FR2943546A1

FR2943546A1 - FUNCTIONALIZED PHARMACEUTICAL EXCIPIENT ENHANCING BIOAVAILABILITY OF LOW SOLUBLE ACTIVE SUBSTANCES, MICROGRANULES INCORPORATING IT.

Info

Publication number: FR2943546A1
Application number: FR0952061A
Authority: FR
Inventors: Puiu Marinella Desert; Patrick Sanial
Original assignee: NOUVEAUX PRODUITS PHARMA Sas
Current assignee: NOUVEAUX PRODUITS PHARMA Sas
Priority date: 2009-03-31
Filing date: 2009-03-31
Publication date: 2010-10-01
Also published as: WO2010112762A4; WO2010112762A1

Abstract

La présente invention porte sur un excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose, caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmellose est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10. Elle porte également sur des microgranules comprenant une substance active disposée sur la surface de l'excipient fonctionnalisé, ainsi que sur une méthode permettant d'augmenter la lyodisponibilité de substances actives.The present invention relates to a functionalized excipient consisting of a water-soluble neutral support covered with a layer of croscarmellose, characterized in that the ratio between the mean diameter of the neutral support and the mean diameter of the croscarmellose particles is less than 5, preferably, less than 10. It also relates to microgranules comprising an active substance placed on the surface of the functionalized excipient, as well as to a method making it possible to increase the lyo-availability of active substances.

Description

EXCIPIENT PHARMACEUTIQUE FONCTIONNALISE AMELIORANT LA BIODISPONIBILITE DE SUBSTANCES ACTIVES PEU SOLUBLES, MICROGRANULES L'INCORPORANT L'invention a pour objet un excipient pharmaceutique fonctionnalisé destiné à améliorer la lyodisponibilité et la biodisponibilité de principes actifs peu solubles avec lesquels il est mis en oeuvre. Elle a également pour objet une forme pharmaceutique adaptée à une administration par voie orale, et plus particulièrement une composition pharmaceutique comprenant un principe actif peu soluble dans l'eau et ledit excipient fonctionnalisé. Le brevet EP598337 décrit une composition comprenant un principe actif peu ou pas soluble dans l'eau incorporé dans un polymère réticulé, un agent tensioactif et une huile, présentant une biodisponibilité améliorée. La demande de brevet W02007/055428 décrit une composition pharmaceutique à désintégration rapide dans la bouche. Les comprimés selon cette invention sont constitués de granules comprenant un agent désintégrant, à la fois, dans la masse du granule et à sa surface. Le principe actif se trouve soit dans la masse du granule soit dans une couche enrobant le granule soit dans les deux compartiments. La demande de brevet W02004/064810 décrit une composition pharmaceutique à désintégration rapide dans la bouche. Les granules selon cette invention sont enrobés d'un agent désintégrant. Le principe actif, généralement soluble dans l'eau, se trouve dans la masse du granule. La demande de brevet W02005/046647 décrit des comprimés faiblement dosés à réseau de polymères qui sont obtenus par compression directe, en présence d'un lubrifiant, d'excipients fonctionnalisés à la surface desquels a été déposé un principe actif, lesdits excipients fonctionnalisés étant constitués d'un support neutre recouvert d'une couche polymérique comprenant au moins un polymère pharmaceutiquement acceptable et permettant la libération modifiée de principes actifs en milieu aqueux. Malgré les nombreux développements réalisés pour obtenir des améliorations des profils de libération des substances actives, il existe toujours un réel besoin en des excipients utilisables dans des formulations pharmaceutiques qui permettent d'augmenter la lyodisponibilité et la biodisponibilité des principes actifs peu solubles. The subject of the invention is a functionalized pharmaceutical excipient intended to improve the lyoavailability and bioavailability of poorly soluble active principles with which it is used. It also relates to a pharmaceutical form suitable for oral administration, and more particularly to a pharmaceutical composition comprising an active ingredient poorly soluble in water and said functionalized excipient. Patent EP598337 describes a composition comprising an active ingredient with little or no water-soluble incorporated in a crosslinked polymer, a surfactant and an oil, having an improved bioavailability. The patent application WO2007 / 055428 describes a pharmaceutical composition with rapid disintegration in the mouth. The tablets according to this invention consist of granules comprising an agent that disintegrates both in the mass of the granule and on its surface. The active ingredient is either in the mass of the granule or in a layer coating the granule or in both compartments. The patent application WO2004 / 064810 describes a pharmaceutical composition with rapid disintegration in the mouth. The granules according to this invention are coated with a disintegrating agent. The active ingredient, generally soluble in water, is in the mass of the granule. The patent application WO2005 / 046647 discloses low-dose polymer network tablets which are obtained by direct compression, in the presence of a lubricant, of functionalized excipients on the surface of which an active ingredient has been deposited, said functionalized excipients being composed of a neutral support covered with a polymeric layer comprising at least one pharmaceutically acceptable polymer and allowing the modified release of active ingredients in an aqueous medium. Despite the numerous developments carried out to obtain improvements in the release profiles of the active substances, there is still a real need for excipients that can be used in pharmaceutical formulations that make it possible to increase the lyoavailability and bioavailability of poorly soluble active ingredients.

Les présents inventeurs ont trouvé de façon surprenante et inattendue que ceci pouvait être obtenu grâce à un excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose dispersée dans un liant, caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmello se est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10. Dans la présente demande, on entend par "support neutre" ou "noyau neutre" ou encore plus simplement "neutre", des supports inertes sphériques ou quasi-sphériques habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme support de base de principes actifs pour la constitution de microgranules par exemple. De tels supports neutres peuvent être ceux définis par la Pharmacopée Américaine (USP XVII, 1990) comme étant des microgranules neutres, c'est-à-dire comme des granules quasiment sphériques contenant entre 62,5 et 91,5% de saccharose, le reste étant essentiellement constitué d'amidon et présentant une distribution de la taille des particules telle que la variation par rapport à la fourchette indiquée (par exemple 425-500,500-600, 710- 850 ou 1000-1400 microns) soit faible et que donc le diamètre des microgranules neutres soit uniforme. De tels microgranules neutres, dont la taille est comprise entre 100 m et 2000 m sont commercialisés. On inclut également dans cette définition de tels supports qui présenteraient des quantités différentes en saccharose et amidon. The present inventors have found, surprisingly and unexpectedly, that this could be obtained thanks to a functionalized excipient consisting of a water-soluble neutral support covered with a layer of croscarmellose dispersed in a binder, characterized in that the ratio between the mean diameter neutral support and the average diameter of the croscarmello particles is less than 5, preferably less than 10. In the present application, the term "neutral support" or "neutral core" or even more simply "neutral" supports inert spherical or quasi-spherical usually used in the pharmaceutical industry as a basic carrier of active ingredients for the constitution of microgranules for example. Such neutral supports may be those defined by the American Pharmacopoeia (USP XVII, 1990) as being neutral microgranules, that is to say as almost spherical granules containing between 62.5 and 91.5% of sucrose, the remainder consisting essentially of starch and having a particle size distribution such that the variation with respect to the indicated range (for example 425-500,500-600, 710-850 or 1000-1400 microns) is small and therefore the diameter of the neutral microgranules is uniform. Such neutral microgranules, whose size is between 100 m and 2000 m are marketed. Also included in this definition are such carriers which would have different amounts of sucrose and starch.

Les supports neutres selon l'invention peuvent également être constitués de sucres, d'amidon, de cellulose, de dérivés de la cellulose (cellulose microcristalline), de dérivés des phosphates (phosphates de calcium), de dérivés des silicates (alumino-silicate de magnésium), de polyols (mannitol), isomalt ou de leurs mélanges. On préférera des supports neutres présentant une solubilité très importante. The neutral supports according to the invention may also consist of sugars, starch, cellulose, cellulose derivatives (microcrystalline cellulose), phosphate derivatives (calcium phosphates), silicates derivatives (alumino-silicate of magnesium), polyols (mannitol), isomalt or their mixtures. Neutral supports having a very high solubility will be preferred.

Selon un mode de réalisation particulier, le support neutre utilisé est soit un granule de sucre-amidon (Suglets NP Pharm ou NPTAB NP Pharm) soit un granule de cellulose micro cristalline (Ethispheres NP Pharm). Selon un autre mode de réalisation, le support neutre est un support mono-constituant, constitué de sucre, de mannitol ou d'isomalt. According to a particular embodiment, the neutral support used is either a sugar-starch granule (NP Pharm Suglets or NPTAB NP Pharm) or a micro-crystalline cellulose granule (Ethispheres NP Pharm). According to another embodiment, the neutral support is a mono-constituent support, consisting of sugar, mannitol or isomalt.

L'utilisation d'isomalt est particulièrement avantageuse du fait de sa solubilité importante et de son effet de fraicheur en bouche. Quelle que soit la nature des neutres, leur taille doit être suffisamment faible pour ne pas détériorer la palatabilité en bouche mais suffisamment importante pour pouvoir être enrobés sans difficulté par des techniques classiques. The use of isomalt is particularly advantageous because of its significant solubility and its effect of freshness in the mouth. Whatever the nature of the neutrals, their size must be small enough not to deteriorate palatability in the mouth but large enough to be coated without difficulty by conventional techniques.

Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, la taille des neutres qui est exprimée par leur diamètre moyen est compris entre 50 et 6001um, de préférence entre 80 et 5001um et plus préférentiellement encore entre 300 et 4001um ou entre 400 et 5001um. Le diamètre moyen des neutres est mesuré par tamisage analytique sur tamis ou encore par diffraction de la lumière laser. Par ailleurs, afin d'optimiser l'homogénéité de l'excipient fonctionnalisé conforme à l'invention, les neutres sont choisis de telle sorte qu'ils présentent une répartition granulométrique étroite, c'est-à-dire, que moins de 10% de l'échantillon présente un diamètre supérieur ou inférieur au diamètre moyen visé. Thus, according to a particular embodiment, the size of the neutrals which is expressed by their mean diameter is between 50 and 600 lum, preferably between 80 and 500 lum and more preferably still between 300 and 400 lum or between 400 and 500 lum. The average diameter of the neutrals is measured by sieving on sieves or by diffraction of laser light. Moreover, in order to optimize the homogeneity of the functionalized excipient according to the invention, the neutrals are chosen such that they have a narrow particle size distribution, that is to say, that less than 10% the sample has a diameter greater than or less than the target average diameter.

L'agent désintégrant appliqué à la surface du support neutre est la carboxyméthylcellulose réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose. Cet excipient fait partie des superdésintégrants avec la crospovidone et le SSG (carboxyméthylamidon sodique). La croscarmellose peut être calcique ou sodique. De préférence, on utilisera de la croscarmellose sodique. The disintegrating agent applied to the surface of the neutral support is the crosslinked carboxymethylcellulose designated in the art by the term croscarmellose. This excipient is one of the super-disintegrants with crospovidone and SSG (sodium carboxymethyl starch). Croscarmellose can be calcium or sodium. Preferably, croscarmellose sodium will be used.

Sans vouloir être liés par aucune théorie, les inventeurs sont d'avis que, contrairement à d'autres désintégrants, la croscarmellose conserve toute son activité désintégrante même après avoir été humidifiée avec une solution aqueuse ou organique ou un mélange eau/ solvant organique. Afin de satisfaire le ratio souhaité entre le diamètre moyen des particules neutres et de celles de la croscarmellose, la croscarmellose peut être micronisée. L'excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose est caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmellose est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10 La quantité de croscarmellose mise en oeuvre dans les excipients fonctionnalisés conformes à la présente invention est telle que le rapport massique entre la croscarmellose et le support neutre est inférieur à 1,5%, de préférence compris entre 0,5% et 1%. L'augmentation de la quantité de croscarmellose au-delà de 1% n'améliore pas sensiblement la lyodisponibilité et biodisponibilité de principes actifs mis en oeuvre sur ces excipients. Dans la présente invention, on entend par lyodisponibilité la libération et la dissolution du principe actif de sa forme galénique in vitro. Without wishing to be bound by any theory, the inventors are of the opinion that, unlike other disintegrators, croscarmellose retains all its disintegrating activity even after having been wetted with an aqueous or organic solution or a water / organic solvent mixture. In order to satisfy the desired ratio between the mean diameter of the neutral particles and those of croscarmellose, croscarmellose can be micronised. The functionalized excipient consisting of a water-soluble neutral support covered with a layer of croscarmellose is characterized in that the ratio between the mean diameter of the neutral support and the average diameter of the croscarmellose particles is less than 5, preferably less than The amount of croscarmellose used in the functionalized excipients according to the present invention is such that the mass ratio between the croscarmellose and the neutral support is less than 1.5%, preferably between 0.5% and 1%. The increase in the amount of croscarmellose above 1% does not appreciably improve the lyoavailability and bioavailability of active ingredients used on these excipients. In the present invention, lyodisponibility is understood to mean the release and dissolution of the active ingredient from its in vitro dosage form.

La mesure in vitro de la lyodisponibilité permet d'extrapoler le comportement d'une forme galénique in vivo. Toute chose étant égale par ailleurs, la lyodisponibilité est représentative de la biodisponibilité. Le liant nécessaire à la fixation de la croscarmellose sur le support neutre est choisi parmi les agents liants pharmaceutiquement acceptables de nature hydrophile et notamment des dérivés de la cellulose tels que 1'HPMC, en particulier les grades Pharmacoat 603 et Pharmacoat 606, des dérivés de la polyvinylpyrrolidone, en particulier le grade PVP K 30 et également des dérivés du polyéthylène glycol, en particulier le polyéthylène glycol dont le poids moléculaire est compris entre 3000 et 7000, tels que le PEG4000 et le PEG6000 notamment, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier, le liant mis en oeuvre est la polyvinylpyrrolidone de grade PVP K30. La nature et la quantité de liant mis en oeuvre sont bien entendu liées à la fois à la nature du support neutre, à sa taille et à la quantité de croscarmellose à fixer. In vitro measurement of lyoavailability makes it possible to extrapolate the behavior of a dosage form in vivo. All else being equal, the lyoavailability is representative of the bioavailability. The binder necessary for fixing croscarmellose on the neutral support is chosen from pharmaceutically acceptable binding agents of hydrophilic nature and in particular cellulose derivatives such as HPMC, in particular the grades Pharmacoat 603 and Pharmacoat 606, derivatives of polyvinylpyrrolidone, in particular PVP grade K 30 and also derivatives of polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol whose molecular weight is between 3000 and 7000, such as PEG4000 and PEG6000 in particular, and mixtures thereof. According to a particular embodiment, the binder used is polyvinylpyrrolidone grade PVP K30. The nature and the amount of binder used are of course related to both the nature of the neutral support, its size and the amount of croscarmellose to fix.

L'ajout d'un agent tensio-actif peut également être envisagé afin d'augmenter la mouillabilité des microgranules lors de la libération du principe actif. L'agent tensioactif est sélectionné dans le groupe comprenant les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate, le sodium lauryl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les polysorbates, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. La quantité d'agent tensioactif est de 0 à 2 % m/m, de préférence de 0,001 à 25 0,5 % m/m et plus préférentiellement encore de 0,0025 à 0,1% m/m de la masse sèche de l'excipient fonctionnalisé. Selon un mode de réalisation particulier, l'excipient fonctionnalisé comprend en outre un enrobage externe de protection. Cet enrobage permet notamment le stockage et la manipulation de l'excipient sans diminution de sa qualité, il assure notamment la 30 protection contre l'humidité. Selon un mode de réalisation particulier, ledit enrobage externe de protection est une couche de copovidone. La présente invention porte également sur le procédé de préparation de l'excipient fonctionnalisé décrit précédemment. Ce procédé consiste en une étape de montage de la couche de croscarmellose et de liant sur le support neutre suivie éventuellement d'une étape d'enrobage externe de protection. L'étape dite de montage de la couche comprenant la croscarmellose et le liant conformément à la présente invention permet d'obtenir des microgranules dont la teneur en agent désintégrant est à la fois précise et uniforme. Le procédé mis en oeuvre est un montage par poudrage. La présente invention porte également sur des microgranules de principe actif comprenant un excipient fonctionnalisé tel que décrit précédemment, sur lequel est déposé un principe actif peu soluble. Dans la suite du texte, ils sont désignés par "microgranules" ou "microgranules de l'invention". Dans la présente demande, on utilisera le terme principe actif peu soluble dans l'eau pour désigner un principe actif dont la solubilité dans l'eau est inférieure à 500 mg/L ou encore de préférence inférieure à 100 mg/L à la température ambiante. Des principes actifs peu solubles pouvant être utilisés dans les microgranules de l'invention sont choisis parmi les composés suivants : les immuno-suppresseurs agissant sur les immunophilines, en particulier un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus , les agents non stéroidiens comme l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène, l'indométhacine, le diclofenac, le piroxicam, le meloxicam, le tenoxicam, le naproxène, le kétoprofène, le flurbiprofène, l'etodolac, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, la nabumetone; les dérivés dihydro- pyridine ayant une activité cardiovasculaire, comme la nifédipine, la nitrendipine, la nimodipine, la nisoldipine, la félodipine, l'amlodipine, les agents agissants sur le système nerveux central comme la carbamazépine, l'imipramine, les antagoniste du récepteur H2 comme la famotidine, la cimétidine, la ranitidine, la nizatidine, l'oméprazole, les hypoglycémiants, tels que la glibenclamide, les statines, telles que l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine et la simvastatine. Selon un mode de réalisation particulier, le principe actif est appliqué sur l'excipient fonctionnalisé avec un liant. Le liant est pharmaceutiquement acceptable. Il peut être identique ou différent de celui de l'excipient fonctionnalisé. Ce liant est tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour la fixation de principes actifs à la surface de supports neutres. Ainsi, la méthode de fixation de la couche active décrite dans le brevet EP 1 200 071 peut tout à fait être employée pour la fixation de la couche active dans le cadre de la présente invention. Le montage du principe actif sur l'excipient fonctionnalisé décrit précédemment peut être effectué selon des méthodes classiques, comme le montage à partir de solutions ou de suspensions, en turbine ou en lit d'air fluidisé, éventuellement en présence d'agents liants dans le solvant de pulvérisation. La quantité de liant sera adaptée en fonction de la nature et de la quantité de principe actif à monter. Le solvant utilisé pour le montage sera en général l'eau ou tout autre solvant 5 autorisé moyennant une étape de séchage appropriée. De façon préférée, la couche active des microgranules conformes à l'invention est appliquée par pulvérisation d'une dispersion de principe actif dans un solvant (appelée dispersion de montage). Avantageusement, cette dispersion contient également l'agent liant. 10 Selon un mode de réalisation particulier, la couche de principe actif peut également comprendre un agent tensioactif, à raison de 0 à 1%, de préférence de 0 à 0,5 % m/m, et, plus préférentiellement encore, de 0 à 0,01 % de la masse sèche du microgranule. L'agent tensioactif est de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants : les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et 15 le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée po lyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylènepolyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les polysorbates, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. 20 Un lubrifiant peut également être présent dans la couche de principe actif, à raison de 0,1 à 1 % m/m, de préférence de 0,5 à 1 % m/m de la masse sèche de la couche de principe actif. L'agent lubrifiant est uniformément réparti dans la couche de principe actif. Il est choisi dans le groupe comprenant notamment le talc, la silice colloïdale anhydre, les 25 stéarates de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier, les microgranules de l'invention peuvent en outre comprendre un enrobage externe. Ledit enrobage externe peut être un enrobage de masquage de goût et/ou 30 d'odeur, de coloration, de modification du profil de dissolution. L'invention porte également sur le procédé de préparation desdits microgranules. The addition of a surfactant can also be envisaged in order to increase the wettability of the microgranules during the release of the active ingredient. The surfactant is selected from the group comprising the alkali or alkaline earth salts of fatty acids, sodium sodium dodecyl sulfate, sodium lauryl sulfate and sodium docusate being preferred, polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyoxyethylenesorbitan esters, polyoxyethylenated castor oil derivatives, polysorbates, glycerol behenate, benzalkonium chloride, acetyltrimethylammonium bromide, cetyl alcohol and mixtures thereof. The amount of surfactant is from 0 to 2% w / w, preferably from 0.001 to 0.5% w / w and more preferably from 0.0025 to 0.1% w / w of the dry weight of wt. the functionalized excipient. According to a particular embodiment, the functionalized excipient further comprises an outer protective coating. This coating allows in particular the storage and handling of the excipient without reducing its quality, it provides in particular the protection against moisture. According to a particular embodiment, said outer protective coating is a layer of copovidone. The present invention also relates to the process for preparing the functionalized excipient described above. This method consists of a step of mounting the croscarmellose and binder layer on the neutral support optionally followed by an outer protective coating step. The step of mounting the layer comprising croscarmellose and the binder according to the present invention provides microgranules whose content of disintegrating agent is both precise and uniform. The method used is a powder mounting. The present invention also relates to microgranules of active principle comprising a functionalized excipient as described above, on which is deposited a poorly soluble active ingredient. In the rest of the text, they are referred to as "microgranules" or "microgranules of the invention". In the present application, the term "active ingredient which is poorly soluble in water" will be used to designate an active principle whose solubility in water is less than 500 mg / l or even more preferably less than 100 mg / l at ambient temperature. . Insoluble active ingredients that can be used in the microgranules of the invention are chosen from the following compounds: immunosuppressants acting on immunophilins, in particular an immunosuppressant macrolide of the limus family, non-steroidal agents such as acetylsalicylic acid, ibuprofen, indomethacin, diclofenac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, etodolac, oxyphenbutazone, phenylbutazone, nabumetone; dihydropyridine derivatives having cardiovascular activity, such as nifedipine, nitrendipine, nimodipine, nisoldipine, felodipine, amlodipine, central nervous system acting agents such as carbamazepine, imipramine, receptor antagonist H2 such as famotidine, cimetidine, ranitidine, nizatidine, omeprazole, hypoglycemic agents, such as glibenclamide, statins, such as atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin. According to a particular embodiment, the active ingredient is applied to the excipient functionalized with a binder. The binder is pharmaceutically acceptable. It may be identical or different from that of the functionalized excipient. This binder is such as those usually used in the pharmaceutical industry for the attachment of active ingredients to the surface of neutral supports. Thus, the method for fixing the active layer described in patent EP 1 200 071 can quite well be used for fixing the active layer in the context of the present invention. The assembly of the active ingredient on the functionalized excipient described above can be carried out according to conventional methods, such as mounting from solutions or suspensions, in a turbine or in a fluidized air bed, optionally in the presence of binding agents in the spray solvent. The amount of binder will be adapted according to the nature and amount of active ingredient to be mounted. The solvent used for the assembly will generally be water or any other authorized solvent with a suitable drying step. Preferably, the active layer of microgranules according to the invention is applied by spraying a dispersion of active ingredient in a solvent (called mounting dispersion). Advantageously, this dispersion also contains the binding agent. According to a particular embodiment, the layer of active principle may also comprise a surfactant, at a concentration of from 0 to 1%, preferably from 0 to 0.5% w / w, and even more preferably from 0 to 0.01% of the dry mass of the microgranule. The surfactant is preferably selected from the following group of products: the alkali or alkaline earth salts of fatty acids, sodium dodecyl sulfate and sodium docusate being preferred, polyoxyethylenated oils, preferably hydrogenated castor oil in lyoxyethylenated, polyoxyethylenepolyoxypropylene copolymers, polyoxyethylenated sorbitan esters, polyoxyethylenated castor oil derivatives, polysorbates, glycerol behenate, benzalkonium chloride, acetyltrimethylammonium bromide, cetyl alcohol and mixtures thereof. A lubricant may also be present in the active ingredient layer at 0.1 to 1% w / w, preferably 0.5 to 1% w / w of the dry weight of the active ingredient layer. The lubricating agent is uniformly distributed in the active ingredient layer. It is chosen from the group comprising in particular talc, anhydrous colloidal silica, stearates of calcium, magnesium, aluminum or zinc, stearyl fumarates, preferably sodium, glycerol monostearate and mixtures thereof. According to a particular embodiment, the microgranules of the invention may further comprise an external coating. Said outer coating may be a taste-masking and / or odor-masking coating, coloring, modification of the dissolution profile. The invention also relates to the process for preparing said microgranules.

Les microgranules sont préparés par montage sur l'excipient fonctionnalisé selon les étapes suivantes : 1/ Préparation d'une dispersion de montage qui comprend dans un solvant au moins un liant et éventuellement un agent lubrifiant ; la préparation de montage peut se présenter, selon les cas, sous forme de suspension en milieux aqueux ou organiques, sous forme de solution, sous forme d'émulsion ou à l'état fondu. Dans une première variante du procédé de montage, le principe actif est incorporé à la dispersion de montage qui est pulvérisée à la surface des excipients fonctionnalisés. Selon une autre variante du procédé de montage, le principe actif est appliqué par poudrage sur les excipients fonctionnalisés préalablement mouillés avec la dispersion de montage. 2/ Séchage des microgranules. 3/ Eventuellement, application d'un pelliculage final ayant un rôle de libération modifiée, de masquage de goût et/ou d'odeur et/ou un rôle de coloration. Toutes les étapes du procédé conforme à l'invention peuvent être réalisées dans 15 une turbine à dragéification, une turbine perforée ou en lit d'air fluidisé. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, les microgranules précédemment décrits sont préparés à l'aide d'un procédé qui comprend les étapes suivantes : - l'introduction de supports neutres dans une turbine, 20 - la pulvérisation sur ces supports neutres d'une solution de mouillage contenant un liant puis poudrage de croscarmellose, ce par quoi on obtient un excipient fonctionnalisé, - éventuellement le pelliculage par de la copovidone de l'excipient fonctionnalisé obtenu à l'étape précédente, 25 - la pulvérisation d'au moins un principe actif peu soluble dans l'eau en solution ou suspension dans un solvant organique et/ou aqueux comprenant au moins un agent liant sur l'excipient fonctionnalisé éventuellement pelliculé obtenu à l'étape précédente, - éventuellement, un séchage. 30 Un pelliculage final ayant un rôle de libération modifiée de masquage de goût et/ou d'odeur ou de coloration peut être appliqué en couche finale. L'invention porte également sur l'utilisation des microgranules selon l'invention pour préparer des formes pharmaceutiques sous forme de sachets, sticks, gélules, comprimés. The microgranules are prepared by mounting on the functionalized excipient according to the following steps: 1 / Preparation of a mounting dispersion which comprises in a solvent at least one binder and optionally a lubricating agent; the mounting preparation can be, as the case may be, in the form of a suspension in aqueous or organic media, in the form of a solution, in the form of an emulsion or in the molten state. In a first variant of the mounting method, the active ingredient is incorporated in the mounting dispersion which is sprayed on the surface of the functionalized excipients. According to another variant of the mounting method, the active ingredient is applied by dusting onto the functionalized excipients previously wetted with the mounting dispersion. 2 / drying the microgranules. 3 / Optionally, application of a final film-coating having a role of modified release, taste masking and / or odor and / or a staining role. All the steps of the process according to the invention can be carried out in a coating turbine, a perforated turbine or in a fluidized air bed. Thus, according to a particular embodiment, the microgranules described above are prepared using a process which comprises the following steps: the introduction of neutral supports into a turbine, the spraying on these neutral supports of a fountain solution containing a binder and then a croscarmellose powder, whereby a functionalized excipient is obtained, - optionally copulidone film-coating of the functionalized excipient obtained in the previous step, - the spraying of at least one active ingredient poorly soluble in water in solution or suspension in an organic solvent and / or aqueous comprising at least one binding agent on the functionalized excipient possibly film-coated obtained in the previous step, - optionally, a drying. Final film-coating having a modified release role of taste-masking and / or odor or coloring may be applied as a final layer. The invention also relates to the use of microgranules according to the invention for preparing pharmaceutical forms in the form of sachets, sticks, capsules, tablets.

Les comprimés sont obtenus par compression directe desdits microgranules éventuellement en présence d'un lubrifiant et/ou d'un liant. Les microgranules sont mélangés avec une quantité de lubrifiant inférieure à 1%, par exemple le talc, le stéarate de magnésium ou leur mélange. The tablets are obtained by direct compression of said microgranules optionally in the presence of a lubricant and / or a binder. The microgranules are mixed with a quantity of lubricant of less than 1%, for example talc, magnesium stearate or their mixture.

Un agent liant tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique est optionnellement mélangé aux microgranules à raison de 0 à 5 % m/m de la masse sèche du comprimé. Les comprimés selon l'invention peuvent être pelliculés, soit pour améliorer leur aspect, soit pour masquer la couleur, soit pour protéger le principe actif de la lumière, de l'humidité ou de l'oxygène de l'air, ou encore, ils peuvent également être enrobés d'un film gastrorésistant ou destiné à la libération modifiée du principe actif. L'invention a également pour objet une méthode pour augmenter la lyodisponibilité ou biodisponibilité d'un principe actif peu soluble dans l'eau, caractérisée par le fait que le principe actif est disposé sur la surface d'un excipient fonctionnalisé selon l'invention. L'invention permet ainsi une amélioration de la lyodisponibilité d'au moins 25%, de préférence d'au moins 30% et plus préférentiellement encore d'au moins 50%. Le pourcentage d'augmentation de la lyodisponibilité est déterminé de la façon suivante : on prend un échantillon de microgranules de l'invention. A titre de comparaison on prépare un échantillon de microgranules constitués de supports neutres mis en oeuvre dans les microgranules de l'invention sur lesquels on dépose le même principe actif. Pour chaque échantillon on mesure la dissolution du principe actif selon la pharmacopée européenne. On mesure le temps t correspondant à 100% de dissolution de principe actif à partir des microgranules de l'invention et on détermine le pourcentage Q de dissolution des microgranules de comparaison à ce temps t. On calcule alors le pourcentage d'augmentation de la lyodisponibilité qui correspond au rapport suivant : (100- Q)x100. A binding agent such as those conventionally used in the pharmaceutical industry is optionally mixed with the microgranules at a rate of 0 to 5% w / w of the dry mass of the tablet. The tablets according to the invention can be film-coated, either to improve their appearance, to mask the color or to protect the active ingredient from light, moisture or oxygen from the air, or they can can also be coated with a gastroresistant film or for the modified release of the active ingredient. The subject of the invention is also a method for increasing the lyubavailability or bioavailability of an active ingredient that is poorly soluble in water, characterized in that the active principle is disposed on the surface of a functionalized excipient according to the invention. The invention thus makes it possible to improve the lyubavailability by at least 25%, preferably by at least 30% and even more preferably by at least 50%. The percentage increase of the lyoavailability is determined as follows: a sample of microgranules of the invention is taken. By way of comparison, a sample of microgranules constituted by neutral supports used is prepared in the microgranules of the invention on which the same active ingredient is deposited. For each sample the dissolution of the active ingredient according to the European Pharmacopoeia is measured. The time t corresponding to 100% dissolution of active principle is measured from the microgranules of the invention and the percentage Q of dissolution of the comparison microgranules is determined at this time t. The percentage increase of the lyavailability which corresponds to the following ratio: (100-Q) × 100 is then calculated.

EXEMPLES La présente invention est illustrée de façon non limitative par les exemples suivants. EXAMPLES The present invention is illustrated in a nonlimiting manner by the following examples.

Exemple 1 : Préparation des excipients fonctionnalisés Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre commercialisés sous la marque Suglets par la Société NP PHARM. La taille de ces supports est de 400 à 500 m. EXAMPLE 1 Preparation of the Functionalized Excipients The neutral nuclei used are sugar spheres marketed under the brand name Suglets by the company NP PHARM. The size of these supports is 400 to 500 m.

L'enrobage a été réalisé avec la croscarmellose sodique présentant une granulométrie moyenne inférieure à 75 m, avec une solution de mouillage contenant le liant polyvinylpyrrolidone (PVP K30). Une solution de mouillage de 12 % (m/m) de polyvinylpyrrolidone (PVP K30) dans un mélange 30% (m/m) éthanol 96° et 70% (m/m) eau déminéralisée a été appliquée sur les neutres. La composition des excipients fonctionnalisés est donnée dans le tableau 1 ci-après. The coating was carried out with croscarmellose sodium having a mean particle size of less than 75 m, with a fountain solution containing the polyvinylpyrrolidone binder (PVP K30). A wetting solution of 12% (w / w) polyvinylpyrrolidone (PVP K30) in a mixture of 30% (w / w) ethanol 96 ° and 70% (w / w) demineralized water was applied to the neutrals. The composition of the functionalized excipients is given in Table 1 below.

Tableau 1 : Composition des excipients fonctionnalisés Quantité (grammes) Composition centésimale en matière sèche (%) Neutres non enrobés 1400 97,54 Polyvinylpyrrolidone PVP 12 0,83 K 30 Croscarmellose sodique 23,3 1,60 Total en masse sèche 1435,3 10015 Exemple 2 : Préparation des microgranules de Glibenclamide Le principe actif utilisé est le Glibenclamide (USV LIMITED), qui présente une solubilité dans l'eau inférieure à 20 g/L. La polyvinylpyrrolidone (PVP K 30, BASF) (10,5 % m/m) est solubilisée dans de l'éthanol 96% puis le Glibenclamide (10,5 % m/m) est ajouté à cette solution alcoolique, constituant la solution de montage. La composition de la dispersion de montage et les quantités de matières mises en oeuvre pour l'étape de montage sont données dans le tableau 2 ci-après : Tableau 2 : Composition des microgranules Quantité (grammes) Composition centésimale en matière sèche (%) Excipients fonctionnalisés 1000 93,46 obtenus à l'étape a) PVP K 30 35 3,27 Glibenclamide 35 3,27 Ethanol 96% 333,4 N/A Total en masse sèche 1070 100 N/A : non applicable Table 1: Composition of functionalized excipients Amount (grams) Percent dry matter content (%) Uncoated neutrals 1400 97.54 Polyvinylpyrrolidone PVP 12 0.83 K Croscarmellose sodium 23.3 1.60 Total dry mass 1435.3 10015 Example 2 Preparation of the Microgranules of Glibenclamide The active ingredient used is Glibenclamide (USV LIMITED), which has a solubility in water of less than 20 g / l. Polyvinylpyrrolidone (PVP K 30, BASF) (10.5% w / w) is solubilized in 96% ethanol and then Glibenclamide (10.5% w / w) is added to this alcoholic solution, constituting the solution of mounting. The composition of the mounting dispersion and the quantities of materials used for the mounting step are given in Table 2 below: Table 2: Composition of the microgranules Quantity (grams) Percentage composition in dry matter (%) Excipients functionalized 1000 93.46 obtained in step a) PVP K 30 3.27 Glibenclamide 35 3.27 Ethanol 96% 333.4 N / A Total in dry mass 1070 100 N / A: not applicable

Les excipients fonctionnalisés, obtenus à l'étape a) sont introduits dans un lit fluidisé (OHLMANN) équipé d'un Würster. La dispersion de montage est pulvérisée en bottom spray avec une buse de diamètre 1,2 mm sur lesdits excipients fonctionnalisés obtenus à l'exemple 1. Un tamisage avec des grilles de mailles 315 m et 900 m est réalisé après le montage afin d'éliminer respectivement les poudres fines et les éventuels agglomérats et les doublons. The functionalized excipients obtained in step a) are introduced into a fluidized bed (OHLMANN) equipped with a Würster. The mounting dispersion is sprayed in a bottom spray with a nozzle having a diameter of 1.2 mm on the said functionalized excipients obtained in Example 1. A sieving with grids of mesh 315 m and 900 m is carried out after assembly in order to eliminate respectively fine powders and possible agglomerates and duplicates.

Exemple 3 : Compression sur machine alternative des microgranules neutres montés Les microgranules obtenus à l'étape b) sont mélangés avec un mélange de talc et stéarate de magnésium au Turbulâ type C (48 rpm) pendant une minute puis soumis à une étape de compression au moyen d'une presse à comprimer alternative Frogerais OA dotée d'une chaine d'extensométrie PECAMEC J2P. Les forces de compression appliquées varient de 20 à 40 kN. Les compositions qualitative et quantitative des comprimés de Glibenclamide sont récapitulées dans le tableau 3 suivant. Tableau 3 : Composition des comprimés selon l'invention Quantité (mg) Composition centésimale en matière sèche (%) Neutres 392,5 93 PVP K 30 17,9 4,1 Glibenclamide 15,7 3,6 croscarmellose sodique 6,1 1,4 stéarate de magnésium 1,3 0,3 talc 2,6 0,6 Total en masse sèche 436,1 100 Exemple 4 : Dosage et dissolution des comprimés 10 Les essais de libération in vitro du principe actif sont réalisés dans un appareil de dissolution avec paniers en inox (Pharmacopée Européenne, Sotax AT7 SMART,). L'analyse se fait avec un spectrophotomètre UV / visible à une longueur d'onde de 215 nm (Unikon XL, Bio-tek Instruments). Les échantillons sont soumis à une agitation constante (75 rpm) dans des vases 15 contenant chacun 900 mL de milieu de dissolution (tampon phosphate à pH 7,4), et la température est maintenue constante à 37°C (+/-0,5°C). La vitesse de rotation des pales est fixée à 75 tours/min. Des prélèvements sont réalisés en continu sur 2h dans chacun des 6 vases de l'appareil. 20 A titre de comparaison, on mesure également la dissolution de : - comprimés de Daonil : "Référence" : Daonil SANOFI AVENTIS, comprimé de masse moyenne 159,73 mg (écart type 0,97%) contenant 5 mg de glibenclamide et comme excipients du lactose monohydraté, de l'amidon de maïs, de5 l'amidon de maïs prégélatinisé, du talc, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium ; et - de comprimés obtenus en remplaçant les microgranules de l'exemple 2 par des microgranules comprenant un coeur neutre sur lequel est diposée la matière active dans les proportions de l'exemple 2. Ces comprimés sont désignés par "Neutre". On obtient les dissolutions suivantes : Example 3: Alternative machine compression of mounted neutral microgranules The microgranules obtained in step b) are mixed with a mixture of talc and magnesium stearate Turbulâ type C (48 rpm) for one minute and then subjected to a compression step at using an alternative Frogerais OA tablet press with a PECAMEC J2P extensometry chain. The compression forces applied vary from 20 to 40 kN. The qualitative and quantitative compositions of Glibenclamide tablets are summarized in Table 3 below. Table 3: Composition of tablets according to the invention Amount (mg) Percent dry matter content (%) Neutral 392.5 93 PVP K 30 17.9 4.1 Glibenclamide 15.7 3.6 croscarmellose sodium 6.1 1, Magnesium stearate 1.3 0.3 talc 2.6 0.6 Total dry mass 436.1 100 Example 4: Dosage and dissolution of the tablets The in vitro release tests of the active ingredient are carried out in a dissolution apparatus with stainless steel baskets (European Pharmacopoeia, Sotax AT7 SMART,). The analysis is carried out with a UV / visible spectrophotometer at a wavelength of 215 nm (Unikon XL, Bio-tek Instruments). The samples are subjected to constant agitation (75 rpm) in vases each containing 900 ml of dissolution medium (phosphate buffer pH 7.4), and the temperature is kept constant at 37 ° C (+/- 0, 5 ° C). The speed of rotation of the blades is set at 75 rpm. Samples are taken continuously over 2 hours in each of the 6 vases of the apparatus. By way of comparison, the dissolution of: Daonil tablets: "Reference": Daonil SANOFI AVENTIS, tablet of average mass 159.73 mg (standard deviation 0.97%) containing 5 mg of glibenclamide and as excipients lactose monohydrate, corn starch, pregelatinized maize starch, talc, anhydrous colloidal silica, magnesium stearate; and - tablets obtained by replacing the microgranules of Example 2 with microgranules comprising a neutral core on which the active ingredient is deposited in the proportions of Example 2. These tablets are designated "Neutral". We obtain the following dissolutions:

Tableau 4 : Dissolution des comprimés de glibenclamide Formulation Référence Neutre Neutre+ désintégrant T30% (minutes) 22 62 12 T50% (minutes) 82 120 30 T80% (minutes) ND ND 62 Ti00% (minutes) ND ND 100 ND : non déterminable Table 4: Dissolution of glibenclamide tablets Formulation Reference Neutral Neutral + disintegrant T30% (minutes) 22 62 12 T50% (minutes) 82 120 30 T80% (minutes) ND ND 62 Ti00% (minutes) ND ND 100 ND: not determinable

On observe des cinétiques de dissolution nettement améliorées pour la formulation selon l'invention par rapport aux comprimés commercialisés. Le T50% (temps de dissolution de la moitié de la quantité de principe actif) est de 30 minutes pour les comprimés selon l'invention alors que pour les comprimés de référence le T50% est de 82 minutes. Plus encore, la courbe de dissolution s'éloigne de celle de référence et une libération de 80% de la glibenclamide est atteinte pour 62 minutes. Les comprimés contenant la glibenclamide montée sur des neutres sans désintégrant ont un T50% plus long, supérieur à celui des comprimés de référence. Ceci 20 démontre l'importance de la présence du désintégrant sur les neutres. Pour les comprimés de l'invention, 100 % du glibenclamide sont libérés au temps t = 100 minutes. A t = 100 minutes, pour les "Neutre", 40 % du glibenclamide sont libérés. Le pourcentage d'amélioration de la lyodisponibilité entre les comprimés selon 25 l'invention et le "Neutre" est de : (100-40) x100= 60 %. Substantially improved dissolution kinetics are observed for the formulation according to the invention compared to the commercially available tablets. The T50% (dissolution time of half the amount of active ingredient) is 30 minutes for the tablets according to the invention whereas for the reference tablets the T50% is 82 minutes. In addition, the dissolution curve deviates from that of reference and an 80% release of glibenclamide is reached for 62 minutes. Tablets containing glibenclamide mounted on neutrals without disintegrant have a T50% longer, greater than that of the reference tablets. This demonstrates the importance of the presence of the disintegrant on the neutrals. For the tablets of the invention, 100% of glibenclamide are released at time t = 100 minutes. At t = 100 minutes, for "Neutral", 40% of glibenclamide is released. The percentage improvement in the lyavailability between the tablets according to the invention and the "Neutral" is: (100-40) × 100 = 60%.

Claims

REVENDICATIONS1. Functional excipient consisting of a water-soluble neutral support covered with a layer of croscarmellose, characterized in that the ratio between the mean diameter of the neutral support and the average diameter of the croscarmellose particles is less than 5, preferably less than 10.

2. Functionalized excipient according to claim 1, characterized in that the neutral support is selected from the group consisting of sugar starch granules, granules of microcrystalline cellulose, sugar, mannitol or isomalt.

3. Functionalized excipient according to claim 1 or 2, characterized in that the average diameter of the neutral support is between 50 and 600 m, preferably between 80 and 500 m and more preferably still between 300 and 400 m or between 400 and 500 m.

4. Functionalized excipient according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the particle size distribution of the neutral supports is such that less than 10% of the sample has a diameter greater than or less than the target average diameter.

5. Functionalized excipient according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the croscarmellose is micronized.

6. Functionalized excipient according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the binder is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable binding agents of hydrophilic nature and in particular cellulose derivatives such as HPMCP , in particular the grades Pharmacoat 603 and Pharmacoat 606, derivatives of polyvinylpyrrolidone, in particular grade PVP K 30 and also derivatives of polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol whose molecular weight is between 3000 and 7000, such as PEG4000 and PEG6000 in particular, and mixtures thereof.

7. Functionalized excipient according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the mass ratio between the croscarmellose and the neutral core is less than 1.5%, preferably between 0.5% and 1%. .

8. Functionalized excipient according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it comprises an outer protective coating.

9. Functionalized excipient according to claim 8, characterized in that said outer protective coating is a layer of copovidone.

10. Microgranule of active principle comprising a functionalized excipient according to any one of claims 1 to 9, on which is deposited an active ingredient having a solubility of less than 500 mg / l or preferably less than 100 mg / l at room temperature C .

11. Microgranule according to any one of claims 9 to 10, characterized in that the active ingredient is dispersed in a binder.

12. Microgranule according to any one of claims 9 to 11, characterized in that it comprises an outer protective layer.

13. Use of microgranules according to any one of claims 10 to 12, for preparing pharmaceutical forms in the form of sachets, sticks, capsules, tablets.

14. A method for increasing the lyoavailability of an active ingredient of low solubility characterized in that the active ingredient is disposed on the surface of a functionalized excipient as defined in any one of claims 1 to 9.