FR2931074A1

FR2931074A1 - USE OF NUCLEOTIDE-FURANOSES AS INHIBITORY AGENT OF FURANOSYL TRANSFERASES

Info

Publication number: FR2931074A1
Application number: FR0853239A
Authority: FR
Inventors: Vincent Ferrieres; Richard Daniellou; Chauvin Caroline Nugier; Pauline Peltier; Todd Lowary; Katarina Mikusova
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Ecole Nationale Superieure de Chimie de Rennes; Ecole National Superieure dArts et Metiers ENSAM
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Ecole Nationale Superieure de Chimie de Rennes; Ecole National Superieure dArts et Metiers ENSAM
Priority date: 2008-05-19
Filing date: 2008-05-19
Publication date: 2009-11-20
Anticipated expiration: 2028-05-19
Also published as: WO2009141249A1; FR2931074B1

Abstract

L'invention concerne notamment l'utilisation de nucléotides-furanoses particuliers en tant qu'agents inhibiteurs de furanosyl transférases. Elle concerne également l'utilisation de ces composés en tant que médicament, en particulier dans la prévention et/ou le traitement de pathologies pouvant être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases.The invention particularly relates to the use of particular nucleotides-furanoses as furanosyl transferase inhibiting agents. It also relates to the use of these compounds as a medicament, particularly in the prevention and / or treatment of pathologies that can be improved or prevented by the inhibition of furanosyl transferases.

Description

UTILISATION DE NUCLEOTIDES-FURANOSES EN TANT QU'AGENT INHIBITEUR DE FURANOSYL TRANSFÉRASES La présente invention concerne le domaine des produits inhibant la croissance des microorganismes et/ou antimicroorganismes. Elle porte, notamment, sur l'utilisation de nucléotides-furanoses particuliers en tant qu'agents inhibiteurs de furanosyl transférases. À l'heure actuelle, de nombreux produits antimicroorganismes ont été développés aussi bien dans le domaine de la stérilisation que de la médecine. En effet, l'utilisation de produits anti- microorganismes est particulièrement intéressante dans le domaine de la stérilisation puisque l'assainissement d'un lieu, d'un produit ou d'une surface, est souvent recherchée tant au niveau domestique qu'industriel comme par exemple dans les entreprises pharmaceutiques ou agro- alimentaires. Cette inhibition de la croissance de microorganismes est aussi particulièrement intéressante dans le domaine médical. Ainsi, de nombreux produits ont été élaborés afin d'éliminer des microorganismes pathogènes responsables de maladies pouvant être très contagieuses comme la tuberculose ou la lèpre. Toutefois, de nombreux microorganismes, notamment pathogènes, ont développé des résistances vis-à-vis de certains produits, en particulier d'antibiotiques. The present invention relates to the field of products that inhibit the growth of microorganisms and / or antimicrobial agents. BACKGROUND OF THE INVENTION It relates, in particular, to the use of particular nucleotides-furanoses as furanosyl transferase inhibiting agents. At present, many antimicrobial products have been developed both in the field of sterilization and in medicine. Indeed, the use of anti-microorganism products is particularly interesting in the field of sterilization since the sanitation of a place, a product or a surface, is often sought both at the domestic and industrial level as for example in pharmaceutical or agri-food companies. This inhibition of the growth of microorganisms is also particularly interesting in the medical field. Thus, many products have been developed to eliminate pathogenic microorganisms responsible for diseases that may be highly contagious such as tuberculosis or leprosy. However, many microorganisms, including pathogens, have developed resistance to certain products, especially antibiotics.

De plus, certains produits ne peuvent être utilisés ni dans le domaine de la stérilisation ni en médecine du fait de leur toxicité notamment pour l'Homme. En outre, l'application de certains produits au domaine de la stérilisation est parfois coûteuse et difficile à mettre en oeuvre du fait du faible spectre d'action de ces produits. En effet, la mise en oeuvre de tels produits pour inhiber la croissance de différents types de microorganismes requiert un nombre élevé de différents produits. Il est donc intéressant de développer de nouveaux produits anti-microorganismes présentant des propriétés améliorées notamment en terme d'efficacité d'inhibition de la croissance des microorganismes, en terme de largeur de spectre d'action et en terme de toxicité. Les inventeurs ont maintenant mis au point des produits permettant de résoudre en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus. Ainsi, les inventeurs ont développé des produits inhibant la croissance de microorganismes comprenant une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. Les furanosyl transférases, telles que les galactofuranosyl transférases, sont des enzymes clés dans la biosynthèse de composés glycosylés caractérisés par la présence d'hexoses sous forme furanique : des furanosides et des furanoconjugués. Ces sucres rares sont présents chez de nombreux microorganismes, procaryotes ou eucaryotes, souvent pathogènes tels que des mycobactéries pouvant engendrer la tuberculose ou la lèpre, des trypanosomes pouvant être responsables de la maladie de Chagas, des leishmanies pouvant provoquer des maladies cutanées plus ou moins sévères ou encore des champignons pouvant engendrer des mycoses. Ces enzymes sont absentes chez les mammifères. Ces sucres sont impliqués dans de nombreux phénomènes biologiques et sont indispensables à la survie des organismes qui les synthétisent. Ainsi, il a été montré que le gène de la galactofuranosyl transférase est essentiel pour la croissance de Mycobactéries, en particulier Mycobacterium tuberculosis (Pan et al., J. of Bacteriology, 2001, vol. 183, n° 13, p. 3991-3998). Certaines substances ont montré une activité inhibitrice de galactofuranosyl transférases, mais certaines d'entre elles ne peuvent être utilisées ni dans le domaine de la stérilisation ni dans le domaine médical du fait de leur faible efficacité. À titre d'exemples de telles substances, on peut citer deux iminosucres décrits dans l'article de Cren et al. qui ont un effet inhibiteur sur l'activité de l'UDP-galactofuranosyl transférase de Mycobacterium tuberculosis (Cren et al., Org. Biomol. Chem., 2004, 2, p. 2418-2420). Les inventeurs ont maintenant mis au point des produits inhibant la croissance de microorganismes comprenant une furanosyl transférase, qui presentent une activité inhibitrice des furanosyl transférases particulièrement efficace, et notamment, en moyenne, 1000 fois plus élevée que celle d'inhibiteurs de galactofuranosyl transférases connus, tels que celle des iminosucres décrits dans l'article de Cren et al. cité ci-dessus. Ces produits présentent l'avantage par rapport aux anti-microorganismes classiques, de viser un large spectre de microorganismes, notamment pathogènes, comprenant des mycobactéries, des trypanosomes, des leishmanies et des champignons. En outre, les furanosyl transférases étant absentes chez les mammifères, les produits selon l'invention présentent l'avantage de ne pas être toxiques pour les mammifères et en particulier pour l'Homme. Ainsi selon un premier aspect, l'invention a pour premier objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) suivante : 5 10 15 20 25 30 (I) In addition, some products can not be used in the field of sterilization or in medicine because of their toxicity especially for humans. In addition, the application of certain products to the field of sterilization is sometimes expensive and difficult to implement because of the low spectrum of action of these products. Indeed, the use of such products to inhibit the growth of different types of microorganisms requires a large number of different products. It is therefore interesting to develop new anti-microorganism products with improved properties, particularly in terms of efficacy of inhibiting the growth of microorganisms, in terms of range of action and in terms of toxicity. The inventors have now developed products to solve all or part of the problems mentioned above. Thus, the inventors have developed products inhibiting the growth of microorganisms comprising a furanosyl transferase, in particular a galactofuranosyl transferase. Furanosyl transferases, such as galactofuranosyl transferases, are key enzymes in the biosynthesis of glycosyl compounds characterized by the presence of hexoses in furanic form: furanosides and furanoconjugates. These rare sugars are present in many microorganisms, prokaryotic or eukaryotic, often pathogenic such as mycobacteria can cause tuberculosis or leprosy, trypanosomes may be responsible for Chagas disease, leishmania can cause skin diseases more or less severe or fungi that can cause fungal infections. These enzymes are absent in mammals. These sugars are involved in many biological phenomena and are essential for the survival of the organisms that synthesize them. Thus, it has been shown that the gene for galactofuranosyl transferase is essential for the growth of Mycobacteria, in particular Mycobacterium tuberculosis (Pan et al., J. of Bacteriology, 2001, vol 183, 13, p 3991- 3998). Some substances have shown inhibitory activity of galactofuranosyl transferases, but some of them can not be used in the field of sterilization or in the medical field because of their low efficiency. Examples of such substances are two iminosugars described in the article by Cren et al. which have an inhibitory effect on the activity of UDP-galactofuranosyl transferase of Mycobacterium tuberculosis (Cren et al., Org Biomol Chem, 2004, 2, pp. 2418-2420). The inventors have now developed products inhibiting the growth of microorganisms comprising a furanosyl transferase, which have a particularly effective furanosyl transferase inhibitory activity, and in particular, on average, 1000 times higher than that of known galactofuranosyl transferase inhibitors, such as the iminosugars described in the article by Cren et al. Cited above. These products have the advantage over conventional anti-microorganisms of targeting a wide spectrum of microorganisms, including pathogens, including mycobacteria, trypanosomes, leishmanias and fungi. In addition, furanosyl transferases being absent in mammals, the products according to the invention have the advantage of not being toxic for mammals and in particular for humans. Thus according to a first aspect, the invention firstly relates to the use of at least one compound corresponding to the following general formula (I): ## STR2 ##

dans laquelle : - R représente un ribonucléoside ou un désoxyribonucléoside tel qu'un 2'-désoxyribonucléoside ; - R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement azoture, un groupement hydroxyle, un groupement thiol, un groupement amine, une chaîne carbonée en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée, un groupement alkyle en C1-05 linéaire, ramifié ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N ou un groupement acyle en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N ; - n représente un nombre entier, de préférence compris entre 0 et 3 ; - X représente : un atome d'hydrogène, un groupement méthylène comportant un atome ou un groupement d'atomes choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement azoture, un groupement hydroxyle, un groupement thiol, un groupement amine, un groupement acyle en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, un groupement alkyle en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, substitué par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, ledit groupement alkyle OO oO X[(HO)CH]r,0 /OP Il Il z z étant éventuellement substitué en outre par un atome d'halogène, par un groupement azoture, par un groupement hydroxyle, par un groupement thiol ou par un groupement amine ; ou . un groupement alkyle en C1-05 éventuellement substitué, linéaire, ramifiée ou cyclique ; - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; et/ou d'au moins un de ses sels, en tant qu'agent inhibiteur de furanosyl transférases. Afin de permettre une meilleure compréhension de la présente invention, certaines définitions sont fournies ci-après. Sauf indications particulières, les autres termes techniques employés dans la présente demande doivent être interprétés selon leur sens habituel. On entend par ribonucléoside , au sens de la présente invention, une molécule complexe formée de l'association d'un ribose et d'une base azotée appartenant à la famille des purines ou des pyrimidines. À titre d'exemple de ribonucléoside utilisable selon la présente invention, on peut citer l'adénosine, la ribothymidine, l'uridine, la guanosine, la cytidine, de préférence l'uridine. On entend par désoxyribonucléoside , au sens de la présente invention, une molécule complexe formée de l'association d'un désoxyribose avec une base azotée, appartenant à la famille des purines ou des pyrimidines. En particulier, les désoxyribonucléosides comprennent les 2'-désoxyribonucléosides formés par l'association d'un 2'- désoxyribose et d'une base azotée appartenant à la famille des purines ou des pyrimidines. À titre d'exemple de désoxyribonucléoside utilisable selon la présente invention, on peut citer des désoxyadénosines, des désoxythymidines, des désoxyuridines, des désoxyguanosines et des désoxycytidines. Les bases azotées aussi bien pour les nucléosides, que pour les désoxynucléosides peuvent être choisies dans le groupe comprenant la cytosine, la thymine, la guanine, l'adénine, l'uracile, de préférence la cytosine, la thymine ou l'uracile et tout préférentiellement l'uracile. En particulier, R représente l'adénosine, la ribothymidine, l'uridine, la guanosine, la cytidine, une désoxyadénosine, une désoxythymidine, une désoxyuridine, une désoxyguanosine ou une désoxycytidine, de préférence l'uridine. On entend par groupement azoture , au sens de la présente invention, un groupement de formule -N3. in which: R represents a ribonucleoside or a deoxyribonucleoside such as a 2'-deoxyribonucleoside; R 1 and R 2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, an azide group, a hydroxyl group, a thiol group, an amine group or a linear or branched C 1 -C 4 carbon chain; cyclic, optionally substituted, a linear, branched or cyclic C1-C5 alkyl group substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N or a linear, branched or cyclic C 1 -C 5 acyl group substituted with one or more heteroatoms selected from 0, S and N; n represents an integer, preferably between 0 and 3; X represents: a hydrogen atom, a methylene group comprising an atom or a group of atoms chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, an azide group, a hydroxyl group, a thiol group, a group amine, a linear, branched or cyclic C 1 -C 5 acyl group substituted by one or more heteroatoms chosen from O, S and N, a linear, branched or cyclic C 1 -C 5 alkyl group substituted with one or more heteroatoms chosen from 0, S and N, said alkyl group OO OO X [(HO) CH] r, O / OP II II zz being optionally further substituted by a halogen atom, by an azide group, by a hydroxyl group, by a thiol group or an amine group; or . an optionally substituted C1-C5 alkyl group, linear, branched or cyclic; Z represents an oxygen atom or a sulfur atom; and / or at least one of its salts, as furanosyl transferase inhibiting agent. In order to allow a better understanding of the present invention, certain definitions are provided below. Unless otherwise indicated, the other technical terms used in this application must be interpreted in their usual meaning. For the purpose of the present invention, ribonucleoside is understood to mean a complex molecule formed by the combination of a ribose and a nitrogenous base belonging to the family of purines or pyrimidines. As an example of a ribonucleoside that can be used according to the present invention, mention may be made of adenosine, ribothymidine, uridine, guanosine, cytidine, preferably uridine. For the purposes of the present invention, the term "deoxyribonucleoside" means a complex molecule formed by the combination of a deoxyribose with a nitrogen base, belonging to the family of purines or pyrimidines. In particular, deoxyribonucleosides include 2'-deoxyribonucleosides formed by the combination of a 2'-deoxyribose and a nitrogenous base belonging to the family of purines or pyrimidines. As an example of a deoxyribonucleoside that may be used according to the present invention, mention may be made of deoxyadenosines, deoxythymidines, deoxyuridines, deoxyguanosines and deoxycytidines. Nitrogen bases for both nucleosides and deoxynucleosides may be selected from the group consisting of cytosine, thymine, guanine, adenine, uracil, preferably cytosine, thymine or uracil and any preferentially uracil. In particular, R represents adenosine, ribothymidine, uridine, guanosine, cytidine, deoxyadenosine, deoxythymidine, deoxyuridine, deoxyguanosine or deoxycytidine, preferably uridine. For the purpose of the present invention, the term "azide group" is understood to mean a group of formula -N3.

On entend par groupement hydroxyle , au sens de la présente invention, un groupement de formule -OH. On entend par groupement thiol , au sens de la présente invention, un groupement de formule -SH. On entend par groupement amine , au sens de la présente invention, une amine primaire, secondaire ou tertiaire. On entend par chaîne carbonée en C1-05 linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée , au sens de la présente invention un groupement alkyle, aryle, alcoxyle, aralkyle, cycloalkyle, alkylamine ou arylamine en C1-05 (sans compter les éventuels substituants supplémentaires). On entend par groupement alkyle en C1-05 , au sens de la présente invention, un radical monovalent répondant à la formule générale CnH2n+1, dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 5. On entend par groupement méthylène , au sens de la présente invention un groupement -CH2-. For the purposes of the present invention, the term "hydroxyl group" means a group of formula -OH. For the purposes of the present invention, the term "thiol group" means a group of formula -SH. For the purposes of the present invention, amine group is understood to mean a primary, secondary or tertiary amine. The term "linear, branched or cyclic C 1 -C 4" carbon chain is understood to mean, optionally substituted, within the meaning of the present invention, a C 1 -C 5 alkyl, aryl, alkoxyl, aralkyl, cycloalkyl, alkylamine or arylamine group (not including any additional substituents). ). For the purposes of the present invention, the term "C1-C5 alkyl group" means a monovalent radical corresponding to the general formula CnH2n + 1, in which n represents an integer ranging from 1 to 5. The term "methylene group" is understood to mean of the present invention a -CH2- group.

Selon un mode de réalisation particulier, x représente un atome d'hydrogène, un groupe -CH3, -N3, -NH2, -CH2OCH3, - CH2-R3 dans laquelle R3 est un atome d'halogène, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe -CH3 ou un groupe -CH2-F. L'utilisation des dits composés mentionnés ci-dessus, présente l'avantage d'optimiser l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. Les composés utilisables selon la présente invention peuvent être sous forme d'un mélange de diastéréoisomères ou d'un seul diastéréoisomère, en particulier sous forme d'un mélange racémique. En particulier les composés utilisables selon la présente invention peuvent présenter une configuration relative 1,2-cis entre le groupement R1 et le pont diphosphate. L'utilisation des composés présentant une configuration relative 1,2-cis entre le groupement R1 et le pont diphosphate présente l'avantage d'optimiser l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. En particulier, ledit composé utilisable selon l'invention répond à l'une des formules suivantes : OH OH25 (I-2) o Ô Ô NH -OH I O-,ppO I N~O ùF OH ôlol OH OH OH OH OH (I-3) Le composé répondant à la formule (I-1) est nommé UDP-fucofuranose ou uridine 5' diphospho-fucofuranose . Le composé répondant à la formule (I-2) est nommé UDP-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose ou uridine 5' 10 diphospho-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose Le composé répondant à la formule (I-3) est nommé UDP-arabinofuranose ou uridine 5' diphosphoarabinofuranose . L'utilisation des composés répondant à l'une des 15 formules (I-1), (I-2) et (I-3) présente l'avantage d'optimiser l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. Les composés répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, peuvent être obtenus par des 20 techniques bien connues de l'Homme du Métier, par exemple par voies chimio-enzymatiques à partir de furanosyl-1-phosphates et de nucléotidyl transférases (Errey, J. C.; Mukhopadhyay, B.; Kartha, K. P. R.; Field, R. A. Chem. Commun. 2004, 2706-2707 ; Timmons, S.; Hui, J.; Pearson, 25 J.; Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Soo, E.; Syvitski, R.; Ferrières, V.; Jakeman, D. Org. Lett. in5 press), ou par voie chimique (Zhang, Q.; Liu, H.-w. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9065-9070; Tsvetkov, Y. E.; Nikolaev, A. V. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 889-891 ; Marlow, A. L.; Kiessling, L. L. Org. Lett. 2001, 3, 2517-2519). De préférence, la préparation des composés répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, est basée sur la phosphorylation de thioimidates furanosidiques (Euzen, R.; Lopez, G.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V.; Plusquellec, D.; Rémond, C.; O'Donohue, M. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4860-4869. ; Euzen, R.; Ferrières, V.; Plusquellec, D. J. Org. Chem. 2005, 70, 847-855.) dont les fonctions hydroxyle ne sont pas protégées par un nucléotide-diphosphate sous forme acide. According to one particular embodiment, x represents a hydrogen atom, a group -CH3, -N3, -NH2, -CH2OCH3, -CH2-R3 in which R3 is a halogen atom, preferably a hydrogen atom. , a -CH3 group or a -CH2-F group. The use of said compounds mentioned above, has the advantage of optimizing the inhibition of furanosyl transferases, in particular galactofuranosyl transferases. The compounds that can be used according to the present invention may be in the form of a mixture of diastereoisomers or of a single diastereoisomer, in particular in the form of a racemic mixture. In particular, the compounds that may be used according to the present invention may have a relative 1,2-cis configuration between the R1 group and the diphosphate bridge. The use of compounds having a relative 1,2-cis configuration between the R1 group and the diphosphate bridge has the advantage of optimizing the inhibition of furanosyl transferases, in particular of galactofuranosyltransferases. In particular, said compound which can be used according to the invention corresponds to one of the following formulas: OH OH25 (I-2) ## STR1 ## -3) The compound of formula (I-1) is named UDP-fucofuranose or uridine 5 'diphospho-fucofuranose. The compound of formula (I-2) is named UDP-6-deoxy-6-fluorogalactofuranose or uridine 5'-diphospho-6-deoxy-6-fluorogalactofuranose The compound of formula (I-3) is named UDP -arabinofuranose or uridine 5 'diphosphoarabinofuranose. The use of the compounds corresponding to one of the formulas (I-1), (I-2) and (I-3) has the advantage of optimizing the inhibition of furanosyl transferases, in particular of galactofuranosyltransferases. The compounds corresponding to the general formula (I) as defined above, may be obtained by techniques well known to those skilled in the art, for example by chemo-enzymatic routes from furanosyl-1-phosphates and from Nucleotidyl transferases (Errey, JC, Mukhopadhyay, B. Kartha, KPR Field, Chem RA 2004, 2706-2707, Timmons, S. Hui, J Pearson, 25, Peltier, P .; Daniellou, R., Nugier-Chauvin, C., Soo, E., Syvitsky, R., Ferrieres, V., Jakeman, D. Org., Lett., In5 press), or chemically (Zhang, Q .; Liu , J.-W., J. Am., Chem Soc., 2000, 122, 9065-9070, Tsvetkov, YE, Nikolaev, AVJ Chem Soc., Perkin Trans, 2000, 889-891, Marlow, AL, Kiessling, LL Org Lett, 2001, 3, 2517-2519). Preferably, the preparation of the compounds corresponding to the general formula (I) as defined above, is based on the phosphorylation of furanosidic thioimidates (Euzen, R .; Lopez, G .; Nugier-Chauvin, C .; V, Morequellec, D. Remond, C. O'Donohue, M. Eur, J. Org Chem 2005, 4860-4869, Euzen, R., Ferrieres, V. Plusquellec, DJ Org. 2005, 70, 847-855.) Whose hydroxyl functions are not protected by a nucleotide diphosphate in acid form.

Dans cette réaction, la diastéréosélectivité est fonction du temps de la réaction, de la température et de la nature du donneur de furanosyle. Il est ainsi possible d'obtenir un diastéréoisomère particulier ou un mélange de diastéréoisomères, selon différents rapports. In this reaction, the diastereoselectivity is a function of the reaction time, the temperature and the nature of the furanosyl donor. It is thus possible to obtain a particular diastereoisomer or a mixture of diastereoisomers, in different ratios.

Les composés ainsi obtenus peuvent en outre être purifiés et/ou séparés notamment par chromatographie. lesdits sels utilisables selon la présente invention peuvent être choisis dans le groupe comprenant les sels d'alcalino-terreux tels que le sodium et le potassium, les sels d'ammonium tels que l'ammonium et les alkylammoniums, de préférence les sels de sodium et les sels de triéthylammonium. L'utilisation de sels de sodium présente l'avantage d'utiliser des sels d'origine naturelle. The compounds thus obtained may, in addition, be purified and / or separated, in particular by chromatography. said salts which can be used according to the present invention can be chosen from the group comprising alkaline earth salts such as sodium and potassium, ammonium salts such as ammonium and alkylammoniums, preferably sodium salts and triethylammonium salts. The use of sodium salts has the advantage of using salts of natural origin.

Les sels des composés répondant à la formule générale (I) peuvent être obtenus par des techniques bien connue de l'Homme du Métier tel que décrit dans l'article de Peltier et al. (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230). The salts of the compounds corresponding to the general formula (I) can be obtained by techniques well known to those skilled in the art as described in the article by Peltier et al. (Peltier, P., Daniellou, R., Nugier-Chauvin, C. Ferrieres, V. Org Lett 2007, 9, 5227-5230).

On entend par furanosyl transférase , au sens de la présente invention, une enzyme capable de transférer une entité furanosyle à partir d'un nucléotide-furanose sur un accepteur de glycosyle. Les furanosyl transférases incluent les galactofuranosyl transférases et les arabinofuranosyl transférases. Selon un mode de réalisation particulier de l'utilisation de composés selon l'invention, les furanosyl transférases sont des galactofuranosyl transférases ou des arabinofuranosyl transférases, en particulier des galactofuranosyl transférases et tout particulièrement des UDP-galactofuranosyl transférases. On entend par galactofuranosyl transférases , au sens de la présente invention une enzyme capable de transférer une entité galactofuranosyle à partir d'un nucléotide-galactofuranose sur un accepteur de glycosyle tel que décrit dans l'article de Mikusova et al. (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598). Les galactofuranosyl transférases incluent notamment les UDP-galactofuranosyl transférases. Selon un second aspect, l'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, et/ou d'au moins un de ses sels tel que défini ci-dessus, en tant qu'agent inhibiteur de la croissance de microorganismes comprenant une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. For the purposes of the present invention, furanosyl transferase is understood to mean an enzyme capable of transferring a furanosyl entity from a nucleotide-furanose to a glycosyl acceptor. Furanosyl transferases include galactofuranosyl transferases and arabinofuranosyl transferases. According to one particular embodiment of the use of compounds according to the invention, the furanosyl transferases are galactofuranosyltransferases or arabinofuranosyltransferases, in particular galactofuranosyltransferases and most particularly UDP-galactofuranosyltransferases. For the purposes of the present invention, the term "galactofuranosyl transferases" is intended to mean an enzyme capable of transferring a galactofuranosyl entity from a nucleotide-galactofuranose to a glycosyl acceptor as described in the article by Mikusova et al. (Mikusova, K., Belanova, M., Kordulakova, J., Honda, K., McNeil, M., Mahapatra, S., Crick, D.C., Brennan, J.J. Bacteriol, 2006, 188, 6592-6598). Galactofuranosyl transferases include UDP-galactofuranosyl transferases. According to a second aspect, the subject of the invention is also the use of at least one compound corresponding to the general formula (I) as defined above, and / or at least one of its salts as defined above, as a microorganism growth inhibiting agent comprising a furanosyl transferase, in particular a galactofuranosyl transferase.

Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, peuvent être utilisés pour cette application. The various compounds and their salts as described according to the first aspect of the invention and corresponding to the general formula (I) as described above, can be used for this application.

Comme exposé, ci-dessus, il a été montré que le gène de la galactofuranosyl transférase est essentiel pour la croissance de microorganismes, en particulier, de Mycobactéries comme Mycobacterium tuberculosis (Pan et al., J. of Bacteriology, 2001, vol. 183, n° 13, p. 3991- 3998). L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, et/ou d'au moins un de ses sels, tel que défini ci-dessus, en tant qu'agent antimicroorganismes, lesdits microorganismes comprenant au moins une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. En effet, il a été montré que certains sucres synthétisés via une furanosyl transférase sont impliqués dans de nombreux phénomènes biologiques et sont indispensables à la survie des microorganismes qui les synthétisent tel que décrit dans Peltier et al. (Peltier, P. ; Euzen, R. ; Daniellou, R. ; Nugier-Chauvin, C. ; Ferrières, V. Carbohydr. Res., 2008, DOI 10.1016/j.carres.2008.02.010). On entend par agent anti-microorganismes , un agent visant à lutter contre des microorganismes, notamment à réduire le nombre, voire à éliminer des microorganismes. As stated above, it has been shown that the galactofuranosyl transferase gene is essential for the growth of microorganisms, in particular Mycobacteria such as Mycobacterium tuberculosis (Pan et al., J. of Bacteriology, 2001, vol 183 , No. 13, pp. 3991-3998). The subject of the invention is also the use of at least one compound corresponding to the general formula (I) as defined above, and / or of at least one of its salts, as defined above, as an antimicrobial agent, said microorganisms comprising at least one furanosyl transferase, in particular a galactofuranosyl transferase. Indeed, it has been shown that certain sugars synthesized via a furanosyl transferase are involved in many biological phenomena and are essential for the survival of the microorganisms that synthesize them as described in Peltier et al. (Peltier, P., Euzen, R., Daniellou, R., Nugier-Chauvin, C., Ferrieres, V. Carbohydr, Res., 2008, DOI 10.1016 / jarres.2008.02.010). An anti-microorganism agent is understood to mean an agent aimed at controlling microorganisms, in particular reducing the number or even eliminating microorganisms.

Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, peuvent être utilisés pour cette application. En particulier, lesdits microorganismes comprenant au moins une furanosyl transférase sont choisis dans le groupe comprenant : - les espèces appartenant au règne Bacteria, notamment les espèces appartenant à la famille Enterobacteriaceae telles que Klebsiella pneumoniae, Escherichia Coli, Shigella dysenteriae, à la famille Streptococcaceae telles que Streptococcus thermophilus, Streptococcus pneumoniae, à la famille Lactobacillaceae, telles que Lactobacillus rhamnosus, à la famille Mycobacteriaceae telles que Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmatis, Actinobacillus pleuropneumoniae; - les espèces appartenant au règne Fungi, notamment les espèces appartenant à la famille Trichocomaceae, telles que Aspergillus fumigatus, Aspergillus versicolor, Penicillium brasiliensis; et - les espèces appartenant au règne Protista, notamment les espèces appartenant à la famille Trypanosomatidae telles que Trypanosoma cruzi, Leishmania major, Leishmania donovani. The various compounds and their salts as described according to the first aspect of the invention and corresponding to the general formula (I) as described above, can be used for this application. In particular, said microorganisms comprising at least one furanosyl transferase are chosen from the group comprising: the species belonging to the Bacteria kingdom, in particular the species belonging to the Enterobacteriaceae family such as Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, to the Streptococcaceae family such as Streptococcus thermophilus, Streptococcus pneumoniae, to the Lactobacillaceae family, such as Lactobacillus rhamnosus, Mycobacteriaceae family such as Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmatis, Actinobacillus pleuropneumoniae; - species belonging to the Fungi kingdom, especially species belonging to the family Trichocomaceae, such as Aspergillus fumigatus, Aspergillus versicolor, Penicillium brasiliensis; and species belonging to the Protista kingdom, especially species belonging to the family Trypanosomatidae such as Trypanosoma cruzi, Leishmania major, Leishmania donovani.

Lesdits microorganismes comprenant au moins une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase peuvent être des microorganismes pathogènes. Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet un composé répondant à la formule générale (I), telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment tel que défini ci-dessus, en tant que médicament. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, peuvent être utilisés pour cette application. On entend par sels pharmaceutiquement acceptables , au sens de la présente invention, des sels appropriés à une utilisation pharmaceutique. Said microorganisms comprising at least one furanosyl transferase, in particular a galactofuranosyl transferase may be pathogenic microorganisms. According to another aspect, the subject of the invention is also a compound corresponding to the general formula (I), as defined above, or one of its pharmaceutically acceptable salts, in particular as defined above, as than medication. The various compounds and their salts as described according to the first aspect of the invention and corresponding to the general formula (I) as described above, can be used for this application. For the purposes of the present invention, the term "pharmaceutically acceptable salts" is intended to mean salts which are suitable for pharmaceutical use.

En particulier lesdits sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être choisis dans le groupe comprenant les sels d'alcalino-terreux tels que le sodium et le potassium, les sels d'ammonium tels que l'ammonium et les alkylammoniums, de préférence les sels de sodium et les sels de triéthylammonium. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés répondant à la formule générale (I) peuvent être obtenus par des techniques bien connue de l'Homme du Métier tel que décrit dans Peltier et al. (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230). Les médicaments selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes, notamment adaptées au mode d'administration choisie, telle qu'une forme choisie dans le groupe comprenant les gélules, les solutions buvables, les crèmes, les onguents, les solutions injectables. Ces différentes formes peuvent être obtenues par des techniques bien connues de l'Homme du Métier. Les médicaments selon l'invention peuvent être administrés par différentes voies compatibles avec le traitement recherché, tel que la voie topique, orale, parentérale. In particular, said pharmaceutically acceptable salts may be chosen from the group comprising alkaline earth salts such as sodium and potassium, ammonium salts such as ammonium and alkylammoniums, preferably sodium salts and triethylammonium salts. The pharmaceutically acceptable salts of the compounds corresponding to the general formula (I) can be obtained by techniques well known to those skilled in the art as described in Peltier et al. (Peltier, P., Daniellou, R., Nugier-Chauvin, C. Ferrieres, V. Org Lett 2007, 9, 5227-5230). The medicaments according to the invention may be in various forms, especially adapted to the chosen mode of administration, such as a form chosen from the group comprising capsules, oral solutions, creams, ointments, injectable solutions. These different forms can be obtained by techniques well known to those skilled in the art. The medicaments according to the invention may be administered by different routes compatible with the desired treatment, such as the topical, oral, parenteral route.

Les médicaments selon l'invention peuvent être administrés en libération continue ou en une à plusieurs prises par jour, en particulier en 1 à 3 prises par jour. La dose journalière de composés selon l'invention peut être déterminée selon des tests standardisés par l'Homme du Métier. Ces tests peuvent par exemple comprendre l'observation et la détermination de signes cliniques et biologiques caractéristiques d'un trouble ou d'une pathologie avant et après l'administration d'un composé tel que défini selon l'invention, en prévention et/ou en traitement. Si ces signes sont modulés de manière bénéfique pour l'organisme par une quantité minimale de composé, ceci signifie que ces pathologies ou troubles peuvent être améliorés ou évités par l'administration de cette quantité minimale de composé, qui peut être une dose journalière. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tel que défini ci-dessus, pour son application en tant que médicament dans la prévention et/ou le traitement de pathologies pouvant être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. Lesdits furanosyltransférases étant présentes dans au moins un microorganisme. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou le traitement de pathologies ou de troubles pouvant être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases. Lesdites furanosyl transférases étant présentes dans au moins un microorganisme. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, peuvent être utilisés pour ces applications. Les pathologies ou les troubles pouvant être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases, peuvent être identifiés par des tests par l'Homme du Métier. Ces tests peuvent par exemple comprendre l'observation et la détermination de signes cliniques et biologiques caractéristiques d'un trouble ou d'une pathologie avant et après l'inhibition de furanosyl transférases, en prévention et/ou en traitement. Si ces signes sont modulés de manière bénéfique pour l'organisme par l'inhibition de furanosyl transférases, ceci signifie que ces pathologies ou troubles peuvent être améliorés ou évités par l'inhibition de furanosyl transférases. En particulier, les pathologies sont choisies dans le groupe comprenant la lèpre, la tuberculose, la maladie de Chagas, les leishmanioses, les mycoses, la dysenterie. Le médicament selon l'invention peut comprend en outre au moins un autre agent anti-microorganismes, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée et/ou étalée dans le temps. Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet un agent de stérilisation comprenant au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou au moins un de ses sels tel que défini, ci-dessus. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) peuvent être utilisés pour cette application. On entend par agent de stérilisation au sens de la présente invention, un agent utilisé pour la décontamination de tout produit ou surface ou environnement contaminé par des microorganismes, à savoir un agent visant à réduire le nombre, voire à éliminer des microorganismes. Ledit agent de stérilisation selon l'invention peut se présenter sous différentes formes telles qu'un liquide de pulvérisation formant un aérosol, une mousse tensio-active. Ledit agent de stérilisation peut être utilisé pour la décontamination de surfaces telles que des sols, des appareils ou encore des liquides tels que de l'eau. The medicaments according to the invention may be administered in continuous release or in one to several doses per day, in particular in 1 to 3 doses per day. The daily dose of compounds according to the invention can be determined according to tests standardized by those skilled in the art. These tests may for example comprise the observation and determination of clinical and biological signs characteristic of a disorder or pathology before and after the administration of a compound as defined according to the invention, in prevention and / or Processing. If these signs are modulated in a beneficial manner for the body by a minimal amount of compound, this means that these pathologies or disorders can be improved or avoided by the administration of this minimum amount of compound, which may be a daily dose. The subject of the invention is also the use of at least one compound corresponding to the general formula (I) as defined above, and / or of at least one of its pharmaceutically acceptable salts as defined above. above, for its application as a medicament in the prevention and / or treatment of pathologies that can be improved or prevented by the inhibition of furanosyl transferases, in particular galactofuranosyl transferases. Said furanosyltransferases being present in at least one microorganism. The subject of the invention is also the use of at least one compound corresponding to the general formula (I) as defined above, and / or of at least one of its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of pathologies or disorders that can be improved or prevented by the inhibition of furanosyl transferases, in particular galactofuranosyl transferases. Said furanosyl transferases being present in at least one microorganism. The various compounds and their salts as described according to the first aspect of the invention and corresponding to the general formula (I) as described above, can be used for these applications. The pathologies or disorders that can be improved or avoided by the inhibition of furanosyl transferases, in particular galactofuranosyl transferases, can be identified by tests by those skilled in the art. These tests may for example include the observation and determination of clinical and biological signs characteristic of a disorder or pathology before and after the inhibition of furanosyl transferases, prevention and / or treatment. If these signs are modulated in a beneficial manner for the body by the inhibition of furanosyl transferases, this means that these pathologies or disorders can be improved or avoided by the inhibition of furanosyl transferases. In particular, pathologies are selected from the group consisting of leprosy, tuberculosis, Chagas disease, leishmaniasis, mycoses, dysentery. The medicament according to the invention may furthermore comprise at least one other anti-microorganism agent, as a combination product, for simultaneous, separate and / or spreading use over time. According to another aspect, the subject of the invention is also a sterilizing agent comprising at least one compound corresponding to the general formula (I) as defined above, and / or at least one of its salts as defined, above. The various compounds and their salts as described according to the first aspect of the invention and corresponding to the general formula (I) can be used for this application. For the purposes of the present invention, the term "sterilization agent" is intended to mean an agent used for the decontamination of any product or surface or environment contaminated with microorganisms, namely an agent intended to reduce the number or even to eliminate microorganisms. Said sterilizing agent according to the invention can be in various forms such as an aerosol-forming spray liquid, a surfactant foam. Said sterilizing agent can be used for the decontamination of surfaces such as floors, appliances or liquids such as water.

L'invention a également pour objet un agent antimicroorganismes comprenant au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou au moins un de ses sels tel que défini, ci-dessus, lesdits microorganismes comprenant une furanosyl transférase, en particulier une galactofuranosyl transférase. L'invention a également pour objet un inhibiteur de furanosyl transférases, en particulier de galactofuranosyl transférases comprenant au moins un composé répondant à la formule générale (I) telle que définie, ci-dessus, et/ou au moins un de ses sels tel que défini, ci-dessus. Les différents composés et leurs sels tels que décrits selon le premier aspect de l'invention et répondant à la formule générale (I) peuvent être utilisés pour ces applications. The subject of the invention is also an antimicrobial agent comprising at least one compound corresponding to the general formula (I) as defined above and / or at least one of its salts as defined above, said microorganisms comprising a furanosyl transferase, in particular a galactofuranosyl transferase. The subject of the invention is also an inhibitor of furanosyl transferases, in particular of galactofuranosyl transferases comprising at least one compound corresponding to the general formula (I) as defined above, and / or at least one of its salts such as defined above. The various compounds and their salts as described according to the first aspect of the invention and corresponding to the general formula (I) can be used for these applications.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront au regard des exemples qui suivent. Other advantages and features of the invention will become apparent from the following examples.

Ces exemples sont donnés à titre illustratif et non limitatif. These examples are given for illustrative and not limiting.

La Figure 1 illustre l'activité de différents composés (A : l'UDP-fucofuranose ; B : l'UDP-6-désoxy-6- fluorogalactofuranose ; C : l'UDP-arabinofuranose) selon l'invention sur l'inhibition de différentes galactofuranosyl transférases impliquées dans la synthèse d'arabinogalactane de Mycobacterium smegmatis. Figure 1 illustrates the activity of various compounds (A: UDP-fucofuranose, B: UDP-6-deoxy-6-fluorogalactofuranose, C: UDP-arabinofuranose) according to the invention on the inhibition of different galactofuranosyl transferases involved in the synthesis of arabinogalactan from Mycobacterium smegmatis.

EXAMPLES

EXEMPLE 1 : Inhibition de la galactofuranosyl transférase G1fT2 (Rose, N. L. ; Completo, G. C. ; Lin, S. J. ; McNeil, M. ; Palcic, M. M. ; Lowary, T. L. J. EXAMPLE 1 Inhibition of galactofuranosyl transferase G1fT2 (Rose, N. L., Completo, G. C., Lin, S.J., McNeil, M., Palcic, M.M., Lowary, T. L.J.

Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6721-6729) par l'UDP-fucofuranose répondant à la formule (2-1) (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230) La méthode utilisée pour déterminer l'activité galactofuranosyl transférase est basée sur le dosage de l'UPD généré par la réaction de glycosylation grâce à un essai spectrophotométrique couplé à un système pluri- enzymatique (Rose, N. L. ; Zheng, R. B. ; Pearcey, J. ; Zhou, R. ; Completo, G. C. ; Lowary, T. L. Carbohydr. Res. 2008, doi :10.1016/j.carres.2008. 03.023). Cette activité est déterminée en cinétique par mesure de la variation d'absorbance à 340 nm due à l'apparition du NAD+. Les expériences se font à 37 °C dans du tampon MOPS 50 mM à pH 7,9 contenant en plus du KC1 (50 mM), du MgC12 (20 mM), du NADH (1,1 mM), du PEP (3,5 mM), une pyruvate kinase (7,5 U) et une lactate déshydrogénase (16,8 U). Les réactions sont initiées par l'addition de 0,75 pg de G1fT2 et effectuées en utilisant l'accepteur trisaccharidique répondant à la formule (A) ci-dessous, à une concentration de 2 mM et le substrat donneur naturel, l'UDP-Galf, à une concentration de 0,5 mM. Afin de déterminer l'activité inhibitrice, des mesures de vitesse de réaction sont réalisées dans ces conditions en absence et en présence de l'UDP-fucofuranose de formule (I-1) à une concentration de 2 mM. On détermine ainsi une inhibition de 55%. Cette expérience montre bien l'activité inhibitrice de l'UDP-fucofuranose sur la galactofuranosyl transférase 30 G1fT2 . Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6721-6729) by UDP-fucofuranose corresponding to formula (2-1) (Peltier, P., Daniellou, R., Nugier-Chauvin, C. Ferrieres, V. Org., Lett., 2007 , 9, 5227-5230) The method used to determine galactofuranosyl transferase activity is based on the determination of the UPD generated by the glycosylation reaction by a spectrophotometric assay coupled to a multi-enzyme system (Rose, NL; Zheng , RB, Pearcey, J., Zhou, R., Completo, GC, Lowary, TL Carbohydr, Res 2008, doi: 10.1016 / j.carres.2008, 03.023). This activity is determined kinetically by measuring the change in absorbance at 340 nm due to the appearance of NAD +. The experiments are carried out at 37 ° C. in 50 mM MOPS buffer at pH 7.9 additionally containing KCl (50 mM), MgCl2 (20 mM), NADH (1.1 mM), PEP (3, 5 mM), pyruvate kinase (7.5 U) and lactate dehydrogenase (16.8 U). The reactions are initiated by the addition of 0.75 μg of G1fT2 and carried out using the trisaccharide acceptor of formula (A) below, at a concentration of 2 mM and the natural donor substrate, UDP- Galf at a concentration of 0.5 mM. In order to determine the inhibitory activity, reaction rate measurements are carried out under these conditions in the absence and in the presence of UDP-fucofuranose of formula (I-1) at a concentration of 2 mM. An inhibition of 55% is thus determined. This experiment clearly shows the inhibitory activity of UDP-fucofuranose on galactofuranosyl transferase G1fT2.

EXEMPLE 2 : Activité de l'UDP-fucofuranose répondant à la formule (2-1) (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230) sur un extrait membranaire de Mycobacterium smegmatis (Mikusova, K. ; Belanova, M. Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598) EXAMPLE 2 Activity of UDP-Fucofuranose Having the Formula (2-1) (Peltier, P. Daniellou, R. Nugier-Chauvin, C. Ferrieres, V. Org Lett 2007, 9, 5227 -5230) on a membrane extract of Mycobacterium smegmatis (Mikusova, K., Belanova, M. Kordulakova, J., Honda, K., McNeil, M., Mahapatra, S., Crick, DC, Brennan, PJJ Bacteriol, 2006 , 188, 6592-6598)

Des milieux réactionnels contenant 1,5 mg d'enveloppe de cellules de Mycobacterium smegmatis surexprimant les galactofuranosyl transférases GlfTl et G1fT2 sont produits comme décrit précédemment dans l'article de Mikusova et al. (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598) Dans ces réactions, des nucléotides-sucres (UDP-G1cNAc, dTDP- Rha, et UDP-Gal) sont ajoutés à une concentration finale de 20 pM. De plus, de l'UDP- [U-14C] -Gal (1 pCi) est ajouté afin de suivre l'incorporation du résidu galactofuranose marqué dans l'arabinogalactane. La synthèse d'arabinogalactane passe par plusieurs intermédiaires de synthèse dont GL-1, GL-2, GL-3, GL-4 et GL-5. La transformation de GL-3 en GL-4, de GL-4 en GL-5 et de GL-5 en arabinogalactane fait intervenir différentes galactofuranosyl transférases. Reaction media containing 1.5 mg of Mycobacterium smegmatis cell envelope overexpressing galactofuranosyl transferases GlfT1 and G1fT2 are produced as previously described in the article by Mikusova et al. (Mikusova, K., Belanova, M., Kordulakova, J., Honda, K., McNeil, M., Mahapatra, S., Crick, DC, Brennan, PJJ Bacteriol, 2006, 188, 6592-6598). reactions, sugar nucleotides (UDP-G1cNAc, dTDP-Rha, and UDP-Gal) are added at a final concentration of 20 μM. In addition, UDP- [U-14C] -Gal (1 pCi) is added to follow the incorporation of the labeled galactofuranose residue into arabinogalactan. The synthesis of arabinogalactan passes through several synthesis intermediates including GL-1, GL-2, GL-3, GL-4 and GL-5. The transformation of GL-3 into GL-4, GL-4 into GL-5 and GL-5 into arabinogalactan involves different galactofuranosyl transferases.

Cette incorporation est réalisée en présence de l'UDP-fucofuranose de formule (I-1) (10 pg/mL et 100 pg/mL) ou en son absence. Le volume est ajusté à 320 pL avec du tampon MOPS 50 mM pH 7,9 contenant en plus du 2- mercaptoethanol (5 mM) et du MgC12 (10 mM). Après une incubation d'une heure à 37 °C, un mélange 2/1 (6 mL) de CHC13/CH3OH est ajouté et le milieu réactionnel est agité 10 minutes à température ambiante puis centrifugé à 3000 g. La phase organique est séparée du culot et traitée comme décrit ci-après. Afin d'obtenir un mélange biphasique, 680 pL d'eau désionisée sont ajoutés. La phase aqueuse supérieure est éliminée puis la phase organique est lavée par un mélange 3/47/48 de CHC13/CH3OH/H20. Cette dernière est concentrée à l'aide d'un flux d'azote puis le résidu est redissous dans un mélange 65/25/3,6/0,5 de CHC13/CH3OH/H20/NH4OH. Cette solution est ensuite analysée par chromatographie sur couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange 180/140/9/9/23 de CHC13/CH3OH/NH4OH/Acétate d'ammonium (1M)/H20 comme éluant et les bandes radioactives sont visualisées par autoradiographie. Les résultats sont présentés sur la Figure 1-A. Alors que la réaction contrôle montre la présence des glycolipides GL-3, GL-4 et GL-5, la biosynthèse est normale avec une concentration de 10 pg/mL mais bloquée au stade GL-4 en présence de 100 pg/mL de l'inhibiteur UDP-fucofuranose. Cette expérience montre bien l'inhibition de l'UDP-fucofuranose sur différentes galactofuranosyl transférases impliquées dans la synthèse d'arabinogalactane de Mycobacterium smegmatis. This incorporation is carried out in the presence of UDP-fucofuranose of formula (I-1) (10 μg / ml and 100 μg / ml) or in its absence. The volume is adjusted to 320 μl with 50 mM MOPS buffer pH 7.9 additionally containing 2-mercaptoethanol (5 mM) and MgCl 2 (10 mM). After incubation for one hour at 37 ° C., a 2/1 mixture (6 mL) of CHCl3 / CH3OH is added and the reaction mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then centrifuged at 3000 g. The organic phase is separated from the pellet and treated as described below. In order to obtain a biphasic mixture, 680 μl of deionized water are added. The upper aqueous phase is removed and the organic phase is washed with a 3/47/48 mixture of CHCl3 / CH3OH / H2O. The latter is concentrated using a stream of nitrogen and then the residue is redissolved in a 65/25 / 3.6 / 0.5 mixture of CHCl3 / CH3OH / H2O / NH4OH. This solution is then analyzed by thin layer chromatography on silica gel using a 180/140/9/9/23 mixture of CHCl3 / CH3OH / NH4OH / ammonium acetate (1M) / H2O as eluent and the radioactive bands are visualized by autoradiography. The results are shown in Figure 1-A. While the control reaction shows the presence of glycolipids GL-3, GL-4 and GL-5, the biosynthesis is normal with a concentration of 10 μg / mL but blocked at the GL-4 stage in the presence of 100 μg / mL of UDP-fucofuranose inhibitor. This experiment shows the inhibition of UDP-fucofuranose on different galactofuranosyl transferases involved in the synthesis of arabinogalactan of Mycobacterium smegmatis.

EXEMPLE 3 : Activité de l'UDP-6-désoxy-6- fluorogalactofuranose de formule (2-2) (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230) sur un extrait membranaire de Mycobacterium smegmatis (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598) Des milieux réactionnels contenant 1,5 mg d'enveloppe de cellules de Mycobacterium smegmatis surexprimant les galactofuranosyl transférases GlfTl et G1fT2 sont produits comme décrit précédemment dans l'article de Mikusova et al. (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. EXAMPLE 3 Activity of UDP-6-deoxy-6-fluorogalactofuranose of Formula (2-2) (Peltier, P. Daniellou, R. Nugier-Chauvin, C. Ferrieres, V. Org Lett 2007 , 9, 5227-5230) on a membrane extract of Mycobacterium smegmatis (Mikusova, K., Belanova, M., Kordulakova, J., Honda, K., McNeil, M., Mahapatra, S. Crick, DC, Brennan, PJJ Bacteriol., 2006, 188, 6592-6598) Reaction media containing 1.5 mg of Mycobacterium smegmatis cell envelope overexpressing galactofuranosyl transferases GlfT1 and G1fT2 are produced as previously described in the article by Mikusova et al. (Mikusova, K., Belanova, M., Kordulakova, J.

Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598). Dans ces réactions, des nucléotides-sucres (UDP-G1cNAc, dTDPRha, et UDP-Gal) sont ajoutés à une concentration finale de 20 pM. De plus, de l'UDP- [U-14C] -Gal (1 pCi) est ajouté afin de suivre l'incorporation du résidu galactofuranose marqué dans l'arabinogalactane. Cette incorporation est réalisée en présence de l'UDP-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose de formule (I-2) (10 pg/mL et 100 pg/mL) ou en son absence. Le volume est ajusté à 320 pL avec du tampon MOPS 50 mM pH 7,9 contenant en plus du 2-mercaptoéthanol (5 mM)et du MgC12 (10 mM). Après une incubation d'une heure à 37 °C, un mélange 2/1 (6 mL) de CHC13/CH3OH est ajouté et le milieu réactionnel est agité 10 minutes à température ambiante puis centrifugé à 3000 g. La phase organique est séparée du culot et traitée comme décrit ci-après. Afin d'obtenir un mélange biphasique, 680 pL d'H20 déionisé sont ajoutés. La phase aqueuse supérieure est éliminée puis la phase organique est lavée par un mélange 3/47/48 de CHC13/CH3OH/H20. Cette dernière est concentrée à l'aide d'un flux d'azote puis le résidu est redissous dans un mélange 65/25/3,6/0,5 de CHC13/CH3OH/H20/NH4OH. Cette solution est ensuite analysée par chromatographie sur couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange 180/140/9/9/23 de CHC13/CH3OH/NH4OH/Acétate d'ammonium (1M)/H20 comme éluant et les bandes radioactives sont visualisées par autoradiographie. Les résultats sont présentés sur la Figure 1-B. Alors que la réaction contrôle montre la présence des glycolipides GL-3, GL-4 et GL-5, la biosynthèse est normale avec une concentration de 10 pg/mL mais bloquée au stade GL-4 en présence de 100 pg/mL de l'inhibiteur l'UDP-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose de formule (I-2). Cette expérience montre bien l'inhibition de l'UDP-6-désoxy-6-fluorogalactofuranose sur différentes galactofuranosyl transférases impliquées dans la synthèse d'arabinogalactane de Mycobacterium smegmatis. Honda, K.; McNeil, M.; Mahapatra, S.; Crick, D.C. Brennan, P.J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598). In these reactions, sugar nucleotides (UDP-G1cNAc, dTDPRha, and UDP-Gal) are added at a final concentration of 20 μM. In addition, UDP- [U-14C] -Gal (1 pCi) is added to follow the incorporation of the labeled galactofuranose residue into arabinogalactan. This incorporation is carried out in the presence of UDP-6-deoxy-6-fluorogalactofuranose of formula (I-2) (10 μg / ml and 100 μg / ml) or in its absence. The volume is adjusted to 320 μl with 50 mM MOPS buffer pH 7.9 additionally containing 2-mercaptoethanol (5 mM) and MgCl 2 (10 mM). After incubation for one hour at 37 ° C., a 2/1 mixture (6 mL) of CHCl3 / CH3OH is added and the reaction mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then centrifuged at 3000 g. The organic phase is separated from the pellet and treated as described below. In order to obtain a biphasic mixture, 680 μl of deionized H 2 O are added. The upper aqueous phase is removed and the organic phase is washed with a 3/47/48 mixture of CHCl3 / CH3OH / H2O. The latter is concentrated using a stream of nitrogen and then the residue is redissolved in a 65/25 / 3.6 / 0.5 mixture of CHCl3 / CH3OH / H2O / NH4OH. This solution is then analyzed by thin layer chromatography on silica gel using a 180/140/9/9/23 mixture of CHCl3 / CH3OH / NH4OH / ammonium acetate (1M) / H2O as eluent and the radioactive bands are visualized by autoradiography. The results are shown in Figure 1-B. While the control reaction shows the presence of glycolipids GL-3, GL-4 and GL-5, the biosynthesis is normal with a concentration of 10 μg / mL but blocked at the GL-4 stage in the presence of 100 μg / mL of inhibitor UDP-6-deoxy-6-fluorogalactofuranose of formula (I-2). This experiment shows the inhibition of UDP-6-deoxy-6-fluorogalactofuranose on different galactofuranosyl transferases involved in the synthesis of arabinogalactan of Mycobacterium smegmatis.

20 EXEMPLE 4 : Activité de l'UDP-arabinofuranose de formule (2-3) (Peltier, P.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V. Org. Lett. 2007, 9, 5227-5230) sur un extrait membranaire de Mycobacterium smegmatis (Mikusova, 25 K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598) EXAMPLE 4 Activity of UDP-arabinofuranose of Formula (2-3) (Peltier, P., Daniellou, R., Nugier-Chauvin, C. Ferrieres, V. Org Lett 2007, 9, 5227- 5230) on a membrane extract of Mycobacterium smegmatis (Mikusova, K., Belanova, M., Kordulakova, J., Honda, K., McNeil, M., Mahapatra, S., Crick, DC, Brennan, PJJ Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598)

Des milieux réactionnels contenant 1,5 mg d'enveloppe 30 de cellules de Mycobacterium smegmatis surexprimant les galactofuranosyl transférases GlfTl et G1fT2 sont produits comme décrit précédemment dans l'article de Mikusova et al. (Mikusova, K. ; Belanova, M. ; Kordulakova, J. ; Honda, K. ; McNeil, M. ; Mahapatra, S. ; Crick, D. C. ; 15 Brennan, P. J. J. Bacteriol. 2006, 188, 6592-6598). Dans ces réactions, des nucléotides-sucres (UDP-G1cNAc, dTDPRha, et UDP-Gal) sont ajoutés à une concentration finale de 20 pM. De plus, de l'UDP- [U-14C] -Gal (1 pCi) est ajouté afin de suivre l'incorporation du résidu galactofuranose dans l'arabinogalactane. Cette incorporation est réalisée en présence de l'UDP-arabinofuranose de formule (I-3) (100 pg/mL) et en son absence. Le volume est ajusté à 320 pL avec du tampon MOPS 50 mM pH 7,9 contenant en plus du 2- mercaptoéthanol (5 mM)et du MgC12 (10 mM). Après une incubation d'une heure à 37°C, un mélange 2/1 (6 mL) de CHC13/CH3OH est ajouté et le milieu réactionnel est agité 10 minutes à température ambiante puis centrifugé à 3000 g. La phase organique est séparée du culot et traitée comme décrit ci-après. Afin d'obtenir un mélange biphasique, 680 pL d'H20 déionisé sont ajoutés. La phase aqueuse supérieure est éliminée puis la phase organique est lavée par un mélange 3/47/48 de CHC13/CH3OH/H20. Cette dernière est concentrée à l'aide d'un flux d'azote puis le résidu est redissous dans un mélange 65/25/3,6/0,5 de CHC13/CH3OH/H20/NH4OH. Cette solution est ensuite analysée par chromatographie sur couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange 180/140/9/9/23 de CHC13/CH3OH/NH4OH/Acétate d'ammonium (1M)/H20 comme éluant et les bandes radioactives sont visualisées par autoradiographie. Les résultats sont présentés sur la Figure 1-C. Alors que la réaction contrôle montre la présence des glycolipides GL-3, GL-4 et GL-5, ils sont tous absents en présence de l'inhibiteur, l'UDP-arabinofuranose de formule (1-3). Cette expérience montre bien l'inhibition de l'UDP-arabinofuranose sur différentes galactofuranosyl transférases impliquées dans la synthèse d'arabinogalactane de Mycobacterium smegmatis. 10 15 20 25 30 Reaction media containing 1.5 mg of Mycobacterium smegmatis cell envelope overexpressing galactofuranosyl transferases GlfT1 and G1fT2 are produced as previously described in the article by Mikusova et al. (Mikusova, K., Belanova, M., Kordulakova, J., Honda, K., McNeil, M., Mahapatra, S., Crick, D.C., Brennan, J.J. Bacteriol, 2006, 188, 6592-6598). In these reactions, sugar nucleotides (UDP-G1cNAc, dTDPRha, and UDP-Gal) are added at a final concentration of 20 μM. In addition, UDP- [U-14C] -Gal (1 pCi) is added to follow the incorporation of the galactofuranose residue into arabinogalactan. This incorporation is carried out in the presence of UDP-arabinofuranose of formula (I-3) (100 μg / mL) and in its absence. The volume is adjusted to 320 μl with 50 mM MOPS buffer pH 7.9 additionally containing 2-mercaptoethanol (5 mM) and MgCl 2 (10 mM). After incubation for one hour at 37 ° C., a 2/1 mixture (6 mL) of CHCl3 / CH3OH is added and the reaction mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then centrifuged at 3000 g. The organic phase is separated from the pellet and treated as described below. In order to obtain a biphasic mixture, 680 μl of deionized H 2 O are added. The upper aqueous phase is removed and the organic phase is washed with a 3/47/48 mixture of CHCl3 / CH3OH / H2O. The latter is concentrated using a stream of nitrogen and then the residue is redissolved in a 65/25 / 3.6 / 0.5 mixture of CHCl3 / CH3OH / H2O / NH4OH. This solution is then analyzed by thin layer chromatography on silica gel using a 180/140/9/9/23 mixture of CHCl3 / CH3OH / NH4OH / ammonium acetate (1M) / H2O as eluent and the radioactive bands are visualized by autoradiography. The results are shown in Figure 1-C. While the control reaction shows the presence of glycolipids GL-3, GL-4 and GL-5, they are all absent in the presence of the inhibitor, UDP-arabinofuranose of formula (1-3). This experiment shows the inhibition of UDP-arabinofuranose on different galactofuranosyl transferases involved in the synthesis of arabinogalactan of Mycobacterium smegmatis. 10 15 20 25 30

Claims

REVENDICATIONS1. Non-therapeutic use of at least one compound corresponding to the following general formula (I): ## STR5 ## wherein R represents a ribonucleoside or a deoxyribonucleoside such as a 2'-deoxyribonucleoside; - R 'and R2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, an azide group, a hydroxyl group, a thiol group, an amine group or a linear C1-05 branched carbon chain; or cyclic, optionally substituted, a linear, branched or cyclic C 1 -C 5 alkyl group substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N or a linear, branched or cyclic C 1 -C 5 acyl group substituted with a or more heteroatoms selected from O, S and N; n represents an integer, preferably between 0 and 3; X represents: • a hydrogen atom,. a methylene group comprising an atom or a group of atoms chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, an azide group, a hydroxyl group, a thiol group, an amine group, a linear C 1 -C 5 acyl group, branched or cyclic, substituted with one or more heteroatoms selected from 0, S and N, a linear, branched or cyclic C1-C5 alkyl group substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N, said alkyl group being optionally further substituted by a halogen atom, an azide group, a hydroxyl group, a thiol group or an amine group; or . an optionally substituted C1-C5 alkyl group, linear, branched or cyclic; Z represents an oxygen atom or a sulfur atom; and / or at least one of its salts, as furanosyl transferase inhibiting agent.

2. Use according to claim 1, characterized in that R represents adenosine, ribothymidine, uridine, guanosine, cytidine, deoxyadenosine, deoxythymidine, deoxyuridine, deoxyguanosine or deoxycytidine, preferably uridine.

3. Use according to one of claims 1 or 2, characterized in that n represents 1 and in that x represents a hydrogen atom, a group -CH3, -N3, -NH2, -CH2OCH ,, -CH2- R3 wherein R3 is a halogen atom, preferably a hydrogen atom, a group -CH3 or a -CH2-F group.

4. The use as claimed in claim 3, characterized in that said compound corresponds to one of the following formulas: ## STR2 ## ## STR2 ## ## STR5 ##

5. Use according to any one of claims 1 to 4, characterized in that said salts are selected from the group consisting of alkaline earth salts such as sodium and potassium, ammonium salts such as ammonium and alkylammoniums, preferably sodium salts and triethylammonium salts.

6. Use according to any one of claims 1 to 5, characterized in that said furanosyl transferases are galactofuranosyl transferases or arabinofuranosyl transferases, in particular galactofuranosyl transferases.

7. Use of at least one compound as defined in any one of claims 1 to 4 and / or at least one of its salts, in particular as defined according to claim 5, as inhibiting agent of the growth of microorganisms comprising at least one furanosyl transferase, in particular a galactofuranosyl transferase.

8. Use of at least one compound as defined in any one of claims 1 to 4 and / or at least one of its salts, especially as defined according to claim 5, as an anti-aging agent. microorganisms, said microorganisms comprising at least one furanosyl transferase, in particular a galactofuranosyl transferase.

9. Use according to one of claims 7 or 8, characterized in that said microorganisms are selected from the group comprising: - species belonging to the Bacteria kingdom, including species belonging to the family Enterobacteriaceae such as Klebsiella pneumoniae, Escherichia Coli, Shigella dysenteriae, to the family Streptococcaceae such as Streptococcus thermophilus, Streptococcus pneumoniae, to the Lactobacillaceae family, such as Lactobacillus rhamnosus, Mycobacteriaceae family such as Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmatis, Actinobacillus pleuropneumoniae; - species belonging to the Fungi kingdom, especially species belonging to the family Trichocomaceae, such as Aspergillus fumigatus, Aspergillus versicolor, Penicillium brasiliensis; and - species belonging to the Protista kingdom, including species belonging to the family Trypanosomatidaetelles that Trypanosoma cruzi, Leishmania major, Leishmania donovani.

10. Use according to any one of claims 7 to 9, characterized in that the microorganisms are pathogenic.

11. A compound as defined in any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, especially as defined according to claim 5 as a medicament.

12. A compound as defined according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt, especially as defined according to claim 5, for its application as a drug in the prevention and / or treatment pathologies selected from the group consisting of leprosy, tuberculosis, Chagas disease, leishmaniasis, mycoses, dysentery.

13. Use of at least one compound as defined in any one of claims 1 to 4 and / or at least one of its pharmaceutically acceptable salts, especially as defined according to claim 5, for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of pathologies or disorders that can be improved or prevented by the inhibition of furanosyl transferases, in particular galactofuranosyl transferases.

14. Use according to claim 13, characterized in that said pathologies are selected from the group comprising leprosy, tuberculosis, Chagas disease, leishmaniasis, mycoses, dysentery.

15. Use according to any one of claims 13 or 14, characterized in that the medicament further comprises at least one other anti-microorganism agent as a combination product, for simultaneous use, separate and / or spread over time.

16. Sterilization agent comprising at least one compound as defined in any one of claims 1 to 4 and / or at least one of its salts, especially as defined in claim 5.

17. An anti-microorganism agent comprising at least one compound as defined according to any one of claims 1 to 4 and / or at least one of its salts, in particular as defined according to claim 5, said microorganisms comprising a furanosyl transferase, in particular a galactofuranosyl transferase.

18. Inhibitor of furanosyl transferases, in particular of galactofuranosyl transferases comprising at least one compound as defined according to any one of claims 1 to 4 and / or at least one of its salts, in particular as defined according to claim 5.