FR2966045A1 - Absorbable device, which is in the form of cellulosic support of dimensions for insertion into a periodontal pocket useful for the extended release of active ingredient in a periodontal pocket for treating periodontal disease - Google Patents
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Abstract
Description
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DISPOSITIF RESORBABLE PERMETTANT LA LIBERATION PROLONGEE DE CHLORHEXIDINE DANS LA POCHE PARODONTALE RESORBABLE DEVICE FOR THE PROLONGED RELEASE OF CHLORHEXIDINE IN THE PERIODONTAL POCKET
Le domaine de la présente invention concerne un nouveau dispositif résorbable (biorésorbable) permettant la libération prolongée de chlorhexidine dans la poche parodontale. Les maladies parodontales sont des maladies inflammatoires d'origine infectieuse, ayant comme étiologie principale le biofilm bactérien bucco-dentaire. Elles intéressent les tissus de soutien de la dent regroupés sous le terme de parodonte à savoir la gencive, le ligament alvéolodentaire, le cément et l'os alvéolaire. Ces maladies se traduisant cliniquement par l'approfondissement du sillon gingivo-dentaire et la formation d'une poche parodontale par destruction progressive du système d'attache de la dent. L'objectif de la thérapeutique parodontale est l'assainissement de ces poches parodontales pour permettre leur cicatrisation. Classiquement, la thérapeutique comprend une phase non chirurgicale appelée thérapeutique initiale anti-infectieuse qui comporte des détartrages-surfaçages radiculaires (DSR) accompagnée de la mise en place d'un contrôle de plaque adéquat afin de permettre l'élimination du biofilm dentaire et du contenu pathogène de la poche et rendre ainsi les surfaces radiculaires compatibles avec une réattache des tissus parodontaux sur la surface radiculaire. Six à douze semaines après ce traitement, une réévaluation est réalisée et des thérapeutiques complémentaires (antibiothérapie, traitement chirurgical) sont proposées. Les thérapeutiques non chirurgicales de DSR à l'aveugle donnent des résultats limités pour des profondeurs de poches supérieures à 5 mm [Heitz-Mayfield et al., 2002]. L'état de l'art décrit : - thèse de Christian Gianella, "étude clinique sur l'effet de deux systèmes biodégradables pour 2 The field of the present invention relates to a new resorbable device (bioabsorbable) for the sustained release of chlorhexidine in the periodontal pocket. Periodontal diseases are inflammatory diseases of infectious origin, having as their main etiology the oral bacterial biofilm. They concern tooth support tissues grouped under the term periodontal period, namely the gingiva, the alveolodental ligament, the cementum and the alveolar bone. These diseases are reflected clinically by the deepening of the gingival sulcus and the formation of a periodontal pocket by progressive destruction of the attachment system of the tooth. The goal of periodontal therapy is to cleanse these periodontal pockets to allow them to heal. Conventionally, the therapy includes a non-surgical phase called initial anti-infectious treatment which includes root scaling-scaling (RSD) accompanied by the establishment of adequate plaque control to allow removal of the dental biofilm and the contents. pathogen and thus make the root surfaces compatible with reattachment of periodontal tissues on the root surface. Six to twelve weeks after this treatment, a reassessment is performed and complementary therapies (antibiotic therapy, surgical treatment) are proposed. Non-surgical blind DSR therapies provide limited results for pocket depths greater than 5 mm [Heitz-Mayfield et al., 2002]. The state of the art describes: - Christian Gianella's thesis, "clinical study on the effect of two biodegradable systems for 2
l'administration locale d'agents anti-infectieux dans les poches parodontales" (2006). Il est décrit qu'une libération de chlorhexidine dans la poche parodontale pendant 3 jours provoque une réduction significative des spirochètes et des bactéries mobiles pendant plus de 2 semaines, tandis qu'une libération sur 9 jours permet de réduire la flore parodontale à des taux négligeables pendant 11 semaines. - EP 388 220 : composition comprenant de la chlorhexidine et une matrice protéique insoluble dans l'eau ; permettant la libération retardée de chlorhexidine dans une poche parodontale sous forme d'un implant. Une spécialité commercialisée d'après cet enseignement est le Periochipe qui se présente sous la forme d'un petit rectangle orangé destiné à être inséré dans les poches parodontales qui présentent une profondeur minimum de 5 mm. Les dimensions du Periochipe sont 4 mm * 5 mm* 350 pm. Chaque Periochipe pèse approximativement 7,4 mg et contient 2,5 mg de digluconate de chlorhexidine (digCHX) dans une matrice biodégradable de gélatine hydrolysée (réticulé par du glutaraldéhyde), soit environ 340 mg de digCHX/g de Periochipe. Le Periochipe contient également de la glycérine et de l'eau purifiée. Cependant, ce dispositif ne libère en réalité la chlorhexidine que sur une période de quelques jours (jusqu'à 3 jours). - Chlosite gel de xanthane contenant 1,5 % de CHX (EP 122 399) ; - US 4 568 535 décrit des dispositifs d'éthylcellulose comprenant du métronidazole à insérer directement dans la poche parodontale pour le traitement des maladies parodontales ; en revanche, on note un manque de praticité de ces dispositifs car ils sont non 3 local administration of anti-infective agents in periodontal pockets "(2006) It is reported that a release of chlorhexidine into the periodontal pocket for 3 days causes a significant reduction of spirochaetes and motile bacteria for more than 2 weeks while a 9-day release reduces periodontal flora at negligible levels for 11 weeks - EP 388 220: A composition comprising chlorhexidine and a water-insoluble protein matrix for delayed release of chlorhexidine in A periodontal pocket in the form of an implant A specialty marketed according to this teaching is the Periochipe which is in the form of a small orange rectangle intended to be inserted into the periodontal pockets which have a minimum depth of 5 mm. The dimensions of Periochipe are 4 mm * 5 mm * 350 pm Each Periochipe weighs approximately 7.4 mg and contains 2.5 mg of digluco chlorhexidine nate (digCHX) in a biodegradable matrix of hydrolyzed gelatin (crosslinked with glutaraldehyde), ie about 340 mg of digCHX / g of Periochipe. Periochipe also contains glycerine and purified water. However, this device actually releases chlorhexidine for a period of a few days (up to 3 days). Chlosite xanthan gel containing 1.5% CHX (EP 122 399); US 4,568,535 discloses ethylcellulose devices comprising metronidazole for direct insertion into the periodontal pocket for the treatment of periodontal diseases; On the other hand, we note a lack of practicality of these devices because they are not 3
résorbables et on ne dispose pas d'information sur la libération ; - JP 2001/055306 divulgue un dispositif à base de pointe de papier et d'un principe actif apte à être inséré dans le canal pulpaire ; Il ressort de ce constat général qu'il est nécessaire de disposer d'un dispositif résorbable, à administrer directement dans la poche parodontale, qui présenterait une libération prolongée de chlorhexidine à dose bactéricide ou bactériostatique sur une période de temps supérieure à celle obtenue avec les dispositifs de l'art antérieur. Il a été remarqué, et ceci de manière surprenante et complètement inattendue, que ce problème technique pouvait être résolu grâce aux pointes de papier largement connues dans ce domaine technique qui, après avoir été rendues résorbables (de préférence par oxydation) et après imprégnation de principe actif, se révèlent être de très efficaces dispositifs de libération et totalement adaptés à une utilisation directe dans la poche parodontale. La présente invention concerne donc un dispositif résorbable permettant la libération prolongée d'un principe actif dans une poche parodontale pour le traitement thérapeutique de maladies parodontales, se présentant sous la forme d'un support cellulosique de dimensions adaptées à son insertion dans une poche parodontale, ledit support cellulosique ayant été rendu résorbable par oxydation avant d'y imprégner ledit principe actif. De préférence, ledit support cellulosique a été rendu résorbable par oxydation avant d'y incorporer ledit principe actif par imprégnation dans une solution aqueuse dudit principe actif. Selon une autre caractéristique de l'invention, le principe actif est un principe actif antiseptique, tel que le chlorure de cétalkonium et la chlorhexidine ou l'un de ses sels tels que le digluconate de chlorhexidine (digCHX), ou un 4 resorbable and there is no information on release; - JP 2001/055306 discloses a device based on paper tip and an active ingredient adapted to be inserted into the pulp canal; It emerges from this general observation that it is necessary to have a resorbable device, to be administered directly into the periodontal pocket, which would have a prolonged release of chlorhexidine at a bactericidal or bacteriostatic dose over a period of time greater than that obtained with the devices of the prior art. Surprisingly and completely unexpectedly, it has been remarked that this technical problem could be solved thanks to the paper tips widely known in this technical field which, having been rendered resorbable (preferably by oxidation) and after principle impregnation active, prove to be very effective release devices and totally suitable for direct use in the periodontal pocket. The present invention therefore relates to a resorbable device for the sustained release of an active ingredient in a periodontal pocket for the therapeutic treatment of periodontal diseases, in the form of a cellulosic support of dimensions adapted to its insertion into a periodontal pocket, said cellulosic carrier having been made resorbable by oxidation before impregnating said active ingredient therein. Preferably, said cellulosic support has been made resorbable by oxidation before incorporating said active principle by impregnation in an aqueous solution of said active ingredient. According to another characteristic of the invention, the active ingredient is an antiseptic active ingredient, such as cetalkonium chloride and chlorhexidine or a salt thereof such as chlorhexidine digluconate (digCHX), or a
principe actif antibiotique, ou encore un principe actif anti-inflammatoire non stéroïdien, voire une association de principes actifs anti-inflammatoires non stéroïdiens avec de la chorhexidine ou l'un de ses sels tels que le digluconate. Selon une autre caractéristique de l'invention, le support cellulosique est une pointe de papier réalisée à partir de fibres de cellulose (homopolymère linéaire à base d'unités anhydroglucopyranose) reliées entre elles par des liaisons glycosidiques (31->4 (microfibrile). Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, le support cellulosique est soumis à une réaction d'oxydation par immersion dans un mélange acide nitrique / acide phosphorique en présence de nitrite de sodium. Selon une autre caractéristique de l'invention, le rapport molaire HNO3/H3PO4 est inférieur à 1. Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, le rapport molaire HNO3/H3PO4 est voisin de 1/2. Selon une autre caractéristique de l'invention, le rapport molaire HNO3/H3PO4 est voisin de 1/3. Selon une autre caractéristique de l'invention, le temps de résorption est supérieur à 2 semaines. Selon une autre caractéristique de l'invention, le temps de résorption est voisin de 28 jours. Selon une autre caractéristique de l'invention, le support cellulosique, après oxydation, est soumis à traitement additionnel de greffage de cyclodextrine ou de maltodextrine. Les pointes de papier sont connues en tant que dispositif pour assécher le canal pulpaire (enlever l'humidité), pour effectuer un prélèvement au sein de la poche parodontale, ces utilisations étant liées à ses propriétés absorbantes. On connaît également les pansements hémostatiques résorbables en cellulose oxydée régénérée de type SURGICEL. antibiotic active ingredient, or a nonsteroidal anti-inflammatory active ingredient or a combination of non-steroidal anti-inflammatory active ingredients with chorhexidine or a salt thereof such as digluconate. According to another characteristic of the invention, the cellulosic support is a paper point made from cellulose fibers (linear homopolymer based on anhydroglucopyranose units) linked together by glycosidic bonds (31-> 4 (microfibrile). According to an advantageous characteristic of the invention, the cellulosic support is subjected to an oxidation reaction by immersion in a nitric acid / phosphoric acid mixture in the presence of sodium nitrite According to another characteristic of the invention, the molar ratio HNO 3 / H3PO4 is less than 1. According to an advantageous characteristic of the invention, the molar ratio HNO3 / H3PO4 is close to 1/2 According to another characteristic of the invention, the molar ratio HNO3 / H3PO4 is close to 1/3 According to another characteristic of the invention, the resorption time is greater than 2 weeks According to another characteristic of the invention, the resorption time is close to 28 days. According to another characteristic of the invention, the cellulosic support, after oxidation, is subjected to additional grafting treatment of cyclodextrin or maltodextrin. Paper tips are known as a device for dewatering the pulp canal (removing moisture), for sampling within the periodontal pocket, these uses being related to its absorbent properties. Absorbable hemostatic dressings made of oxidized regenerated cellulose of the SURGICEL type are also known.
En revanche les pointes de papier ne sont pas connues en tant que support résorbable pour un système de libération d'une substance active. Par pointe de papier, on entend au sens de la présente invention tout support cellulosique pouvant être inséré dans la poche parodontale, soit de dimensions telles qu'elles définissent un volume compris entre 3 à 30 =3; et être facilement manipulable par le chirurgien-dentiste. De préférence, il s'agira de pointe de papier classiquement utilisée en dentisterie. Par exemple, il pourra s'agir de pointes papier fabriquées par Coltène/Whaledent (Langenau, Allemagne), référence Roeke' 340 080. Il s'agit de pointes de cellulose d'une longueur de 28 mm, stériles, de conicité 20 et dont l'extrémité la plus fine présente un diamètre de 80/100 mm. Leur poids moyen est de 12 mg. Elles sont commercialisées en dentisterie opératoire, et plus spécifiquement en endodontie, pour réaliser l'assèchement des canaux pulpaires après débridement. Le taux d'emport de ces pointes papier est de 170 Même humides, elles ne se déchirent pas, ni ne se délitent. La pointe de papier selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un cône effilé de hauteur d'environ 25 à 30 mm et de diamètre de base d'environ 1 mm. Puisqu'il est difficile d'avoir une dimension standard, il est tout à fait envisageable qu'une fois la pointe insérée correctement, la longueur restante soit coupée pour ne pas gêner le patient. Le support cellulosique selon l'invention peut également se présenter sous une autre forme « prête à l'emploi » telle qu'un fil, une fibre, une éponge: par exemple un fil de 0,7 mm de diamètre et 25 mm de longueur, soit un volume de 10 =3 environ en particulier un volume cylindrique de section ovoïde (2-4 mm x 5-6 mm) et d'environ 1 mm d'épaisseur. 6 On the other hand paper tips are not known as a resorbable carrier for an active substance delivery system. For the purpose of the present invention, the term "paper point" is intended to mean any cellulosic support that can be inserted into the periodontal pocket, or of dimensions such that they define a volume of between 3 and 30 = 3; and be easily manipulated by the dentist. Preferably, it will be paper tip conventionally used in dentistry. For example, these may be paper tips manufactured by Coltène / Whaledent (Langenau, Germany), reference Roeke '340 080. These are 28 mm long, sterile, tapered cellulose tips 20 and whose thinnest end has a diameter of 80/100 mm. Their average weight is 12 mg. They are marketed in operative dentistry, and more specifically in endodontics, to achieve the drying of the pulpal channels after debridement. The transport rate of these paper tips is 170. Even wet, they do not tear or break up. The paper tip according to the invention can be in the form of a tapered cone height of about 25 to 30 mm and base diameter of about 1 mm. Since it is difficult to have a standard dimension, it is quite possible that once the tip is inserted correctly, the remaining length is cut so as not to hinder the patient. The cellulosic support according to the invention may also be in another form "ready to use" such as a wire, a fiber, a sponge: for example a wire of 0.7 mm in diameter and 25 mm in length , a volume of about 10 = 3, in particular a cylindrical volume of ovoid section (2-4 mm × 5-6 mm) and about 1 mm thick. 6
Le support cellulosique peut également se présenter sous une forme « à découper » ou « à mettre en forme » avant d'insérer le dispositif dans la poche parodontale tel qu'un morceau de coton ou une pelote de fil, ou encore d'un cube (4 mm x 4 mm), d'un parallélépipède (2-4 mm x 5-6 mm), ou bien d'un film rectangulaire (3 mm x 5 mm). L'obtention d'une cinétique de libération prolongée et plus constante de la chlorhexidine a pour but d'augmenter l'efficacité thérapeutique du dispositif vis à vis des germes pathogènes de la poche parodontale. Ce dispositif présente l'avantage d'agir plus longtemps sur la flore pathogène afin d'atteindre les conditions d'une modification durable de cette flore et le déplacement des équilibres bactériens vers un retour à une flore compatible avec la santé parodontale. Oxydation de la cellulose (+ évaluation du taux de résorption du support) . La cellulose est une molécule entièrement naturelle et biodégradable dans l'environnement ; cependant, elle ne l'est pas par notre organisme (absence de cellulases), on ne peut donc l'utiliser telle quelle. En revanche, si la cellulose subit une oxydation sélective, cela lui confère toute une série de propriétés remarquables en vue d'applications médicales : biorésorption, activité hémostatique et antimicrobienne, chélation et échangeur d'ions. La maîtrise de l'étape d'oxydation va conditionner fondamentalement les caractéristiques de résorption de nos supports. L'oxydation de la cellulose mise en oeuvre dans le cadre de la présente invention s'effectue selon le principe de la méthode décrite par Kumar et Yang en 2002 (Kumar V., Yang T., HNO3/H3PO4-NaNO2 mediated oxidation of cellulose - preparation and characterization of bioabsorbable oxidized celluloses in high yields and with different levels of oxidation. Carbohydrate Polymers, 2002, 48(4) 403-412 : les supports (M et PP) sont immergés dans un mélange d'acides nitrique et phosphorique, en présence de nitrite de sodium, le catalyseur. Les solutions acides de différentes compositions sont préférentiellement réalisées à partir : - d'acide phosphorique H3PO4 à 85 %(Fisher Scientific, CAS 7664 38-2), - d'acide nitrique HNO3 à 65 % (Fisher Scientific, CAS 7697-37-2), - de nitrite de sodium (Sigma Aldrich, CAS 7632-00-0). Les mélanges acides (de volume constant égal à 10 mL) sont définis par un rapport molaire N/P, où N est la quantité d'acide nitrique et P, la quantité d'acide phosphorique. Les mélanges utilisés sont de type 9/1, 2/1, 1/1, 1/1,5, 1/2, 1/3, 1/4, 1/5 et 1/9. Avant traitement, les pointes de papier sont lavées à l'eau chaude pendant 3h30. Les échantillons sont ensuite séchés à l'étuve ventilée à 104°C pendant 1 h, placés au dessiccateur 1/2 h, puis pesés sur une balance de précision. On réalise dans un bécher de 250 mL un mélange de 10 mL des deux acides de telle sorte à obtenir un rapport N/P déterminé. Ce mélange a un volume total de 10 mL pour 10 pointes (chacune correspond à 0,12 g de cellulose), puis on plonge les pointes à l'aide d'une tige de verre dans la solution acide pour les imprégner. On ajoute ensuite 0,12 g de nitrite de sodium puis, après homogénéisation, on recouvre le bécher pour limiter la diffusion de vapeurs rousses qui se forment. Après 24 h, les supports sont extraits de la solution acide et lavés à l'eau distillée jusqu'à ce que le pH des eaux de lavage soit égal à 7. On fait un lavage final dans 500 mL d'une solution de PBS (Phosphate Buffer Saline, pH 7.4 (United States Pharmacopeia 32).). 8 The cellulosic carrier may also be in a "cut-out" or "shaping" form before inserting the device into the periodontal pocket such as a piece of cotton or a ball of yarn, or a cube (4 mm x 4 mm), a parallelepiped (2-4 mm x 5-6 mm), or a rectangular film (3 mm x 5 mm). The goal of obtaining a prolonged and more constant release kinetics of chlorhexidine is to increase the therapeutic efficiency of the device with respect to the pathogenic germs of the periodontal pocket. This device has the advantage of acting longer on the pathogenic flora in order to achieve the conditions of a lasting modification of this flora and the displacement of bacterial equilibria towards a return to a flora compatible with periodontal health. Oxidation of cellulose (+ evaluation of the rate of resorption of the support). Cellulose is an entirely natural molecule that is biodegradable in the environment; however, it is not by our body (lack of cellulases), so it can not be used as is. On the other hand, if the cellulose undergoes selective oxidation, this gives it a series of remarkable properties for medical applications: bioresorption, hemostatic and antimicrobial activity, chelation and ion exchanger. The control of the oxidation step will fundamentally condition the resorption characteristics of our supports. The oxidation of the cellulose used in the context of the present invention is carried out according to the principle of the method described by Kumar and Yang in 2002 (Kumar V., Yang T., HNO3 / H3PO4-NaNO2 mediated oxidation of cellulose The carriers (M and PP) are immersed in a mixture of nitric and phosphoric acids, and are used for the preparation and characterization of bioabsorbable oxidized celluloses in high yields and with different levels of oxidation, Carbohydrate Polymers, 2002, 48 (4) 403-412. in the presence of sodium nitrite, the catalyst The acidic solutions of different compositions are preferably produced from: - phosphoric acid H3PO4 85% (Fisher Scientific, CAS 7664 38-2), - nitric acid HNO3 to 65 % (Fisher Scientific, CAS 7697-37-2), sodium nitrite (Sigma Aldrich, CAS 7632-00-0) The acid mixtures (of constant volume equal to 10 mL) are defined by a molar ratio N / P, where N is the amount of nitric acid and P, the amount of ac The mixtures used are 9/1, 2/1, 1/1, 1 / 1.5, 1/2, 1/3, 1/4, 1/5 and 1/9. Before treatment, the paper tips are washed with hot water for 3h30. The samples are then dried in a ventilated oven at 104 ° C. for 1 hour, placed in the desiccator for 1/2 hour, then weighed on a precision scale. A mixture of 10 ml of the two acids is made in a 250 ml beaker so as to obtain a determined N / P ratio. This mixture has a total volume of 10 ml for 10 tips (each corresponds to 0.12 g of cellulose), then the tips are immersed with a glass rod in the acid solution to impregnate them. 0.12 g of sodium nitrite is then added and, after homogenization, the beaker is covered to limit the diffusion of red fumes that form. After 24 hours, the supports are extracted from the acidic solution and washed with distilled water until the pH of the washings is equal to 7. A final wash is carried out in 500 ml of a solution of PBS ( Phosphate Buffer Saline, pH 7.4 (United States Pharmacopeia 32). 8
Le but de ces lavages est d'éliminer toutes traces de réactifs et d'acidité résiduelle qui pourraient avoir un effet négatif sur la biocompatibilité des dispositifs. Les pointes sont ensuite séchées à l'air ambiant. L'influence du rapport N/P sur la cinétique de résorption a été étudiée. Plus préférentiellement, on choisira un rapport N/P = 1/2 qui est le meilleur compromis entre le taux de résorption maximal atteint et la vitesse de résorption de la pointe papier (voir figure 1). Evaluation du taux de résorption La cinétique de résorption de nos supports en cellulose oxydée constitue notre critère principal d'efficacité de la réaction. En effet, plus les supports présentent un taux d'oxydation élevé, plus leur temps de résorption est court. Le nombre croissant de fonctions -COOH va entraîner une affinité accrue de la cellulose avec les milieux aqueux. Cette affinité va provoquer un gonflement de la structure, qui peut désunir la cohésion des chaînes entre elles et provoquer une dépolymérisation mais aussi provoquer une hydrolyse des chaînes. Le temps de résorption souhaité en clinique est préférentiellement de 28 jours. Afin d'évaluer la cinétique de résorption des supports oxydés, ceux-ci sont séchés à l'étuve ventilée à 104°C pendant 1 h, puis placés au dessiccateur pendant 30 min et pesés afin de définir leur masse initiale. Chaque échantillon est immergé dans 50 mL de solution de tampon phosphate (Phosphate Buffer Saline, pH 7.4 (United States Pharmacopeia 32). L'ensemble est placé dans une enceinte thermostatée à 37°C sous agitation à 100 tr/min (agitateur incubateur). A intervalles réguliers, une pointe papier est prélevée de la solution de tampon phosphate, séchée dans une étuve à 104°C pendant 1 h puis pesée. La mesure de la masse après séchage permet de calculer le taux de résorption : Mf - Mi Taux résorption = * 100 Mi avec Mi : masse initiale Mf : masse finale L'étude de résorption vise à obtenir une pointe papier (PP) résorbable en 28 jours en milieu tamponné (tampon phosphate, pH = 7,4). Ceci permet ensuite de valider sur ce critère les paramètres d'oxydation (rapport N/P) adéquats. La figure 1 présente la cinétique de résorption des PP oxydées selon des rapports N/P différents en milieu tamponné (tampon phosphate, pH = 7,4) en fonction du temps. The purpose of these washes is to remove any traces of reagents and residual acidity that could have a negative effect on the biocompatibility of the devices. The tips are then dried in ambient air. The influence of the N / P ratio on the resorption kinetics has been studied. More preferably, choose a ratio N / P = 1/2 which is the best compromise between the maximum resorption rate achieved and the rate of resorption of the paper tip (see Figure 1). Evaluation of the resorption rate The resorption kinetics of our oxidized cellulose supports is our main criterion for the efficiency of the reaction. Indeed, the more the supports have a high oxidation rate, the shorter their resorption time. The increasing number of -COOH functions will result in increased affinity of cellulose with aqueous media. This affinity will cause swelling of the structure, which can disrupt the cohesion of the chains between them and cause depolymerization but also cause chain hydrolysis. The desired resorption time in the clinic is preferably 28 days. In order to evaluate the resorption kinetics of the oxidized supports, they are dried in a ventilated oven at 104 ° C. for 1 h, then placed in the desiccator for 30 min and weighed in order to define their initial mass. Each sample is immersed in 50 ml of phosphate buffer solution (Phosphate Buffer Saline, pH 7.4 (United States Pharmacopeia 32) .The whole is placed in a thermostatically controlled chamber at 37 ° C. with stirring at 100 rpm (incubator stirrer). At regular intervals, a paper tip is taken from the phosphate buffer solution, dried in an oven at 104 ° C. for 1 hour and then weighed.The measurement of the mass after drying makes it possible to calculate the resorption rate: Mf - Mi Rate resorption = * 100 Mi with Mi: initial mass Mf: final mass The resorption study aims to obtain a resorbable paper tip (PP) in 28 days in a buffered medium (phosphate buffer, pH = 7.4). validate on this criterion the appropriate oxidation parameters (N / P ratio) Figure 1 shows the resorption kinetics of the oxidized PPs in different N / P ratios in buffered medium (phosphate buffer, pH = 7.4) according to time.
Deux grands profils de cinétiques de résorption se dégagent. D'une part, la résorption des PP oxydées selon des rapports N/P > 1 (1/1, 2/1, 9/1) qui ont une perte de masse inférieure à 30 % de leur masse initiale au bout de 28 jours. D'autre part, la résorption des PP oxydées selon des rapports N/P < 1 (1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/9) qui ont une perte de masse supérieure à 80% de leur masse initiale au bout de 16 jours. Two major profiles of resorption kinetics emerge. On the one hand, the resorption of the oxidized PPs in ratios N / P> 1 (1/1, 2/1, 9/1) which have a mass loss of less than 30% of their initial mass after 28 days . On the other hand, the resorption of the oxidized PPs in ratios N / P <1 (1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/9) which have a mass loss greater than 80% of their initial mass after 16 days.
La quantité d'acide phosphorique doit être supérieure à la quantité d'acide nitrique, soit N/P < 1, pour obtenir une bonne résorption. Une oxydation 1/1 est insuffisante pour obtenir une bonne résorption (perte de 20 % seulement). Les oxydations 1/2 à 1/9 permettent d'obtenir une résorption supérieure à 80 au bout de 16 jours, voire quasi-totale pour 1/4, 1/5, et 1/9 (mais on constate une décomposition totale des PP dans le milieu). The amount of phosphoric acid must be greater than the amount of nitric acid, ie N / P <1, to obtain good resorption. A 1/1 oxidation is insufficient to obtain a good resorption (loss of 20% only). The oxidations 1/2 to 1/9 make it possible to obtain a resorption of greater than 80 after 16 days, or almost completely for 1/4, 1/5, and 1/9 (but there is a total decomposition of the PPs. in the middle).
Des taux de résorption 80-85 % sont obtenus pour les pointes papier. Par comparaison, le Periochipe a un taux de résorption proche de 70 80-85% resorption rates are obtained for paper tips. By comparison, Periochipe has a resorption rate close to 70
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, une étape de greffage de dextrines peut être effectuée (cyclodextrines ou maltodextrines) en mettant en oeuvre des 10 In a particular embodiment of the invention, a step of grafting dextrins can be carried out (cyclodextrins or maltodextrins) by using 10
procédés connus dans l'état de la technique tels que ceux décrits dans . EP 115 7156 pour amélioration des propriétés adsorbantes des fibres = procédé de traitement de fibre ; EP 116 5621 = pur procédé de préparation de copolymère de CD (chauffage entre 100 et 200°C pendant 1 min à 60 min) ; EP 182 4531 = biomatériaux porteurs de CD, libération progressive et retardée de molécules actives. processes known in the state of the art such as those described in. EP 115 7156 for improving the adsorbent properties of fibers = fiber treatment method; EP 116 5621 = pure process for preparing a copolymer of CD (heating between 100 and 200 ° C for 1 min to 60 min); EP 182 4531 = biomaterials carrying CD, progressive and delayed release of active molecules.
Matériel de greffage : Les cyclodextrines Découvertes par Villiers en 1891, les cyclodextrines (CD)6 sont des oligomères cycliques du glucose issus de la dégradation enzymatique de l'amidon par les cycloglucosyltransférases. Les CD sont des molécules composées de plusieurs unités de glucose formant une cavité capable d'accueillir d'autres molécules. Trois grandes familles de CD "natives" sont connues ; elles se différencient par la taille de leur cavité : alpha-CD(a-CD): 6 unités de glucose, bêta-C D(R-CD): 7 unités de glucose, gamma-CD(y-CD): 8 unités de glucose. Ce sont des molécules cristallines, homogènes et constituées par l'assemblage d'unités glucopyranose reliées par des liaisons alpha-1,4. Elles se présentent sous la forme d'un godet. L'extérieur de la molécule regroupe les fonctions hydroxyle. L'intérieur regroupe les fonctions étheroxyde et les liaisons C-H. Cette structure confère donc à la surface extérieure des molécules un caractère hydrophile et un caractère hydrophobe à l'intérieur. Les cyclodextrines restent cependant des molécules apolaires. A partir des trois principales CD, de nombreux dérivés ont été développés par amination, alkylation (principalement méthylation), estérification des groupements hydroxyle. Par 11 exemple, l'hydroxypropyl-P-cyclodextrine ou HP-13-CD est obtenue par la substitution du groupe hydroxyle de la R-CD par une fonction 2-hydroxypropyléther. Les propriétés des cyclodextrines varient en fonction du nombre d'unités de glucopyranose constituant les molécules. Les CD sont des molécules cages capables d'accueillir d'autres molécules. L'inclusion peut être soit partielle, soit totale. Le phénomène part du principe d'hydrophobie de la cavité interne de la CD et du substrat aromatique. D'une part, le substrat aromatique est en interaction avec l'eau, d'autre part, il existe des molécules d'eau au sein de la cavité de la CD. En présence de l'un et de l'autre, le cycle aromatique chasse les molécules d'eau et pénètre dans la cavité. Le système se retrouve dans un état thermodynamiquement plus favorable. L'inclusion ne se produira que lorsqu'il y aura complémentarité stérique entre l'hôte et l'invitée. En effet, la complexion d'un substrat dans la CD dépend de sa géométrie. Le substrat ou la partie lipophile du substrat doit avoir une taille compatible avec le diamètre de cavité de la CD. La stabilité du complexe dépend de cette géométrie. Une molécule trop petite n'aura pas suffisamment d'interactions et, au contraire, une molécule trop grande ne pourra pénétrer la cavité de la CD. La R-CD (de qualité technique) et la HP-13-CD (de qualité pharmaceutique) utilisées dans notre étude sont commercialisées par Roquette (Kleptose®, Kleptose HPO ou Kleptose HPBO, Lestrem, France). La y -CD et la HP-Y CD (de qualité pharmaceutique) utilisées sont commercialisées par Wacker Chemie (Cavamax0, Burghausen, Allemagne). La maltodextrine La maltodextrine (MX) est un oligomère de l'amidon. Celle utilisée possède un Dextrose Equivalent (DE) égal à 19 et est constituée d'environ 10 unités glycosidiques. Les unités de glucose sont reliées entre elles par des liaisons alpha-1,4. Sa composition chimique est proche de celle des cyclodextrines mais sa structure est différente, puisqu'elle est linéaire et ne présente donc pas de cavité. Le nom commercial de la MX utilisée est Glucidex 19DO ; elle est fabriquée par Roquette® (Lestrem, France). Grafting material: Cyclodextrins Discovered by Villiers in 1891, cyclodextrins (CD) 6 are cyclic oligomers of glucose derived from the enzymatic degradation of starch by cycloglucosyltransferases. CD's are molecules made up of several units of glucose forming a cavity that can accommodate other molecules. Three major families of "native" CDs are known; they are differentiated by the size of their cavity: alpha-CD (a-CD): 6 glucose units, beta-C D (R-CD): 7 glucose units, gamma-CD (y-CD): 8 units of glucose. They are crystalline molecules, homogeneous and constituted by the assembly of glucopyranose units linked by alpha-1,4 bonds. They are in the form of a bucket. The outside of the molecule groups the hydroxyl functions. The interior groups ether functions and C-H bonds. This structure therefore gives the outer surface of the molecules a hydrophilic character and a hydrophobic character inside. Cyclodextrins, however, remain apolar molecules. From the three main CDs, many derivatives have been developed by amination, alkylation (mainly methylation), esterification of hydroxyl groups. For example, hydroxypropyl-β-cyclodextrin or HP-13-CD is obtained by substitution of the hydroxyl group of R-CD with a 2-hydroxypropyl ether function. The properties of cyclodextrins vary according to the number of glucopyranose units constituting the molecules. CDs are caged molecules that can accommodate other molecules. Inclusion can be either partial or total. The phenomenon starts from the principle of hydrophobicity of the internal cavity of the CD and the aromatic substrate. On the one hand, the aromatic substrate is in interaction with water, on the other hand, there are water molecules within the cavity of the CD. In the presence of both, the aromatic cycle expels the water molecules and enters the cavity. The system is in a thermodynamically more favorable state. Inclusion will occur only when there is steric complementarity between the host and the guest. Indeed, the complexion of a substrate in the CD depends on its geometry. The substrate or lipophilic portion of the substrate should be of a size compatible with the cavity diameter of the CD. The stability of the complex depends on this geometry. A molecule too small will not have enough interactions and, on the contrary, a molecule too large will not penetrate the cavity of the CD. R-CD (technical grade) and HP-13-CD (pharmaceutical grade) used in our study are marketed by Roquette (Kleptose®, Kleptose HPO or Kleptose HPBO, Lestrem, France). The y-CD and the HP-Y CD (pharmaceutical grade) used are marketed by Wacker Chemie (Cavamax, Burghausen, Germany). Maltodextrin Maltodextrin (MX) is an oligomer of starch. The one used has a Dextrose Equivalent (DE) equal to 19 and consists of about 10 glycosidic units. The glucose units are linked together by alpha-1,4 bonds. Its chemical composition is close to that of cyclodextrins but its structure is different, since it is linear and therefore does not have a cavity. The trade name of the MX used is Glucidex 19DO; it is manufactured by Roquette® (Lestrem, France).
La solution utilisée pour greffer les dextrines sur les pointes papier contient de l'acide citrique (CTR), un catalyseur et la bêta-cyclodextrine (0-CD) ou la maltodextrine (MX) en proportions respectives de 10/3/10 (en g/100 mL de solution). The solution used to graft the dextrins onto the paper tips contains citric acid (CTR), a catalyst and beta-cyclodextrin (0-CD) or maltodextrin (MX) in proportions of 10/3/10 (in g / 100 mL of solution).
Le greffage de cyclodextrine ou de maltodextrine sur les pointes papier oxydées implique une imprégnation de la pointe papier par la solution de dextrine au foulard (le foulard utilisé est un foulard Roaches® EHP 350). The grafting of cyclodextrin or maltodextrin on the oxidized paper tips involves impregnation of the paper tip with the dextrin solution to the scarf (the scarf used is a Roaches® EHP 350 scarf).
Les paramètres choisis sont : vitesse 2 m/min, pression 1,9 bar ; séchage pendant 5 min à 90°C en rame de finition (la rame de finition est une rame Roaches® Mini Thermo) ; fixation en étuve à température comprise entre 130 et 180 degrés Celsius et pendant un temps compris entre 2 et 30 minutes ; lavage des pointes papier à l'eau chaude pendant 3 h 30 ; séchage des pointes papier en étuve 1 h à 104°C. The parameters chosen are: speed 2 m / min, pressure 1.9 bar; drying for 5 min at 90 ° C in finishing train (the finishing train is a Roaches® Mini Thermo train); fixation in an oven at a temperature between 130 and 180 degrees Celsius and for a time of between 2 and 30 minutes; washing the paper tips with hot water for 3 hours 30 minutes; drying the paper tips in an oven for 1 h at 104 ° C.
La quantité de dextrine fixée est évaluée par le gain de masse subi par l'échantillon lors du traitement : The amount of dextrin fixed is evaluated by the mass gain experienced by the sample during treatment:
Mf - Mi G(%) = * 100 Mi avec Mi : masse avant greffage de la dextrine Mf : masse après traitement 13 Mf - Mi G (%) = * 100 Mi with Mi: mass before grafting of dextrin Mf: mass after treatment 13
De façon surprenante, le greffage diminue la vitesse de résorption. Le dispositif obtenu libère ainsi le principe actif plus longtemps, et la vitesse de libération est plus régulière. Une étude de résorption sur les pointes papier oxydées greffées par la RCD et MX afin de mesurer l'effet du greffage sur la résorption a également été réalisée. Les résultats obtenus sont illustrés aux figures 2 et 3 qui représentent la résorption des pointes de papier oxydées greffées respectivement avec MX et avec RCD. Si l'on n'observe pas de différence notable entre les pointes papier oxydées 1/1 et les pointes papier oxydées greffées 1-1RCD et 1/1MX, il en est tout autrement pour les autres taux d'oxydation. On remarque un effet protecteur du greffage pour les taux d'oxydation 1/2, 1/3 et 1/4, qui une fois greffées voient diminuer leur taux de résorption maximal de l'ordre de 20 à 30 De plus, la vitesse de résorption est plus lente et plus progressive dans le temps. Pour remplir nos objectifs, les taux oxydation retenus sont 1/2 et 1/3. Optimisation des paramètres de greffage : Les paramètres de greffage optimaux doivent être définis pour les PP, puisqu'ils vont conditionner la fonctionnalisation et la libération de la CHX. Il faut donc définir la température, le temps de fixation pour chaque dextrine ainsi que la concentration de la solution de greffage. L'étude de ces paramètres a été réalisée pour la R-CD et la MX, sur des PP oxydées 1/2. La première étude a consisté à vérifier l'influence du temps et de la température de réaction. La concentration de la solution d'imprégnation était fixée à [10/3/10]. La figure 4 représente l'évolution du gain de masse observée sur les PPO 1/2 en fonction du temps et de la température de réaction. 14 Surprisingly, grafting decreases the rate of resorption. The resulting device thus releases the active ingredient longer, and the release rate is more regular. A resorption study on oxidized paper tips grafted by RCD and MX to measure the effect of grafting on resorption was also performed. The results obtained are illustrated in FIGS. 2 and 3 which represent the resorption of the oxidized paper tips grafted respectively with MX and with RCD. If there is no noticeable difference between the oxidized paper tips 1/1 and the grafted oxidized paper tips 1-1RCD and 1 / 1MX, it is quite different for the other oxidation rates. We note a protective effect of the grafting for the oxidation rates 1/2, 1/3 and 1/4, which once grafted reduce their maximum resorption rate of the order of 20 to 30 Moreover, the speed of resorption is slower and more progressive over time. To fulfill our objectives, the oxidation rates selected are 1/2 and 1/3. Optimization of grafting parameters: Optimal grafting parameters must be defined for the PPs, since they will condition the functionalization and release of the CHX. It is therefore necessary to define the temperature, the fixing time for each dextrin and the concentration of the grafting solution. The study of these parameters was carried out for the R-CD and the MX, on oxidized PP 1/2. The first study consisted in checking the influence of the time and the temperature of reaction. The concentration of the impregnating solution was [10/3/10]. FIG. 4 represents the evolution of the weight gain observed on the PPO 1/2 as a function of time and of the reaction temperature. 14
Pour un rapport d'oxydation HNO3/H3PO4 égal à 1/2, le maximum de gain de masse s'observe pour une température de 160°C et un temps de 10 min. Au-delà de cette température et de ce temps, le support se dégrade de manière trop importante pour calculer un gain de masse correct. Le tableau 5 regroupe les gains de masse obtenus pour les temps et températures sélectionnés : Tableau 5 : Paramètres de fonctionnalisation optimaux selon le rapport HNO3/H3PO4 et la dextrine utilisée Pointe papier oxydée 1/2 13-CD MX Température (°C) 160 160 Temps (min) 10 10 Gain masse ( ) 7, 6 13, 2 La deuxième étude a consisté à vérifier l'influence de la concentration du bain d'imprégnation. Elle a été réalisée sur des PPO 1/2 ; le temps de réaction est fixé à 10 min, la température de réaction est fixée à 160°C et les concentrations des solutions d'imprégnation ont été fixées à [2,5/0,75/2,5], [5/1,5/5], [10/3/10] et [15/4,5/15]. Les résultats sont illustrés sur la figure 5 annexée, représentant l'évolution du gain de masse des pointes papier oxydées selon un rapport HNO3/H3PO4 égal à 1/2 en fonction de la concentration de la solution d'imprégnation. L'augmentation de la concentration de la solution d'imprégnation entraîne une augmentation du gain de masse. Cette augmentation est linéaire jusqu'à une concentration [10/3/10]. Au delà, on observe un effet de saturation. Il est donc judicieux de travailler à une concentration fixe de [10/3/10] pour obtenir un gain de masse optimum et reproductible. Au vu des résultats, la fonctionnalisation par les CD ou les MX n'est pas indispensable pour résoudre le problème 15 For a ratio of oxidation HNO3 / H3PO4 equal to 1/2, the maximum gain of mass is observed for a temperature of 160 ° C and a time of 10 min. Beyond this temperature and time, the support degrades too much to calculate a correct mass gain. Table 5 shows the mass gains obtained for the selected times and temperatures: Table 5: Optimal functionalization parameters according to the ratio HNO3 / H3PO4 and the dextrin used Oxidized paper tip 1/2 13-CD MX Temperature (° C) 160 160 Time (min) 10 10 Mass Gain () 7, 6 13, 2 The second study consisted in checking the influence of the concentration of the impregnation bath. It was performed on 1/2 PPOs; the reaction time is set at 10 minutes, the reaction temperature is set at 160 ° C. and the concentrations of the impregnating solutions are set at [2.5 / 0.75 / 2.5], [5/1 , 5/5], [10/3/10] and [15 / 4,5 / 15]. The results are illustrated in the appended FIG. 5, representing the evolution of the mass gain of the oxidized paper tips in a ratio HNO 3 / H 3 PO 4 equal to 1/2 as a function of the concentration of the impregnating solution. Increasing the concentration of the impregnating solution causes an increase in the weight gain. This increase is linear up to a concentration [10/3/10]. Beyond, we observe a saturation effect. It is therefore advisable to work at a fixed concentration of [10/3/10] to obtain an optimum and reproducible mass gain. In view of the results, functionalization by CDs or MXs is not essential to solve the problem.
technique de l'invention mais cela apporte une protection de la cellulose (biorésorption plus contrôlée et plus prolongée dans le temps), et une libération plus prolongée (près de 28 jours contre seulement 14 jours pour les pointes papier oxydées seulement) Imprégnation par la CHX, de préférence par le digluconate de chlorhexidine imprégnation pendant 1H dans la solution mère de digluconate de chlorhexidine à 20 % en masse (w/w); essorage par foulardage des pointes papier. Les paramètres choisis sont : vitesse 2, pression 1,9 bar ; séchage des pointes papier après foulardage pendant 15 min à 90°C. Une solution de digCHX concentrée à 40 % (w/w) a également été testée selon le même protocole. D'après les figures 6 et 7, représentant respectivement la cinétique de libération et la quantité de CHX libérée dans le PBS (Phosphate Buffer Saline, pH 7.4 (United States Pharmacopeia 32), selon le rapport d'oxydation des pointes papier et de la dextrine greffée, il apparaît que dans chaque cas la libération de digCHX est progressive et s'étend sur 27 jours. On constate que les PPO 1-2 libèrent 25 % de CHX de plus que le Periochip® dans le cas où la solution de digCHX est concentrée à 20% et 50 % de plus si la digCHX est concentrée à 40 %). Les résultats sont donnés avec une incertitude de ± 10 à 15 % (calcul de l'écart type sur 6 échantillons dans chaque cas). Pour les PPO greffées, la 1-2 MX présente les mêmes performances que le Periochip® si la solution de digCHX est concentrée à 20%, et elle est supérieure de 25 % si la digCHX est concentrée à 40 %). 16 technique of the invention but it provides a protection of cellulose (more controlled and more sustained bioresorption over time), and a longer release (nearly 28 days against only 14 days for oxidized paper tips only) Impregnation by the CHX preferably by chlorhexidine digluconate impregnation for 1H in the stock solution of chlorhexidine digluconate 20% w / w; pad-spinning paper tips. The selected parameters are: speed 2, pressure 1.9 bar; drying the paper tips after padding for 15 min at 90 ° C. A solution of digCHX concentrated at 40% (w / w) was also tested according to the same protocol. From FIGS. 6 and 7, respectively representing the kinetics of release and the amount of CHX released in PBS (Phosphate Buffer Saline, pH 7.4 (United States Pharmacopeia 32), according to the oxidation ratio of the paper tips and the grafted dextrin, it appears that in each case the release of digCHX is gradual and extends over 27 days, we see that the 1-2 PPOs release 25% more CHX than the Periochip® in the case where the digCHX solution is concentrated at 20% and 50% more if digCHX is concentrated at 40%). The results are given with an uncertainty of ± 10 to 15% (calculation of the standard deviation on 6 samples in each case). For grafted PPOs, the 1-2 MX has the same performance as the Periochip® if the digCHX solution is concentrated at 20%, and it is 25% higher if the digCHX is concentrated at 40%). 16
Dernière étape optionnelle de stérilisation finale : EVALUATION DES DISPOSITIFS SELON L'INVENTION Evaluation microbiologique L'étude microbiologique a permis de vérifier la persistance de l'activité antiseptique de nos supports cellulosiques imprégnés de digCHX et de la comparer à celle du Periochip® . Les supports ont été mis en présence de plasma issu de sang humain. Au cours du temps, le digCHX est progressivement libéré par les supports qui perdent petit à petit leur activité. Le test de Kirby-Bauer utilisé pour l'étude microbiologique à permis de mesurer la chute d'activité biocide des supports en fonction de leur temps de séjour dans le plasma issu de sang humain. Les pointes utilisées étaient des pointes papier réduites à une longueur de 10 mm et des Periochip®. Ces échantillons ont été placés dans des puits contenant chacun un volume de 1 mL de plasma issu de sang humain, hormis les échantillons qui ont servi de référence pour le temps de contact nul. Au bout de 24 h de contact, le plasma issu de sang humain est retiré de tous les puits, les échantillons destinés au test de Kirby-Bauer pour un temps de contact de 24 heures sont prélevés et le plasma issu de sang humain a été renouvelé dans tous les autres puits. L'opération a été répétée au bout de 2, 3, 4, 6, 8,10 et 12 jours. Après extraction du plasma issu de sang humain, les pointes ont été placées sur une gélose cystéinée préalablement ensemencée par les bactéries (0,1 mL de suspension bactérienne à 105bactéries/mL répartie uniformément sur la gélose). Après 72 h d'incubation, un halo d'inhibition est apparu autour des pointes testées, quand celles-ci présentaient une dose d'antiseptique suffisante. Il correspond à la zone où l'antiseptique a migré et inhibé la croissance des bactéries. Le diamètre de ce halo d'inhibition a été mesuré et tracé en fonction du temps de contact (compris entre 0 et 12 jours) du dispositif avec le plasma issu de sang humain. Le but de cette étude était de déterminer et de comparer l'activité bactéricide ou bactériostatique des pointes papier au Periochip®. Fusobacterium nucleatum est une bactérie Gram négatif, anaérobie, en forme de bâtonnet aux extrémités effilées, reconnue comme faisant partie de la flore bactérienne sous-gingivale. Elle est également la bactérie la plus fréquemment isolée et représente 7 à 10 % des bactéries isolées dans la plaque sous-gingivale. C'est une bactérie fortement associée aux parodontites. Fusobacterium nucleatum active différents maillons de la cascade qui aboutit à la destruction du parodonte. La présence de cette bactérie est également un pré-requis à l'établissement d'une flore plus pathogène Les résultats d'activité antibactérienne sur Fusobacterium nucleatum, après séjour dans du plasma issu de sang humain, de PP imprégnées de digCHX, de PPO 1/2 imprégnées de digCHX, de PPO 1/2 MX imprégnées de digCHX et du Periochip®, sont rassemblés dans la figure 8. La figure 8 montre une activité antibactérienne prolongée des PPO 1/2 imprégnées de digCHX ainsi que des PPO 1/2 MX imprégnées de digCHX comparé au Periochip®. Sur Fusobacterium nucleatum, l'activité antibactérienne du Periochip® se limite à 4 jours (soit 1 jour de plus qu'une simple pointe papier imprégnée de digCHX). Dans les premiers jours, on observe un halo d'inhibition important dû à la libération immédiate et abondante de digCHX (phénomène appelé « effet burst ». Toutefois, cette libération de digCHX par le Périochip® ne se prolonge pas sur une longue période. En revanche, l'activité antibactérienne des PPO 1/2 imprégnées et des PPO 1/2 MX imprégnées de digCHX est prolongée jusque 10 jours, avec une vitesse de libération plus 18 Final optional step of final sterilization: EVALUATION OF THE DEVICES ACCORDING TO THE INVENTION Microbiological evaluation The microbiological study has made it possible to check the persistence of the antiseptic activity of our cellulosic supports impregnated with digCHX and to compare it with that of Periochip®. The supports were placed in the presence of plasma derived from human blood. Over time, the digCHX is gradually released by the media that gradually lose their activity. The Kirby-Bauer test used for the microbiological study made it possible to measure the fall of biocidal activity of the supports as a function of their residence time in the plasma derived from human blood. The tips used were paper tips reduced to a length of 10 mm and Periochip®. These samples were placed in wells each containing a volume of 1 mL of plasma from human blood, except for the samples that served as a reference for the time of zero contact. After 24 hours of contact, plasma from human blood is removed from all wells, samples for the Kirby-Bauer test for a contact time of 24 hours are taken and the plasma from human blood has been renewed. in all other wells. The operation was repeated after 2, 3, 4, 6, 8, 10 and 12 days. After extraction of the plasma from human blood, the tips were placed on a cysteine agar previously seeded by the bacteria (0.1 ml of bacterial suspension to 105 bacteria / ml distributed uniformly on the agar). After 72 hours of incubation, a halo of inhibition appeared around the tips tested, when they had a dose of antiseptic sufficient. It corresponds to the area where the antiseptic has migrated and inhibited the growth of bacteria. The diameter of this inhibition halo was measured and plotted as a function of the contact time (between 0 and 12 days) of the device with the plasma from human blood. The purpose of this study was to determine and compare the bactericidal or bacteriostatic activity of Periochip® paper tips. Fusobacterium nucleatum is a gram-negative, anaerobic, rod-shaped bacterium with tapered ends, recognized as part of the subgingival bacterial flora. It is also the most frequently isolated bacterium and represents 7 to 10% of the bacteria isolated in the subgingival plaque. It is a bacterium strongly associated with periodontitis. Fusobacterium nucleatum activates different links in the cascade resulting in the destruction of the periodontium. The presence of this bacterium is also a prerequisite for the establishment of a more pathogenic flora The results of antibacterial activity on Fusobacterium nucleatum, after stay in plasma from human blood, PP impregnated with digCHX, PPO 1 / 2 impregnated with digCHX, PPO 1/2 MX impregnated with digCHX and Periochip®, are collected in FIG. 8. FIG. 8 shows a prolonged antibacterial activity of digCHX-impregnated PPO 1/2 and PPO 1/2. MX impregnated with digCHX compared to Periochip®. On Fusobacterium nucleatum, the antibacterial activity of Periochip® is limited to 4 days (ie 1 day more than a paper tip impregnated with digCHX). In the first days, there is an important halo of inhibition due to the immediate and abundant liberation of digCHX (phenomenon called "burst effect") However, this release of digCHX by the Périochip® does not extend over a long period. On the other hand, the antibacterial activity of PPO 1/2 impregnated and PP 1/2 MX impregnated with digCHX is extended up to 10 days, with a release rate of 18%.
régulière, avec un « effet burst » moins prononcé que dans le cas de Périochip®. Le digCHX est donc libéré de manière plus progressive dans le temps. Ce test montre l'efficacité du dispositif selon l'invention, par comparaison avec le produit commercial. Nous avons comparé les pointes papier au Periochip® (en termes de CHX libérée en gramme de digCHX par gramme de dispositifs mais aussi en pourcentage de digCHX libérée en fonction du temps). Les résultats apparaissent dans les figures 9 à 11 annexées, représentant respectivement la Comparaison Periochip®/(pointe papier oxydée et/ou greffée 1/2) en termes de digCHX libérée en gramme de digCH par gramme de support en fonction du temps, la Comparaison Periochip®/(pointe papier oxydée et/ou greffée 1/2) en termes de digCHX libérée en gramme de digCHX par gramme après 22 jours et la Comparaison Periochip®/(pointe papier oxydée et/ou greffée 1/2) en termes de CHX libérée en pourcentage en fonction du temps. Ces cinétiques ont été suivies par un dosage spectrophotométrique de digCHX dans la solution surnageante (Phosphate Buffer Saline, pH 7.4 (United States Pharmacopeia 32). Au bout de 2 jours, le dispositif selon l'invention a libéré 40 % de principe actif alors que le Periochip® en a libéré plus de 80 De même au bout de 10 jours, le dispositif selon l'invention a libéré 75 % du principe actif alors que le Periochip® en a libéré plus de 90 La comparaison Periochip®/PPO 1/2 MX montre une libération plus progressive dans les premiers jours pour les pointes papier. La quantité de CHX libérée au final est similaire. La comparaison Periochip®/PPO 1/2 montre une libération plus progressive dans les premiers jours pour la pointe papier. regular, with a less pronounced "burst effect" than in the case of Périochip®. The digCHX is released more gradually in time. This test shows the effectiveness of the device according to the invention, compared with the commercial product. We compared the paper tips with Periochip® (in terms of CHX released in gram of digCHX per gram of devices but also as a percentage of digCHX released as a function of time). The results appear in the appended FIGS. 9 to 11, representing respectively the comparison Periochip® / (oxidized and / or grafted paper tip 1/2) in terms of digCHX released in gram of digCH per gram of support as a function of time, the Comparison Periochip® / (oxidized and / or grafted 1/2 paper tip) in terms of digCHX released in gram of digCHX per gram after 22 days and the Periochip® / comparison (oxidized and / or grafted 1/2 paper tip) in terms of CHX released as a percentage over time. These kinetics were followed by a spectrophotometric assay of digCHX in the supernatant solution (Phosphate Buffer Saline, pH 7.4 (United States Pharmacopeia 32) After 2 days, the device according to the invention released 40% of active ingredient whereas Periochip® has released more than 80 of them. Even after 10 days, the device according to the invention has released 75% of the active ingredient whereas the Periochip® has released more than 90%. The comparison Periochip® / PPO 1/2 MX shows a more gradual release in the early days for paper tips.The amount of CHX released in the end is similar.The Periochip® / PPO 1/2 comparison shows a more gradual release in the early days for the paper tip.
La quantité de digCHX libérée au final est supérieure de l'ordre de 25 Finalement, plusieurs conclusions peuvent être dégagées, à savoir : Les pointes papier vierges ou oxydées libèrent une plus grande quantité de digCHX que les pointes papier greffées et les pointes papiers oxydées greffées qui leur sont associées. L'oxydation apporte donc une augmentation significative de digCHX libérée pour les pointes papiers. Les pointes papier oxydées 1/1 et 1/2 libèrent la plus grande quantité de digCHX. Cependant les pointes papier oxydées 1/1 ne se résorbent pas. D'autre part la figure 3 montre que les pointes papier 1/3 ont tendance à se résorber trop rapidement. Les pointes papier 1/2 apparaissent donc comme optimales vis-à-vis de l'application visée. A titre de comparaison, les pointes papier oxydées greffées 1/2 MX apparaissent également intéressantes. Le greffage diminue certes la quantité de digCHX libérée. Toutefois, les études de résorption effectuées sur les pointes papier oxydées greffées ont montré l'intérêt du greffage. En effet, celui-ci permet d'obtenir une résorption beaucoup plus progressive dans le temps. De plus, la libération de digCHX est également plus progressive au cours du temps. Ainsi, les pointes papier 1/2 MX sont également validées d'autant qu'une augmentation de la concentration de la solution de 20 à 40% en digCHX permettrait de libérer davantage de digCHX (voir figure 7). The amount of digCHX released in the end is greater by the order of 25. Finally, several conclusions can be made, namely: The virgin or oxidized paper tips release a greater quantity of digCHX than the grafted paper tips and the grafted oxidized paper tips. associated with them. The oxidation thus brings a significant increase of digCHX released for paper tips. The 1/1 and 1/2 oxidized paper tips release the largest amount of digCHX. However, the oxidized paper tips 1/1 do not resorb. On the other hand, Figure 3 shows that the 1/3 paper tips tend to resorb too quickly. The 1/2 paper points therefore appear as optimal vis-à-vis the intended application. For comparison, the oxidized paper tips 1/2 MX also appear interesting. Grafting certainly decreases the amount of digCHX released. However, the resorption studies carried out on grafted oxidized paper tips showed the interest of grafting. Indeed, this one makes it possible to obtain a resorption much more progressive in the time. In addition, the release of digCHX is also more gradual over time. Thus, 1/2 MX paper tips are also validated especially since an increase in the concentration of the solution of 20 to 40% in digCHX would release more digCHX (see Figure 7).
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Citations (5)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2966045B1 (en) | 2013-04-12 |
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