crossing of the physiological, blood-brain, dermal and intestinal barriers, for example, and as a result these inhibitors have a rather low oral bioavailability.

L'objectif de la présente invention est donc de fournir des inhibiteurs de la néprilysine palliant les inconvénients décrits ci-dessus.The objective of the present invention is therefore to provide neprilysine inhibitors overcoming the disadvantages described above.

BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION L'invention porte sur des composés possèdant la formule générale (I) suivante: RS-C(R1)(R2)-CO-CH2-CH(R3)-CO-R4 (I) avec R, R1, R2, R3 et R4 tels que définis dans la revendication 1.BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION The invention relates to compounds having the following general formula (I): RS-C (R 1) (R 2) -CO-CH 2 -CH (R 3) -CO-R 4 (I) with R, R1, R2, R3 and R4 as defined in claim 1.

L'invention porte également sur des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comprenant au moins un composé de la présente invention. L'invention portent également sur les composés de la présente invention ou compositions pharmaceutiques les renfermant pour leur utilisation en tant qu'antidiarrhéique, antisecrétoire, anxiolytique, antidépresseur, cicatrisant, réducteur des épanchements hydriques ou dans le traitement de la surcharge hydrique cardiaque, des oedèmes et glaucomes. DEFINITION Les groupements alkyles désignent les chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées en Cl, C2, C3, C4, C5 ou C6, en particulier les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n- butyle, i-butyle ou t-butyle. Des exemples d'hétérocycles à 5 ou 6 atomes, aromatiques ou saturés, comprenant au moins un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote incluent les radicaux suivants : thiényle, pyrrolyle, imidazoyle, pyrazolyle, isothiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, piperazinyle, thiadiazolyle, furyle, pyranyle, isoxazolyle, morpholinyle, furazanyle, oxazolyle, oxazolidinyle et oxazolinyle. Le terme « halogène » tel que désigné ici désigne un chlore, un brome, un iode ou un fluor. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les composés de la présente invention se caractérisent par : i) un motif thio-cétonique original capable d'interagir avec le zinc de la NEP de manière mono ou bidentée, ii) une absence de motif peptidique (donc dépourvu de liaison amide), iii) un squelette comportant un minimum de groupes capables d'interagir avec les sous-sites de l'enzyme permettant ainsi d'atteindre une affinité nanomolaire pour la NEP, iv) une faible masse moléculaire. De plus, dans le but d'améliorer encore la biodisponibilité, la solubilité, et les paramètres pharmacocinétiques de ces composés, des protections labiles sur les groupements fonctionnels des inhibiteurs décrits, de type « prodrogues » introduites sur une ou les deux parties terminales, sont également décrites. C'est également le cas de l'homo-dimérisation par formation d'un pont disulfure, connu pour améliorer le passage des membranes endothéliales (Fournié-Zaluski et al (1992) 1 Med. Chem., 35, 2474-2481) et donc renforcer encore la biodisponibilité orale et le franchissement des barrières physiologiques.The invention also relates to pharmaceutical or cosmetic compositions comprising at least one compound of the present invention. The invention also relates to the compounds of the present invention or pharmaceutical compositions containing them for their use as antidiarrheal, antisecretory, anxiolytic, antidepressant, cicatrisant, reducer of watery effusions or in the treatment of cardiac water overload, edema and glaucoma. DEFINITION Alkyl groups denote linear or branched C1, C2, C3, C4, C5 or C6 hydrocarbon chains, in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl radicals. butyl. Examples of aromatic or saturated 5- or 6-membered heterocycles comprising at least one sulfur, oxygen or nitrogen atom include the following radicals: thienyl, pyrrolyl, imidazoyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl pyridazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, thiadiazolyl, furyl, pyranyl, isoxazolyl, morpholinyl, furazanyl, oxazolyl, oxazolidinyl and oxazolinyl. The term "halogen" as used herein refers to chlorine, bromine, iodine or fluorine. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The compounds of the present invention are characterized by: i) an original thioketonic unit capable of interacting with the zinc of NEP in a mono or bidentate manner, ii) an absence of peptide motif (thus lacking amide linkage), iii) a backbone with a minimum of groups capable of interacting with the subsites of the enzyme thus making it possible to reach a nanomolar affinity for NEP, iv) a low molecular weight. In addition, in order to further improve the bioavailability, solubility and pharmacokinetic parameters of these compounds, labile protections on the functional groups of the described "prodrug" inhibitors introduced on one or both of the terminal parts are also described. This is also the case of homodization by disulfide bond formation, known to improve the passage of endothelial membranes (Fournié-Zaluski et al (1992) 1 Med Chem, 35, 2474-2481) and therefore further enhance the oral bioavailability and the crossing of physiological barriers.

Les composés de la présente invention pourront être administrés par voie parentérale, topique, nasale ou orale. Les composés de la présente invention possèdent la formule générale (I) suivante: RS-C(R1)(R2)-CO-CH2-CH(R3)-CO-R4 (I) dans laquelle: a) R représente : - un hydrogène ; - un groupement alkanoyle R'CO-, avec R' représentant un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogènes ; - un groupement alkylthio R'S- ou alkanoylthio R'COS-, avec R' ayant la même définition que ci-dessus ; - un alkoxyalkyloxycarbonyl R"C(0)0-CH(R")OC(0)- avec R" et R" ' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone ; - un groupement S-cysteinyl (H2N)(CO2H)CH-CH2-S-; ou - un groupement -S-C(R1R2)-CO-CH2-CH(R3)-CO-R4, avec R1, R2, R3 et R4 tels que ci-dessous formant un composé de formule (I) symétrique ; b) R1 représente - un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, substitué, ou non, par : - un groupement -0R5, -SR5 ou -S-0-R5, avec R5 représentant un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 carbones, un groupement phényle ou benzyle ; - un groupement -0O2R6, avec R6 représentant un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement benzyle ; - un groupement -NR7R8, avec R7 et R8 représentant indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle ou benzyle ou avec -NR7R8 pris ensemble représentant un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, de préférence représentant une morpholine ou piperidine; - un groupement carboxamide -CONR7R8, avec -NR7R8 ayant la même définition que ci-dessus ; - un groupement phényle, substitué, ou non, par un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome, ou par un groupement - 0R5, avec R5 ayant la même définition que ci-dessus ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un groupement phényle, substitué, ou non, par un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome, ou par un groupement-OR5, avec R5 ayant la même définition que ci-dessus ; et R2 est un hydrogène ; ou R1 et R2 sont identiques et représentent un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone ; ou -C(R1R2)- pris ensemble représente : - un composé cyclique saturé à 5 chaînons, accolé ou non à un cycle aromatique,de préférence conduisant à un cycle indanyle; - un composé cyclique saturé à 6 chaînons ; - un composé hétérocyclique saturé à 6 chaînons comprenant 1 hétéroatome, en position 4, choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, dans lequel lorsque l'hétéroatome est l'azote, l'azote est substitué, ou non, par un groupement alkyl de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement alkanoyle, un groupement phényle ou un groupement benzyle ; C) R3 représente : - un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, substitué, ou non, par: - un groupement -0R5 ou -SR5 ou -S(0)R5, avec R5 représentant un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 carbones, un groupement phényle ou benzyle ; - un groupement -0O2R6, avec R6 représentant un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement benzyle ; - un groupement -NR7R8, avec R7 et R8 représentant indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle ou benzyle ou avec -NR7R8 pris ensemble représentant un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote , de préférence représentant une morpholine ou piperidine; - un groupement carboxamide -CONR7R8, avec -NR7R8 tel que défini ci-dessus ; - un groupement phényle substitué, ou non, par : - un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; - un groupement-OR5, avec R5 ayant la même définition que ci-dessus ; - un groupement phényle ou thiényle ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; ou - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un groupement phényle substitué, ou non, par : - un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; ou - un groupement -0R5, avec R5 ayant la même définition que ci-dessus ; - un phényle ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; d) R4 représente : - un groupement hydroxyle ; - un groupement -NR7R8, avec R7 et R8 étant indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle ou benzyle, ou avec -NR7R8 pris ensemble représentant un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi N ou O; - un groupement alkoxy -0R9, avec R9 représentant: - un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 2 à 6 atomes de carbone ; - un groupement benzyle ; - un groupement -CHRio-COORii, -CHR10-0-C(=0)R11, -CHRio ou -C(=0)-0R11 dans les qu el s R19 et R11 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés de la présente invention peuvent être sous forme de sels d'addition pharmacologiquement acceptables, tels que les sels d'addition des composés de formule (I) avec des bases organiques ou minérales pharmacologiquement acceptables.The compounds of the present invention may be administered parenterally, topically, nasally or orally. The compounds of the present invention have the following general formula (I): RS-C (R 1) (R 2) -CO-CH 2 -CH (R 3) -CO-R 4 (I) wherein: a) R represents: - a hydrogen; an alkanoyl group R'CO-, with R 'representing a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, which may or may not be substituted by one or more halogen atoms; an alkylthio group R'S- or alkanoylthio R'COS-, with R 'having the same definition as above; an alkoxyalkyloxycarbonyl R "C (O) O-CH (R") OC (O) - with R "and R" 'representing, independently of one another, a linear or branched alkyl group of 1 to 6 atoms of carbon ; an S-Cysteinyl (H2N) (CO2H) CH-CH2-S- group; or - a group -S-C (R 1 R 2) -CO-CH 2 -CH (R 3) -CO-R 4, with R 1, R 2, R 3 and R 4 as below forming a compound of formula (I) symmetrical; b) R1 represents - a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, substituted or not by: a group -OR5, -SR5 or -S-O-R5, with R5 representing a hydrogen, a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbons, a phenyl or benzyl group; a group -OO2R6, with R6 representing a hydrogen, a linear or branched alkyl group comprising from 2 to 4 carbon atoms or a benzyl group; a group -NR7R8, with R7 and R8 representing, independently of one another, a hydrogen, a linear or branched alkyl group, of 1 to 4 carbon atoms, a phenyl or benzyl group or with -NR7R8 taken together, representing a saturated 5- or 6-membered heterocycle comprising one or more heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, preferably representing a morpholine or piperidine; a carboxamide group -CONR7R8, with -NR7R8 having the same definition as above; a phenyl group, substituted or not, by one or more halogens taken from fluorine or bromine, or by a group - OR 5, with R 5 having the same definition as above; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated 5- or 6-membered heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated 5- or 6-membered heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a phenyl group, substituted or not, by one or more halogens taken from fluorine or bromine, or by a group -OR5, with R5 having the same definition as above; and R2 is hydrogen; or R1 and R2 are identical and represent a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms; or -C (R 1 R 2) - taken together represents: - a 5-membered saturated cyclic compound, attached or not to an aromatic ring, preferably leading to an indanyl ring; a saturated 6-membered cyclic compound; a 6-membered saturated heterocyclic compound comprising 1 heteroatom, at the 4-position, chosen from oxygen, nitrogen and sulfur, in which, when the heteroatom is nitrogen, the nitrogen is substituted, or not, by an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group, a phenyl group or a benzyl group; C) R3 represents: a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, substituted or not by: a group -OR5 or -SR5 or -S (O) R5, with R5 representing a hydrogen a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbons, a phenyl or benzyl group; a group -OO2R6, with R6 representing a hydrogen, a linear or branched alkyl group comprising from 2 to 4 carbon atoms or a benzyl group; a group -NR7R8, with R7 and R8 representing, independently of one another, a hydrogen, a linear or branched alkyl group, of 1 to 4 carbon atoms, a phenyl or benzyl group or with -NR7R8 taken together, representing a saturated 5- or 6-membered heterocycle comprising one or more heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, preferably representing a morpholine or piperidine; a carboxamide group -CONR7R8, with -NR7R8 as defined above; a phenyl group substituted or not by: one or more halogens taken from fluorine or bromine; a group -OR5, with R5 having the same definition as above; a phenyl or thienyl group; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; or - a 5- or 6-membered saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur; a phenyl group substituted or not by: one or more halogens taken from fluorine or bromine; or - a group -OR5, with R5 having the same definition as above; a phenyl; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; d) R4 represents: - a hydroxyl group; a group -NR7R8, with R7 and R8 being, independently of one another, a hydrogen, a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, a phenyl or benzyl group, or with -NR7R8 taken together a 5- or 6-membered heterocycle having one or more heteroatoms selected from N or O; an alkoxy group -OR9, with R9 representing: a linear or branched alkyl group containing from 2 to 6 carbon atoms; a benzyl group; a group -CHRio-COORii, -CHR10-O-C (= O) R11, -CHR10 or -C (= O) -OR11 in which R19 and R11 represent, independently of one another, a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. The compounds of the present invention may be in the form of pharmacologically acceptable addition salts, such as the addition salts of the compounds of formula (I) with pharmacologically acceptable organic or inorganic bases.

Dans des réalisations particulières de l'invention, les composés possèdent la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone substitué par: - un groupement phényle ; - un groupement phényle substitué par un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; et R2 représente un hydrogène, ou R1 et R2 sont identiques et représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou -C(R1R2)- pris ensemble représente : - un composé cyclique saturé à 5 chaînons ; - un composé cyclique saturé à 5 chaînons accolé à un cycle aromatique ; - un composé cyclique saturé à 6 chaînons ; ou - un composé hétérocyclique saturé à 6 chaînons comprenant 1 hétéroatome, en position 4, choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; et R, R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus.In particular embodiments of the invention, the compounds have the general formula (I) in which R 1 represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or a linear or branched alkyl group of 1 to 6 substituted carbon atoms by: - a phenyl group; a phenyl group substituted by one or more halogens taken from fluorine or bromine; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated 5- or 6-membered heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; and R 2 is hydrogen, or R 1 and R 2 are the same and represent a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or -C (R 1 R 2) - taken together represents: - a saturated 5-membered ring compound; a 5-membered saturated cyclic compound attached to an aromatic ring; a saturated 6-membered cyclic compound; or - a 6-membered saturated heterocyclic compound comprising 1 heteroatom, at the 4-position, selected from oxygen, nitrogen and sulfur; and R, R3 and R4 are as described above.

Plus particulièrement, R1 peut représenter un groupement isobutyl ou un groupement methyle substitué par: - un groupement phényle; - un groupement phényle substitué en position 4 par un halogène pris parmi le fluor ou le brome; - un groupement phényle substitué en position 4 par un groupement phényle; et R2 représente un hydrogène, ou R1 et R2 sont identiques et représentent un groupement méthyle ou éthyle, ou -C(R1R2)- représentent ensemble: - un groupement cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons; ou - un groupement cyclique saturé à 5 chaînons accolé à un cycle aromatique.More particularly, R 1 may represent an isobutyl group or a methyl group substituted with: a phenyl group; a phenyl group substituted in the 4-position by a halogen taken from fluorine or bromine; a phenyl group substituted in the 4-position by a phenyl group; and R2 represents hydrogen, or R1 and R2 are identical and represent a methyl or ethyl group, or -C (R1R2) - together represent: - a 5- or 6-membered saturated cyclic group; or - a 5-membered saturated cyclic group attached to an aromatic ring.

Dans des réalisations particulières de l'invention, R3 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbones substitué par: - un groupement phényle; ou - un groupement phényle substitué par: - un ou plusieurs halogènes pris parmis le fluor ou le brome; - un groupement phényle ou thiényle, et R, R1, R2 et R4 sont tels que décrits ci-dessus. Plus particulièrement, R3 peut représenter un groupement alkyle à un carbone substitué par: - un groupement phényle; - un groupement phényle substitué en position 4 par un halogène pris parmi le fluor ou le brome; - un groupement phényle substitué en position 4 par un groupement phényle.In particular embodiments of the invention, R 3 represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms substituted with: a phenyl group; or a phenyl group substituted with: one or more halogens taken from fluorine or bromine; a phenyl or thienyl group, and R, R1, R2 and R4 are as described above. More particularly, R3 may represent an alkyl group with a carbon substituted with: a phenyl group; a phenyl group substituted in the 4-position by a halogen taken from fluorine or bromine; a phenyl group substituted in the 4-position by a phenyl group.

Dans des réalisations particulières de l'invention, les composés possèdent la formule générale (I) dans laquelle R4 représente un hydroxyle et R, R1, R2 et R3 sont tels que décrits ci-dessus. Des composés préférés possèdent la formule générale (I) dans laquelle a) R représente un hydrogène ; b) R1 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifiée, de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement alkyle, linéaire ou ramifiée, de 1 à 6 atomes de carbone substitué par: - un groupement phényle ; - un groupement phényle substitué par un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; et R2 représente un hydrogène, ou R1 et R2 sont identiques et représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; ou -C(R4R2)- pris ensemble représente : - un composé cyclique saturé à 5 chaînons ; - un composé cyclique saturé à 5 chaînons accolé à un cycle aromatique ; - un composé cyclique saturé à 6 chaînons ; ou - un composé hétérocyclique saturé à 6 chaînons comprenant 1 hétéroatome, en position 4, choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; c) R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone substitué par: - un groupement phényle ; ou - un groupement phényle substitué par : - un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; - un groupement phényle ou thiényle ; d) R4 représente un groupement hydroxyle.In particular embodiments of the invention, the compounds have the general formula (I) wherein R 4 is hydroxyl and R, R 1, R 2 and R 3 are as described above. Preferred compounds have the general formula (I) wherein a) R is hydrogen; b) R1 represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms substituted with: a phenyl group; a phenyl group substituted by one or more halogens taken from fluorine or bromine; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated 5- or 6-membered heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; and R2 represents hydrogen, or R1 and R2 are identical and represent a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms; or -C (R4R2) - taken together represents: - a saturated 5-membered cyclic compound; a 5-membered saturated cyclic compound attached to an aromatic ring; a saturated 6-membered cyclic compound; or - a 6-membered saturated heterocyclic compound comprising 1 heteroatom, at the 4-position, selected from oxygen, nitrogen and sulfur; c) R3 represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms substituted by: a phenyl group; or a phenyl group substituted with: one or more halogens selected from fluorine or bromine; a phenyl or thienyl group; d) R4 represents a hydroxyl group.

Des composés tout particulièrement préférés possèdent la formule générale (I) dans laquelle : - R1= CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph; ou - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2Ph; OU - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1= CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; ou - R1= CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1= CH2(4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1= C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclopentyle; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Phénylcyclopentyle (Indanyl); R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - R1-R2 = Cyclopentyle; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - R1-R2 = Phénylcyclopentyle (Indanyl); R3 = CH2(4-Ph-Ph). Des composés préférés possèdent la formule (I) dans laquelle : - R1 = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - R1 = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Ph-Ph).Very particularly preferred compounds have the general formula (I) wherein: R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph; or - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2Ph; OR - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; or - R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1 = CH2 (4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1 = C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - R1-R2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2 (4-Ph-Ph). Preferred compounds have the formula (I) wherein: R1 = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - R1 = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph).

Les composés de la présente invention peuvent posséder la formule générale (I) dans laquelle R est un hydrogène et Ri un groupement hydroxyle. Dans des modes de réalisation préférés, les composés de la présente invention possèdent la formule générale (I) dans laquelle R est un hydrogène, R4 est un groupement hydroxyle et - R1= CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph; ou - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2Ph; OU - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1= CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; ou - R1= CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1= CH2(4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1= C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclopentyle; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Phénylcyclopentyle (Indanyl); R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - R1-R2 = Cyclopentyle; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - R1-R2 = Phénylcyclopentyle (Indanyl); R3 = CH2(4-Ph-Ph). Les composés de la présente invention peuvent être utilisés en tant que médicament. Plus particulièrement, les composés peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif au moins un des composés décrits ci-dessus en combinaison avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.The compounds of the present invention may have the general formula (I) wherein R is hydrogen and R 1 is a hydroxyl group. In preferred embodiments, the compounds of the present invention have the general formula (I) wherein R is hydrogen, R4 is a hydroxyl group and - R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph; or - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2Ph; OR - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; or - R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1 = CH2 (4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1 = C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - R1-R2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2 (4-Ph-Ph). The compounds of the present invention can be used as a medicine. More particularly, the compounds can be used to prepare pharmaceutical compositions comprising as active ingredient at least one of the compounds described above in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient. Said excipients are selected according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration from the usual excipients which are known to those skilled in the art.

Les composés de la présente invention inhibant les activités enzymatiques de la néprilysine, ces composés et les compositions les renfermant peuvent donc être à ce titre utilisés dans le traitement de pathologies dans lesquelles les substrats de la néprilysine sont impliqués. Par exemple, en inhibant la dégradation des enképhalines, les composés de la présente invention s'avèrent à ce titre être des antidépresseurs et/ou anxiolytiques efficaces. De manière avantageuse, les composés de la présente invention s'avèrent également posséder des propriétés anti-diarrhéiques en protégeant les enképhalines de l'action de la néprilysine. De par leur mode d'action, ils peuvent également être des agents anti-sécrétoires efficaces. Les composés de la présente invention peuvent également s'avérer être des agents cicatrisants 10 efficaces. Ils peuvent être utiles pour réguler les équilibres hydriques dans l'organisme, tel que pour diminuer la surcharge hydrique cardiaque, traiter les oedèmes, éliminer les épanchements hydriques divers (articulations, plèvre, ascite), réduire la pression intra-oculaire et ainsi traiter les glaucomes. 15 Ainsi, les composés de la présente invention peuvent être utiles pour au moins une utilisation choisie parmi les utilisations suivantes: antisecrétoire, anxiolytique, antidépresseur, cicatrisant, régulation des équilibres hydriques dans l'organisme, diminution de la surcharge hydrique cardiaque, traitement des oedèmes ou traitement des glaucomes. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par voie 20 parentérale, telle que par voie intraveineuse, intrathécale ou intradermique, ou par voie orale, topique ou nasale. Les formes administrables par voie parentérale incluent les suspensions aqueuses, les solutions salines isotoniques ou les solutions stériles et injectables qui peuvent contenir des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles. Les formes administrables 25 par voie orale incluent les comprimés, les gélules molles ou dures, les dragées, les poudres, les granules, les solutions buvables (sirop, suspensions orales). Les formes administrables par voie nasale incluent les aérosols, les gouttes. Les formes administrables par voie topique incluent les patchs, les gels, les crèmes, les pommades, les lotions, les sprays, les collyres. La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels 30 que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, l'état d'avancement de la pathologie à traiter et la sensibilité de l'individu à traiter. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou d'une composition selon l'invention, de préférence par voie parentérale, voie orale, topique ou nasale. Les composés de la présente invention peuvent également être utilisés en cosmétologie. Plus particulièrement, les composés de la présente invention peuvent être employés pour préparer des compositions cosmétiques comprenant au moins au moins un des composés décrits ci-dessus en combinaison avec au moins un excipient acceptable. Ces compositions cosmétiques peuvent être utilisées pour réduire les rides et prévenir le vieillissement cutané. Ainsi, dans un autre aspect, la présente invention se rapporte à une méthode de réduction des rides et de prévention du vieillissement cutané comprenant l'application sur la peau d'une 10 composition cosmétique comprenant au moins au moins un des composés décrits ci-dessus en combinaison avec au moins un excipient acceptable. Les composés de la présente invention peuvent être obtenus par différents procédés. Ainsi des composés de formule I pour lesquels R = R2 = H et R4 = OH sont obtenus en 5 étapes 15 à partir d'un acide aminé II de configuration absolue définie, de préférence (R). Etape 1: L'acide aminé II est transformé en dérivé bromé III par réaction de déamination-halogénation, qui, généralement, se fait avec rétention de configuration (Claeson G. et al. (1968) Acta Chem. Scancl. 22, 3155-3159; Dutta A. et al. (1987) 1 Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 111-120). 20 (R 0 H N OH OH P1 OH R1 NaNO2, KBr H2SO4, H20 PMBSH, NaH Iv Le dérivé bromé III est transformé en thioéther IV par substitution nucléophile avec inversion de configuration par action du 4-methoxy-a-toluenethiol (PMBSH) en milieu basique. Etape 2: Préparation de Phalogénométhyl cétone VI à partir de IV Procédé 1: le composé IV est transformé en cétène V soit à partir de l'anhydride mixte de IV (préparé par action de l'isobutylchloroformiate et de N-méthylmorpholine), soit à partir du chlorure d'acide (préparé par action du chlorure de thionyle sur IV). 25 OH 0 iBu, O a,Nmm 2) CH2N2 IV IV Le cétène V est ensuite transformé en halogénométhylcétone VI par bullage d'HC1 gaz ou d'HBr gaz dans le 1,4-Dioxanne, le diéthyléther ou l'acétate d'éthyle. VI Procédé 2: alternativement la chloromethylcétone VI (X=C1) peut être obtenue par action du chloroiodométhane sur l'ester méthylique de IV (préparé en présence de DMAP et d'EDCI ou bien encore par action du chlorure d'acétyle dans le méthanol) en présence de LDA fraîchement préparé (Chen et al. (1997) Tet. Lett. 38, 18, 3175-3178). 10 0 1) EDCI, DMAP, Me0H OH 2) LDA, -78°C, ICH2CI R1 Cl IV Etape 3 Procédé 1: l'halogénométhylcétone VI, traitée par NaI, subit un échange d'halogène et réagit 15 ensuite sur le sel de sodium du dialkylmalonate pour donner le composé VII. R12 peut être un groupement Méthyle, Ethyle ou tert-Butyle. R120(oRi2 fi co2R12 00 PMBS CO2R12 R1 VI NaH, Nal, DME VII Le substituant R3 est introduit par action d'un dérivé bromé R3Br sur l'anion du malonate précédent VII, déprotoné in situ par NaH. On obtient le composé VIII PMBS R3Br PMBS NaH, DME VII VIII Procédé 2: le substituant R3 peut également être introduit directement sur l'halogénométhylcétone VI, dans le cas où X=Br. Ce dernier traité par NaI, subit un échange d'halogène et réagit ensuite sur le sel de sodium du dialkylmalonate substitué pour donner le 5 composé VIII 00 PMBS NaH, Nal, DME R1 VI VIII Cette réaction permet de conserver la configuration du carbone portant le thiol. Etape 4 10 Après hydrolyse des esters de VIII, par action du TFA (cas où R12 est un groupement tert- Butyle) ou par saponification (cas où R12 est un groupement Méthyle ou Ethyle), une décarboxylation à reflux dans le toluène, par exemple, conduit au composé IX. 1) NaOH 2N ou TFA PMBS PMBS 2) Toluène, IX 15 Etape 5 La déprotection du thiol présent sur le composé IX s'effectue en 2 temps par action de DTNP (2,2'-dithiobis(5-nitropyridine)) dans l'acide trifluoroacétique suivi d'une réaction avec le TCEP (tris(2-carboxyethyl)phosphine) (Harris K.M. et al. (2007) 1 Pept. Sci. (2), 81-93) ou bien 20 directement par chauffage dans l'acide trifluoroacétique à 50°C en présence d' anisole pour donner l'acide mercaptoalcanoïque I. PMBS BTFA (1M), TFA HS ou TFA, Anisole, 50°C oui) DTNP, TFA 2) TCEP, CH3CN Alternativement, pour les composés I dans lesquels R1 = R2 = alkyl, R = H et R4 = OH, les chloromethylcétones VI peuvent être préparées à partir d'une réaction entre l' acide bromoacétique et le 4-methoxy benzyl mercaptan suivi par la double alkylation et la transformation en chloromethylcétone VI comme décrit précédemment. SH Me0H, NaOH OH CH3COCI Me0H 1) LiHMDS, RiX 2)LiHMDS, R2X LDA, -78°C CI ICH2CI VI Dans le cas où R1 et R2 forme un cycle.Since the compounds of the present invention inhibit the enzymatic activities of neprilysin, these compounds and the compositions containing them can therefore be used in the treatment of pathologies in which the substrates of neprilysin are involved. For example, by inhibiting the degradation of enkephalins, the compounds of the present invention prove to be effective antidepressants and / or anxiolytics. Advantageously, the compounds of the present invention also appear to possess anti-diarrheal properties by protecting enkephalins from the action of neprilysin. By their mode of action, they can also be effective anti-secretory agents. The compounds of the present invention may also prove to be effective wound healing agents. They can be useful to regulate the water balance in the body, such as to reduce cardiac water overload, treat edema, eliminate various fluidic effusions (joints, pleura, ascites), reduce the intraocular pressure and thus treat the glaucoma. Thus, the compounds of the present invention may be useful for at least one use selected from the following uses: antisecretory, anxiolytic, antidepressant, cicatrisant, regulation of water balance in the body, reduction of cardiac water overload, treatment of oedemas or treatment of glaucoma. The pharmaceutical compositions according to the invention may be administered parenterally, such as intravenously, intrathecally or intradermally, or orally, topically or nasally. Parenteral dosage forms include aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which may contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents. Orally administrable forms include tablets, soft or hard capsules, dragees, powders, granules, oral solutions (syrup, oral suspensions). Nasal administrable forms include aerosols, drops. Topically administrable forms include patches, gels, creams, ointments, lotions, sprays, eye drops. The effective dose of a compound of the invention varies depending on many parameters such as, for example, the chosen route of administration, weight, age, sex, the progress of the pathology. to treat and the sensitivity of the individual to treat. The present invention, according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or a composition according to the invention, preferably parenterally, orally, topically or nasally. The compounds of the present invention can also be used in cosmetology. More particularly, the compounds of the present invention may be employed to prepare cosmetic compositions comprising at least one of the compounds described above in combination with at least one acceptable excipient. These cosmetic compositions can be used to reduce wrinkles and prevent skin aging. Thus, in another aspect, the present invention relates to a method of reducing wrinkles and preventing skin aging comprising applying to the skin a cosmetic composition comprising at least one of the compounds described above in combination with at least one acceptable excipient. The compounds of the present invention can be obtained by various methods. Thus, compounds of formula I for which R = R 2 = H and R 4 = OH are obtained in 5 steps from an amino acid II of defined absolute configuration, preferably (R). Step 1: Amino acid II is converted to brominated derivative III by a deamination-halogenation reaction, which is generally carried out with retention of configuration (Claeson G. et al (1968) Acta Chem Scancl 22, 3155- 3159, Dutta A. et al (1987) 1 Chem Soc. Perkin Trans.1, 111-120). The bromine derivative III is converted to the thioether IV by nucleophilic substitution with 4-methoxy-a-toluenethiol (PMBSH) -converted configuration of 4-methoxy-α-toluenethiol (PMBSH). basic medium Step 2: Preparation of halogenomethyl ketone VI from IV Method 1: Compound IV is converted into ketene V either from the mixed anhydride of IV (prepared by the action of isobutylchloroformate and N-methylmorpholine) or from the acid chloride (prepared by the action of thionyl chloride on IV) .beta.-OHu, Oa, Nmm 2) CH2N2 IV IV The ketene V is then converted into halomethylketone VI by bubbling of HC1 gas or HBr gas in 1,4-dioxane, diethyl ether or ethyl acetate. VI Process 2: alternatively chloromethylketone VI (X = Cl) can be obtained by the action of chloroiodomethane on the methyl ester of IV (prepared in the presence of DMAP and EDCI or else by the action of acetyl chloride in methanol ) in the presence of freshly prepared LDA (Chen et al (1997) Tet, Lett 38, 18, 3175-3178). 1) EDCI, DMAP, MeOH 2) LDA, -78 ° C, ICH 2 Cl 1 Cl IV Step 3 Method 1: halogenomethyl ketone VI, treated with NaI, undergoes halogen exchange and then reacts with the salt of dialkylmalonate to give compound VII. R12 may be methyl, ethyl or tert-butyl. The substituent R3 is introduced by the action of a brominated derivative R3Br on the anion of the above malonate VII, deprotonated in situ with NaH, to give compound VIII PMBS. R3Br PMBS NaH, DME VII VIII Method 2: the substituent R3 can also be introduced directly on the halomethylketone VI, in the case where X = Br. The latter is treated with NaI, undergoes a halogen exchange and then reacts with the salt. of sodium of the dialkylmalonate substituted to give the compound VIII 00 PMBS NaH, Nal, DME R1 VI VIII This reaction makes it possible to preserve the configuration of the carbon carrying the thiol Step 4 After hydrolysis of the VIII esters, by action of the TFA (case where R12 is a tert-Butyl group) or by saponification (where R12 is a methyl or ethyl group), a reflux decarboxylation in toluene, for example, leads to compound IX 1) 2N NaOH or TFA PMBS PMBS 2) Toluene, IX 15 Step 5 The deprot ection of the thiol present on compound IX is carried out in 2 steps by the action of DTNP (2,2'-dithiobis (5-nitropyridine)) in trifluoroacetic acid followed by a reaction with TCEP (tris (2-carboxyethyl) ) phosphine) (Harris KM et al. (2007) 1 Pept. Sci. (2), 81-93) or directly by heating in trifluoroacetic acid at 50 ° C in the presence of anisole to give the mercaptoalkanoic acid I. PMBS BTFA (1M), TFA HS or TFA, Anisole, 50 ° C yes) DTNP, TFA 2) TCEP, CH3CN Alternatively, for the compounds I in which R1 = R2 = alkyl, R = H and R4 = OH, the chloromethylketones VI can be prepared from a reaction between the acid bromoacetic and 4-methoxy benzyl mercaptan followed by double alkylation and conversion to chloromethylketone VI as previously described. ## STR1 ## In the case where R1 and R2 form a ring.

Procédé 1: la chlorométhylcétone VI est préparée directement à partir de l'ester correspondant (méthylique par exemple) par alkylation à l'aide du disulfure du 4-methoxy benzyl mercaptan (ou à partir d'une autre activation de ce thiol) et transformation en chlorométhylcétone VI. LDA, -78°C la> CI ICH2CI Procédé 2: alternativement, la chlorométhylcétone géminée cyclique VI peut être préparée directement à partir de l'ester correspondant (méthylique par exemple) par alkylation à l'aide de 4-methoxy benzylmercaptan activée et transformation en bromométhylcétone VI à l'aide d'une solution de TMSN2. ) NaOH 2) (C0C1)2 3) TMSN2 4) HBr, AcOH VI La suite de la synthèse s'effectue comme décrit précédemment. Dans le cas où R3 est un 4-Bromobenzyl, le composé IX peut subir une réaction de Suzuki pour introduire un aromatique sur le benzyl. Les composés IX, lorsque R2 = H, présentent 2 centres d'asymétrie et sont constitués de 4 stéréoisomères. Lorsque R1 = R2 = alkyl ou cycle, les composés IX présentent un seul centre d'asymétrie et sont donc un mélange de 2 stéréoisomères. Les composés de la présente invention englobent tous les stéréoisomères de I, obtenus après déprotection de IX. Dans le cas où les composés IX sont chiraux, ils peuvent être séparés par précipitation sélective avec des amines chirales comme l'a-méthylbenzylamine ou la noréphédrine ou par HPLC sur colonne chirale. PMBS R1 COOH O COOH ArB(OF1)2, Na2CO3 Pd(PPh3)4 EXEMPLES L'invention sera encore illustrée sans aucunement n'être limitée par les exemples ci-après.Process 1: Chloromethyl ketone VI is prepared directly from the corresponding ester (methyl for example) by alkylation with 4-methoxy benzyl mercaptan disulfide (or from another activation of this thiol) and transformation in chloromethylketone VI. LDA, -78 ° C la> CI ICH2CI Method 2: alternatively, cyclic glycerine chloromethylketone VI can be prepared directly from the corresponding ester (methyl for example) by alkylation using activated 4-methoxy benzylmercaptan and transformation bromomethylketone VI using a solution of TMSN2. NaOH 2) (CoCl 3) 3) TMSN 2 4) HBr, AcOH VI The rest of the synthesis is carried out as described previously. In the case where R 3 is 4-Bromobenzyl, compound IX can undergo a Suzuki reaction to introduce an aromatic on benzyl. Compounds IX, when R2 = H, have 2 centers of asymmetry and consist of 4 stereoisomers. When R 1 = R 2 = alkyl or ring, the IX compounds have a single center of asymmetry and are therefore a mixture of 2 stereoisomers. The compounds of the present invention encompass all stereoisomers of I, obtained after deprotection of IX. In the case where the IX compounds are chiral, they can be separated by selective precipitation with chiral amines such as α-methylbenzylamine or norephedrine or chiral column HPLC. ## STR2 ## EXAMPLES The invention will be further illustrated without being limited by the following examples.

Etape 1: synthèse des acides (R)-2-Bromo carboxyliques o 0 1-12N NaNO2, KBr OH »- H2SO4, H20 OH R1 L'acide aminé de configuration (R)- (39.3 mmol) est solubilisé dans 50 mL d'eau. A 0°C, sont respectivement ajoutés KBr (3.5 eq, 31.8g) puis H2SO4 (7.73mL) goutte à goutte, en contrôlant que la température reste inférieure à 5°C. Le mélange est refroidi à -10°C et NaNO2 (1.3 eq, 3.59g) solubilisé dans 17 mL d'eau est ajouté goutte à goutte. Le mélange est agité 2h à -5°C. Après retour à température ambiante, le mélange est extrait par CH2C12 (2*50mL). La phase organique est lavée par H20, NaC1 sat., séchée sur Na2SO4 pour donner le produit attendu de configuration (R) .Step 1: Synthesis of the (R) -2-Bromo-carboxylic Acids o 0 1-12N NaNO2, KBr OH- - H2SO4, H20 OH R1 The amino acid of configuration (R) - (39.3 mmol) is solubilized in 50 ml of 'water. At 0 ° C, KBr (3.5 eq, 31.8g) and then H2SO4 (7.73mL) are added dropwise, controlling that the temperature remains below 5 ° C. The mixture is cooled to -10 ° C and NaNO2 (1.3 eq, 3.59 g) solubilized in 17 mL of water is added dropwise. The mixture is stirred for 2 hours at -5 ° C. After returning to ambient temperature, the mixture is extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 50 mL). The organic phase is washed with H 2 O, sat. NaCl, dried over Na 2 SO 4 to give the expected product of configuration (R).

III a R1 = CH2Ph: huile jaune claire; (Rdt: 50%); Rf (CH2C12/Me0H): 0.62 RMN (CDC13, 200 MHz): 3.15-3.40 (2H, dd); 4.69 (1H, m); 7.20-7.40 (5H, m) III b R1 = CH2 CH(CH3 )2 : huile; (Rdt: 82.5%); Rf (CH2C12/Me0H): 0.49 RMN (CDC13, 200 MHz): 0.90-1.0 (6H, m); 1.55 (2H, m); 2.40 (1H, m); 4.29 (1H, d) III c R1 = CH2(4-Br-Ph): huile jaune claire; (Rdt: 50%); Rf (CH2C12/Me0H): 0.62 RMN (CDC13, 200 MHz): 3.15-3.40 (2H, dd); 4.70 (1H, m); 7.20-7.40 (4H, m) III d R1 = CH2(4-Ph-Ph): huile jaune claire; (Rdt: 60%); Rf (CH2C12/Me0H): 0.7 RMN (CDC13, 200 MHz): 3.15-3.40 (2H, dd); 4.70 (1H, m); 7.20-7.60 (9H, m) Synthèse des acides (S)-2-(4-methoxybenzylthio)carboxyliques o OH PMBSH, NaH Sous atmosphère inerte, le 4-méthoxybenzyl mercaptan (4.2 mL; 30.06 mmol, 1 eq) est solubilisé dans 70 mL de THF anhydre et 1.1 éq de NaH 60% (1.33 g; 33.07 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité 15 min à température ambiante puis le dérivé bromé 3 (1 eq, 30.06 mmol) solubilisé dans 30 mL de THF est ajouté goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome. Le mélange est agité durant la nuit à température ambiante. Le mélange est évaporé à sec puis est repris par AcOEt. La phase organique est lavée par H20, NaC1 sat., séchée par Na2SO4, évaporée sous pression réduite pour donner le produit brut. Celui-ci est purifié par chromatographie sur silice avec CHex/AcOEt 5/5 comme système d' élution pour donner le composé IV de configuration (S) sous forme d'huile. IV a R1 = CH2Ph: huile; (Rdt: 40%); Rf (CH2C12/Me0H/ 9/1): 0.5 RMN (CDC13, 200 MHz): 2.80-3.10 (2H, m); 3.68 (2H, s); 3.76 (3H, s); 4.53 (1H, t); 6.84 (2H, d); 7.09-7.49 (7H, m) IV b R1 = CH2CH(CH3)2: huile; (Rdt: 26%); (CHex/AcOEt): 0.65 RMN (CDC13, 200 MHz): 0.90-1.0 (6H, m); 1.55 (2H, m); 2.25 (1H, m); 3.40 (1H, d); 3.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 6.8-6.9 (4H, m) IV c R1 = CH2(4-Br-Ph): huile ; (Rdt: 40%), Rf (CH2C12/Me0H/ 9/1): 0.5 RMN (CDC13, 200 MHz): 3.0-3.30 (2H, m); 3.60 (1H, q); 3.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 6.80- 7.20 (8H, m) IV d R1 = CH2(4-Ph-Ph): huile; (Rdt: 50%), Rf (CH2C12/Me0H/ 9/1): 0.6 RMN (CDC13, 200 MHz): 3.0-3.30 (2H, m); 3.60 (1H, q); 3.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 6.80-7.2 (13H, m) Etape 2: Procédé 1: Méthode 1: synthèse de la diazocétone à partir de l'anhydride mixte 0 0 1)i-BuOCI , NMM SN2 2) CH2N2 IV V A une solution d'acide IV (18.5 mmol) dans 20 mL de THF sec, sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement à -20°C, la N-Méthyl morpholine (2.15 mL; 1.05 eq) et iBuOCOC1 (2.52 mL; 1.05 eq). Le mélange est agité pendant 5-10 min à -20°C puis le précipité est filtré sur célite et lavé par 20 mL THF.III to R1 = CH2Ph: light yellow oil; (Yield: 50%); Rf (CH 2 Cl 2 / MeOH): 0.62 NMR (CDCl 3, 200 MHz): 3.15-3.40 (2H, dd); 4.69 (1H, m); 7.20-7.40 (5H, m) IIIb R1 = CH2 CH (CH3) 2: oil; (Yield: 82.5%); Rf (CH 2 Cl 2 / MeOH): 0.49 NMR (CDCl 3, 200 MHz): 0.90-1.0 (6H, m); 1.55 (2H, m); 2.40 (1H, m); 4.29 (1H, d) III c R1 = CH2 (4-Br-Ph): light yellow oil; (Yield: 50%); Rf (CH 2 Cl 2 / MeOH): 0.62 NMR (CDCl 3, 200 MHz): 3.15-3.40 (2H, dd); 4.70 (1H, m); 7.20-7.40 (4H, m) IIId R1 = CH2 (4-Ph-Ph): light yellow oil; (Yield: 60%); Rf (CH 2 Cl 2 / MeOH): 0.7 NMR (CDCl 3, 200 MHz): 3.15-3.40 (2H, dd); 4.70 (1H, m); 7.20-7.60 (9H, m) Synthesis of (S) -2- (4-methoxybenzylthio) carboxylic acids, OH PMBSH, NaH Under an inert atmosphere, 4-methoxybenzyl mercaptan (4.2 mL, 30.06 mmol, 1 eq) is solubilized in 70 mL of anhydrous THF and 1.1 eq of 60% NaH (1.33 g, 33.07 mmol) are added. The mixture is stirred for 15 min at room temperature and the brominated derivative 3 (1 eq, 30.06 mmol) solubilized in 30 mL of THF is added dropwise using a dropping funnel. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is evaporated to dryness and is taken up in AcOEt. The organic phase is washed with H2O, sat. NaCl, dried with Na2SO4, evaporated under reduced pressure to give the crude product. This is purified by chromatography on silica with CHex / AcOEt 5/5 as elution system to give compound IV of configuration (S) as an oil. IV to R1 = CH2Ph: oil; (Yield: 40%); Rf (CH 2 Cl 2 / MeOH / 9/1): 0.5 NMR (CDCl 3, 200 MHz): 2.80-3.10 (2H, m); 3.68 (2H, s); 3.76 (3H, s); 4.53 (1H, t); 6.84 (2H, d); 7.09-7.49 (7H, m) IVb R1 = CH2CH (CH3) 2: oil; (Yield: 26%); (CHex / AcOEt) 0.65 NMR (CDCl3, 200 MHz): 0.90-1.0 (6H, m); 1.55 (2H, m); 2.25 (1H, m); 3.40 (1H, d); 3.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 6.8-6.9 (4H, m) IVc R1 = CH2 (4-Br-Ph): oil; (Yield: 40%), Rf (CH 2 Cl 2 / MeOH / 9/1): 0.5 NMR (CDCl 3, 200 MHz): 3.0-3.30 (2H, m); 3.60 (1H, q); 3.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 6.80- 7.20 (8H, m) IVd R1 = CH2 (4-Ph-Ph): oil; (Yield: 50%), Rf (CH 2 Cl 2 / MeOH / 9/1): 0.6 NMR (CDCl 3, 200 MHz): 3.0-3.30 (2H, m); 3.60 (1H, q); 3.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 6.80-7.2 (13H, m) Step 2: Method 1: Method 1: synthesis of the diazoketone from the mixed anhydride 0 1) i-BuOCI, NMM SN2 2) CH2N2 IV VA an acid solution IV ( 18.5 mmol) in 20 mL of dry THF, under an inert atmosphere, are successively added at -20 ° C., N-methyl morpholine (2.15 mL, 1.05 eq) and iBuOCOCl (2.52 mL, 1.05 eq). The mixture is stirred for 5-10 min at -20 ° C and then the precipitate is filtered through Celite and washed with 20 mL THF.

La solution de CH2N2 dans l'éther (2.5 eq) (préalablement préparée à partir de Diazald® et de KOH dans le carbitol), est transférée à la solution d'ester activé à 0°C. La solution devient jaune. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Méthode 2: synthèse de la diazocétone à partir du chlorure d'acide OH »-- O OH 1) SOCl2 2) CH2N2 L'acide IV (14.5 mmol) est solubilisé dans 23 mL de CH2C12 anhydre. SOC12 (1.5 eq; 21.75 mmol) est ajouté à température ambiante et le mélange est porté 2h au reflux, sous atmosphère inerte. Le mélange est ensuite évaporé à sec pour donner une huile brunâtre. Le produit est solubilisé dans le THF anhydre à raison de 5 mmol/mL.The solution of CH 2 N 2 in ether (2.5 eq) (previously prepared from Diazald® and KOH in carbitol) is transferred to the activated ester solution at 0 ° C. The solution becomes yellow. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Method 2: Synthesis of the diazoketone from the OH-OH acid chloride 1) SOCl2 2) CH2N2 The IV acid (14.5 mmol) is solubilized in 23 mL of anhydrous CH2Cl2. SOC12 (1.5 eq; 21.75 mmol) is added at ambient temperature and the mixture is heated under reflux for 2 hours under an inert atmosphere. The mixture is then evaporated to dryness to give a brownish oil. The product is solubilized in anhydrous THF at a rate of 5 mmol / mL.

La solution de CH2N2 (2.5 eq) dans l'éther, préalablement préparée est transférée à la solution de chlorure d'acide à 0°C. La solution devient jaune. Le mélange est agité 2h à température ambiante, sous atmosphère inerte. Synthèse de la chlorométhylcétone La solution du composé V est placée, sous atmosphère inerte, dans un tricol maintenu à 0°C. Le mélange est saturé en HC1, par bullage à 0°C. Au bout de 30 min, le solvant et l'excès de HC1 sont évaporés sous pression réduite. Le produit est repris dans AcOEt (150 mL) puis est lavé par NaHCO3 10%, H20 et séché sur Na2504 pour donner le produit à l'état brut. Ce dernier est utilisé tel quel sans purification pour l'étape suivante. Procédé 2: synthèse à partir de l'ester méthylique Le chlorure d'acétyle (3eq; 2mL) est ajouté goutte à goutte à 0°C, sous gaz inerte, à une solution d'acide IV (9.1 mmol) dans 50 mL de Me0H anhydre. Le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite, repris dans MTBE (méthyl-tert-butyl éther) (200mL). La phase organique est lavée par NaHCO3 10% (100mL), H20 (100mL) et NaC1 sat. (100mL). La phase organique est séchée sur Na2504 puis est concentrée sous pression réduite pour donner l'ester méthylique à l'état brut. Ce dernier est chromatographié par système flash sur gel de silice. Une solution de LDA (5 éq) dans le THF (55 mL), fraichement préparée à partir de BuLi 1,6M in hexane (15 mL) et de diisopropylamine (3,4 mL), est additionnée goutte-à-goutte en 30 min à l'ester méthylique (4,42 mmol) et au chloroiodométhane (1,3 mL; 4 éq) en solution 2) LDA CH2ICI -78°C R1 R2 VI CI dans 25 mL de THF. La température interne de la réaction est maintenue en dessous de -70°C pendant l'addition et à -75°C pendant 10 min. Une solution d'acide acétique (6mL dans 44 mL de THF) est ajoutée en gardant la température inférieure à -65°C, pour neutraliser le milieu. Le mélange est alors extrait par AcOEt. La phase organique est lavée par NaHCO3 10%, acide citrique 10%, NaC1 sat., séchée sur Na2SO4, puis concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante. VI a R1 = CH2Ph; R2 = H: huile orangée; (Rdt: 93.0%); Rf (CHex/AcOEt 6/4): 0.73 HPLC: Kromasil C18 CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) 60/40 Rt: 19.18 min RMN (CDC13, 200MHz): 2.85 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 3.55 (1H, d); 3.6 (2H, d); 3.7 (3H, s); 4.1 (2H, d); 6.7 (2H, d); 7.2-7.4 (7H, m) VI b R1 = CH2CH(CH3)2; R2 = H: huile orange; (Rdt: 94.0%); Rf (CHex/AcOEt 5/5): 0.68 RMN (CDC13, 200MHz): 0.90-1.0 (6H, m); 1.55 (2H, m); 2.25 (1H, m); 3.40 (1H, d); 3.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 4.25 (2H, d); 6.80 (2H, d); 7.15 (2H, d) VI c R1 = CH2(4-Br-Ph); R2 = H: huile orangée; (Rdt: 85.0%); Rf (CHex/AcOEt 6/4): 0.80 RMN (CDC13, 200MHz): 2.85 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 3.55 (1H, d); 3.6 (2H, d); 3.7 (3H, s); 4.1 (2H, s); 6.7 (2H, d); 7.2-7.4 (6H, m) VI d R1 = CH2(4-Ph-Ph); R2 = H: huile orangée; (Rdt: 90.0%); Rf (CHex/AcOEt 6/4): 0.73 RMN (CDC13, 200MHz): 2.85 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 3.55 (1H, d); 3.6 (2H, d); 3.7 (3H, s); 4.1 (2H, s); 6.7 (2H, d); 7.2-7.5 (11H, m) Synthèse des chlorométhylcétones géminées SH Br.'COOH 0 Me0H, NaOH OH CH3COCI Me0H 1) LiHMDS, RiX 2)LiHMDS, R2X CI VI L'acide bromoacétique (10g, 72mmol) est mis en solution, sous atmosphère inerte, dans 50 mL de Me0H. 11 mL (1.1éq) de 4-methoxybenzyl mercaptan sont ajoutés à 4°C et une solution de soude alcoolique (6.4g de NaOH (2.2 eq) en solution dans 100 mL de Me0H) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est agité 40 min à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est repris dans Et20 (200 mL) et 350 mL de NaHCO3 10%. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH=1 puis est extraite par 350 mL de Et20. La phase organique est lavée par H20 (100mL), NaC1 sat (100mL) et est séchée sur Na2SO4 pour donner 15g d'un solide blanc brut (Rdt : 98%) qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante.The previously prepared solution of CH 2 N 2 (2.5 eq) in ether is transferred to the acid chloride solution at 0 ° C. The solution becomes yellow. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature under an inert atmosphere. Synthesis of Chloromethyl Ketone The solution of compound V is placed, under an inert atmosphere, in a three-neck hold at 0 ° C. The mixture is saturated with HCl, bubbling at 0 ° C. After 30 min, the solvent and the excess of HCl are evaporated under reduced pressure. The product is taken up in AcOEt (150 mL) and is then washed with 10% NaHCO 3, H 2 O and dried over Na 2 SO 4 to give the product in the crude state. The latter is used as it is without purification for the next step. Method 2: Synthesis from the Methyl Ester Acetyl chloride (3eq; 2mL) is added dropwise at 0 ° C., under an inert gas, to a solution of acid IV (9.1 mmol) in 50 ml of Anhydrous MeOH. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure, taken up in MTBE (methyl tert-butyl ether) (200 ml). The organic phase is washed with 10% NaHCO 3 (100 mL), H 2 O (100 mL) and sat. NaCl. (100mL). The organic phase is dried over Na2504 and then concentrated under reduced pressure to give the crude methyl ester. The latter is chromatographed by flash system on silica gel. A solution of LDA (5 eq) in THF (55 mL), freshly prepared from 1.6M BuLi in hexane (15 mL) and diisopropylamine (3.4 mL), was added dropwise in 30 methyl ester (4.42 mmol) and chloroiodomethane (1.3 mL, 4 eq) in solution 2) LDA CH2ClI -78 ° C R1 R2 VI CI in 25 mL of THF. The internal temperature of the reaction is kept below -70 ° C during the addition and at -75 ° C for 10 min. A solution of acetic acid (6 mL in 44 mL of THF) is added keeping the temperature below -65 ° C to neutralize the medium. The mixture is then extracted with AcOEt. The organic phase is washed with 10% NaHCO3, 10% citric acid, sat. NaCl, dried over Na2SO4 and then concentrated under reduced pressure to give the crude product which is used as such for the next step. VI to R1 = CH2Ph; R2 = H: orange oil; (Yield: 93.0%); Rf (CHex / AcOEt 6/4): 0.73 HPLC: Kromasil C18 CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) 60/40 Rt: 19.18 min NMR (CDCl3, 200MHz): 2.85 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 3.55 (1H, d); 3.6 (2H, d); 3.7 (3H, s); 4.1 (2H, d); 6.7 (2H, d); 7.2-7.4 (7H, m) VIb R1 = CH2CH (CH3) 2; R2 = H: orange oil; (Yield: 94.0%); Rf (CHex / AcOEt 5/5): 0.68 NMR (CDCl3, 200MHz): 0.90-1.0 (6H, m); 1.55 (2H, m); 2.25 (1H, m); 3.40 (1H, d); 3.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 4.25 (2H, d); 6.80 (2H, d); 7.15 (2H, d) VI c R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H: orange oil; (Yield: 85.0%); Rf (CHex / AcOEt 6/4): 0.80 NMR (CDCl3, 200MHz): 2.85 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 3.55 (1H, d); 3.6 (2H, d); 3.7 (3H, s); 4.1 (2H, s); 6.7 (2H, d); 7.2-7.4 (6H, m) VId R1 = CH2 (4-Ph-Ph); R2 = H: orange oil; (Yield: 90.0%); Rf (CHex / AcOEt 6/4): 0.73 NMR (CDCl3, 200MHz): 2.85 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 3.55 (1H, d); 3.6 (2H, d); 3.7 (3H, s); 4.1 (2H, s); 6.7 (2H, d); 7.2-7.5 (11H, m) Synthesis of the geminated chloromethylketones SH Br.'COOH 0 MeOH, NaOH CH3COCI MeOH 1) LiHMDS, RiX 2) LiHMDS, R2X CI VI The bromoacetic acid (10g, 72mmol) is dissolved, under an inert atmosphere, in 50 mL of MeOH. 11 ml (1.1 eq) of 4-methoxybenzyl mercaptan are added at 4 ° C. and an alcoholic sodium hydroxide solution (6.4 g of NaOH (2.2 eq) dissolved in 100 ml of MeOH) is added dropwise. The mixture is stirred for 40 min at room temperature. The solvent is evaporated under reduced pressure. The product is taken up in Et 2 O (200 mL) and 350 mL of 10% NaHCO 3. The aqueous phase is acidified to pH = 1 and then extracted with 350 mL of Et 2 O. The organic phase is washed with H 2 O (100 mL), sat. NaCl (100 mL) and is dried over Na 2 SO 4 to give 15 g of a crude white solid (yield: 98%) which is used as it is for the next step.

HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 10-90% 15 min, Rt = 10.64 min RMN (CDC13, 200MHz): 3.0 (2H, s); 3.75 (3H, s); 3.75 (2H, s); 6.80 (2H, d); 7.20 (2H, d) Le chlorure d'acétyle (1.5eq; 7.6mL; 106 mmol) est ajouté goutte à goutte à 4°C, sous atmosphère inerte, à une solution de l'acide précédent (70.8 mmol) dans 150 mL de Me0H anhydre. Le mélange est agité durant la nuit à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite, repris dans MTBE (méthyl-tert-butyl éther) (350mL). La phase organique est lavée par HC1 0.5N (2*100mL), NaHCO3 10% (2*100mL), H20 (100mL) et NaC1 sat. (100mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis est concentrée sous pression réduite pour donner l'ester méthylique.HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 10-90% 15 min, Rt = 10.64 min NMR (CDCl3, 200MHz): 3.0 (2H, s); 3.75 (3H, s); 3.75 (2H, s); 6.80 (2H, d); 7.20 (2H, d) Acetyl chloride (1.5eq, 7.6mL, 106 mmol) is added dropwise at 4 ° C, under an inert atmosphere, to a solution of the above acid (70.8 mmol) in 150 mL anhydrous MeOH. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure, taken up in MTBE (methyl tert-butyl ether) (350 ml). The organic phase is washed with 0.5N HCl (2 * 100mL), 10% NaHCO3 (2 * 100mL), H20 (100mL) and sat. NaCl. (100mL). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and is then concentrated under reduced pressure to give the methyl ester.

HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 5.24min RMN (CDC13, 200MHz): 3.1 (2H, s); 3.75 (3H, s); 3.83 (2H, s); 3.85 (3H, s); 6.85 (2H, d); 7.30 (2H, d). Une solution de LiHMDS 1M THF (4.4mL; leq) est ajoutée goutte à goutte, sous atmosphère inerte, à -78°C, à une solution de l'ester précédent (1g; 4.4 mmol; leq) solubilisé dans 5mL de THF anhydre. Le mélange est agité lh à -78°C puis la solution du dérivé RX (1 eq) est ajoutée sous atmosphère inerte à -78°C. Le mélange ramené à température ambiante est agité pendant 3h. Le mélange est à nouveau refroidit à -78°C et leq de LiHMDS est ajouté suivi par 1.5eq de RX. Le mélange ramené à température ambiante est agité pendant 4h. Le mélange est alors partitionné entre 200mL HC1 1N et 300mL AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis est concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut qui purifié par chromatographie sur gel de silice. R1= CH3, R2 = CH3: huile (Rdt: 44%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 7.39 30 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.60 (6H, s); 3.70 (3H, s); 3.80 (2H, s); 3.80 (3H, s); 6.85 (2H, d); 7.25 (2H, d) R1= C2H5, R2 = C2H5: huile (Rdt: 55%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 9.72 min RMN (CDC13, 200MHz): 0.90 (6H, t); 1.85 (4H, m); 3.68 (2H, s); 3.70 (3H, s); 3.80 (3H, s); 6.82 (2H, d); 7.22 (2H, d) La chlorométhylcétone est synthétisée comme décrit en 4b VI e R1 = CH3, R2 = CH3: huile ambrée HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 7.91 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.60 (6H, s); 3.55 (1H, d); 3.60 (2H, s); 3.80 (3H, s); 4.45 (2H, s); 6.7 (2H, d); 7.2 (2H, d) VI f R1= C2H5, R2 = C2H5: huile ambrée HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 10.04 min RMN (CDC13, 200MHz): 0.85 (6H, t); 1.80 (4H, q); 3.55 (1H, d); 3.60 (2H, s); 3.80 (3H, s); 4.45 (2H, s); 6.7 (2H, d); 7.2 (2H, d) Synthèse des chlorométhylcétones cycliques Procédé 1 : VI A une solution dans le THF (9mL), sous atmosphère inerte, de DIPA (diisopropylethylamine) (3 mmol; 1.3 eq; 420pL) est introduit à -10°C, la solution 2.5M de BuLi dans l'hexane (2.77 mmol; 1.1mL; 1.2eq). Le mélange est agité 1h à 0°C. Cette solution de LDA, fraichement préparée, est ajoutée goutte à goutte à une solution d'ester méthylique d'acide cyclopentanoïque dans 5mL de THF à -55°C. Le mélange est agité 1h à -55°C sous atmosphère inerte. Le HMPA (hexylmethylphophoramide) (3.46 mmol; 1.5eq; 610pL) est ajouté et le mélange est agité pendant 10 min à la même température. Une solution de disulfure de 4-methoxybenzyl mercaptan (3 mmol; 1.3 eq; 920 mg) dans 12mL de THF est CI LDA, -78°C ICH2CI R2 LDA, -78°C 2 18. alors ajoutée goutte à goutte à -55°C. Après retour à température ambiante, le mélange est agité durant la nuit. Le mélange est partitionné entre 10mL NH4C1 sat. et 20mL AcOEt. La phase organique est lavée par NH4C1 sat. (2*10 mL), NaC1 sat (2*15 mL), séchée sur Na2SO4 puis est concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice. R1-R2= Cyclopentyl: huile (Rdt: 40%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 30-90% 10 min, Rt = 9.68 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.60-2.40 (8H, m); 3.67 (3H, s); 3.77 (2H, s); 3.80 (3H, s); 6.83 (2H, d); 7.24 (2H, d) La chlorométhylcétone est synthétisée comme décrit en 4b VI g R1, R2 = Cyclopentyl: huile ambrée HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 60-90% 10 min, Rt = 6.47 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.60-1.80 (8H, m); 3.54 (2H, s); 3.80 (3H, s); 4.47 (2H, s); 6.78 (2H, d); 7.22 (2H, d) VI h R1, R2 = Cyclohexyl: huile ambrée HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 8.11 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.40-2.20 (10H, m); 3.45 (2H, s); 3.80 (3H, s); 4.40 (2H, s); 6.80 (2H, d); 7.20 (2H, d) Procédé 2: 1) NaOH 2) (C0C1)2 3) TMSN2 4) HBr, AcOH VI A une solution dans le THF (1 OmL), sous atmosphère inerte, de DIPA (diisopropylethylamine) (16.7 mmol; 1.2 eq; 2.34mL) est introduit à -10°C, la solution 2.5M de BuLi dans l'hexane (16 mmol; 6.4mL; 1.15eq). Le mélange est agité lh à 0°C. Cette solution de LDA, fraichement préparée, est ajoutée goutte à goutte à une solution d'ester méthylique d'acide phenylcyclopentanoïque dans 5mL de THF et HMPA (hexylmethylphophoramide) (1.0eq; 2.5mL) à -78°C. Le mélange est agité lh à -78°C sous atmosphère inerte. Le thiol de 4-methoxybenzyl mercaptan activé (18 mmol; 1.3 eq; 6.37 mg) est ajouté à l'état solide à -78°C. Le mélange est agité 1h30 à -78°C. Le mélange est partitionné entre 200mL HC1 1N et 200mL AcOEt. La phase organique est diluée avec 200 mL AcOEt, lavée par NaC1 sat (200 mL), séchée sur Na2SO4 puis est concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice. R1, R2 = PhénylCyclopentyl: solide blanc (Rdt: 25%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 9.59 min RMN (CDC13, 200MHz): 2.90-3.70 (6H, m); 3.55 (3H, s); 3.65 (3H, s); 6.60-7.10 (8H, m) Le produit de l'étape précédente (1.13g; 3.44 mmol) est solubilisé dans 14mL d'un mélange THF/Me0H. 14mL de NaOH 2N sont ajoutés et le mélange est agité 3h à température ambiante. Le mélange est dilué par 40mL H20. Le mélange est concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée par HC1 1N puis est extraite par MTBE (3 x 100mL), lavée par NaC1 sat (100 mL), séchée sur Na2SO4 puis est concentrée sous pression réduite pour donner un solide blanc (Rdt : 98%). HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 6.50 min Le chlorure d' oxalyle (2 mmol; 1.5eq; 177pL) est ajouté goutte à goutte, sous atmosphère inerte, à 0°C, à une solution de l'acide précédent (1.38 mmol; 434mg) dans 10mL CH2C12, en présence de 201.1L DMF (0.2 eq). Le mélange est laissé revenir à température ambiante puis est agité 30 min à température ambiante. HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 6.70 min. Après évaporation sous pression réduite, le chlorure d'acide est repris, sous atmosphère inerte, dans CH3CN anhydre (5mL) et TMSCHN2 (1M dans Et20) (1.5eq; lmL) est additionné goutte à goutte à 0°C. Le mélange est laissé revenir à température ambiante puis est agité 1h30. Le mélange est ensuite piègé par 3000_, (1.65 mmol; 1.2 eq) HBr 33% dans l'acide acétique. Le mélange est agité 15 min à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite puis est repris par MTBE (200mL). La phase organique est lavée par NaHCO3 10% (100mL), NaC1 sat (50 mL), séchée sur Na2SO4 puis est concentrée sous pression réduite pour donner le composé 6h sous forme d'une huile marron (Rdt: 83%). VI h R1, R2 = Phénylcyclopentyl (Indanyl): solide blanc HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 5.30 5 min RMN (CDC13, 2001V11{z): 2.90-3.70 (6H, m); 3.65 (3H, s); 4.15 (2H, s); 6.60-7.10 (8H, m) Etape 3 Procédé 1 Cl Ri20/01212 0 0 NaH, NaI, DME 10 VI VII Sous atmosphère inerte, 980 mg de NaH à 60% (1 eq) sont ajoutés au dialkylmalonate (1 eq) dans 25mL (1mL/mmol) de DME (1,2-dimethoxyethane). Le mélange est agité lh à température ambiante. 15 Un mélange de chloromethylcétone VI (24.42 mmol) et de NaI (24.42 mmol, 3.66g, 1 eq) dans 50mL de DME est agité à température ambiante pendant 15 min et est ensuite ajouté à une solution fraîchement préparée de sel de sodium de dialkylmalonate. Le mélange est agité 4h à température ambiante. A la fin de la réaction, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est repris dans 20 le dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur Na2504. Le produit est chromatographié sur colonne de silice avec CHex/AcOEt 9/1 comme système d'élution. VII al R1 = CH2Ph, R2 = H, R12 = CH2CH3: huile orangée; (Rdt: 60 %); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0.16 HPLC: Kromasil C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 80/20 Rt: 6.57 min 25 RMN (CDC13, 200MHz): 1.30 (6H, t); 2.70-3.40 (4H, m); 3.45 (1H, t); 3.50 (2H, d); 3.60 (1H, t); 3.65 (3H, s); 4.15 (4H, q); 6.75 (2H, d); 7.2-7.4 (7H, m) VII a2 R1 = CH2Ph, R2 = H, R12 = tBu: huile orangée; (Rdt: 62 %); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0.36 HPLC: Kromasil C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 85/15 Rt: 15.51 min 30 RMN (CDC13, 200MHz): 1.40 (18H, s); 2.70-3.40 (4H, m); 3.45 (1H, t); 3.50 (2H, d); 3.60 (1H, t); 3.65 (3H, s); 6.75 (2H, d); 7.2-7.4 (7H, m) VII b R1 = CH2CH(CH3)2, R2 = H, R12 = tBu: huile orangée; (Rdt: 30 %); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0.49 HPLC: Kromasil C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 90/10 Rt: 6.49 min RMN (CDC13, 200MHz): 0.90-1.0 (6H, m), 1.40 (18H, s); 1.55 (2H, m); 2.15 (1H, m); 3.19 (2H, m); 3.40 (2H, m); 3.50 (2H, d); 3.80 (3H, s); 6.75 (2H, d); 7.2 (2H, d) VII c R1= CH2(4-Br-Ph), R2 = H, R12 = tBu: huile orangée; (Rdt: 62 %); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0.36 HPLC: Kromasil C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 85/15 Rt: 15.51 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.40 (18H, s); 2.70-3.40 (4H, m); 3.45 (1H, t); 3.50 (2H, d); 3.60 (1H, t); 3.65 (3H, s); 6.75 (2H, d); 7.2-7.4 (6H, m) VII d R1= CH2(4-Ph-Ph), R2 = H, R12 = tBu: huile orangée; (Rdt : 60 %); Rf (CHex/AcOEt 9/1): 0.36 HPLC: Kromasil C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 85/15 Rt: 16.71 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.40 (18H, s); 2.70-3.40 (4H, m); 3.45 (1H, t); 3.50 (2H, d); 3.60 (1H, t); 3.65 (3H, s); 6.75 (2H, d); 7.2-7.5 (11H, m) VII e R1 = CH3, R2 = CH3, R12 = Et (Rdt: 40%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 4.87 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.30 (6H, t); 1.55 (6H, s); 3.40 (2H, d); 3.55 (2H, s); 3.75 (1H, t); 3.82 (3H, s); 4.25 (4H, q); 6.85 (2H, d); 7.25 (2H, d) VII f R1 = C2H5, R2= C2H5, R12 = Et (Rdt: 30%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min puis 90- 50%, Rt = 11.56 min RMN (CDC13, 200MHz): 0.80 (6H, t); 1.20 (6H, t); 1.75 (4H, m); 3.30 (2H, s); 3.38 (2H, d); 3.65 (1H, t); 3.72 (3H, s); 4.15 (4H, q); 6.72 (2H, d); 7.15 (2H, d) VII g R1, R2 = Cyclopentyl, R12: Et (Rdt: 24%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 60-90% 10 min, Rt = 8.04 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.29 (6H, t); 1.60-2.30 (8H, m); 3.39 (2H, d); 3.52 (2H, s); 3.74 (1H, t); 3.79 (3H, s); 4.22 (4H, q); 6.83 (2H, d); 7.20 (2H, d) VII h R1, R2 = Cyclohexyl, R12: Et (Rdt: 33%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 7.76 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.29 (6H, t); 1.60-2.30 (10H, m); 3.45 (2H, d); 3.50 (2H, s); 3.75 (1H, t); 3.80 (3H, s); 4.25 (4H, g); 6.85 (2H, d); 7.20 (2H, d) VII i R1, R2 = Phénylcyclopentyl (Inda, R12: Et (Rdt: 80%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 6.57 5 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.20 (6H, t); 2.90-3.60 (9H, m); 3.65 (3H, s); 4.15 (4H, g); 6.607.10 (8H, m) Alkylation du malonate PM BS PMBS R1 R3Br NaH, DME CO2Ri2 CO2Ri2 R3 VIII R1 R2 VII A une solution du produit VII dans 15 mL de DME (dimethoxyethane), sont ajoutés 1.5 eq de NaH 60%. Le mélange est agité 1h à température ambiante puis le dérivé bromé R3Br (3 eq) est ajouté. Le mélange est agité durant la nuit à température ambiante. 15 Le solvant est évaporé sous pression réduite puis le mélange est repris par H20 et AcOEt. La phase organique est lavée par H20, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. Le produit est chromatographié sur silice avec CHex/AcOEt 9/1 comme système d' élution pour donner le produit désiré VIII VIII a R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); R12 = Et: huile orangée 20 VIII b R1= CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph; R12 = tBu: huile orangée VIII c R1 = CH2CH(CF13)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Ph-Ph); R12 = Et: huile orangée VIII d R1 = CH2CH(CF13)2; R2 = H; R3 = CH2Ph; R12 = Et: huile orangée VIII e R1 = CH2CH(CF13)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); R12 = Et: huile orangée VIII f R1 = CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; R12 = tBu: huile orangée 25 VIII g R1 = CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); R12 = tBu: huile orangée VIII h R1 = CH2(4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); R12 = tBu: huile orangée VIII i R1 = CF13; R2 = CH3; R3 = CH2(4-Br-Ph); R12 = Et: huile orangée VIII j R1 = C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2(4-Br-Ph); R12 = Et: huile orangée VIII k R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2(4-Br-Ph); R12 = Et: huile orangée 30 VIII 1 R1-R2 = Cyclohexyl; R3 = CH2(4-Br-Ph); R12 = Et: huile orangée VIII m R1-R2 = Phénylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2(4-Br-Ph); R12 = Et: huile orangée 10 Etape 4 0 COR12 PMBS)CO2Ri2 R1 R2 R3 CO2H 1) NaOH 2N ou TFA, CH2Cl2 PMBS >-- 2) Toluène, 120°C Ri R3 vm IX Lorsque R12 est un groupement Méthyle ou Ethyle, le composé VIII (0.585 mmol) est dissous dans 10 mL de Et0H et NaOH 2N (6eq) est ajouté. Le mélange est agité durant la nuit à température ambiante. L'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le produit est repris dans l'eau et est extrait par Et20. La phase aqueuse est acidifiée par HC1 3N et est extraite par Et20. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis est évaporée sous pression réduite pour donner une huile jaunâtre.HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 5.24min NMR (CDCl3, 200MHz): 3.1 (2H, s); 3.75 (3H, s); 3.83 (2H, s); 3.85 (3H, s); 6.85 (2H, d); 7.30 (2H, d). A solution of 1M LiHMDS THF (4.4mL; leq) is added dropwise, under an inert atmosphere, at -78 ° C., to a solution of the above ester (1 g, 4.4 mmol, leq) solubilized in 5 mL of anhydrous THF. . The mixture is stirred at -78 ° C. for 1 h and then the solution of the RX derivative (1 eq) is added under an inert atmosphere at -78 ° C. The mixture, brought to room temperature, is stirred for 3 hours. The mixture is again cooled to -78 ° C and LiHMDS is added followed by 1.5eq RX. The mixture, brought to ambient temperature, is stirred for 4 hours. The mixture is then partitioned between 200mL HC1 1N and 300mL AcOEt. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and is then concentrated under reduced pressure to give the crude product which is purified by chromatography on silica gel. R1 = CH3, R2 = CH3: oil (Yield: 44%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 7.39 30 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.60 (6H, s); 3.70 (3H, s); 3.80 (2H, s); 3.80 (3H, s); 6.85 (2H, d); 7.25 (2H, d) R1 = C2H5, R2 = C2H5: oil (Yield: 55%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 9.72 NMR (CDCl3, 200MHz): 0.90 (6H, t); 1.85 (4H, m); 3.68 (2H, s); 3.70 (3H, s); 3.80 (3H, s); 6.82 (2H, d); 7.22 (2H, d) Chloromethyl ketone is synthesized as described in 4b VI and R1 = CH3, R2 = CH3: amber oil HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 50-90% min, Rt = 7.91 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.60 (6H, s); 3.55 (1H, d); 3.60 (2H, s); 3.80 (3H, s); 4.45 (2H, s); 6.7 (2H, d); 7.2 (2H, d) VIf R1 = C2H5, R2 = C2H5: amber oil HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 10.04 min NMR ( CDCl3, 200MHz): 0.85 (6H, t); 1.80 (4H, q); 3.55 (1H, d); 3.60 (2H, s); 3.80 (3H, s); 4.45 (2H, s); 6.7 (2H, d); 7.2 (2H, d) Synthesis of Cyclic Chloromethylketones Method 1: VI To a solution in THF (9mL), under an inert atmosphere, DIPA (diisopropylethylamine) (3 mmol, 1.3 eq, 420 μL) is introduced at -10 ° C., the 2.5M solution of BuLi in hexane (2.77 mmol, 1.1mL, 1.2eq). The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. This LDA solution, freshly prepared, is added dropwise to a solution of cyclopentanoic acid methyl ester in 5 mL of THF at -55 ° C. The mixture is stirred for 1 hour at -55 ° C. under an inert atmosphere. HMPA (hexylmethylphosphoramide) (3.46 mmol, 1.5eq, 610 μL) is added and the mixture is stirred for 10 minutes at the same temperature. A solution of 4-methoxybenzyl mercaptan disulfide (3 mmol, 1.3 eq, 920 mg) in 12 mL of THF is CI LDA, -78 ° C ICH 2 Cl 2 LDA, -78 ° C 2 18. then added dropwise at -55 ° C. After returning to ambient temperature, the mixture is stirred overnight. The mixture is partitioned between 10mL NH4C1 sat. and 20mL AcOEt. The organic phase is washed with sat. NH4Cl. (2 * 10 mL), sat NaCl (2 * 15 mL), dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under reduced pressure to give the crude product which is purified by chromatography on silica gel. R1-R2 = Cyclopentyl: oil (Yield: 40%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 30-90% 10 min, Rt = 9.68 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.60-2.40 (8H, m); 3.67 (3H, s); 3.77 (2H, s); 3.80 (3H, s); 6.83 (2H, d); 7.24 (2H, d) Chloromethyl ketone is synthesized as described in 4b VI g R1, R2 = Cyclopentyl: amber oil HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 60-90% 10 min, Rt = 6.47 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.60-1.80 (8H, m); 3.54 (2H, s); 3.80 (3H, s); 4.47 (2H, s); 6.78 (2H, d); 7.22 (2H, d) VI H R1, R2 = Cyclohexyl: amber oil HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 8.11 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.40-2.20 (10H, m); 3.45 (2H, s); 3.80 (3H, s); 4.40 (2H, s); 6.80 (2H, d); 7.20 (2H, d) Method 2: 1) NaOH 2) (CoCl 3) 3) TMSN 2 4) HBr, AcOH VI To a solution in THF (1 OmL), under an inert atmosphere, DIPA (diisopropylethylamine) (16.7 mmol) 1.2 eq, 2.34 ml) is introduced at -10 ° C., the 2.5M solution of BuLi in hexane (16 mmol, 6.4 ml, 1.15 eq). The mixture is stirred at 0 ° C. This freshly prepared solution of LDA is added dropwise to a solution of phenylcyclopentanoic acid methyl ester in 5mL THF and HMPA (hexylmethylphosphoramide) (1.0eq, 2.5mL) at -78 ° C. The mixture is stirred at -78 ° C. under an inert atmosphere. The activated 4-methoxybenzyl mercaptan thiol (18 mmol, 1.3 eq, 6.37 mg) is added in the solid state at -78 ° C. The mixture is stirred for 1 hour at -78 ° C. The mixture is partitioned between 200mL 1N HC1 and 200mL AcOEt. The organic phase is diluted with 200 mL AcOEt, washed with sat. NaCl (200 mL), dried over Na2SO4 and then concentrated under reduced pressure to give the crude product which is purified by chromatography on silica gel. R1, R2 = PhenylCyclopentyl: white solid (Yield: 25%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 9.59 min NMR (CDCl3, 200MHz) : 2.90-3.70 (6H, m); 3.55 (3H, s); 3.65 (3H, s); 6.60-7.10 (8H, m) The product of the previous step (1.13 g, 3.44 mmol) is solubilized in 14 mL of a THF / MeOH mixture. 14 ml of 2N NaOH are added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The mixture is diluted with 40 mL H 2 O. The mixture is concentrated under reduced pressure. The aqueous phase is acidified with 1 N HCl and then extracted with MTBE (3 × 100 mL), washed with sat. NaCl (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under reduced pressure to give a white solid (yield: 98%). HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min, Rt = 6.50 min The oxalyl chloride (2 mmol, 1.5eq, 177pL) is added dropwise, under an inert atmosphere, at 0 ° C., to a solution of the above acid (1.38 mmol, 434 mg) in 10 ml CH 2 Cl 2, in the presence of 201 μM DMF (0.2 eq). The mixture is allowed to come to room temperature and is then stirred for 30 minutes at room temperature. HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 6.70 min. After evaporation under reduced pressure, the acid chloride is taken up, under an inert atmosphere, in anhydrous CH 3 CN (5 mL) and TMSCHN 2 (1M in Et 2 O) (1.5 eq, 1 mL) is added dropwise at 0 ° C. The mixture is allowed to come to room temperature and then stirred for 1 hour and a half. The mixture is then trapped with 3000 μ (1.65 mmol, 1.2 eq) HBr 33% in acetic acid. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure and is taken up in MTBE (200 mL). The organic phase is washed with 10% NaHCO3 (100 mL), sat. NaCl (50 mL), dried over Na2SO4 and then concentrated under reduced pressure to give the compound 6H in the form of a brown oil (yield: 83%). VI h R1, R2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl): white solid HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 5.30 5 min NMR (CDCl3, 2001V11) z): 2.90-3.70 (6H, m); 3.65 (3H, s); 4.15 (2H, s); 6.60-7.10 (8H, m) Step 3 Method 1 Cl R120 / 01212 0 0 NaH, NaI, DME VI VII Under an inert atmosphere, 980 mg of 60% NaH (1 eq) are added to the dialkylmalonate (1 eq) in 25mL (1mL / mmol) of DME (1,2-dimethoxyethane). The mixture is stirred at room temperature. A mixture of chloromethylketone VI (24.42 mmol) and NaI (24.42 mmol, 3.66 g, 1 eq) in 50 mL of DME is stirred at room temperature for 15 minutes and then added to a freshly prepared solution of dialkylmalonate sodium salt. . The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. At the end of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure. The product is taken up in dichloromethane. The organic phase is washed with water and dried over Na2504. The product is chromatographed on a silica column with CHex / AcOEt 9/1 as the elution system. VII al R1 = CH2Ph, R2 = H, R12 = CH2CH3: orange oil; (Yield: 60%); Rf (CHex / AcOEt 9/1): 0.16 HPLC: Kromasil C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 80/20 Rt: 6.57min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.30 (6H, t); 2.70-3.40 (4H, m); 3.45 (1H, t); 3.50 (2H, d); 3.60 (1H, t); 3.65 (3H, s); 4.15 (4H, q); 6.75 (2H, d); 7.2-7.4 (7H, m) VII a2 R1 = CH2Ph, R2 = H, R12 = tBu: orange oil; (Yield: 62%); Rf (CHex / AcOEt 9/1): 0.36 HPLC: Kromasil C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 85/15 Rt: 15.51 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.40 (18H, s); 2.70-3.40 (4H, m); 3.45 (1H, t); 3.50 (2H, d); 3.60 (1H, t); 3.65 (3H, s); 6.75 (2H, d); 7.2-7.4 (7H, m) VIIb R1 = CH2CH (CH3) 2, R2 = H, R12 = tBu: orange oil; (Yield: 30%); Rf (CHex / AcOEt 9/1): 0.49 HPLC: Kromasil C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 90/10 Rt: 6.49min NMR (CDCl3, 200MHz): 0.90-1.0 (6H, m), 1.40 (18H, s); 1.55 (2H, m); 2.15 (1H, m); 3.19 (2H, m); 3.40 (2H, m); 3.50 (2H, d); 3.80 (3H, s); 6.75 (2H, d); 7.2 (2H, d) VII c R1 = CH2 (4-Br-Ph), R2 = H, R12 = tBu: orange oil; (Yield: 62%); Rf (CHex / AcOEt 9/1): 0.36 HPLC: Kromasil C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 85/15 Rt: 15.51 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.40 (18H, s); 2.70-3.40 (4H, m); 3.45 (1H, t); 3.50 (2H, d); 3.60 (1H, t); 3.65 (3H, s); 6.75 (2H, d); 7.2-7.4 (6H, m) VIId R1 = CH2 (4-Ph-Ph), R2 = H, R12 = tBu: orange oil; (Yield: 60%); Rf (CHex / AcOEt 9/1): 0.36 HPLC: Kromasil C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 85/15 Rt: 16.71 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.40 (18H, s); 2.70-3.40 (4H, m); 3.45 (1H, t); 3.50 (2H, d); 3.60 (1H, t); 3.65 (3H, s); 6.75 (2H, d); 7.2-7.5 (11H, m) VIIe R1 = CH3, R2 = CH3, R12 = Et (Yield: 40%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 4.87 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.30 (6H, t); 1.55 (6H, s); 3.40 (2H, d); 3.55 (2H, s); 3.75 (1H, t); 3.82 (3H, s); 4.25 (4H, q); 6.85 (2H, d); 7.25 (2H, d) VII f R1 = C2H5, R2 = C2H5, R12 = Et (Yield: 30%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 50-90% 10 min then 90-50%, Rt = 11.56 min NMR (CDCl3, 200MHz): 0.80 (6H, t); 1.20 (6H, t); 1.75 (4H, m); 3.30 (2H, s); 3.38 (2H, d); 3.65 (1H, t); 3.72 (3H, s); 4.15 (4H, q); 6.72 (2H, d); 7.15 (2H, d) VII g R1, R2 = Cyclopentyl, R12: And (yield: 24%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 60-90% 10 min, Rt = 8.04 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.29 (6H, t); 1.60-2.30 (8H, m); 3.39 (2H, d); 3.52 (2H, s); 3.74 (1H, t); 3.79 (3H, s); 4.22 (4H, q); 6.83 (2H, d); 7.20 (2H, d) VII h R1, R2 = Cyclohexyl, R12: and (Yield: 33%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 7.76 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.29 (6H, t); 1.60-2.30 (10H, m); 3.45 (2H, d); 3.50 (2H, s); 3.75 (1H, t); 3.80 (3H, s); 4.25 (4H, g); 6.85 (2H, d); 7.20 (2H, d) VII R1, R2 = Phenylcyclopentyl (Inda, R12: And (Yield: 80%) HPLC: Atlantis T3, CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min Rt = 6.57 NMR (CDCl3, 200MHz): 1.20 (6H, t), 2.90-3.60 (9H, m), 3.65 (3H, s), 4.15 (4H, g), 6.607.10 (8H, m.p. ) Alkylation of malonate PM BS PMBS R1 R3Br NaH, DME CO2Ri2 CO2Ri2 R3 VIII R1 R2 VII To a solution of product VII in 15 ml of DME (dimethoxyethane), 1.5 eq of 60% NaH are added .The mixture is stirred for 1 hour at room temperature. Then the bromo derivative R 3 Br (3 eq) is added The mixture is stirred overnight at room temperature The solvent is evaporated under reduced pressure and then the mixture is taken up in H 2 O and AcOEt The organic phase is washed with H 2 O, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under reduced pressure The product is chromatographed on silica with CHex / AcOEt 9/1 as elution system to give the desired product VIII VIII R1 = CH2Ph R2 = H R3 = CH2 (4-Br) -Ph); R12 = And: orange oil VIII R1 = CH2Ph R2 = H; R3 = CH2Ph; R12 = tBu: orange oil VIII c R1 = CH2CH (CF13) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); R12 = Et: orange oil VIII d R1 = CH2CH (CF13) 2; R2 = H; R3 = CH2Ph; R12 = Et: orange oil VIII e R1 = CH2CH (CF13) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); R12 = Et: Orange oil VIII R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; R12 = tBu: orange oil VIII R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); R12 = tBu: orange oil VIII h R1 = CH2 (4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); R12 = tBu: orange oil VIII i R1 = CF13; R2 = CH3; R3 = CH2 (4-Br-Ph); R12 = Et: Orange oil VIII R1 = C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2 (4-Br-Ph); R12 = Et: orange oil VIII k R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); R12 = Et: Orange oil VIII 1 R1-R2 = Cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); R12 = Et: Orange oil VIII m R1-R2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2 (4-Br-Ph); R12 = Et: orange oil Step 4 0 COR12 PMBS) CO2Ri2 R1 R2 R3 CO2H 1) 2N NaOH or TFA, CH2Cl2 PMBS> - 2) Toluene, 120 ° C R1 when R12 is a methyl or ethyl group, compound VIII (0.585 mmol) is dissolved in 10 mL of EtOH and 2N NaOH (6 eq) is added. The mixture is stirred overnight at room temperature. Ethanol is evaporated under reduced pressure. The product is taken up in water and extracted with Et20. The aqueous phase is acidified with 3N HCl and is extracted with Et 2 O. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and then evaporated under reduced pressure to give a yellowish oil.

Lorsque R12 est un groupement tert-Butyle, le produit VIII est dissous dans 10 mL de CH2C12 et 10 mL de TFA sont ajoutés. Le mélange est agité 2h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le produit est repris dans l'eau et est extrait par Et20. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis est évaporée sous pression réduite pour donner une huile jaunâtre.When R12 is a tert-Butyl group, product VIII is dissolved in 10 mL of CH2Cl2 and 10 mL of TFA is added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The solvents are evaporated under reduced pressure. The product is taken up in water and extracted with Et20. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and then evaporated under reduced pressure to give a yellowish oil.

Le produit formé est ensuite solubilisé dans 6 mL de toluène et est chauffé à 150°C pendant 12h. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner le composé IX. IX a R1= CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); huile orangée IX b R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph; huile orangée IX c R1 = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Ph-Ph); huile orangée IX d R1 = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2Ph; huile orangée IX e R1 = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); huile orangée IX f R1= CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; huile orangée IX g R1= CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); huile orangée IX h R1= CH2(4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); huile orangée IX i R1 = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2(4-Br-Ph); huile orangée IX j R1= C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2(4-Br-Ph); huile orangée IX k R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2(4-Br-Ph); huile orangée IX 1 R1-R2 = Cyclohexyl; R3 = CH2(4-Br-Ph); huile orangée IX m R1-R2 = Phénylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2(4-Br-Ph); huile orangée Réaction de Suzuki Le composé IX 1 (180mg; 0.356mmo1) est mis en solution dans 2mL de toluène, sous atmosphère inerte. Pd(PPh3)4 (11mg; 3% mol) est ajouté et le mélange est agité 5 min à température ambiante. L'acide phénylboronique (46mg; 0.374 mmol; 1.05 eq) est ajouté dans 1 mL Me0H suivi par 500pt de Na2CO3 2M. Le mélange est porté au reflux 1h30 puis le mélange est concentré sous pression réduite. Le mélange réactionnel est repris par 30mL Et20 et 30 mL HC1 1N. La phase organique est lavée par 20mL HC1 1N, 10 mL NaC1 sat., séchée sur Na2504 et concentrée sous pression réduite. Le produit est chromatographié sur silice avec Hept/AcOEt 65/35 comme système d'élution pour donner le produit désiré IX 1. IX n R1-R2 = Cyclohexyl; R3 = CH2(4-Ph-Ph); 75 mg huile orangée (Rdt: 47%) ESI(+): [M+Na]= 525 HPLC: Atlantis T3 CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 8.60 min IX o R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2(4-Ph-Ph); huile orangée (Rdt: 25%) ESI(-): [M-Hr= 487 HPLC: Atlantis T3 CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 6.60 min IX p Ri-R2 = Phénylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2(4-Ph-Ph); huile orangée (Rdt: 55%) ESI(-): [M-F1]-= 535 HPLC: Atlantis T3 CH3CN(0.1% TFA)/H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 7.45 min Etape 5 PMBS R1 COOH O COOH ArB(OF1)2, Na2CO3 Pd(PPh3)4 PMBS R1 R2 Ix BTFA (1M), TFA ou TFA, Anisole, 50°C ou 1) DTNP, TFA 2) TCEP, CH3CN Méthode 1: Le composé IX (0.53 mmol) de l'étape 7, est solubilisé dans 2.1mL de BTFA (boron tristrifluoroacetate) (1M) (préparé au préalable à partir de BBr3 et de TFA) et est agité lh à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le mélange est purifié par HPLC semi-préparative. I a R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph ESI(+): [M+H]= 329 HPLC: ACE C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) Gradient 60/90 en 30 min; Rt: 7.50 min I b R1 = iBu; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+H]= 372-374 HPLC: ACE C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) Gradient 60/90 en 30 min; Rt: 8.60 min I c R1 = CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+H]= 384 HPLC: ACE C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) Gradient 60/90 en 30 min; Rt: 10.52 min I d R1 = CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph ESI(+): [M+H]= 406-408 HPLC: ACE C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) Gradient 60/90 en 30 min; Rt: 9.01 min I e R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+H]= 406-408 HPLC: Kromasil C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 80/20; Rt: 6.23 min I f R1 = CH2(4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+H]= 482-484 HPLC: ACE C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) Gradient 60/90 en 30 min; Rt: 11.4 min Méthode 2: Le produit IX c (2.03 mmol) est solubilisé dans 10mL de TFA en présence de 5 eq d'anisole (1.1 mL). Le mélange est chauffé 2.5h à 50°C. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le mélange est purifié par HPLC semi-préparative pour donner le composé I b. I b R1 = iBu; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+H]= 372-374 HPLC: ACE C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) Gradient 60/90 en 30 min; Rt: 8.60 min Méthode 3: A une solution, sous atmosphère inerte, du composé IX c (0.447 mmol; 120mg) dans 4.5mL de TFA est ajouté le thioanisole (2.8eq; 0.936 mmol; 114E) suivi par l'addition de 2,2'-dithiobis(5-nitropyridine) (3eq; 1.0 mmol; 417mg): la solution devient orangée. Le mélange est agité à température ambiante pendant lh. Le mélange est concentré sous pression réduite à 30°C. Le disulfure formé est purifié par HPLC semipréparative pour donner 146 mg de produit (Rdt: 62%). Le disulfure précédent est solubilisé dans CH3CN(7201.1L)/H20(1801.1L). Le chlorydrate de la tris(2-carboxyethyl)phosphine (1.2eq; 96 mg) est alors ajouté et le mélange est agité 10 min à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le composé est purifié par HPLC semipréparative pour donner I b Ce schéma de synthèse permet de préserver la chiralité de la molécule si elle existe I b R1 = iBu; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+H]= 372-374 HPLC: ACE C18 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 60/90 en 30 min; Rt: 8.60 min RMN (CDC13, 200MHz): 0.87 (3H, d); 0.89 (3H, d); 1.50-1.80 (3H, m); 2.7-3.5 (6H, m); 7.08 (2H, d); 7.43 (2H, d) Ig R1 = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+Na]= 366-368 HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 50/90 en 10 min; Rt: 6.51 min RMN (DMSO d6, 200MHz): 1.45 (3H, s); 1.47 (3H, s); 2.7-3.2 (5H, m); 7.18 (2H, d); 7.50 (2H, d) I h R1 = C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+Na]= 394-396 HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 3.9 min RMN (DMSO d6, 200MHz): 1.30 (6H, t); 1.75 (4H, q); 2.6-3.1 (5H, m); 7.0 (2H, d); 7.40 (2H, d) I i Ri-R2 = C4H8; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+H]= 370-372 HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 60/90 en 10 min; Rt: 5.0 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.60-2.25 (8H, m); 2.75-3.20 (5H, m); 7.10 (2H, d); 7.44 (2H, d) I j Ri-R2 = C5H10; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+Na]= 382-384 HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 8.97 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.60-2.40 (10H, m); 2.75-3.20 (5H, m); 7.10 (2H, d); 7.44 (2H, d) I k R1-R2 = C8H8; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+Na]= 442 HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 3.84 min RMN (CDC13, 200MHz): 2.70-3.50 (5H, m); 3.60 (2H, d); 3.70 (2H, d); 7.10-7.6 (8H, m) Il Ri-R2 = C5H10; R3 = CH2(4-Ph-Ph) ESI(+): [M+H]= 383 HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 5.35 min RMN (CDC13, 2001V11{z): 1.60-2.40 (10H, m); 2.75-3.20 (5H, m); 7.20-7.60 (9H, m) I m Ri-R2 = C4E18; R3 = CH2(4-Br-Ph) ESI(+): [M+H]= 369 HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 60/40; Rt: 9.79 min RMN (CDC13, 200MHz): 1.60-2.25 (8H, m); 2.75-3.20 (5H, m); 7.05-7.55(9H, m) I n R1-R2 = C8118; R3 = CH2(4-Ph-Ph) ESI(+): [M+H]= 415 HPLC: Atlantis T3 CH3CN/H20 (0.1% TFA) 70/90 en 10 min; Rt: 4.73 min RMN (CDC13, 200MHz): 2.70-3.50 (5H, m); 3.60 (2H, d); 3.70 (2H, d); 7.10-7.8 (13H, m) Mesure des pouvoirs inhibiteurs Les inhibiteurs I revendiqués ont été testés sur la néprilysine de type 1 (E.C.3.4.24.11, NEP-1). Les dosages sont effectués en plaque 96 puits en présence d'un substrat fluorigénique spécifique. De manière générale, les inhibiteurs sont pré-incubés, en concentrations croissantes, avec l'enzyme pendant 10 min, à 37°C. Le substrat est alors ajouté et le mélange est incubé pendant 30 à 60 min à 37°C. La réaction est arrêtée à 4°C et la lecture de la fluorescence émise est faite dans un lecteur de plaque Berthold Twinkle LS970B. On réalise ensuite une courbe d'inhibition en fonction de la concentration en inhibiteur à l'aide du logiciel GraphPad, puis on détermine le Ki à partir de la formule de Cheng Prusoff : Ki=IC50/(1+(S/Km)). Les résultats sont présentés dans les tableaux suivants.The product formed is then solubilized in 6 ml of toluene and is heated at 150 ° C. for 12 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure to give compound IX. IX to R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); orange oil IX b R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph; orange oil IX c R1 = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); orange oil IX d R1 = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2Ph; orange oil IXe R1 = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); orange oil IX R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; orange oil IX g R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); orange oil IX h R1 = CH2 (4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); orange oil IX R1 = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2 (4-Br-Ph); orange oil IX R1 = C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2 (4-Br-Ph); orange oil IX k R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); orange oil IX 1 R1-R2 = Cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); orange oil IX m R1-R2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2 (4-Br-Ph); orange oil Suzuki reaction Compound IX 1 (180 mg, 0.356 mmol) is dissolved in 2 ml of toluene, under an inert atmosphere. Pd (PPh 3) 4 (11 mg, 3 mol%) is added and the mixture is stirred for 5 min at room temperature. Phenylboronic acid (46 mg, 0.374 mmol, 1.05 eq) is added in 1 mL MeOH followed by 500pt of 2M Na2CO3. The mixture is refluxed 1:30 and then the mixture is concentrated under reduced pressure. The reaction mixture is taken up in 30 ml of Et 2 O and 30 ml of 1N HCl. The organic phase is washed with 20 mL of 1 N HCl, 10 mL of sat. NaCl, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The product is chromatographed on silica with Hept / AcOEt 65/35 as elution system to give the desired product IX 1. IX n R1-R2 = Cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); 75 mg orange oil (Yield: 47%) ESI (+): [M + Na] = 525 HPLC: Atlantis T3 CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 8.60 R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); orange oil (Yield: 25%) ESI (-): [M-Hr = 487 HPLC: Atlantis T3 CH3CN (0.1% TFA) / H2O (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 6.60 min IX p R 1 -R 2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2 (4-Ph-Ph); orange oil (Yield: 55%) ESI (-): [M-F1] - = 535 HPLC: Atlantis T3 CH3CN (0.1% TFA) / H20 (0.1% TFA) Gradient 70-90% 10 min, Rt = 7.45 min Step 5 PMBS R1 COOH OCOOH ArB (OF1) 2, Na2CO3 Pd (PPh3) 4 PMBS R1 R2x BTFA (1M), TFA or TFA, Anisole, 50 ° C or 1) DTNP, TFA 2) TCEP, CH3CN Method 1 Compound IX (0.53 mmol) from step 7 is solubilized in 2.1mL of BTFA (boron tristrifluoroacetate) (1M) (prepared beforehand from BBr3 and TFA) and is stirred at room temperature. The solvents are evaporated under reduced pressure and the mixture is purified by semi-preparative HPLC. I to R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph ESI (+): [M + H] = 329 HPLC: ACE C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) Gradient 60/90 in 30 min; Rt: 7.50 min I b R1 = iBu; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + H] = 372-374 HPLC: ACE C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) Gradient 60/90 in 30 min; Rt: 8.60 min I c R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + H] = 384 HPLC: ACE C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 60/90 gradient in 30 min; Rt: 10.52 min I d R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph ESI (+): [M + H] = 406-408 HPLC: ACE C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) Gradient 60/90 in 30 min; Rt: 9.01 min I and R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + H] = 406-408 HPLC: Kromasil C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 80/20; Rt: 6.23min; R1 = CH2 (4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + H] = 482-484 HPLC: ACE C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) Gradient 60/90 in 30 min; Rt: 11.4 min Method 2: The product IX c (2.03 mmol) is solubilized in 10 mL of TFA in the presence of 5 eq of anisole (1.1 mL). The mixture is heated for 2.5 hours at 50 ° C. The solvents are evaporated under reduced pressure and the mixture is purified by semi-preparative HPLC to give the compound I b. I b R1 = iBu; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + H] = 372-374 HPLC: ACE C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) Gradient 60/90 in 30 min; Rt: 8.60 min Method 3: To a solution, under an inert atmosphere, of compound IX c (0.447 mmol, 120 mg) in 4.5 ml of TFA is added the thioanisole (2.8 eq, 0.936 mmol, 114 E) followed by the addition of 2 , 2'-dithiobis (5-nitropyridine) (3eq, 1.0 mmol, 417 mg): the solution becomes orange. The mixture is stirred at ambient temperature for 1 h. The mixture is concentrated under reduced pressure at 30 ° C. The disulfide formed is purified by semi-preparative HPLC to give 146 mg of product (Yield: 62%). The above disulphide is solubilized in CH3CN (7201.1L) / H2O (1801.1L). The tris (2-carboxyethyl) phosphine hydrochloride (1.2 eq; 96 mg) is then added and the mixture is stirred for 10 min at room temperature. The solvents are evaporated under reduced pressure and the compound is purified by semipréparative HPLC to give 1 b. This synthetic scheme makes it possible to preserve the chirality of the molecule if it exists. I b R1 = iBu; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + H] = 372-374 HPLC: ACE C18 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 60/90 in 30 min; Rt: 8.60 min NMR (CDCl3, 200MHz): 0.87 (3H, d); 0.89 (3H, d); 1.50-1.80 (3H, m); 2.7-3.5 (6H, m); 7.08 (2H, d); 7.43 (2H, d) Ig R1 = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + Na] = 366-368 HPLC: Atlantis T3 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 50/90 in 10 min; Rt: 6.51 min NMR (DMSO d6, 200MHz): 1.45 (3H, s); 1.47 (3H, s); 2.7-3.2 (5H, m); 7.18 (2H, d); 7.50 (2H, d); R1 = C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + Na] = 394-396 HPLC: Atlantis T3 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 70/90 in 10 min; Rt: 3.9 min NMR (DMSO d6, 200MHz): 1.30 (6H, t); 1.75 (4H, q); 2.6-3.1 (5H, m); 7.0 (2H, d); 7.40 (2H, d); R 1 -R 2 = C 4 H 8; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + H] = 370-372 HPLC: Atlantis T3 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 60/90 in 10 min; Rt: 5.0 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.60-2.25 (8H, m); 2.75-3.20 (5H, m); 7.10 (2H, d); 7.44 (2H, d); R1-R2 = C5H10; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + Na] = 382-384 HPLC: Atlantis T3 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 70/90 in 10 min; Rt: 8.97 min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.60-2.40 (10H, m); 2.75-3.20 (5H, m); 7.10 (2H, d); 7.44 (2H, d) I k R1-R2 = C8H8; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + Na] = 442 HPLC: Atlantis T3 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 70/90 in 10 min; Rt: 3.84 min NMR (CDCl3, 200MHz): 2.70-3.50 (5H, m); 3.60 (2H, d); 3.70 (2H, d); 7.10-7.6 (8H, m) R1-R2 = C5H10; R3 = CH2 (4-Ph-Ph) ESI (+): [M + H] = 383 HPLC: Atlantis T3 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 70/90 in 10 min; Rt: 5.35 min NMR (CDCl3, 2001V11 (z): 1.60-2.40 (10H, m); 2.75-3.20 (5H, m); 7.20-7.60 (9H, m); m R1-R2 = C4E18; R3 = CH2 (4-Br-Ph) ESI (+): [M + H] = 369 HPLC: Atlantis T3 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 60/40; Rt: 9.79min NMR (CDCl3, 200MHz): 1.60-2.25 (8H, m); 2.75-3.20 (5H, m); 7.05-7.55 (9H, m); R1-R2 = C8118; R3 = CH2 (4-Ph-Ph) ESI (+): [M + H] = 415 HPLC: Atlantis T3 CH3CN / H2O (0.1% TFA) 70/90 in 10 min; Rt: 4.73 min NMR (CDCl3, 200MHz): 2.70-3.50 (5H, m); 3.60 (2H, d); 3.70 (2H, d); 7.10-7.8 (13H, m) Inhibitory potency measurement The claimed inhibitors I were tested on neprilysin type 1 (E.C.3.4.24.11, NEP-1). The assays are performed in 96-well plate in the presence of a specific fluorigenic substrate. In general, the inhibitors are pre-incubated in increasing concentrations with the enzyme for 10 min at 37 ° C. The substrate is then added and the mixture is incubated for 30 to 60 min at 37 ° C. The reaction is stopped at 4 ° C. and the reading of the fluorescence emitted is made in a Berthold Twinkle LS970B plate reader. An inhibition curve is then carried out as a function of the inhibitor concentration using the GraphPad software, then the Ki is determined from the Cheng Prusoff formula: Ki = IC50 / (1+ (S / Km)) . The results are presented in the following tables.

Dosage de la néprilysine (NEP) La néprilysine, purifiée à partir de rein de lapin (Aubry M. et al. 1987, Biochem. Cell. Biol. 65, 398-404), est utilisée à 200ng/mL final dans le tampon Tris 50mM pH 7.4. Le substrat, DansylGly-(NO2)Phe-B-Ala (Goudreau N.et al. (1994) Anal. Biochem., 219, 87-95) (Km=37 1.1M), est dissous dans l'éthanol et est utilisé à 201.1M final. Des concentrations croissantes (de 10-10 à 10-3 M) d'inhibiteurs sont pré-incubées pendant 15 min à 37°C avec la NEP-1 dans le tampon Tris 50mM, pH 7.4. Le substrat est ensuite ajouté et l'incubation est poursuivie pendant 60 min. La réaction est arrêtée en mettant la plaque dans la glace pendant 10 min. La lecture de la fluorescence émise est mesurée dans un fluorimètre à kex= 355nm, kern= 535nm.Neprilysin Assay (NEP) Neprilysin, purified from rabbit kidney (Aubry M. et al., 1987, Biochem Cell Biol., 65, 398-404), is used at 200ng / mL final in Tris buffer 50mM pH 7.4. The substrate, DansylGly- (NO2) Phe-B-Ala (Goudreau N. et al (1994) Anal Biochem., 219, 87-95) (Km = 37.1M), is dissolved in ethanol and is used at 201.1M final. Increasing concentrations (from 10-10 to 10-3 M) of inhibitors are pre-incubated for 15 min at 37 ° C with NEP-1 in 50 mM Tris buffer, pH 7.4. The substrate is then added and the incubation is continued for 60 minutes. The reaction is stopped by placing the plate in ice for 10 minutes. The reading of the emitted fluorescence is measured in a fluorimeter at kex = 355 nm, kern = 535 nm.

Composé R1 R2 R3 R4 NEP-1 Ki (nM) I a Dia 1 +Dia 2 CH2Ph H CH2Ph OH 73 ± 8 la D a 3+D a 4 CH2Ph H CH2Ph OH 1500 ± 200 lb 4 Dia iBu H CH2(4-Br-Ph) OH 20 ± 5 I c Dia 1 +D a 2 CH2(4-Br-Ph) H CH2(4-Br-Ph) OH 310 ± 25 I c Dia 3+ Dia 4 CH2(4-Br-Ph) H CH2(4-Br-Ph) OH 130 ± 40 I d Dia 1 +D a 2 CH2(4-Br-Ph) H CH2Ph OH 2300 ± 300 I d Dia 3+ Dia 4 CH2(4-Br-Ph) H CH2Ph OH 1230 ± 300 le 4 Dia CH2Ph H CH2(4-Br-Ph) OH 50 ± 8 If 4 Dia CH2(4-Ph-Ph) H CH2(4-Br-Ph) OH 250 ± 50 I g 2 stéréos CH3 CH3 CH2(4-Br-Ph) OH 470 ± 40 1h 2 stéréos C2H5 C2H5 CH2(4-Br-Ph) OH 86 ± 9 Ii 2 stéréos \ / CH2(4-Br-Ph) OH 52 ± 4 Ô I' 2 stéréos \ / CH2(4-Br-Ph) OH 43 ± 3 ü I k 2 stéréos \ / CH2(4-Br-Ph) OH 36 ± 3 - Il 2 stéréos \ / CH2(4-Ph-Ph) OH 9 ± 1 1m 2 stéréos \ / CH2(4-Ph-Ph) OH 29 ± 5 Ô In 2 stéréos \ / CH2(4-Ph-Ph) OH 26 ± 1 - Composé R1 R2 R3 R4 NEP-1 Ki (nM) lb Dia 1 (R ou S)- iBu H (R)-CH2(4-Br-Ph) OH 15 ± 1 lb Dia 2 (R ou S)- iBu H (R)-CH2(4-Br-Ph) OH 12 ± 0.5 lb Dia 3 (R ou S)- iBu H (S)-CH2(4-Br-Ph) OH 6 ± 0.5 lb Dia 4 (R ou S)- iBu H (S)-CH2(4-Br-Ph) OH 5 ± 0.4 Il Stéréo 1 \ / (R)-CH2(4-Ph-Ph) OH 4.2 ± 0.1 Il Stéréo 2 (S)-CH2(4-Ph-Ph) OH 36 ± 0.7Compound R1 R2 R3 R4 NEP-1 Ki (nM) I a Dia 1 + Dia 2 CH2Ph H CH2Ph OH 73 ± 8 D a 3 + D a 4 CH2Ph H CH2Ph OH 1500 ± 200 lb 4 Dia iBu H CH2 (4- Br-Ph) OH 20 ± 5 I c Dia 1 + D a 2 CH 2 (4-Br-Ph) H CH 2 (4-Br-Ph) OH 310 ± 25 I c Dia 3+ Dia 4 CH 2 (4-Br) Ph) H CH 2 (4-Br-Ph) OH 130 ± 40 I d Dia 1 + D a 2 CH 2 (4-Br-Ph) H CH 2 Ph 2 OH 2300 ± 300 I d Di 3+ Dia 4 CH 2 (4-Br) ## STR2 ## g 2 stereos CH3 CH3 CH2 (4-Br-Ph) OH 470 ± 40 1h 2 stereos C2H5 C2H5 CH2 (4-Br-Ph) OH 86 ± 9 Ii 2 stereos \ / CH2 (4-Br-Ph) OH 52 ± 2 stereos \ / CH2 (4-Br-Ph) OH 43 ± 3 ü I k 2 stereos \ / CH2 (4-Br-Ph) OH 36 ± 3 - II 2 stereos \ / CH2 (4-Ph) -Ph) OH 9 ± 1 1m 2 stereos \ / CH2 (4-Ph-Ph) OH 29 ± 5 In 2 stereos \ / CH2 (4-Ph-Ph) OH 26 ± 1 - Compound R1 R2 R3 R4 NEP- 1 Ki (nM) lb Dia 1 (R or S) - iBu H (R) -CH 2 (4-Br-Ph) OH 15 ± 1 lb Dia 2 (R or S) - iBu H (R) -CH 2 (4) -Br-Ph) OH 12 ± 0.5 lb Dia 3 (R or S) - iBu H (S) -CH 2 (4-Br-Ph) OH 6 ± 0.5 lb. Dia 4 (R or S) - iBu H (S) -CH 2 (4-Br-Ph) OH 5 ± 0.4 It Stereo 1 / (R) -CH 2 (4-Ph-Ph) OH 4.2 ± 0.1 II Stereo 2 (S) -CH 2 (4-Ph-Ph) OH 36 ± 0.7

Claims (16)

REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) RS-C(R1)(R2)-CO-CH2-CH(R3)-CO-R4 (I) dans laquelle: a) R représente : - un hydrogène ; - un groupement alkanoyle R'CO-, avec R' représentant un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogènes ; - un groupement alkylthio R'S- ou alkanoylthio R'COS-, avec R' ayant la même définition que ci-dessus ; - un alkoxyalkyloxycarbonyl R"C(0)0-CH(R")OC(0)- avec R" et R" ' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone ; - un groupement S-cysteinyl (H2N)(CO2H)CH-CH2-S-; ou - un groupement -S-C(R1R2)-CO-CH2-CH(R3)-CO-R4, avec R1, R2, R3 et R4 tels que ci-dessous formant un composé de formule (I) symétrique ; b) R1 représente - un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, substitué, ou non, par : - un groupement -0R5, -SR5 ou -S-0-R5, avec R5 représentant un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 carbones, un groupement phényle ou benzyle ; - un groupement -0O2R6, avec R6 représentant un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement benzyle ; - un groupement -NR7R8, avec R7 et R8 représentant indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle ou benzyle ou avec -NR7R8 pris ensemble représentant un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote , de préférence représentant une morpholine ou piperidine;- un groupement carboxamide -CONR7R8, avec -NR7R8 ayant la même définition que ci-dessus ; - un groupement phényle, substitué, ou non, par un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome, ou par un groupement - 0R5, avec R5 ayant la même définition que ci-dessus ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un groupement phényle, substitué, ou non, par un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome, ou par un groupement-OR5, avec R5 ayant la même définition que ci-dessus ; et R2 est un hydrogène ; ou R1 et R2 sont identiques et représentent un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone ; ou -C(R1R2)- pris ensemble représente : - un composé cyclique saturé à 5 chaînons, accolé ou non à un cycle aromatique, de préférence conduisant à un cycle indanyle ; - un composé cyclique saturé à 6 chaînons ; - un composé hétérocyclique saturé à 6 chaînons comprenant 1 hétéroatome, en position 4, choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, dans lequel lorsque l'hétéroatome est l'azote, l'azote est substitué, ou non, par un groupement alkyl de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement alkanoyle, un groupement phényle ou un groupement benzyle ; C) R3 représente : - un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, substitué, ou non, par:- un groupement -0R5 ou -SR5 ou -S(0)R5, avec R5 représentant un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 carbones, un groupement phényle ou benzyle ; - un groupement -0O2R6, avec R6 représentant un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement benzyle ; - un groupement -NR7R8, avec R7 et R8 représentant indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle ou benzyle ou avec -NR7R8 pris ensemble représentant un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote , de préférence représentant une morpholine ou piperidine; - un groupement carboxamide -CONR7R8, avec -NR7R8 tel que défini ci-dessus ; - un groupement phényle substitué, ou non, par : - un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; - un groupement-OR5, avec R5 ayant la même définition que ci-dessus ; - un groupement phényle ou thiényle ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; ou - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un groupement phényle substitué, ou non, par : - un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; ou - un groupement -0R5, avec R5 ayant la même définition que ci-dessus ; - un phényle ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; d) R4 représente : - un groupement hydroxyle ;- un groupement -NR7R8, avec R7 et R8 étant indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phényle ou benzyle, ou avec -NR7R8 pris ensemble représentant un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi N ou O; - un groupement alkoxy -0R9, avec R9 représentant: - un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 2 à 6 atomes de carbone ; - un groupement benzyle ; - un groupement -CHRio-COORii, -CHR10-0-C(=0)R11, -CHRio ou -C(=0)-0R11 dans les qu el s R19 et R11 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone.REVENDICATIONS1. A compound of general formula (I) RS-C (R 1) (R 2) -CO-CH 2 -CH (R 3) -CO-R 4 (I) wherein: a) R is: - hydrogen; an alkanoyl group R'CO-, with R 'representing a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, which may or may not be substituted by one or more halogen atoms; an alkylthio group R'S- or alkanoylthio R'COS-, with R 'having the same definition as above; an alkoxyalkyloxycarbonyl R "C (O) O-CH (R") OC (O) - with R "and R" 'representing, independently of one another, a linear or branched alkyl group of 1 to 6 atoms of carbon ; an S-Cysteinyl (H2N) (CO2H) CH-CH2-S- group; or - a group -S-C (R 1 R 2) -CO-CH 2 -CH (R 3) -CO-R 4, with R 1, R 2, R 3 and R 4 as below forming a compound of formula (I) symmetrical; b) R1 represents - a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, substituted or not by: a group -OR5, -SR5 or -S-O-R5, with R5 representing a hydrogen, a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbons, a phenyl or benzyl group; a group -OO2R6, with R6 representing a hydrogen, a linear or branched alkyl group comprising from 2 to 4 carbon atoms or a benzyl group; a group -NR7R8, with R7 and R8 representing, independently of one another, a hydrogen, a linear or branched alkyl group, of 1 to 4 carbon atoms, a phenyl or benzyl group or with -NR7R8 taken together, representing a saturated 5- or 6-membered heterocycle comprising one or more heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, preferably representing a morpholine or piperidine; a carboxamide group -CONR7R8, with -NR7R8 having the same definition as above; a phenyl group, substituted or not, by one or more halogens taken from fluorine or bromine, or by a group - OR 5, with R 5 having the same definition as above; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated 5- or 6-membered heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated 5- or 6-membered heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a phenyl group, substituted or not, by one or more halogens taken from fluorine or bromine, or by a group -OR5, with R5 having the same definition as above; and R2 is hydrogen; or R1 and R2 are identical and represent a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms; or -C (R 1 R 2) - taken together represents: - a 5-membered saturated cyclic compound, attached or not to an aromatic ring, preferably leading to an indanyl ring; a saturated 6-membered cyclic compound; a 6-membered saturated heterocyclic compound comprising 1 heteroatom, at the 4-position, chosen from oxygen, nitrogen and sulfur, in which, when the heteroatom is nitrogen, the nitrogen is substituted, or not, by an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group, a phenyl group or a benzyl group; C) R3 represents: a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, substituted or not by: a group -OR5 or -SR5 or -S (O) R5, with R5 representing a hydrogen a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbons, a phenyl or benzyl group; a group -OO2R6, with R6 representing a hydrogen, a linear or branched alkyl group comprising from 2 to 4 carbon atoms or a benzyl group; a group -NR7R8, with R7 and R8 representing, independently of one another, a hydrogen, a linear or branched alkyl group, of 1 to 4 carbon atoms, a phenyl or benzyl group or with -NR7R8 taken together, representing a saturated 5- or 6-membered heterocycle comprising one or more heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, preferably representing a morpholine or piperidine; a carboxamide group -CONR7R8, with -NR7R8 as defined above; a phenyl group substituted or not by: one or more halogens taken from fluorine or bromine; a group -OR5, with R5 having the same definition as above; a phenyl or thienyl group; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; or - a 5- or 6-membered saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur; a phenyl group substituted or not by: one or more halogens taken from fluorine or bromine; or - a group -OR5, with R5 having the same definition as above; a phenyl; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; d) R4 represents: a hydroxyl group; a group -NR7R8, with R7 and R8 being, independently of one another, a hydrogen, a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, a group phenyl or benzyl, or with -NR7R8 taken together, representing a 5- or 6-membered heterocycle, having one or more heteroatoms selected from N or O; an alkoxy group -OR9, with R9 representing: a linear or branched alkyl group containing from 2 to 6 carbon atoms; a benzyl group; a group -CHRio-COORii, -CHR10-O-C (= O) R11, -CHR10 or -C (= O) -OR11 in which R19 and R11 represent, independently of one another, a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone substitué par: - un groupement phényle ; - un groupement phényle substitué par un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; et R2 représente un hydrogène, ou R1 et R2 sont identiques et représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou -C(R1R2)- pris ensemble représente : - un composé cyclique saturé à 5 chaînons, - un composé cyclique saturé à 5 chaînons accolé à un cycle aromatique ; - un composé cyclique saturé à 6 chaînons ; ou- un composé hétérocyclique saturé à 6 chaînons comprenant 1 hétéroatome, en position 4, choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ;2. Compound according to claim 1 wherein R1 represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms substituted by: a phenyl group; a phenyl group substituted by one or more halogens taken from fluorine or bromine; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated 5- or 6-membered heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; and R2 represents hydrogen, or R1 and R2 are identical and represent a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or -C (R1R2) - taken together represents: - a saturated cyclic compound with 5 members, - a 5-membered saturated cyclic compound attached to an aromatic ring; a saturated 6-membered cyclic compound; or- a 6-membered saturated heterocyclic compound having 1 heteroatom, at the 4-position, selected from oxygen, nitrogen and sulfur; 3. Composé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbones substitué par: - un groupement phényle; ou - un groupement phényle substitué par: - un ou plusieurs halogènes pris parmis le fluor ou le brome; - un groupement phényle ou thiényle.3. Compound according to claim 1 or 2 wherein R3 represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms substituted by: - a phenyl group; or a phenyl group substituted with: one or more halogens taken from fluorine or bromine; a phenyl or thienyl group. 4. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R4 représente un hydroxyle.4. Compound according to one of the preceding claims wherein R4 represents a hydroxyl. 5. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel: a) R représente un hydrogène ; b) R1 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone substitué par: - un groupement phényle ; - un groupement phényle substitué par un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisi(s) parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; - un composé cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons ou hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; et R2 représente un hydrogène, ou R1 et R2 sont identiques et représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; ou -C(R4R2)- pris ensemble représente : - un composé cyclique saturé à 5 chaînons,- un composé cyclique saturé à 5 chaînons accolé à un cycle aromatique ; - un composé cyclique saturé à 6 chaînons ; ou - un composé hétérocyclique saturé à 6 chaînons comprenant 1 hétéroatome, en position 4, choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre ; c) R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone substitué par: - un groupement phényle ; ou - un groupement phényle substitué par : - un ou plusieurs halogènes pris parmi le fluor ou le brome ; - un groupement phényle ou thiényle ; d) R4 représente un groupement hydroxyle.5. Compound according to one of the preceding claims wherein: a) R represents a hydrogen; b) R1 represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms substituted by: - a phenyl group; a phenyl group substituted by one or more halogens taken from fluorine or bromine; a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; a saturated 5- or 6-membered saturated cyclic or saturated 5- or 6-membered heterocyclic compound comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur; and R2 represents hydrogen, or R1 and R2 are identical and represent a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms; or -C (R4R2) - taken together represents: - a 5-membered saturated cyclic compound, - a 5-membered saturated cyclic compound attached to an aromatic ring; a saturated 6-membered cyclic compound; or - a 6-membered saturated heterocyclic compound comprising 1 heteroatom, at the 4-position, selected from oxygen, nitrogen and sulfur; c) R3 represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms substituted by: a phenyl group; or a phenyl group substituted with: one or more halogens selected from fluorine or bromine; a phenyl or thienyl group; d) R4 represents a hydroxyl group. 6. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R1 représente un groupement isobutyle ou un groupement methyle substitué par: - un groupement phényle; - un groupement phényle substitué en position 4 par un halogène pris parmi le fluor ou le brome; - un groupement phényle substitué en position 4 par un groupement phényle; et R2 représente un hydrogène, ou R1 et R2 sont identiques et représentent un groupement méthyle ou éthyle, ou -C(R4R2)- représentent ensemble: - un groupement cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons; ou - un groupement cyclique saturé à 5 chaînons accolé à un cycle aromatique.6. Compound according to one of the preceding claims wherein R1 represents an isobutyl group or a methyl group substituted with: a phenyl group; a phenyl group substituted in the 4-position by a halogen taken from fluorine or bromine; a phenyl group substituted in the 4-position by a phenyl group; and R2 represents hydrogen, or R1 and R2 are identical and represent a methyl or ethyl group, or -C (R4R2) - together represent: - a 5- or 6-membered saturated cyclic group; or - a 5-membered saturated cyclic group attached to an aromatic ring. 7. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 représente un groupement alkyle à un carbone substitué par: - un groupement phényle; - un groupement phényle substitué en position 4 par un halogène pris parmi le fluor ou le brome;- un groupement phényle substitué en position 4 par un groupement phényle.7. Compound according to one of the preceding claims wherein R3 represents an alkyl group with a carbon substituted with: a phenyl group; a phenyl group substituted in the 4-position by a halogen taken from fluorine or bromine, a phenyl group substituted in the 4-position by a phenyl group. 8. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel : - R1= CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph; ou - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2Ph; OU - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1= CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; ou - R1= CH2(4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1= CH2(4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1= C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclopentyle; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Phénylcyclopentyle (Indanyl); R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - R1-R2 = Cyclopentyle; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - R1-R2 = Phénylcyclopentyle (Indanyl); R3 = CH2(4-Ph-Ph).8. Compound according to one of the preceding claims wherein: - R1 = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - = CH2Ph; R2 = H; R3 = CH2Ph; or - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2Ph; OR - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2Ph; or - R1 = CH2 (4-Br-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1 = CH2 (4-Ph-Ph); R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1 = C2H5; R2 = C2H5; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - R1-R2 = Cyclopentyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - R1-R2 = Phenylcyclopentyl (Indanyl); R3 = CH2 (4-Ph-Ph). 9. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel : - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Ph-Ph); ou - = CH2CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Br-Ph); ou - R1-R2 = Cyclohexyle; R3 = CH2(4-Ph-Ph).9. Compound according to one of the preceding claims wherein: - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Ph-Ph); or - = CH2CH (CH3) 2; R2 = H; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Br-Ph); or - R1-R2 = cyclohexyl; R3 = CH2 (4-Ph-Ph). 10. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R est un hydrogène et R4 est un groupement hydroxyle.10. Compound according to one of the preceding claims wherein R is hydrogen and R4 is a hydroxyl group. 11. Composé selon l'une des revendications précédentes pour utilisation en tant que médicaments.11. Compound according to one of the preceding claims for use as medicaments. 12. Composé selon la revendication 11 pour son utilisation en tant qu'antidiarrhéique, antisecrétoire, anxiolytique, antidépresseur, cicatrisant réducteur des épanchements hydriques ou dans le traitement de la surcharge hydrique cardiaque, des oedèmes et glaucomes.12. Compound according to claim 11 for its use as an antidiarrheal, antisecretory, anxiolytic, antidepressant, reductive cicatrizing of fluid effusions or in the treatment of cardiac water overload, oedemas and glaucoma. 13. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.13. Pharmaceutical composition comprising at least one compound according to one of claims 1 to 10 and at least one pharmaceutically acceptable excipient. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 pour son utilisation en tant qu'antidiarrhéique, antisecrétoire, anxiolytique, antidépresseur, cicatrisant, réducteur des épanchements hydriques ou dans le traitement de la surcharge hydrique cardiaque, des oedèmes et glaucomes.14. Pharmaceutical composition according to claim 13 for its use as antidiarrheal, antisecretory, anxiolytic, antidepressant, cicatrizant, reducing fluid effusions or in the treatment of cardiac water overload, oedemas and glaucoma. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 ou 14 destinée à être administrée par voie parentérale, orale, topique ou nasale.15. The pharmaceutical composition of claim 13 or 14 for parenteral, oral, topical or nasal administration. 16. Composition cosmétique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10 et un excipient acceptable.16. Cosmetic composition comprising at least one compound according to one of claims 1 to 10 and an acceptable excipient.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI712582B (en) * 2015-10-14 2020-12-11 法商領先藥物公司 Industrial process for the preparation of (5s,10s)-10-benzyl-16-methyl-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosan-5-aminium (e)-3-carboxyacrylate salt

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2892413A1 (en) * 2005-10-25 2007-04-27 Pharmaleads Soc Par Actions Si New amino acid derivatives, useful to treat depression and different types of pains e.g. acute pain, inflammatory pain and neurogenic pain, are neprilysine and N-amino peptidase inhibitors
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2892413A1 (en) * 2005-10-25 2007-04-27 Pharmaleads Soc Par Actions Si New amino acid derivatives, useful to treat depression and different types of pains e.g. acute pain, inflammatory pain and neurogenic pain, are neprilysine and N-amino peptidase inhibitors
WO2009138436A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Pharmaleads Novel amino acid derivatives, method for preparing same, and therapeutic use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERNARD P. ROQUES ET AL: "Inhibiting the breakdown of endogenous opioids and cannabinoids to alleviate pain", NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, vol. 11, no. 4, 1 April 2012 (2012-04-01), pages 292 - 310, XP055071274, ISSN: 1474-1776, DOI: 10.1038/nrd3673 *
NOBLE F ET AL: "INHIBITION OF THE ENKEPHALIN-METABOLIZING ENZYMES BY THE FIRST SYSTEMICALLY ACTIVE MIXED INHIBITOR PRODRUG RB 101-INDUCES POTENT ANALGESIC RESPONSES IN MICE AND RATS", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, US, vol. 261, no. 1, 1 January 1992 (1992-01-01), pages 181 - 190, XP000386321, ISSN: 0022-3565 *
NOBLE FLORENCE ET AL: "Pain-suppressive effects on various nociceptive stimuli (thermal, chemical, electrical and inflammatory) of the first orally active enkephalin-metabolizing enzyme inhibitor RB 120", PAIN, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 73, no. 3, 1 January 1997 (1997-01-01), pages 383 - 391, XP002386725, ISSN: 0304-3959, DOI: 10.1016/S0304-3959(97)00125-5 *

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