FR2934997A1 - CYCLOPROPYL-AND CYCLOBUTYL-DIOXAZABOROCANES OR DIOXAZABORECANES DERIVATIVES - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
La présente invention concerne des dérivés cyclopropyle ou cyclobutyle bores de formule (I) et leur procédé de préparation, g id="ID2934997-4" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > dans laquelle les groupements R1 et R2, n, m sont tels que définis à la revendication 1. Ces dérivés sont particulièrement utiles pour le stockage des dérivés acide boronique correspondants, ou à titre de précurseur des dérivés acide boronique dans les réactions de couplage de Suzuki notamment.The present invention relates to cyclopropyl or cyclobutyl boron derivatives of formula (I) and to their preparation process, g id = "ID2934997-4" he = "" wi = "" file = "" img-format = "tif" /> in which the groups R 1 and R 2, n, m are as defined in claim 1. These derivatives are particularly useful for the storage of the corresponding boronic acid derivatives, or as a precursor of the boronic acid derivatives in the coupling reactions. Suzuki in particular.
Description
DERIVES CYCLOPROPYL- ET CYCLOBUTYL-DIOXAZABOROCANES OU DIOXAZABORECANES CYCLOPROPYL- AND CYCLOBUTYL-DIOXAZABOROCANES OR DIOXAZABORECANES DERIVATIVES
La présente invention concerne des dérivés cyclopropyle ou cyclobutyle borés et leur procédé de préparation. Ces dérivés sont particulièrement utiles pour le stockage des dérivés acides boroniques correspondants, ou à titre de précurseur des dérivés acide boronique dans les réactions de couplage de Suzuki notamment. Le couplage de Suzuki-Miyaura est un couplage organométallique entre un dérivé d'acide boronique et un halogénure ou un triflate. Cette réaction est devenue un outil de choix dans la création de liaison carbone-carbone, en particulier entre deux carbones hybridés sp2 et ce dans une large gamme de conditions réactionnelles [1]. Bien que les applications en série alkyle apparaissent beaucoup plus limitées, un système très particulier a néanmoins été développé dans ce type de couplage, les dérivés du cyclopropane [2]. Cet engouement pour le groupement cyclopropyle est en autre lié à l'analogie qu'il présente avec les oléfines. Ce paramètre a engendré son utilisation de plus en plus fréquente en chimie médicinale. Ce couplage organométallique s'ajoutant aux outils disponibles pour le greffage de cette entité cyclopropyle, diverses approches des dérivés borés du cyclopropane ont ainsi été rapportées. The present invention relates to cyclopropyl or cyclobutyl boron derivatives and process for their preparation. These derivatives are particularly useful for storing the corresponding boronic acid derivatives, or as a precursor of boronic acid derivatives in Suzuki coupling reactions in particular. Suzuki-Miyaura coupling is an organometallic coupling between a boronic acid derivative and a halide or triflate. This reaction has become a tool of choice in the creation of carbon-carbon bonds, in particular between two sp2 hybridized carbons and this in a wide range of reaction conditions [1]. Although the applications in series alkyl appear much more limited, a very particular system was nevertheless developed in this type of coupling, derivatives of cyclopropane [2]. This craze for the cyclopropyl group is in part related to its analogy with olefins. This parameter has led to its more and more frequent use in medicinal chemistry. This organometallic coupling being added to the tools available for the grafting of this cyclopropyl entity, various approaches to the borated derivatives of cyclopropane have thus been reported.
De nombreux rapports font état de l'accès à des cyclopropylboronates via des réactions chélétropiques d'addition d'espèces carbéniques sur une oléfine borée. R'/ R" R" On peut en particulier citer les réactions de Simmons-Smith effectuées soit sur les acides boroniques libres [3], soit sur des esters boroniques [4-6]. Les réactions de décomposition de diazométhane en présence d'acétate de palladium ont également été conduites sur des esters boroniques, conduisant, après hydrolyse des esters, aux acides cyclopropylboroniques (comportant un cyclopropane polysubstitué) [7,8]. Similairement, une telle cyclopropanation a été effectuée sur un adduit méthyliminodiacétique [9]. Ces réactions de cycloaddition peuvent conduire à une large gamme de cyclopropyles boronates polysubstitués. OR J B/ Numerous reports report access to cyclopropylboronates via cheletropic carbene species addition reactions to a borated olefin. R '/ R "R" In particular mention may be made of the Simmons-Smith reactions carried out either on free boronic acids [3] or on boronic esters [4-6]. The decomposition reactions of diazomethane in the presence of palladium acetate were also carried out on boronic esters, leading, after hydrolysis of the esters, to cyclopropylboronic acids (comprising a polysubstituted cyclopropane) [7,8]. Similarly, such cyclopropanation was performed on a methyliminodiacetic adduct [9]. These cycloaddition reactions can lead to a broad range of polysubstituted cyclopropyl boronates. OR J B /
\ OR Des hydroborations de cyclopropènes substitués, catalysées au Rhodium, ont également été décrites, et permettent d'accéder au squelette cyclopropylboronique polysubstitué de manière énantiosélective [10]. Rh(COD)C12 diphosphine Rhodium-catalyzed substituted cyclopropene hydroborations have also been described, providing access to the enantioselectively polysubstituted cyclopropylboronic backbone [10]. Rh (COD) C12 diphosphine
THF, TA O O THF, TA O O
BH Une approche des dérivés boroniques du cyclopropane a récemment été rapportée. Elle consiste en l'action de bromure de cyclopropylmagnésium sur le triméthylborate suivi d'une hydrolyse. Le procédé conduit à l'acide cyclopropylboronique avec un rendement isolé de 55%, et pollué par 5 à 10% d'acide borique [Il]. 1) B(OMe MgBr 2) H3O+ 3 Il est à noter en effet que malgré un ensemble assez large d'outils 20 permettant d'accéder à des cyclopropylboronates polyfonctionnalisés, l'acide cyclopropylboronique non substitué est longtemps resté réputé inaccessible [12]. Comme de nombreux acides boroniques, il présente des problèmes liés à son isolement ; un premier problème est lié à la présence d'acide borique (hydrolyse de la liaison C-B conduisant à de l'acide borique, conduisant lui-même 25 à la formation des sels pouvant altérer l'aspect des milieux réactionnels, voire l'efficacité des réactions). BH An approach to boronic derivatives of cyclopropane has recently been reported. It consists of the action of cyclopropylmagnesium bromide on trimethylborate followed by hydrolysis. The process leads to cyclopropylboronic acid with an isolated yield of 55%, and polluted with 5 to 10% boric acid [II]. 1) B (OMe MgBr 2) H 3 O + 3 It should be noted that despite a rather wide set of tools 20 allowing access to polyfunctionalized cyclopropylboronates, unsubstituted cyclopropylboronic acid has long been considered inaccessible [12]. Like many boronic acids, it presents problems related to its isolation; a first problem is related to the presence of boric acid (hydrolysis of the CB bond leading to boric acid, itself leading to the formation of salts which can alter the appearance of the reaction media, or even the effectiveness of the reactions).
Par ailleurs, l'instabilité (déshydratation vers une forme boroxine) des acides boroniques peut s'avérer problématique quant à la stoechiométrie de l'adduit organique à mettre en oeuvre. L'ensemble de ces paramètres font que les acides boroniques présentent chroniquement une stabilité dans le temps incontrôlable, donc non fiable. A cela, dans le cas de l'acide cyclopropylboronique, une apparente sublimation conduit à un isolement encore plus délicat. Une première réponse aux problèmes de stabilité et d'isolement des acides boroniques a été apportée par les travaux de Darses et Genet [13,14], Batey [15] et Molander [16]. Ces équipes ont en effet bien mis en évidence l'intérêt des organotrifluoroborates de potassium. Ces dérivés sont d'une grande stabilité, stabilisation apportée par la "complexation" de la vacance électronique par un doublet non liant du troisième fluorure. Les organotrifluoroborates de potassium ont ainsi été développés en série alkyle, vinyle et aryle et sont utilisés dans un grand nombre de réactions [17,18]. Il est à noter que des dérivés cyclopropyltrifluoroborates de potassium ont été décrits et utilisés en synthèse, et que le cyclopropyltrifluoroborate de potassium est maintenant un produit commercial. Moreover, the instability (dehydration to a boroxin form) of boronic acids can be problematic as to the stoichiometry of the organic adduct to be used. All these parameters make that boronic acids chronically present a stability in time uncontrollable, so unreliable. In this case, in the case of cyclopropylboronic acid, an apparent sublimation leads to an even more delicate isolation. An initial response to the problems of stability and isolation of boronic acids has been provided by the work of Darses and Genet [13,14], Batey [15] and Molander [16]. These teams have indeed highlighted the interest of organotrifluoroborate potassium. These derivatives are of great stability, stabilized by the "complexation" of the electron vacancy by a non-binding doublet of the third fluoride. Potassium organotrifluoroborates have thus been developed in alkyl, vinyl and aryl series and are used in a large number of reactions [17,18]. It should be noted that potassium cyclopropyltrifluoroborate derivatives have been described and used in synthesis, and that potassium cyclopropyltrifluoroborate is now a commercial product.
Toutefois, les organotrifluoroborates de potassium présentent à minima deux inconvénients majeurs. Leur caractère ionique leur confère une quasi insolubilité dans les solvants organiques courants (voire une insolubilité lorsque le fragment organique est de petite taille). En outre, leur préparation requiert un traitement d'un intermédiaire de type acide ou ester boronique par une solution saturée de KHF2 (ou de HF), laquelle présente un caractère corrosif marqué. Il a maintenant été découvert une famille de dérivés borés du cyclopropane ou du cyclobutane faciles à isoler et à manipuler au niveau industriel, et présentant une stabilité accrue par rapport aux acides boroniques correspondants. Par ailleurs, ces dérivés permettent de régénérer aisément les acides boroniques correspondants, notamment par simple traitement en milieu acide, tout en préservant de bonnes conditions de pureté. Ainsi, de façon surprenante, il a été montré qu'en régénérant l'acide boronique in situ, dans le milieu réactionnel, à partir des composés de l'invention, il était possible de réaliser la réaction de couplage de Suzuki dans des conditions extrêmement simples à mettre en oeuvre et d'obtenir des rendements élevés supérieurs à 80%, voire à 90%. En outre, il a été mis au point un procédé permettant d'accéder aux dérivés borés du cyclopropane ou du cyclobutane avec des rendements et une pureté élevés, notamment des rendements de l'ordre de 50% à 80% et une pureté de l'ordre de 95% à 100%. Par ailleurs, ce procédé est facilement transposable à l'échelle industrielle et peut être avantageusement réalisé en un seul batch (procédé dit one-pot ). However, potassium organotrifluoroborates have at least two major disadvantages. Their ionic character gives them an almost insolubility in common organic solvents (or insolubility when the organic fragment is small). In addition, their preparation requires a treatment of an acid intermediate or boronic ester with a saturated solution of KHF2 (or HF), which has a marked corrosive character. It has now been discovered a family of cyclopropane or cyclobutane borated derivatives which are easy to isolate and handle industrially, and which have an increased stability compared to the corresponding boronic acids. Moreover, these derivatives make it possible to easily regenerate the corresponding boronic acids, in particular by simple treatment in acidic medium, while preserving good conditions of purity. Thus, surprisingly, it has been shown that by regenerating the boronic acid in situ, in the reaction medium, from the compounds of the invention, it was possible to carry out the Suzuki coupling reaction under extremely stringent conditions. simple to implement and to obtain high yields of greater than 80% or even 90%. In addition, a process has been developed which makes it possible to access borated derivatives of cyclopropane or cyclobutane in high yields and purity, in particular yields of the order of 50% to 80% and purity of the product. order from 95% to 100%. Moreover, this process is easily transferable on an industrial scale and may advantageously be carried out in a single batch (so-called one-pot process).
Selon un premier objet, l'invention concerne donc des composés de formule (I) : dans laquelle : R, représente un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle éventuellement 15 substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6, aryle en C6-C10, aralkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, aryle en C6-C10, un groupe aralkyle ; Les carbones numérotés 1, 2, 3, 4 sont chacun éventuellement substitués par un ou deux groupes choisis parmi alkyle en C1-C6, aryle en C6-C10, aralkyle ; 20 mestl ou2; n est 1 ou 2. According to a first subject, the invention therefore relates to compounds of formula (I): in which: R, represents a cyclopropyl or cyclobutyl group optionally substituted by one or more C1-C6 alkyl, C6-C10 aryl or aralkyl groups; ; R2 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C6-C10 aryl group, an aralkyl group; The carbons numbered 1, 2, 3, 4 are each optionally substituted by one or two groups selected from C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, aralkyl; 20 m or 2; n is 1 or 2.
Les inventeurs ont ainsi mis en évidence qu'en complexant les acides boroniques du cyclopropyle et du cyclobutyle par une dialcoolamine, il était 25 possible d'obtenir des composés présentant une bonne stabilité. Sans vouloir se limiter à une théorie particulière, la coordination du doublet non liant de l'azote semble être un facteur important pour la stabilisation de l'entité borée, dans la mesure où, en occupant l'orbitale vacante du bore, elle interdit toute attaque nucléophile sur cet atome. The inventors have thus demonstrated that by complexing the boronic acids of cyclopropyl and cyclobutyl with a dialcoholic it was possible to obtain compounds having a good stability. Without being limited to a particular theory, the coordination of the non-binding nitrogen doublet seems to be an important factor for the stabilization of the boreal entity, insofar as, by occupying the vacant boron orbit, it prohibits any nucleophilic attack on this atom.
De préférence, m et/ou n sont 1. Preferably, m and / or n are 1.
De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène. Preferably, R2 represents a hydrogen atom.
De préférence, les atomes de carbone numérotés 1, 2, 3, 4 ne sont pas substitués. Preferably, the carbon atoms numbered 1, 2, 3, 4 are unsubstituted.
De préférence, les groupes cyclopropyles ou cyclobutyles ne sont pas substitués. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les composés de formule (I) sont choisis parmi le cyclopropyldioxazaborocane ou le cyclobutyldioxazaborocane. Preferably, the cyclopropyl or cyclobutyl groups are unsubstituted. According to a particularly preferred embodiment, the compounds of formula (I) are chosen from cyclopropyldioxazaborocane or cyclobutyldioxazaborocane.
15 Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent. 20 Etape d) Selon un deuxième objet, l'invention concerne donc également un procédé de préparation des composés de formule (I), comprenant une étape d) de mise en contact d'un acide boronique R1B(OH)2 avec un composé dialcoolamine de 25 formule (Il) dans un solvant : (ID) dans laquelle R2, m, n, et les substituants éventuellement présents sur les carbones 1, 2, 3, 4 sont tels que définis ci-dessus. Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant à employer, à 30 condition qu'il n'ait aucun effet indésirable sur la réaction ou sur les réactifs 510 impliqués. Comme exemple de solvant approprié, on peut citer les solvants polaires aprotiques tels que les éthers, dont notamment l'éther diéthylique et le tétrahydrofurane. La réaction peut avoir lieu dans une vaste gamme de températures. En général, elle est réalisée à température ambiante. De préférence, l'étape d) est réalisée dans des conditions anhydres. The compounds of the general formula (I) can be prepared by application or adaptation of any method known per se and / or to those skilled in the art, in particular those described by Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, or by application or adaptation of the methods described in the examples which follow. Step d) According to a second object, the invention therefore also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I), comprising a step d) of contacting a boronic acid R1B (OH) 2 with a dialkoolamine compound of formula (II) in a solvent: (ID) wherein R2, m, n, and substituents optionally present on carbons 1, 2, 3, 4 are as defined above. There is no particular restriction on the nature of the solvent to be employed, provided that it has no adverse effect on the reaction or the reagents involved. As an example of a suitable solvent, mention may be made of aprotic polar solvents such as ethers, including in particular diethyl ether and tetrahydrofuran. The reaction can take place in a wide range of temperatures. In general, it is carried out at room temperature. Preferably, step d) is carried out under anhydrous conditions.
Etapes b) et c) Selon un mode de réalisation préféré, l'acide boronique R1 B(OH)2 est préparé selon un procédé comprenant : b) la mise en réaction, dans un solvant, d'un composé R1Li ou R1MgX avec un composé B(OR3)3, R1 étant tel que défini ci-dessus, X étant Cl ou Br et R3 représentant un groupe alkyle en C1-C6, ou aryle en C6-C10 ; et c) la conversion du composé R1 B(OR3)2 obtenu en R1 B(OH)2. Steps b) and c) According to a preferred embodiment, the boronic acid R 1 B (OH) 2 is prepared according to a process comprising: b) reacting, in a solvent, a compound R1Li or R1MgX with a compound B (OR 3) 3, R 1 being as defined above, X being Cl or Br and R 3 being C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 10 aryl; and c) converting the compound R 1 B (OR 3) 2 obtained into R 1 B (OH) 2.
De préférence, on utilise R1Li, plus réactif que R1MgX. De préférence, le composé R1Li est additionné sur le B(OR3)3. En effet, les inventeurs ont montré que ceci permettait d'améliorer le rendement et la pureté du composé de formule (I) obtenu au final. Comme exemple de composés borates B(OR3)3 utiles selon le procédé de l'invention, on peut citer notamment le B(OiPr3)3 ou encore le B(OMe)3. De préférence, l'étape b) est réalisée sous atmosphère inerte. De préférence, l'étape b) est réalisée à une température comprise entre -80°C et 0°C et notamment à une température proche de -40°C. De préférence, la conversion du boronate R1B(OR3)2 en l'acide boronique correspondant est réalisée par hydrolyse acide, notamment par ajout d'une solution acide ou tamponnée de pH compris entre 0 et 6, par exemple par addition d'une solution de chlorure d'ammonium saturée. Preferably, R1Li is used, more reactive than R1MgX. Preferably, the compound R1Li is added to B (OR3) 3. Indeed, the inventors have shown that this allowed to improve the yield and purity of the compound of formula (I) obtained in the end. As examples of borate compounds B (OR 3) 3 which are useful according to the process of the invention, there may be mentioned especially B (O 1 Pr 3) 3 or else B (OMe) 3. Preferably, step b) is carried out under an inert atmosphere. Preferably, step b) is carried out at a temperature between -80 ° C and 0 ° C and in particular at a temperature close to -40 ° C. Preferably, the conversion of boronate R1B (OR3) 2 to the corresponding boronic acid is carried out by acid hydrolysis, in particular by addition of an acidic or buffered solution of pH between 0 and 6, for example by addition of a solution saturated ammonium chloride.
Etape a) Le composé R1 Li peut être préparé selon toute méthode connue de l'homme du métier. Il peut notamment être préparé selon un procédé comprenant une étape a) de mise en réaction d'un composé R1-Hal où Hal représente Cl ou Br, avec un dérivé lithié, par exemple un alkyl lithium tel que le tert-butyl lithium, dans un éther. De préférence, la réaction est réalisée dans des conditions anhydres. De préférence, on opère à basse température, notamment à une température comprise entre 0°C et -80°C, en particulier à une température proche de -40°C. Step a) The compound R1 Li may be prepared according to any method known to those skilled in the art. It may especially be prepared according to a process comprising a step a) of reacting a compound R1-Hal where Hal represents Cl or Br, with a lithiated derivative, for example an alkyl lithium such as tert-butyl lithium, in an ether. Preferably, the reaction is carried out under anhydrous conditions. Preferably, the reaction is carried out at a low temperature, especially at a temperature between 0 ° C. and -80 ° C., in particular at a temperature close to -40 ° C.
Selon un mode de réalisation préféré, le composé R1Li est préparé selon un procédé comprenant une étape a) de mise en réaction d'un composé R1-Hal avec un complexe Li+Ar", ci-après [Li.Ar] dans un solvant, où Hal est Cl ou Br, et Ar représente un composé aromatique en C6-C10 ou hétéroaromatique de 5 à 7 chaînons, lesdits composés aromatiques ou hétéroaromatiques étant éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C6 ou aryle en C6-C10. According to a preferred embodiment, the compound R1Li is prepared according to a process comprising a step a) of reacting a compound R1-Hal with a Li + Ar "complex, hereinafter" Li.Ar "in a solvent wherein Hal is Cl or Br, and Ar is a 5- to 7-membered aromatic C 6 -C 10 or heteroaromatic compound, wherein said aromatic or heteroaromatic compounds are optionally substituted by C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 10 aryl.
Ce mode de réalisation est particulièrement avantageux en termes de simplicité de mise en oeuvre et de sécurité, notamment à l'échelle industrielle. Comme exemple de complexes [Li.Ar] utiles selon le procédé de l'invention, on peut citer notamment les complexes dans lesquels le composé Ar représente un groupe naphtalène, di-t-butyl biphényle (DBB), le 2-phényl pyridine ou encore la quinoline. Ces complexes, obtenus par transfert d'électron du lithium sur le composé aromatique ou hétéroaromatique Ar, peuvent être préparés selon toute méthode connue de l'homme du métier. Ils peuvent notamment être préparés par mise en contact d'un composé aromatique avec du lithium métallique, dans un solvant polaire aprotique tel qu'un éther. A titre d'exemple, le complexe [Li.DBB] peut être préparé selon le schéma réactionnel suivant : Li métal TH F, TA [Li.DBB] Avantageusement, la réaction entre le lithium et le composé Ar peut être réalisée à température ambiante (TA). Cependant, la réaction étant légèrement exothermique, il peut être préférable de réguler cette température à grande échelle, pour éviter la formation de sous-produits. Le rapport molaire de complexe [Li.Ar] mis en oeuvre par rapport au composé R1HaI peut varier dans une large mesure. Il peut notamment être stoechiométrique et avantageusement catalytique. De préférence, le rapport molaire [Li.Ar] / R1HaI est compris entre 0,1 et 2 équivalents molaires et est de préférence notamment compris entre 0,1 et 0,5 équivalents molaires. De préférence, le complexe [Li.Ar] est un complexe [Li.DBB] ou [Li.naphtalène]. Avantageusement, le complexe [Li.DBB] permet de suivre l'avancement de la réaction. En effet, au début de la réaction, le complexe donne une coloration bleu foncé au milieu réactionnel qui devient rouge lorsque tout le complexe a été consommé, pour redevenir bleu foncé lorsque la réaction de lithiation est enfin terminée. This embodiment is particularly advantageous in terms of simplicity of implementation and safety, especially on an industrial scale. As examples of complexes [Li.Ar] useful according to the process of the invention, there may be mentioned in particular the complexes in which the compound Ar represents a naphthalene, di-t-butylbiphenyl (DBB) group, 2-phenylpyridine or still quinoline. These complexes, obtained by electron transfer of lithium on the aromatic or heteroaromatic compound Ar, can be prepared according to any method known to those skilled in the art. They may especially be prepared by contacting an aromatic compound with lithium metal, in an aprotic polar solvent such as an ether. By way of example, the [Li.DBB] complex can be prepared according to the following reaction scheme: Li metal TH F, TA [Li.DBB] Advantageously, the reaction between lithium and the compound Ar can be carried out at room temperature (YOUR). However, the reaction being slightly exothermic, it may be preferable to regulate this temperature on a large scale, to avoid the formation of by-products. The molar ratio of [Li.Ar] complex used with respect to the compound R1HaI can vary to a large extent. It can in particular be stoichiometric and advantageously catalytic. Preferably, the molar ratio [Li.Ar] / R1HaI is between 0.1 and 2 molar equivalents and is preferably in the range 0.1 to 0.5 molar equivalents. Preferably, the [Li.Ar] complex is a [Li.DBB] or [Li.naphthalene] complex. Advantageously, the complex [Li.DBB] makes it possible to follow the progress of the reaction. Indeed, at the beginning of the reaction, the complex gives a dark blue color to the reaction medium which turns red when all the complex has been consumed, to become dark blue when the lithiation reaction is finally over.
Selon une variante particulièrement préférée, le procédé est un procédé one-pot , c'est-à-dire que les étapes a) à d) permettant la conversion du composé R1-Hal en composé de formule (I) sont réalisées successivement au sein d'un même réacteur, sans isolement des espèces intermédiairement formées. According to a particularly preferred variant, the process is a one-pot process, that is to say that steps a) to d) allowing the conversion of the compound R1-Hal compound of formula (I) are carried out successively within of the same reactor, without isolation of intermediately formed species.
De préférence, le procédé est réalisé selon le schéma réactionnel suivant : H R1-Br R1-Li i t B(OiPr)3 NH4CI -80°C, Ar BuLi OH HO Li + arène Eventuellement, le procédé selon l'invention peut également comprendre l'étape e) consistant à isoler le produit de formule (I) obtenu. Preferably, the process is carried out according to the following reaction scheme: ## STR1 ## ## STR1 ## step e) of isolating the product of formula (I) obtained.
Le composé de formule (I) ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. The compound of formula (I) thus prepared can be recovered from the reaction mixture by conventional means. For example, the compounds can be recovered by distilling the solvent from the reaction mixture or if necessary after distilling the solvent from the solution mixture, pouring the remainder into water followed by extraction with an organic solvent immiscible in the reaction mixture. water, and distilling the solvent from the extract. In addition, the product may, if desired, be further purified by various techniques, such as recrystallization, reprecipitation or various chromatography techniques, including column chromatography or preparative thin layer chromatography.
Définitions Tels qu'on les utilise ci-dessus, et dans toute la description de l'invention, les termes suivants, sauf mention contraire, doivent être compris comme ayant les significations suivantes : Alkyle désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. Alkyle inférieur signifie de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée. Aryle ou groupe aromatique désigne un système cyclique monocyclique ou multicyclique aromatique ayant de 6 à 10 atomes de carbone. Les groupes aryle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C6 ou aryle en C6-C10. Comme exemples de groupes aryle, on peut citer notamment le phényle, le tolyle ou le naphtyle. Aralkyle désigne un groupe aryl-alkyl-, dans lequel l'aryle et l'alkyle sont tels que décrits dans le présent document. Les aralkyle préférés contiennent un fragment alkyle inférieur. Comme exemple de groupes aralkyle, on peut citer notamment le benzyle, le 2-phénéthyle et le naphtalèneméthyle. Hétéroaryle ou groupe hétéroaromatique désigne un système de cycle monocyclique ou multicyclique aromatique de 5 à 7 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un(des) hétéro élément(s) différents du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. Comme exemple de groupe hétéroaromatique, on peut citer notamment la pyridine, ou la quinoline. Definitions As used above, and throughout the description of the invention, the following terms, unless otherwise stated, are to be understood as having the following meanings: Alkyl means an aliphatic hydrocarbon group which may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms in the chain. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are linked to a linear alkyl chain. Lower alkyl means 1 to 4 carbon atoms in the chain which may be linear or branched. Aryl or aromatic group refers to a monocyclic or multicyclic aromatic ring system having from 6 to 10 carbon atoms. The aryl groups are optionally substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 10 aryl groups. Examples of aryl groups that may be mentioned include phenyl, tolyl or naphthyl. Aralkyl is an aryl-alkyl- group, wherein aryl and alkyl are as described herein. Preferred aralkyls contain a lower alkyl moiety. Examples of aralkyl groups that may be mentioned include benzyl, 2-phenethyl and naphthalenemethyl. Heteroaryl or heteroaromatic group means an aromatic monocyclic or multicyclic ring system of 5 to 7 carbon atoms in which one or more of the carbon atoms in the ring system is / are hetero element (s) different from carbon for example nitrogen, oxygen or sulfur. As an example of a heteroaromatic group, mention may be made in particular of pyridine or quinoline.
Selon un autre objet, l'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) pour le stockage de composés acide boronique R1B(OH)2, R1 étant tel que défini ci-dessus. According to another object, the invention also relates to the use of the compounds of formula (I) for the storage of boronic acid compounds R1B (OH) 2, R1 being as defined above.
L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) à titre de précurseur d'acide boronique R1B(OH)2, R1 étant tel que défini ci-dessus. The invention also relates to the use of the compounds of formula (I) as precursor boronic acid R1B (OH) 2, R1 being as defined above.
De préférence, l'acide boronique R1B(OH)2 est obtenu par hydrolyse acide du composé de formule (I) correspondant. Preferably, the boronic acid R1B (OH) 2 is obtained by acid hydrolysis of the corresponding compound of formula (I).
Les composés de formule (I) sont particulièrement utiles à titre de précurseur d'acide boronique dans des réactions de couplage de Suzuki. The compounds of formula (I) are particularly useful as a boronic acid precursor in Suzuki coupling reactions.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. The following examples illustrate the invention without limiting it. The starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
Exemple 1 : Cyclopropyldioxazaborocane A une solution de DBB (665 mg, 2.5 mmol, 0.2 eq) dans le THF (7 mL distillés) est ajouté, sous argon, à température ambiante, le lithium en poudre dans l'huile minérale (-30% masse, 565 mg, 24.4 mmol, 2 eq). Le milieu est alors agité 15 minutes à température ambiante, avant d'être refroidi à -40°C (température interne). Une solution de bromure de cyclopropyle (1 mL, 12.4 mmol, 1 eq) dans le THF (4 mL) est alors ajoutée au goutte à goutte à une vitesse telle que la température soit maintenue à -40°C. La solution est alors agitée à -40°C pendant environ 1 h30 à 1 h45. Une fois la réaction terminée, le milieu réactionnel est canulé sur une solution de B(OiPr)3 (2.8 mL, 12.4 mmol, 1 eq) dans le THF (7 mL distillés) à -40°C en 15 minutes. Le milieu est alors agité 30 minutes, en laissant le bain remonter en température. Après ajout d'Et2O (10mL) au milieu, une solution de NH4CI (10 mL) est également ajoutée, et l'agitation est maintenue 1/2 heure supplémentaire. Les phases aqueuse et organique sont séparées, la phase aqueuse est alors extraite à l'Et2O (2X10 mL), les phases organiques sont réunies et lavées avec une solution saturée de NaCl (2x5 mL). La phase organique (jaune) est alors séchée sur MgSO4, puis la diéthanolamine en solution dans l'iPrOH (4 mL, 3M, 12 mmol, 1 eq) est ajoutée, et le milieu est agité 1/2 heure. Après filtration du MgSO4 et évaporation du solvant, le solide jaune-marron obtenu est lavé à l'Et2O jusqu'à ce que le filtrat soit incolore, puis séché sous vide. Le cyclopropyldioxazaborocane est alors obtenu pur sous la forme d'un solide jaunâtre (1.080 g, 7.3 mmol, 61 %). En cas de présence de diéthanolamine dans le produit, un lavage au MeCN froid, voire une recristallisation (MeCN chaud), peuvent être requis pour purifier le produit. EXAMPLE 1 Cyclopropyldioxazaborocane To a solution of DBB (665 mg, 2.5 mmol, 0.2 eq) in THF (7 mL distilled) is added, under argon, at room temperature, lithium powder in mineral oil (-30% mass, 565 mg, 24.4 mmol, 2 eq). The medium is then stirred for 15 minutes at room temperature before being cooled to -40 ° C. (internal temperature). A solution of cyclopropyl bromide (1 mL, 12.4 mmol, 1 eq) in THF (4 mL) is then added dropwise at a rate such that the temperature is maintained at -40 ° C. The solution is then stirred at -40 ° C for about 1 hour 30 minutes to 1 hour 45 minutes. Once the reaction is complete, the reaction medium is canulated on a solution of B (OiPr) 3 (2.8 mL, 12.4 mmol, 1 eq) in THF (7 mL distilled) at -40 ° C. in 15 minutes. The medium is then stirred for 30 minutes, allowing the bath to warm up again. After adding Et2O (10mL) to the medium, a solution of NH4Cl (10mL) is also added, and stirring is continued for another 1/2 hour. The aqueous and organic phases are separated, the aqueous phase is then extracted with Et2O (2 × 10 mL), the organic phases are combined and washed with a saturated solution of NaCl (2 × 5 mL). The organic phase (yellow) is then dried over MgSO4, then the diethanolamine dissolved in iPrOH (4 mL, 3M, 12 mmol, 1 eq) is added, and the medium is stirred 1/2 hour. After filtration of the MgSO 4 and evaporation of the solvent, the yellow-brown solid obtained is washed with Et 2 O until the filtrate is colorless and then dried under vacuum. The cyclopropyldioxazaborocane is then obtained pure in the form of a yellowish solid (1.080 g, 7.3 mmol, 61%). If diethanolamine is present in the product, a cold MeCN wash or recrystallization (hot MeCN) may be required to purify the product.
RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz):6= -0.70,-0.60 (tt,3JC1s(H1-H2) = 9.2 Hz, 3Jtrans (H1-H2) = 6.3 Hz, 1 H, H1), -0.10,-0.05 (ddd, 3Jtrans (H1-H2) = 6.3 Hz, 3Jtrans(H2-H2) = 4.7 Hz, 2Jgem = 2.7 Hz, 2H, H2trans), 0.06-0.11 (ddd, 3Jcis (H1-H2) = 9.2 Hz, 3Jtrans(H2-H2) = 4.7 Hz, 2Jgem = 2.4 Hz, 2H, H2cis), 2.65-2.72 (tdd, 3J = 11.7 Hz, 2J = 8.7 Hz, 3J = 7.0 Hz, 2H, H4), 2.90-3.02 (tdd, 2J = 8.7 Hz, 3J = 5.6Hz, 3J = 3.1 Hz, 2H, H4), 3.50-3.56 (m, 2H, H3), 3.61-3.69 (td, 2J = 9.2 Hz, 3J = 5.6Hz, 2H, H3), 6.67 (s br, 1H, H5). RMN 13C (DMSO-d6, 75.5 MHz):6= 1.76 (C2), 51.06 (C4), 62.73 (C3), C1 pas détecté. RMN 11B (DMSO-d6, 96.8 MHz):6= 12.0. MS (DCI-NH3, DCM) : m/z = 173.3 [M+NH4]+, 156.2 [M+H]+. Pf > 200°C. 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ = -0.70, -0.60 (tt, 3Cl 2 (H 1 -H 2) = 9.2 Hz, 3 Fe (H 1 -H 2) = 6.3 Hz, 1H, H 1), -0.10, -0.05 (ddd, 3Jtrans (H1-H2) = 6.3 Hz, 3Jtrans (H2-H2) = 4.7 Hz, 2Jgem = 2.7 Hz, 2H, H2trans), 0.06-0.11 (ddd, 3Jcis (H1-H2) = 9.2 Hz , 3Jtrans (H2-H2) = 4.7 Hz, 2Jgem = 2.4 Hz, 2H, H2cis), 2.65-2.72 (tdd, 3J = 11.7 Hz, 2J = 8.7 Hz, 3J = 7.0 Hz, 2H, H4), 2.90-3.02 (tdd, 2J = 8.7Hz, 3J = 5.6Hz, 3J = 3.1Hz, 2H, H4), 3.50-3.56 (m, 2H, H3), 3.61-3.69 (td, 2J = 9.2Hz, 3J = 5.6Hz, 2H, H3), 6.67 (br, 1H, H5). 13 C NMR (DMSO-d 6, 75.5 MHz): 6 = 1.76 (C2), 51.06 (C 4), 62.73 (C 3), C1 not detected. NMR 11B (DMSO-d6, 96.8 MHz): δ = 12.0. MS (DCI-NH3, DCM): m / z = 173.3 [M + NH4] +, 156.2 [M + H] +. Mp> 200 ° C.
Exemple 2 : Cyclobutyldioxazaborocane A une solution de DBB (665 mg, 2.5 mmol, 0.2 eq) dans le THF (7mL distillés) est ajouté, sous argon, à température ambiante, le lithium en poudre dans l'huile minérale (-30% masse, 565 mg, 24.4 mmol, 2 eq). Le milieu est alors agité 15 minutes à température ambiante, avant d'être refroidi à -80°C (température interne). Une solution de bromure de cyclobutyle (1.17 mL, 12.4 mmol, 1 eq) dans le THF (4 mL) est alors ajoutée au goutte à goutte à une vitesse telle que la température soit maintenue à -80°C. La solution est alors agitée à -80°C jusqu'à ce que la coloration bleu foncé réapparaisse (environ 3h30). Une fois la réaction terminée, le milieu réactionnel est canulé sur une solution de B(OiPr)3 (2.8 mL, 12.4 mmol, 1 eq) dans le THF (7 mL distillés) à -80°C en 15 minutes. Le milieu est alors agité 30 minutes, en laissant le bain remonter en température. Après ajout d'Et2O (10 mL) au milieu, une solution de NH4CI (10 mL) est également ajoutée, et l'agitation est maintenue 1/2 heure supplémentaire. Les phases aqueuse et organique sont séparées, la phase aqueuse est alors extraite à l'Et2O (2x10 mL), les phases organiques sont réunies et lavées avec une solution saturée de NaCl (2x5 mL). La phase organique (jaune) est alors séchée sur MgSO4, puis la diéthanolamine en solution dans l'iPrOH (4 mL, 3M, 12 mmol, 1 eq) est ajoutée, et le milieu est agité 1/2 heure. Après filtration du MgSO4 et évaporation du solvant, le solide jaune obtenu est lavé à l'Et2O jusqu'à ce que le filtrat soit incolore, puis séché sous vide. Le cyclobutyldioxazaborocane est alors obtenu pur sous la forme d'un solide blanc (1.060 g, 6.3 mmol, 52%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz), ppm: 6.54 (s, 1 H, H6), 3.73-3.65 (td, 2J = 9.1 Hz, 3J = 5.4 Hz, 2H, H4), 3.59-3.53 (m, 2H, H4), 2.99-2.88 (tdd, 2J = 11.6 Hz, 3J = 8.8 Hz, 3J = 6.8 Hz, 2H, H5), 2.74-2.66 (m, 2H, H5), 1.90-1.64 (m, 6H, H2+H3), 1.52-1.41 (m, 1H, H1); 13C RMN (DMSO-d6, 75.5 MHz), ppm: 62.7 (C4), 51.5 (C5), 24.5 (C2), 22.1 (C3), C1 non détecté; RMN 11B (DMSO-d6, 96.8 MHz):6= 11.8; MS (DCl/NH3, MeOH) m/z: 187.3 [M-NH4]+ Exemple 3 : Utilisation du cyclopropyldioxazaborocane dans la réaction de couplage de Suzuki EXAMPLE 2 Cyclobutyldioxazaborocane To a solution of DBB (665 mg, 2.5 mmol, 0.2 eq) in THF (7 mL distilled) is added, under argon, at room temperature, lithium powder in mineral oil (-30% by weight). 565 mg, 24.4 mmol, 2 eq). The medium is then stirred for 15 minutes at room temperature, before being cooled to -80 ° C. (internal temperature). A solution of cyclobutyl bromide (1.17 mL, 12.4 mmol, 1 eq) in THF (4 mL) is then added dropwise at a rate such that the temperature is maintained at -80 ° C. The solution is then stirred at -80 ° C until the dark blue color reappears (approximately 3:30). Once the reaction is complete, the reaction medium is canulated on a solution of B (OiPr) 3 (2.8 mL, 12.4 mmol, 1 eq) in THF (7 mL distilled) at -80 ° C. in 15 minutes. The medium is then stirred for 30 minutes, allowing the bath to warm up again. After adding Et2O (10 mL) to the medium, a solution of NH4Cl (10 mL) is also added, and stirring is continued for another 1/2 hour. The aqueous and organic phases are separated, the aqueous phase is then extracted with Et2O (2 × 10 mL), the organic phases are combined and washed with a saturated solution of NaCl (2 × 5 mL). The organic phase (yellow) is then dried over MgSO4, then the diethanolamine dissolved in iPrOH (4 mL, 3M, 12 mmol, 1 eq) is added, and the medium is stirred 1/2 hour. After filtration of the MgSO 4 and evaporation of the solvent, the yellow solid obtained is washed with Et 2 O until the filtrate is colorless and then dried under vacuum. The cyclobutyldioxazaborocane is then obtained pure in the form of a white solid (1.060 g, 6.3 mmol, 52%). 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), ppm: 6.54 (s, 1H, H6), 3.73-3.65 (td, 2J = 9.1Hz, 3J = 5.4Hz, 2H, H4), 3.59-3.53 (m, 2H, H4), 2.99-2.88 (tdd, 2J = 11.6 Hz, 3J = 8.8 Hz, 3J = 6.8 Hz, 2H, H5), 2.74-2.66 (m, 2H, H5), 1.90-1.64 (m, 6H, H2 + H3), 1.52-1.41 (m, 1H, H1); 13C NMR (DMSO-d6, 75.5 MHz), ppm: 62.7 (C4), 51.5 (C5), 24.5 (C2), 22.1 (C3), C1 not detected; NMR 11B (DMSO-d6, 96.8 MHz): δ = 11.8; MS (DC1 / NH3, MeOH) m / z: 187.3 [M-NH4] + Example 3: Use of cyclopropyldioxazaborocane in the Suzuki coupling reaction
Les produits de couplage de l'acide boronique ont été obtenus dans les conditions rapportées dans le tableau ci-après en appliquant les modes opératoires 3a) et 3b). + catalyseur + ligand + K3PO4 Solvant HCI 1 N Catalyseur Ligand Solvant Durée Rdt isolé Pd(OAc)2 SIMes McTHF-Toluène- < 20 h 82 0/0 eau PdCl2dppf PPh3 MeTHF-toluène-eau 3 h 99 0/0 PdCl2dppf PPh3 MeTHF (85°) 10 h 80 % PdCl2(PPh3)2 PPh3 MeTHF-toluène-eau < 20 h 95 0/0 SIMes : 1,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)imidazolin-2-ylidène + catalyseur + ligand + K3PO4 a HCI 1N Source de Ligand Solvant Durée Rdt isolé Palladium Pd2dba3-CHCI3 PPhz MeTHF-toluène - 20 h 81 0/° Pd(OAc)2 Mess --mes MeTHF-toluene 48 h 90 0/0 Ce procédé de couplage de Suzuki présente de nombreux avantages. Le premier réside dans les conditions extrêmement simples à mettre en oeuvre avec des catalyseurs facilement disponibles et utilisables (contrairement aux rares modèles issus de la littérature concernant l'acide cyclopropylboronique) [19,11]. Les temps de réaction particulièrement courts sont également un élément simplifiant la mise en oeuvre du procédé. Enfin, des couplages de Suzuki ont pu être réalisés aussi bien avec des dérivés bromés qu'avec des dérivés chlorés. The coupling products of boronic acid were obtained under the conditions reported in the table below by applying the procedures 3a) and 3b). + catalyst + ligand + K3PO4 Solvent HCI 1 N Catalyst Ligand Solvent Duration Isolated time Pd (OAc) 2 SIMs McTHF-Toluene- <20 h 82 0/0 Water PdCl2dppf PPh3 MeTHF-toluene-water 3 h 99 0/0 PdCl2dppf PPh3 MeTHF (85 °) 10 h 80% PdCl 2 (PPh 3) 2 PPh 3 MeTHF-toluene-water <20 h 95 0/0 SIM: 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazolin-2-ylidene + catalyst + ligand + K3PO4 to HCI 1N Ligand source Solvent Duration Isolated time Palladium Pd2dba3-CHCl3 PPhz MeTHF-toluene - 20 h 81 0 / ° Pd (OAc) 2 Messrs MeTHF-toluene 48 h 90 0/0 This coupling process Suzuki has many advantages. The first lies in the extremely simple conditions to be used with readily available and usable catalysts (in contrast to the rare models from the literature concerning cyclopropylboronic acid) [19,11]. Particularly short reaction times are also an element simplifying the implementation of the process. Finally, Suzuki couplings could be made with both brominated derivatives and chlorinated derivatives.
Exemple 3a) : Couplage avec des dérivés bromés : Mode opératoire : Le cyclopropyldioxazaborocane (1.5 eq) est dissout dans une solution de HCI 1 N/NaClsat (1 mL/mmol de dioxazaborocane); l'acide boronique est alors extrait avec du MeTHF (1.5 mL/mmol de dioxazaborocane). Il est ajouté à une solution contenant bromoaryle (1 eq), du PdCl2dppf (0.05 eq), du PPh3 (0.1 eq) et du K3PO4 (2 eq) dans le toluène (1,5 mL/mmol), non anhydre. Le milieu est alors chauffé à 100°C sous argon pendant 3 heures. Après refroidissement, la phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est alors purifié par chromatographie flash (éluant : DCM pur). Les fractions contenant le produit sont alors réunies et évaporées. -cyclopropyle acétophénone : Liquide jaunâtre (411 mg, 2.57 mmol, 99 %). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz), b = 7.87 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, H5), 7.14 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, H4), 2.58 (s, 3H, H8), 1.96 (tt, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 1 H, H1), 1.08 (ddd, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 2Jgem = 6.6 Hz, 2H, H2), 0.80 (td, 3JHH = 4.8 Hz, 2Jgem = 6.7 Hz, 1H, H2). RMN 13C (CDCI3, 75.5 MHz), b = 197.7 (C7), 150.4 (C6), 134.6 (C3), 128.5 (C5), 125.5 (C4), 26.5 (C8), 15.8 (Cl), 10.4 (C2). Rf = 0.30 (DCM/EP 70 :30). Example 3a): Coupling with brominated derivatives: Procedure: The cyclopropyldioxazaborocane (1.5 eq) is dissolved in a solution of 1N HCl / NaClsat (1 mL / mmol of dioxazaborocane); the boronic acid is then extracted with MeTHF (1.5 mL / mmol of dioxazaborocane). It is added to a solution containing bromoaryl (1 eq), PdCl2dppf (0.05 eq), PPh3 (0.1 eq) and K3PO4 (2 eq) in toluene (1.5 mL / mmol), not anhydrous. The medium is then heated at 100 ° C. under argon for 3 hours. After cooling, the organic phase is washed with water, then dried over MgSO 4 and evaporated. The residue is then purified by flash chromatography (eluent: pure DCM). The fractions containing the product are then combined and evaporated. -cyclopropyl acetophenone: Yellowish liquid (411 mg, 2.57 mmol, 99%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), b = 7.87 (d, 3HH = 8.5Hz, 2H, H5), 7.14 (d, 3HH = 8.5Hz, 2H, H4), 2.58 (s, 3H, H8), 1.96 ( tt, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 1 H, H1), 1.08 (ddd, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 2Jgem = 6.6 Hz, 2H, H2), 0.80 (td, 3JHH = 4.8 Hz , 2Jgem = 6.7 Hz, 1H, H2). 13 C NMR (CDCl3, 75.5 MHz), b = 197.7 (C7), 150.4 (C6), 134.6 (C3), 128.5 (C5), 125.5 (C4), 26.5 (C8), 15.8 (Cl), 10.4 (C2) . Rf = 0.30 (DCM / EP 70: 30).
Exemple 3b) : Couplage avec des dérivés chlorés : Mode opératoire : Le cyclopropyldioxazaborocane (1.5 eq) est dissout dans une solution de HCI 1 N/NaClsat (1 mL/mmol de dioxazaborocane), puis l'acide boronique alors formé est extrait avec du MeTHF (1.5 mL/mmol de dioxazaborocane). Il est ajouté à une solution de chloroaryle (1 eq), de Pd(OAc)2 (0.05 eq), d'IMes (0.1 eq) et de K3PO4 (2 eq) dans le toluène (même volume que le MeTHF), contenant quelques gouttes d'eau. Le milieu est alors chauffé à 100°C sous argon pendant 48 heures. Après refroidissement, la phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est alors purifié par chromatographie flash (éluant : DCM pur). Les fractions contenant le produit sont alors réunies et évaporées. Example 3b): Coupling with chlorinated derivatives: Procedure: The cyclopropyldioxazaborocane (1.5 eq) is dissolved in a solution of 1 N HCl / NaClsat (1 ml / mmol of dioxazaborocane), and the boronic acid then formed is then extracted with MeTHF (1.5 mL / mmol dioxazaborocane). It is added to a solution of chloroaryl (1 eq), Pd (OAc) 2 (0.05 eq), IMes (0.1 eq) and K3PO4 (2 eq) in toluene (same volume as MeTHF), containing a few drops of water. The medium is then heated at 100 ° C. under argon for 48 hours. After cooling, the organic phase is washed with water, then dried over MgSO 4 and evaporated. The residue is then purified by flash chromatography (eluent: pure DCM). The fractions containing the product are then combined and evaporated.
4-cyclopropyle acétophénone : Liquide jaunâtre (72 mg, 0.45 mmol, 90 %). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz), b = 7.87 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, H5), 7.14 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, H4), 2.58 (s, 3H, H8), 1.96 (tt, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 1 H, H1), 1.08 (ddd, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 2Jgem = 6.6 Hz, 2H, H2), 0.80 (td, 3JHH = 4.8 Hz, 2Jgem = 6.7 Hz, 1H, H2). RMN 13C 1425 (CDCI3, 75.5 MHz), b = 197.7 (C7), 150.4 (C6), 134.6 (C3), 128.5 (C5), 125.5 (C4), 26.5 (C8), 15.8 (C1), 10.4 (C2). Rf = 0.30 (DCM/EP 70 :30). Dans ce cas, le couplage reste extrêmement efficace en terme de rendement isolé, mais les temps de réactions sont singulièrement augmentés. Le coût et la facilité d'accès au dérivé chloré restent néanmoins un atout majeur et illustre d'autant plus la flexibilité de la méthode. 4-cyclopropyl acetophenone: Yellowish liquid (72 mg, 0.45 mmol, 90%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), b = 7.87 (d, 3HH = 8.5Hz, 2H, H5), 7.14 (d, 3HH = 8.5Hz, 2H, H4), 2.58 (s, 3H, H8), 1.96 ( tt, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 1 H, H1), 1.08 (ddd, 3JHH = 8.4 Hz, 3JHH = 5.0 Hz, 2Jgem = 6.6 Hz, 2H, H2), 0.80 (td, 3JHH = 4.8 Hz , 2Jgem = 6.7 Hz, 1H, H2). 13C-NMR 1425 (CDCl3, 75.5 MHz), b = 197.7 (C7), 150.4 (C6), 134.6 (C3), 128.5 (C5), 125.5 (C4), 26.5 (C8), 15.8 (C1), 10.4 (C2). ). Rf = 0.30 (DCM / EP 70: 30). In this case, the coupling remains extremely efficient in terms of isolated yield, but the reaction times are singularly increased. The cost and the ease of access to the chlorinated derivative nevertheless remain a major asset and illustrate all the more the flexibility of the method.
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