FR2926464A1

FR2926464A1 - Use of beta-adrenergic agonist as active ingredient for the preparation of a medicament to treat neuropathic pain, preferably chronic neuropathic pain, where the medicament is useful for human or veterinary use

Info

Publication number: FR2926464A1
Application number: FR0800273A
Authority: FR
Inventors: Michel Barrot; Ipek Yalcin; Mercier Marie-Jose Freund; Malika Benbouzid; Jaafar Nada Chouccair
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 2008-01-18
Filing date: 2008-01-18
Publication date: 2009-07-24
Anticipated expiration: 2028-01-18
Also published as: FR2926464B1

Abstract

Use of beta -adrenergic agonist as active ingredient for the preparation of a medicament to treat neuropathic pain, is claimed. ACTIVITY : Analgesic. MECHANISM OF ACTION : Beta adrenergic receptor agonist.

Description

COMPOSES UTILISABLES POUR LE TRAITEMENT DE DOULEURS NEUROPATHIQUES COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN

Description

Domaine technique de l'invention [001] La présente invention se rapporte à l'utilisation comme principes actifs de composés qui sont des agonistes de récepteurs béta adrénergiques pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des douleurs neuropathiques, notamment la douleur neuropathique chronique, et de manière plus générale pour la fabrication de médicaments destinés à soulager la douleur. [002] Le principal domaine d'application de la présente invention est biomédical et plus précisément thérapeutique. Elle trouve une application en clinique humaine et vétérinaire. [003] La présente invention vise notamment à fournir des médicaments qui peuvent se substituer aux traitements actuellement utilisés pour traiter la douleur. [004] Dans la description qui suit, les références entre parenthèse (x) renvoient à la liste des références située à la fin des exemples. Art antérieur [5] D'après une étude clinique récente (Bouhassira et coll., Pain, 2007 (1)), les douleurs chroniques à composante neuropathique ont en France une prévalence de 6,9 % dans la population générale, ce qui touche en France environ 4 millions de personnes. [6] Les douleurs neuropathiques sont des maladies en général chroniques liées à un dysfonctionnement ou à une lésion du système nerveux comme décrit dans Merksey et Bogduk (1994) (2). Elles impliquent des modifications moléculaires durables. Les traitements efficaces à long terme passent également par une plasticité du système nerveux : ils sont inefficaces les premiers jours, puis soulagent la douleur. [7] Le traitement des douleurs neuropathiques chroniques est difficile à prendre en charge cliniquement car la plupart des traitements antalgiques classiques sont inefficaces sur la durée. C'est notamment le cas des opiacés pour lesquels une tolérance aux effets se développe. [8] Le traitement pharmacologique des douleurs neuropathiques persistantes utilise actuellement principalement soit des anticonvulsivants, par exemple de la prégabaline ou de la gabapentine ; soit des antidépresseurs de type tricyclique, par exemple de l'amitriptyline, de la nortriptyline, de la clomipramine, de l'imipramine, de la désipramine, ou des antidépresseurs de type inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, par exemple de la duloxétine, de la venlafaxine. Actuellement, anticonvulsivants et antidépresseurs sont les 2 options de prescription recommandées dans divers pays comme première ligne de traitement pour lutter contre les douleurs neuropathiques (McQuay et coll., 1996, Pain 68:217-227 (3) ; Hempenstall et coll. PLoS Med, 2005, 2:e164 (4) ; Gilron et coll., CMAJ, 2006, 175:265-275 (5) ; Attal et coll., European Journal of Neurology, 2006, 13:1153-1169 (6) ; Moulin et coll., Pain Research Management, 2007, 12:13-21 (7) ; Dworkin et coll., Pain, 2007, 132:237-251 (8)). [9] Comme pour la plupart des maladies chroniques touchant le système nerveux, aucun médicament disponible n'est à la fois efficace et supporté chez l'ensemble les patients. [010] Par exemple, si les antidépresseurs sont efficaces, leur utilisation pose en effet certains problèmes : 1) Des effets psychologiques : certains patients douloureux acceptent mal la prescription d'un "antidépresseur" connu pour soigner des troubles psychiatriques alors qu'ils ne sont pas dépressifs ; 2) Des effets secondaires qui peuvent être mal supportés et qui affectent environ 30% des patients (McQuay et coll., 1996 (3)) : par exemple une somnolence ou une sédation, des troubles de la vision, une constipation, une rétention urinaire ou une dysurie, une bouche sèche, une hypersudation, une prise de poids, une tachycardie ou une arythmie cardiaque, une hypotension orthostatique, de l'impuissance, des tremblements, des crises convulsives, de la confusion mentale, une augmentation de l'agressivité, de la paranoïa et des comportements suicidaires, une augmentation du volume mammaire, une galactorrhée, des réactions allergiques cutanées, une dysarthrie, une éosinophilie, une leucopénie, une agranulocytose, une thrombopénie, des syncopes; 3) Un manque de spécificité d'action : L'antidépresseur en augmentant les taux extracellulaires de monoamines, (comme adrénaline, noradrénaline et sérotonine) agit sur l'ensemble des adrénorécepteurs ainsi que sur les récepteurs sérotonergiques, que ces différents récepteurs aient ou non une influence sur la douleur neuropathique ; 4) Une variabilité de l'action entre les patients : les antidépresseurs ne sont efficaces que sur une fraction des patients (entre 30 et 50% des patients) (McQuay, 1996 (3) ; Attal et coll., 2006 (6)). 15 [11] II est essentiel pour le clinicien de disposer d'une palette plus diversifiée de médicaments que celle actuellement connue de façon à proposer au patient celui qui est le mieux adapté à son cas. [12] Il existe donc un réel besoin de nouvelles molécules utilisables pour le 20 traitement de la douleur, plus efficaces, mieux tolérées, mieux acceptées et ayant une action plus ciblée. [13] D'autres traitements de la douleur neuropathique sont utilisés actuellement, par exemple les techniques de neurostimulation, les techniques de chirurgie, les techniques d'acupuncture et la psychanalyse. Mais ces techniques 25 nécessitent l'intervention répétée du/des praticiens et éventuellement une hospitalisation, elles sont difficiles à mettre en oeuvre, longues et/ou pas toujours satisfaisantes. Technical Field of the Invention [001] The present invention relates to the use as active ingredients of compounds which are beta adrenergic receptor agonists for the manufacture of medicaments for the treatment of neuropathic pain, particularly chronic neuropathic pain, and more generally for the manufacture of drugs intended to relieve pain. [002] The main field of application of the present invention is biomedical and more specifically therapeutic. It finds an application in human and veterinary clinic. [003] The present invention aims to provide drugs that can be substituted for treatments currently used to treat pain. [004] In the following description, references in parenthesis (x) refer to the list of references at the end of the examples. PRIOR ART [5] According to a recent clinical study (Bouhassira et al., Pain, 2007 (1)), chronic pain with a neuropathic component in France has a prevalence of 6.9% in the general population, which affects in France about 4 million people. [6] Neuropathic pain is a generally chronic disease related to dysfunction or injury to the nervous system as described in Merksey and Bogduk (1994) (2). They involve long-lasting molecular changes. Effective long-term treatments also involve plasticity of the nervous system: they are ineffective in the first days and then relieve pain. [7] The treatment of chronic neuropathic pain is difficult to treat clinically because most conventional analgesic treatments are ineffective over time. This is particularly the case of opiates for which tolerance to the effects develops. [8] Pharmacological treatment of persistent neuropathic pain currently primarily uses either anticonvulsants, eg, pregabalin or gabapentin; or tricyclic antidepressants, e.g., amitriptyline, nortriptyline, clomipramine, imipramine, desipramine, or mixed serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor antidepressants, example of duloxetine, venlafaxine. Currently, anticonvulsants and antidepressants are the 2 prescription options recommended in various countries as first-line treatment for neuropathic pain (McQuay et al., 1996, Bread 68: 217-227 (3), Hempenstall et al., PLoS Med , 2005, 2: e164 (4), Gilron et al., CMAJ, 2006, 175: 265-275 (5), Attal et al., European Journal of Neurology, 2006, 13: 1153-1169 (6); et al., Pain Research Management, 2007, 12: 13-21 (7), Dworkin et al., Pain, 2007, 132: 237-251 (8)). [9] As with most chronic diseases affecting the nervous system, no available drug is both effective and generally supported by patients. [010] For example, if antidepressants are effective, their use does indeed pose certain problems: 1) Psychological effects: some painful patients do not accept the prescription of an "antidepressant" known to treat psychiatric disorders while they do not are not depressed; 2) Side effects that can be poorly tolerated and that affect approximately 30% of patients (McQuay et al., 1996 (3)): eg drowsiness or sedation, impaired vision, constipation, urinary retention or dysuria, dry mouth, sweating, weight gain, tachycardia or cardiac arrhythmia, orthostatic hypotension, impotence, tremors, seizures, confusion, increased aggression , paranoia and suicidal behaviors, increased breast volume, galactorrhea, allergic skin reactions, dysarthria, eosinophilia, leukopenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, syncope; 3) A lack of specificity of action: The antidepressant by increasing the extracellular levels of monoamines, (as adrenaline, norepinephrine and serotonin) acts on the whole of the adrenoceptors as well as on the serotonergic receivers, that these different receivers have or not an influence on neuropathic pain; 4) Variability of action between patients: antidepressants are effective only on a fraction of patients (between 30 and 50% of patients) (McQuay, 1996 (3), Attal et al., 2006 (6)) . [11] It is essential for the clinician to have a more diversified range of drugs than that currently known in order to provide the patient with the one best suited to his case. [12] There is therefore a real need for new, more effective, better tolerated, better accepted and more targeted molecules for the treatment of pain. [13] Other treatments for neuropathic pain are currently used, such as neurostimulation techniques, surgical techniques, acupuncture techniques and psychoanalysis. But these techniques require the repeated intervention of the practitioner (s) and possibly hospitalization, they are difficult to implement, long and / or not always satisfactory.

Exposé de l'invention 30 [014] La présente invention répond précisément à ce besoin et résout les inconvénients de l'art antérieur. [015] Depuis plus de 30 ans que les antidépresseurs sont utilisés en clinique pour soulager les douleurs neuropathiques, il n'avait encore jamais été envisagé 10 que des agonistes des récepteurs béta- adrénergiques puissent avoir le même effet et puissent se substituer aux antidépresseurs pour soulager durablement la douleur neuropathique. Cette situation résulte sans doute de la méconnaissance du mécanisme d'action précis des antidépresseurs sur la douleur que l'on supposait relié aux alpha2-adrénorécepteurs. En effet, en prise aiguë, les agonistes des alpha2-adrénorécepteurs peuvent faciliter l'analgésie et sont utilisés en routine comme thérapie associée lors de la prise en charge de la douleur en péri-opératoire (Crassous et coll., 2007, Current Topics in Medicinal Chemistry 7:187-194 (9)). Il semblait donc simple et naturel d'imaginer qu'ils étaient aussi responsables de l'effet des antidépresseurs, bien que cela n'ait jamais été prouvé. Nous avons démontré que ce n'était pas le cas et qu'en réalité les adrénorécepteurs cruciaux pour l'effet thérapeutique des antidépresseurs sur la douleur neuropathique sont les béta2-adrénorécepteurs. [16] Les inventeurs de la présente ont identifié les adrénorécepteurs responsables de l'effet thérapeutique des antidépresseurs contre la douleur neuropathique chronique. II s'agit des adrénorécepteurs de la famille béta, et notamment ceux du sous-type béta2. Dans un modèle murin de douleur neuropathique, ils ont en effet fait disparaître l'action thérapeutique des antidépresseurs en bloquant les adrénorécepteurs béta ou béta2. De plus, la seule administration de divers agonistes béta2-adrénergiques ou bétaadrénergiques suffit à soulager l'allodynie neuropathique dans ce modèle. L'allodynie, qui est une sensation douloureuse en réponse à un stimulus qui ne devrait pas être douloureux, est un symptôme important des douleurs neuropathiques. Les agonistes béta2-adrénergiques, et de façon plus large les agonistes béta-adrénergiques, peuvent donc permettre de traiter les douleurs neuropathiques et offrent une alternative plus ciblée à l'utilisation actuelle des antidépresseurs. [17] Aussi, la présente invention se rapporte à l'utilisation d'un agoniste béta adrénergique comme principe actif pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de douleurs neuropathiques. Selon l'invention, ces douleurs peuvent être chroniques. [18] Par douleur neuropathique on entend les douleurs liées à un dysfonctionnement et/ou à une lésion de l'un quelconque des éléments constitutifs des voies nociceptives comme décrit dans Merksey et Bogduk (1994) (2). Cela comprend, par exemple, les douleurs consécutives aux lésions ou irritations des nerfs périphériques (qu'il y ait une atteinte axonale et/ou myélinique), de la moelle épinière, des structures supraspinales. La lésion ou le dysfonctionnement peut être par exemple d'origine mécanique, par exemple post-traumatique ; post-chirurgical ; par exemple lié à lésion nerveuse sous une cicatrice, comme c'est le cas dans un syndrome post-thoracotomie ; à une algohallucinose dans une amputation de membre ; à une compression de nerfs dans les syndromes canalaires ; à une compression radiculaire dans une radiculopathie par hernie discale, situation qui peut être accompagnée d'une composante inflammatoire ; à une section ou un traumatisme de la moelle donnant les douleurs des paraplégies ; par exemple d'origine métabolique, par exemple neuropathie de l'alcoolisme, du diabète, des dysthyroïdies ; neuropathies carentielles ; par exemple d'origine ischémique, par exemple lié à une ischémie artérielle périphérique, une ischémie spinale, un accident vasculaire cérébral ; par exemple d'origine toxique, par exemple liée à des médicaments, par exemple les chimiothérapies anticancéreuses à base de dérivés de la pervenche, de sels de platine ; à l'amiodarone ; à des toxiques industrielles, par exemple l'acrylamide, les colles, etc. ; par exemple d'origine infectieurse, par exemple HIV, herpès, varicelle, zona ; par exemple d'origine immuno-allergique, par exemple les neuropathies paranéoplasiques, le syndrome de Guillain-Barré ; par exemple d'origine héréditaire, par exemple les neuropathies à fibres fines. [19] Selon l'invention, l'agoniste béta adrénergique est de préférence un agoniste béta2 adrénergique ou une molécule moins spécifique possédant entre autres une action agoniste béta2 adrénergique. [20] Selon l'invention, l'agoniste béta adrénergique peut être choisi par exemple dans le groupe comprenant bambutérol, bitolterol mésylate, clenbutérol, fénotérol, formotérol, isoprotérénol (ou isoprénaline), levalbutérol, métaprotérénol, pirbutérol, procatérol, réprotérol, ritodrine, salbutamol (ou albutérol), salmétérol, terbutaline, ou tulobutérol. Par agoniste, on entend également dans la présente, les sels pharmaceutiquement acceptables des agonistes précités et/ou des mélanges de ces agonistes et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [21] Des sels pharmaceutiquement acceptables au sens de la présente invention sont par exemple des chlorhydrates, des sulfates, des bromures, des hydrates de bromures, des hydrates (par exemple dihydrates, trihydrates, tétrahydrates et autres), des sodiums, des fumarates, des tartrates, des mésylates, des nitrates, des dinitrates, des maléates, des acétates, des citrates, des propionates, des xinafoates ou hydroxynafoates. [22] Selon l'invention, le médicament peut être à usage humain ou vétérinaire. [23] Selon l'invention, le médicament peut être sous toute forme appropriée pour pouvoir être administré à un patient ou à un animal. L'administration peut être réalisée directement, c'est-à-dire à partir de l'agoniste pur ou sensiblement pur ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de l'agoniste pur ou sensiblement pur, ou en mélange avec un support pharmaceutiquement acceptable ou dans un milieu pharmaceutiquement acceptable. Le médicament peut donc être l'agoniste, ou un sel de celui-ci, sous forme pure ou sensiblement pure, ou l'agoniste dans un solvant approprié ou encore sous une forme galénique appropriée à son administration à un patient ou un animal et à son absorption par un patient ou un animal. [24] Le médicament peut être par exemple sous une forme choisie dans le groupe comprenant une forme injectable (par exemple, VENTOLINE (marque déposée)), un sirop (par exemple, ATARA) marque déposée)), une solution buvable (par exemple, EFFERALGAN (marque déposée) 3%), un comprimé (par exemple, ASPIRINE DU RHONE (marque déposée)), un comprimé sécable (par exemple, CLARADOL (marque déposée)), un comprimé pelliculé (par exemple, APRANA) marque déposée)), un comprimé pelliculé sécable (par exemple, ZYRTECSET (marque déposée)), un comprimé gastrorésistant (par exemple, ASPIRINE (marque déposée) PH 8 500 mg cp gastrorésis), un comprimé enrobé (par exemple FERVEX (marque déposée)), un comprimé dispersable (par exemple, SPASMOCALM (marque déposée)), un comprimé à croquer (par exemple, RENNIE (marque déposée)), une plaquette thermoformée (par exemple VENTODISKS (marque déposée)), une gélule (par exemple, POLYPRINE (marque déposée) gél), un effervescent (par exemple, EFFERALGAN (marque déposée)), un comprimé effervescent sécable (par exemple, PREDNISOLONE ARROW (marque déposée)), une poudre pour solution buvable (par exemple, DOLIPRANE (marque déposée)), des granules pour suspension buvable (par exemple, APRANA) marque déposée)), une suspension pour inhalation (par exemple, AIROMIR AUTOHALER (marque déposée)), une poudre pour inhalation (par exemple, ASMELOR NOVALIZER (marque déposée)), une solution pour inhalation par nébuliseur (par exemple, SALBUTAMOL ARROW (marque déposée)), une poudre pour inhalation en gélule, (par exemple, FORADIL (marque déposée)), un suppositoire (par exemple, DOLIPRANE (marque déposée)), un collyre (par exemple, RIFAMYCINE CHIBRET (marque déposée)), une crème (par exemple, FUCIDINE (marque déposée) 2%), une pommade (par exemple, MUPIDERM (marque déposée)), un gel (par exemple, FINACEA (marque déposée)), un spray (par exemple, NASONEX (marque déposée)), un dispositif transdermique ou patch (par exemple, DUROGESIC (marque déposée)), une pastille (par exemple, STREPSILS (marque déposée)), une solution pour perfusion intraveineuse (par exemple SALBUTAMOL MERCK (marque déposée)), pour administration péridurale ou intra- ou péri-articulaire ou périphérique ou régionale ou paravertébrale (par exemple LIDOCAINE ADRENALINE AGUETANT (marque déposée) 2% SOLUTION INJECTABLE), ou administration intrathécale (par exemple BUPIFORAN (marque déposée) 0,25% SOLUTION INJECTABLE), ou infiltration locale (par exemple BUPIVACAINE AGUETTANT (marque déposée) 0,25% SOLUTION INJECTABLE). Dans ces exemples, l'agoniste peut être ajouté ou remplacer les principes actifs des médicaments cités. Les compositions de chacun de ces médicaments peuvent être trouvées par exemple dans le Dictionnaire VIDAL, Edition 2007. [025] Le support pharmaceutiquement acceptable peut être par exemple tout support pharmaceutiquement acceptable connu utilisé pour l'administration des agonistes précités à un humain ou à un animal, suivant l'usage du médicament. Par exemple, le support peut être choisi dans le groupe comprenant la povidone, la silice colloïdale, le talc, la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, la gélatine, la lécithine, l'amidon, la crospovidone, le glycérol, la paraffine, la butylhydroxyanisole, la vaseline, la lanoline, la gomme arabique. [026] Le milieu pharmaceutiquement acceptable peut être tout milieu connu qui convient à l'administration d'un agoniste tel que défini dans la présente à un humain ou à un animal. Ce milieu peut être par exemple de l'éthanol, du saccharose, du glycérol, du propylèneglycol, de la saccharine sodique, de l'acétate de sodium, de l'acide acétique, de l'eau, une solution physiologique, de la paraffine liquide, de la butylhydroxyanisole, de la vaseline, de la lanoline, de la gomme arabique. [27] Selon l'invention, de préférence, l'administration est chronique. Par administration chronique ou traitement chronique , on entend dans la présente une prise répétée ou maintenue sur au moins plusieurs jours. Par exemple, une administration chronique peut consister en plusieurs prises ou administration du médicament sous l'une quelconque de ses formes décrites ci-dessus ; ou en une prise unique ou répétée du médicament sous une forme à durée d'action longue ou maintenue dans le temps (comme par exemple une perfusion ou un dispositif transdermique). [28] Selon l'invention, le médicament peut comprendre toute dose d'agoniste pharmaceutiquement acceptable et efficace dans la mise en oeuvre de la présente invention. Par exemple, le médicament peut comprendre une dose permettant une administration par exemple chez l'homme allant de 0,01 à 72mg/jour. Cela peut par exemple comprendre des doses de 10 à 20 mg/jour pour le bambutérol, ou de 0,02 à 0,2mg/jour pour le clenbutérol, ou de 0,05 à 0,8mg/jour pour le fénotérol, ou de 0,01 à 0,05mg/jour pour le formotérol, ou de 0,2 à 10mg/jour pour l'isoprotérénol (ou isoprénaline), ou de 0,2 à 3mg/jour pour le pirbutérol, ou de 0,05 à 72mg/kg pour la ritodrine, ou de 0,1 à 36mg/jour pour le salbutamol, ou de 0,025 à 0,1 mg/jour pour le salmétérol, de 0,5 à 13,5mg/jour pour la terbutaline. Il s'agit bien entendu d'exemples, les doses pourront être adaptées notamment en fonction de la sensibilité des patients à ce traitement. [29] La présente invention se rapporte également à un procédé de traitement de la douleur, en particulier de la douleur neuropathique, ce procédé comprenant l'administration à un patient d'un agoniste tel que défini ci-dessus. Le patient peut être humain ou animal. Des agonistes utilisables et des formulations sont donnés en exemple ci-dessus. [30] L'administration peut être réalisée par tout moyen connu de l'homme du métier, en particulier par tout moyen connu pour l'administration des agonistes précités. Des exemples de modes d'administration sont décrits ci-dessus. [31] Par exemple, l'administration peut être réalisée par injection directe de l'agoniste, ou par perfusion, par prise orale sous forme notamment de sirop, de solution buvable, de comprimé, de comprimé effervescent, ou, pelliculé, ou sécable, ou enrobé, ou gastrorésistant, ou dispersable, ou à croquer, de tablette thermoformée, de gélule, de pastille, de poudre ou de granules pour solution buvable, par utilisation d'une suspension ou d'une poudre pour inhalation, d'une poudre pour inhalation en gélule, d'une solution pour inhalation par nébuliseur, par une prise de suppositoire, par utilisation de collyre, par utilisation de crème, de pomade ou de gel, par utilisation de spray, par utilisation de dispositifs transdermiques, par administration ou infiltration ou perfusion péridurale ou intraou péri-articulaire ou régionale ou périphérique ou intrathécale ou paravertébrale ou locale. Des exemples de compositions utilisables pour ces différentes voies d'administration sont décrits ci-dessus. [32] L'administration peut être définie de manière à permettre une délivrance pharmaceutiquement acceptable et efficace pour traiter la douleur, en particulier la douleur neuropathique. Par exemple, l'administration peut comprendre une dose par exemple chez l'homme allant de 0,01 à 72mg/jour. Cela peut par exemple comprendre des doses de 10 à 20 mg/jour pour le bambutérol, ou de 0,02 à 0,2mg/jour pour le clenbutérol, ou de 0,05 à 0,8mg/jour pour le fénotérol, ou de 0,01 à 0,05mg/jour pour le formotérol, ou de 0,2 à 10mg/jour pour l'isoprotérénol (ou isoprénaline), ou de 0,2 à 3mg/jour pour le pirbutérol, ou de 0,05 à 72mg/kg pour la ritodrine, ou de 0,1 à 36mg/jour pour le salbutamol, ou de 0,025 à 0,1 mg/jour pour le salmétérol, de 0,5 à 13,5mg/jour pour la terbutaline. Il s'agit bien entendu d'exemples, les doses pourront être adaptées, notamment en fonction de la sensibilité des patients à ce traitement. [33] L'administration peut être réalisée en une seule fois ou en plusieurs fois. [34] L'action des agonistes béta ou béta2-adrénergiques dans l'utilisation conforme à la présente invention est plus précise au niveau moléculaire que celle des antidépresseurs pour traiter la douleur car ces agonistes peuvent agir directement sur le récepteur responsable de l'effet thérapeutique sans affecter les autres récepteurs adrénergiques. Cette action plus ciblée réduit certainement les effets secondaires indésirables. [35] La présente invention concerne l'utilisation d'agonistes bétaadrénergiques pour le traitement de douleurs neuropathiques, en particulier, et sans s'y limiter, de longue durée. En effet, les données expérimentales obtenues par les inventeurs à partir de leur modèle animal de douleur neuropathique extrêmement proche de la clinique humaine montrent clairement une amélioration importante des symptômes douloureux après traitement avec de telles molécules. [36] De plus, ces molécules sont déjà utilisées en clinique humaine pour traiter d'autres affections ce qui facilite et surtout rend plus rapides les premiers essais thérapeutiques sur les douleurs neuropathiques. Les perspectives thérapeutiques sont donc immédiates. De nombreuses molécules agonistes béta ou béta2-adrenergiques ont déjà obtenu une autorisation de mise sur le marché et sont couramment utilisées dans le cadre d'autres pathologies, essentiellement les crises d'asthme ou les maladies pulmonaires obstructives chroniques, ou pour inhiber les contractions utérines. Mais ces molécules n'ont encore jamais été testées contre les douleurs neuropathiques. L'existence de ces autorisations fait que les tests cliniques sur les effets secondaires ont déjà été réalisés et devrait potentiellement favoriser/accélérer à moindre coût le passage aux essais et à l'utilisation clinique dans le cadre des douleurs neuropathiques. [37] Par ailleurs, l'efficacité d'un traitement chronique est fortement dépendante de l'acceptation et du suivi du traitement chronique par le patient. Psychologiquement, il peut être plus facile d'accepter d'être traité par une molécule connue pour être prescrite contre l'asthme que par une molécule à visée psychiatrique connue pour être prescrite contre la dépression. [038] D'autres avantages pourront apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples qui suivent, donnés bien entendu à titre illustratif et non-limitatif en référence aux figures annexées. SUMMARY OF THE INVENTION [014] The present invention responds precisely to this need and solves the disadvantages of the prior art. [015] For over 30 years that antidepressants have been used clinically to relieve neuropathic pain, it has not yet been contemplated that beta-adrenergic receptor agonists may have the same effect and may be substituted for antidepressants for lasting relief of neuropathic pain. This situation probably results from a lack of knowledge of the precise mechanism of action of antidepressants on pain that was supposed to be related to alpha2-adrenoceptors. Indeed, when taken acutely, alpha2-adrenoceptor agonists may facilitate analgesia and are used routinely as associated therapy in the management of perioperative pain (Crassous et al., 2007, Current Topics in Medicinal Chemistry 7: 187-194 (9)). It seemed simple and natural to imagine that they were also responsible for the effect of antidepressants, although this has never been proven. We have shown that this is not the case and that in fact the crucial adrenoceptors for the therapeutic effect of antidepressants on neuropathic pain are beta2-adrenoceptors. [16] The inventors herein have identified the adrenoceptors responsible for the therapeutic effect of antidepressants against chronic neuropathic pain. These are the adrenoceptors of the beta family, and in particular those of the beta2 subtype. In a murine model of neuropathic pain, they have indeed removed the therapeutic action of antidepressants by blocking beta or beta2 adrenoceptors. In addition, the only administration of various beta2-adrenergic or betaadrenergic agonists is sufficient to relieve neuropathic allodynia in this model. Allodynia, which is a painful sensation in response to a stimulus that should not be painful, is an important symptom of neuropathic pain. The beta2-adrenergic agonists, and more broadly the beta-adrenergic agonists, can therefore be used to treat neuropathic pain and offer a more targeted alternative to the current use of antidepressants. [17] Also, the present invention relates to the use of a beta adrenergic agonist as an active ingredient for the manufacture of a medicament for the treatment of neuropathic pain. According to the invention, these pains can be chronic. [18] Neuropathic pain is pain associated with dysfunction and / or injury to any of the components of nociceptive pathways as described in Merksey and Bogduk (1994) (2). This includes, for example, pain following damage or irritation of the peripheral nerves (whether there is axonal and / or myelin involvement), spinal cord, supraspinal structures. The lesion or the dysfunction can be for example of mechanical origin, for example post-traumatic; post-surgical; for example linked to nerve injury under a scar, as is the case in a post-thoracotomy syndrome; at algohallucinosis in a limb amputation; nerve compression in the canal syndromes; root compression in disc herniated radiculopathy, which may be accompanied by an inflammatory component; a section or trauma of the marrow giving the pain of paraplegia; for example of metabolic origin, for example neuropathy of alcoholism, diabetes, dysthyroidism; deficient neuropathies; for example of ischemic origin, for example linked to peripheral arterial ischemia, spinal ischemia, cerebrovascular accident; for example of toxic origin, for example linked to drugs, for example cancer chemotherapy based on periwinkle derivatives, platinum salts; amiodarone; to industrial toxins, for example acrylamide, glues, etc. ; for example of infectious origin, for example HIV, herpes, chickenpox, shingles; for example of immunoallergic origin, for example paraneoplastic neuropathies, Guillain-Barré syndrome; for example of hereditary origin, for example neuropathies with fine fibers. [19] According to the invention, the beta adrenergic agonist is preferably a beta2 adrenergic agonist or a less specific molecule having inter alia a beta2 adrenergic agonist action. [20] According to the invention, the beta adrenergic agonist may be chosen for example from the group comprising bambuterol, bitolterol mesylate, clenbuterol, fenoterol, formoterol, isoproterenol (or isoprenaline), levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, procasterol, reproterol, ritodrine , salbutamol (or albuterol), salmeterol, terbutaline, or tulobuterol. By agonist is also meant herein the pharmaceutically acceptable salts of the aforementioned agonists and / or mixtures of these agonists and / or their pharmaceutically acceptable salts. [21] Pharmaceutically acceptable salts within the meaning of the present invention are for example hydrochlorides, sulphates, bromides, hydrates of bromides, hydrates (for example dihydrates, trihydrates, tetrahydrates and others), sodium, fumarates, tartrates, mesylates, nitrates, dinitrates, maleates, acetates, citrates, propionates, xinafoates or hydroxynafoates. [22] According to the invention, the medicament may be for human or veterinary use. [23] According to the invention, the drug may be in any form suitable for administration to a patient or an animal. The administration may be carried out directly, that is to say from the pure or substantially pure agonist or a pharmaceutically acceptable salt of the pure or substantially pure agonist, or in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or in a pharmaceutically acceptable medium. The drug may therefore be the agonist, or a salt thereof, in pure or substantially pure form, or the agonist in an appropriate solvent or in a dosage form suitable for administration to a patient or animal and to its absorption by a patient or an animal. [24] The medicament may be, for example, in a form selected from the group consisting of an injectable form (for example, VENTOLINE®), a syrup (eg, ATARA) registered trademark), an oral solution (e.g. , EFFERALGAN (registered trademark) 3%), a tablet (eg, ASPIRINE DU RHONE (registered trademark)), a scored tablet (eg, CLARADOL®), a film-coated tablet (eg, APRANA) registered trademark )), a scored film-coated tablet (e.g., ZYRTECSET ™), a gastroresistant tablet (e.g., ASPIRINE (registered trademark) PH 8,500 mg cp gastroresis), a coated tablet (e.g., FERVEX (registered trademark)) , a dispersible tablet (e.g., SPASMOCALM ™), a chewable tablet (e.g., RENNIE ™), a blister (e.g. VENTODISKS ™), a capsule (e.g., POLYPRINE) (trademark) gel), an effervescent scent (for example, EFFERALGAN ™), a breakable effervescent tablet (eg, PREDNISOLONE ARROW®), a powder for oral solution (eg, DOLIPRANE®), granules for oral suspension ( for example, APRANA) trademark), an inhalation suspension (e.g., AIROMIR AUTOHALER®), an inhalation powder (e.g., ASMELOR NOVALIZER®), a nebulizer inhalation solution (eg for example, SALBUTAMOL ARROW (registered trademark)), a powder for inhalation in capsule form (for example, FORADIL®), a suppository (for example, DOLIPRANE®), an eye drop (for example, RIFAMYCINE CHIBRET ( registered trademark)), a cream (for example, FUCIDINE (registered trademark) 2%), an ointment (for example, MUPIDERM (registered trademark)), a gel (for example, FINACEA (registered trademark)), a spray (by example, NASONEX (registered trademark)), a tra nsdermal or patch (eg, DUROGESIC ™), a pellet (for example, STREPSILS®), an intravenous infusion solution (eg, SALBUTAMOL MERCK ™), for epidural or intra- or peri-articular or peripheral or regional or paravertebral (eg LIDOCAINE ADRENALINE AGUETANT (registered trademark) 2% INJECTABLE SOLUTION), or intrathecal administration (eg BUPIFORAN (registered trademark) 0.25% INJECTABLE SOLUTION), or local infiltration (eg BUPIVACAINE AGUETTANT (registered trademark) 0,25% INJECTABLE SOLUTION). In these examples, the agonist can be added or replace the active ingredients of the drugs mentioned. The compositions of each of these medicaments can be found, for example, in the VIDAL Dictionary, Edition 2007. [025] The pharmaceutically acceptable carrier may be, for example, any known pharmaceutically acceptable carrier used for the administration of the aforementioned agonists to a human or to a patient. animal, according to the use of the drug. For example, the carrier may be selected from the group consisting of povidone, colloidal silica, talc, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, gelatin, lecithin, starch, crospovidone, glycerol, paraffin, butylhydroxyanisole, petrolatum, lanolin, gum arabic. [026] The pharmaceutically acceptable medium may be any known medium which is suitable for the administration of an agonist as defined herein to a human or an animal. This medium may be, for example, ethanol, sucrose, glycerol, propylene glycol, sodium saccharin, sodium acetate, acetic acid, water, a physiological solution, paraffin liquid, butylhydroxyanisole, petrolatum, lanolin, gum arabic. [27] According to the invention, preferably, the administration is chronic. By chronic administration or treatment is meant herein repeated or maintained for at least several days. For example, chronic administration may consist of multiple doses or administration of the drug in any of its forms as described above; or in a single or repeated dose of the drug in a long acting or sustained form of time (such as an infusion or transdermal patch). [28] According to the invention, the drug may comprise any pharmaceutically acceptable and effective dose of agonist in the practice of the present invention. For example, the drug may comprise a dose allowing administration, for example, in humans ranging from 0.01 to 72 mg / day. This may for example include doses of 10 to 20 mg / day for bambuterol, or 0.02 to 0.2 mg / day for clenbuterol, or 0.05 to 0.8 mg / day for fenoterol, or 0.01 to 0.05mg / day for formoterol, or 0.2 to 10mg / day for isoproterenol (or isoprenaline), or 0.2 to 3mg / day for pirbuterol, or 0.05 to 72mg / kg for ritodrine, or 0.1 to 36mg / day for salbutamol, or 0.025 to 0.1mg / day for salmeterol, 0.5 to 13.5mg / day for terbutaline. These are of course examples, the doses may be adapted in particular depending on the sensitivity of patients to this treatment. [29] The present invention also relates to a method of treating pain, in particular neuropathic pain, which method comprises administering to a patient an agonist as defined above. The patient can be human or animal. Usable agonists and formulations are exemplified above. [30] The administration can be carried out by any means known to those skilled in the art, in particular by any known means for the administration of the aforementioned agonists. Examples of modes of administration are described above. [31] For example, the administration can be carried out by direct injection of the agonist, or by infusion, by oral intake in particular in the form of syrup, oral solution, tablet, effervescent tablet, or film-coated, or scored or coated, or gastroresistant, or dispersible, or chewable, blister tablet, capsule, lozenge, powder or granules for oral solution, using a suspension or powder for inhalation, a powder for inhalation in capsule form, solution for inhalation by nebuliser, suppository administration, use of eye drops, use of cream, pomade or gel, by use of spray, by use of transdermal patches, by administration or epidural or intra-periarticular or regional or peripheral or intrathecal or paravertebral or local infiltration or infusion. Examples of compositions usable for these different routes of administration are described above. [32] Administration may be defined to permit pharmaceutically acceptable and effective delivery to treat pain, particularly neuropathic pain. For example, the administration may comprise a dose for example in humans ranging from 0.01 to 72 mg / day. This may for example include doses of 10 to 20 mg / day for bambuterol, or 0.02 to 0.2 mg / day for clenbuterol, or 0.05 to 0.8 mg / day for fenoterol, or 0.01 to 0.05mg / day for formoterol, or 0.2 to 10mg / day for isoproterenol (or isoprenaline), or 0.2 to 3mg / day for pirbuterol, or 0.05 to 72mg / kg for ritodrine, or 0.1 to 36mg / day for salbutamol, or 0.025 to 0.1mg / day for salmeterol, 0.5 to 13.5mg / day for terbutaline. These are of course examples, the doses may be adapted, particularly depending on the sensitivity of patients to this treatment. [33] The administration can be carried out in one go or in several times. [34] The action of beta or beta2-adrenergic agonists in the use according to the present invention is more accurate at the molecular level than that of antidepressants for treating pain because these agonists can act directly on the receptor responsible for the effect. therapeutically without affecting other adrenergic receptors. This more targeted action certainly reduces unwanted side effects. [35] The present invention relates to the use of beta-adrenergic agonists for the treatment of neuropathic pain, in particular, and not limited to, long-term. Indeed, the experimental data obtained by the inventors from their animal model of neuropathic pain extremely close to the human clinic clearly show a significant improvement in painful symptoms after treatment with such molecules. [36] In addition, these molecules are already used in human clinical to treat other conditions which facilitates and especially makes faster the first therapeutic trials on neuropathic pain. Therapeutic perspectives are immediate. Many beta or beta2-adrenergic agonist molecules have already been approved for use in the market and are commonly used in other diseases, primarily asthma attacks or chronic obstructive pulmonary diseases, or to inhibit uterine contractions. . But these molecules have never been tested against neuropathic pain. The existence of these authorizations means that clinical tests on side effects have already been carried out and should potentially favor / accelerate at a lower cost the transition to trials and clinical use in the context of neuropathic pain. [37] Moreover, the effectiveness of a chronic treatment is strongly dependent on the acceptance and the follow-up of the chronic treatment by the patient. Psychologically, it may be easier to agree to be treated by a molecule known to be prescribed against asthma than by a psychiatric molecule known to be prescribed against depression. [038] Other advantages may appear to those skilled in the art on reading the examples which follow, given of course for illustrative and non-limiting with reference to the accompanying figures.

Brève description des figures [039] La figure 1 est un graphe montrant l'effet d'une solution saline ( Sal ) ou de Nortriptyline ( Nor ) sur des souris témoins ( Sham ) sans manchon ou neuropathiques avec manchon ( Cuff ) décrites dans les exemples 1 et 2. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [040] La figure 2 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un co- traitement par une solution saline ( Sal ) ou de Nortriptyline ( Nor ) et par l'antagoniste alpha2-adrénergique yohimbine ou l'antagoniste béta-adrénergique propranolol, décrit dans l'exemple 3. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [041] La figure 3 comprend 2 graphes. Le premier montre chez des animaux neuropathiques l'effet d'un co-traitement de Nortriptyline et de l'antagoniste bétaladrénergique métoprolol, de l'antagoniste béta2-adrénergique ICI 118,551 ou de l'antagoniste béta3-adrénergique SR59230A, décrit dans les exemples 4, 5 et 6. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g). Le second graphe détaille l'effet d'un co-traitement de Nortriptyline et de l'antagoniste béta2-adrénergique ICI 118,551, décrit dans l'exemple 5. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [42] La figure 4 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un traitement au clenbutérol ( Clen ) décrit dans l'exemple 7. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [43] La figure 5 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un co-traitement de clenbutérol et de l'antagoniste béta2-adrénergique ICI 118,551 décrit dans l'exemple 8. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [44] La figure 6 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un traitement au bambutérol décrit dans l'exemple 9. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [45] La figure 7 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un traitement au fénotérol, décrit dans l'exemple 10. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [46] La figure 8 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un traitement au formotérol décrit dans l'exemple 11. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [47] La figure 9 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un traitement au salbutamol décrit dans l'exemple 12. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [48] La figure 10 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un traitement au salmétérol décrit dans l'exemple 13. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [49] La figure 11 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un traitement à la terbutaline décrit dans l'exemple 14. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en jours à compter de l'opération chirurgicale exposée dans l'exemple 1. [50] La figure 12 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet de la première injection ( injection aiguë ) de fénotérol, de salbutamol, de salmétérol, et de terbutaline décrit dans l'exemple 15. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g) et sur l'axe des abscisses, le temps en minutes après l'injection. [51] La figure 13 est un graphe récapitulant chez des animaux neuropathiques ( Cuff ) l'effet comparé d'un traitement chronique à la solution contrôle (saline), à la nortriptyline, au bambutérol, au clenbutérol, au fénotérol, au formotérol, au salbutamol, au salmétérol et à la terbutaline décrit dans l'exemple 16. Sur l'axe des ordonnées, la récupération des animaux est indiquée en pourcentage de leur sensibilité avant chirurgie. [052] La figure 14 est un graphe récapitulant chez des animaux témoins ( Sham ) l'effet comparé d'un traitement chronique à la solution contrôle (saline), à la nortriptyline, au bambutérol, au clenbutérol, au fénotérol, au formotérol, au salbutamol, au salmétérol et à la terbutaline décrit dans l'exemple 17. Sur l'axe des ordonnées est indiqué le seuil nociceptif des animaux en pourcentage de leur sensibilité avant chirurgie. [053] La figure 15 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un co-traitement de bambutérol, ou de fénotérol, ou de formotérol, ou de salmétérol, et de l'antagoniste béta2-adrénergique ICI 118,551 décrit dans l'exemple 18. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g). [054] La figure 16 est un graphe montrant chez des animaux témoins ( Sham ) ou neuropathiques ( Cuff ) l'effet d'un co-traitement de salbutamol et de l'antagoniste béta2-adrénergique ICI 118,551 injecté soit intrapéritonéalement soit en intrathécal, décrit dans l'exemple 19. Sur l'axe des ordonnées, la pression exercée en grammes (g). BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS [039] FIG. 1 is a graph showing the effect of a saline solution (Sal) or of Nortriptyline (Nor) on control mice (Sham) without sleeve or neuropathic with sleeve (Cuff) described in FIGS. Examples 1 and 2. On the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g) and on the abscissa axis, the time in days starting from the surgical operation exposed in example 1. [040] FIG. 2 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic (Cuff) animals the effect of co-treatment with saline (Sal) or Nortriptyline (Nor) and with the alpha2-adrenergic antagonist yohimbine or the beta-adrenergic antagonist propranolol, described in Example 3. On the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g) and on the abscissa axis, the time in days from the surgical operation exposed in example 1. [041] FIG. 3 comprises 2 graphs. The first shows in neuropathic animals the effect of a co-treatment of Nortriptyline and the betaladrenergic antagonist metoprolol, of the beta2-adrenergic antagonist ICI 118,551 or of the beta3-adrenergic antagonist SR59230A, described in Examples 4. , 5 and 6. On the y-axis, the pressure exerted in grams (g). The second graph details the effect of a co-treatment of Nortriptyline and the beta2-adrenergic antagonist ICI 118,551, described in Example 5. On the y-axis, the pressure exerted in grams (g) and on the abscissa axis, the time in days from the surgical procedure set out in Example 1. [42] FIG. 4 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic (Cuff) animals the effect of Clenbuterol treatment (Clen) described in Example 7. On the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g) and on the abscissa, the time in days from the exposed surgical operation. in example 1. [43] FIG. 5 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic (Cuff) animals the effect of a co-treatment with clenbuterol and with the beta2-adrenergic antagonist ICI 118,551 described in the example 8. On the y-axis, the pressure exerted in grams (g) and on the abscissa axis s, the time in days from the surgical procedure set out in Example 1. [44] Figure 6 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic (Cuff) animals the effect of bambuterol described in Example 9. On the y-axis, the pressure exerted in grams (g) and on the x-axis, the time in days from the surgical procedure set out in Example 1. [ 45] FIG. 7 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic (Cuff) animals the effect of a fenoterol treatment, described in example 10. On the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g) and on the x-axis, the time in days from the surgical procedure set forth in Example 1. [46] Fig. 8 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic (Cuff) animals ) the effect of a formoterol treatment described in Example 11. On the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g) and on the x-axis, the time in days from the surgical procedure set forth in Example 1. [47] Figure 9 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic animals (Cuff) the effect of a salbutamol treatment described in Example 12. On the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g) and on the abscissa axis, the time in days starting from Surgical procedure set forth in Example 1. [48] Figure 10 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic (Cuff) animals the effect of salmeterol treatment described in Example 13. the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g) and on the x-axis, the time in days from the surgical procedure set out in Example 1. [49] Figure 11 is a graph showing in control animals (Sham) or neuropathic (Cuff) the effect of a terbutaline treatment described in Example 14. On the y-axis, the pressure exerted in grams (g) and on the x-axis, the time in days from the surgical procedure set out in Example 1. [50] Figure 12 is a graph showing in control animals (Sham) or neuropathic (Cuff) the effect of the first injection (acute injection) of fenoterol, salbutamol, salmeterol, and terbutaline described in Example 15. On the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g) and on the abscissa axis, the time in minutes after the injection. [51] FIG. 13 is a graph summarizing in neuropathic animals (Cuff) the comparative effect of a chronic treatment with the control solution (saline), nortriptyline, bambuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, with salbutamol, salmeterol and terbutaline described in Example 16. On the y-axis, recovery of animals is indicated as a percentage of their sensitivity before surgery. [052] FIG. 14 is a graph summarizing in control animals (Sham) the comparative effect of a chronic treatment with the control solution (saline), with nortriptyline, with bambuterol, with clenbuterol, with fenoterol, with formoterol, with salbutamol, salmeterol and terbutaline described in Example 17. On the ordinate axis is indicated the nociceptive threshold of the animals as a percentage of their sensitivity before surgery. [053] FIG. 15 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic (Cuff) animals the effect of a co-treatment of bambuterol, or of fenoterol, or of formoterol, or of salmeterol, and of the beta2-adrenergic antagonist ICI 118,551 described in Example 18. On the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g). [054] FIG. 16 is a graph showing in control (Sham) or neuropathic (Cuff) animals the effect of a co-treatment of salbutamol and of the beta2-adrenergic antagonist ICI 118,551 injected either intraperitoneally or intrathecally, described in Example 19. On the ordinate axis, the pressure exerted in grams (g).

EXAMPLES

[055] Dans les exemples qui suivent, les protocoles et résultats expérimentaux illustrent les données scientifiques des inventeurs qui conduisent à proposer les agonistes béta-adrénergiques pour traiter la douleur neuropathique. Les inventeurs démontrent expérimentalement notamment : 1. Qu'un blocage répété des récepteurs alpha2-adrénergiques (par exemple par de la yohimbine) est inefficace à bloquer l'effet antalgique des antidépresseurs : cet effet ne passe donc pas par les alpha2 adrénorécepteurs ; 2. Qu'un blocage répété des récepteurs béta-adrénergiques (par exemple par le propranolol) bloque l'effet thérapeutique des antidépresseurs : les béta-adrénorécepteurs sont donc responsables de l'effet thérapeutique des antidépresseurs sur la douleur neuropathique. Cet effet est spécifique puisque le propranolol n'affecte pas la réponse des animaux témoins, traités ou non par exemple par la nortriptyline. [056] Les inventeurs testent également des molécules spécifiques des 3 sous-types de béta-adrénorécepteurs : le métoprolol contre les bétal; l'ICI118,551 contre les béta2 et le SR59230A contre les béta3, et montrent que seul l'antagoniste des béta2-adrénorécepteurs bloque l'effet des antidépresseurs. Cela démontre que l'effet thérapeutique des antidépresseurs contre la douleur neuropathique nécessite les béta2-adrénorécepteurs. Cet effet est spécifique puisque l'ICI118,551 n'affecte pas la réponse des animaux témoins, traités ou non par la nortriptyline. [57] Les inventeurs démontrent ensuite qu'un traitement chronique par divers agonistes spécifiques des béta2-adrénorécepteurs fait totalement disparaître la douleur neuropathique et peut donc se substituer à l'utilisation des antidépresseurs. Cette démonstration a été faite par exemple avec le clenbutérol, le fenotérol, le formotérol, le salbutamol, le salmétérol et la terbutaline. La même démonstration a été faite avec par exemple le bambutérol, un agoniste général béta-adrénergique. Les agonistes béta2-adrénergiques, et plus généralement les agonistes béta-adrénergiques, peuvent donc permettre de traiter les douleurs neuropathiques. [58] Les inventeurs démontrent que cet effet des agonistes des béta2-adrénorécepteurs sur la douleur neuropathique ne s'observe pas de façon aiguë après la première injection de l'agoniste considéré. Cela a été démontré par exemple avec le fénotérol, le salbutamol, le salmétérol et la terbutaline. Un traitement chronique est donc nécessaire. [59] Les inventeurs montrent que le traitement chronique par divers agonistes spécifiques des béta2-adrénorécepteurs n'affecte pas de façon aspécifique la sensibilité des animaux témoins. Cette démonstration a été faite par exemple avec le clenbutérol, le fenotérol, le formotérol, le salbutamol, le salmétérol et la terbutaline. La même démonstration a été faite par exemple avec le bambutérol, un agoniste général béta-adrénergique. Aux doses thérapeutiques, les agonistes béta2-adrénergiques, et plus généralement les agonistes béta- adrénergiques, n'ont donc pas à long terme d'effet aspécifique sur la sensibilité nociceptive. [060] Les inventeurs démontrent que l'antagoniste des béta2-adrénorécepteurs IC1118,551 bloque l'effet thérapeutique d'un traitement chronique par les agonistes des récepteurs béta-adrénergiques sur la douleur neuropathique. Cette démonstration a été faite par exemple avec le bambutérol, le clenbutérol, le fénotérol, le formotérol, le salbutamol et le salmétérol. L'effet du traitement par ces agonistes sur la douleur neuropathique passe donc bien par leur action sur les béta2-adrénorécepteurs. [061] Les inventeurs démontrent que l'antagoniste des béta2-adrénorécepteurs ICI118,551 délivré par voie intrathécale bloque l'effet thérapeutique d'un traitement chronique par un agoniste des récepteurs bétaadrénergiques. Cette démonstration a été faite par exemple avec le salbutamol. Ces résultats montrent que la moelle épinière et/ou les ganglions rachidiens sont impliqués dans l'effet thérapeutique des agonistes béta2-adrénergiques. [062] Le détail des protocoles opératoires et résultats obtenus est présenté dans les exemples ci-dessous. [055] In the examples which follow, the protocols and experimental results illustrate the scientific data of the inventors who lead to propose beta-adrenergic agonists for treating neuropathic pain. The inventors experimentally demonstrate, in particular: 1. That repeated blocking of alpha2-adrenergic receptors (for example by yohimbine) is ineffective in blocking the analgesic effect of antidepressants: this effect therefore does not pass through alpha2 adrenoceptors; 2. That a repeated blockade of beta-adrenergic receptors (eg by propranolol) blocks the therapeutic effect of antidepressants: beta-adrenoceptors are therefore responsible for the therapeutic effect of antidepressants on neuropathic pain. This effect is specific since propranolol does not affect the response of the control animals, treated or not, for example with nortriptyline. [056] The inventors also test molecules specific for the 3 beta-adrenoceptor subtypes: metoprolol against betal; ICI118,551 against beta2 and SR59230A against beta3, and show that only the beta2-adrenoceptor antagonist blocks the effect of antidepressants. This demonstrates that the therapeutic effect of antidepressants against neuropathic pain requires beta2-adrenoceptors. This effect is specific since ICI118,551 does not affect the response of control animals, treated or not treated with nortriptyline. [57] The inventors then demonstrate that chronic treatment with various beta2-adrenoceptor-specific agonists completely eliminates neuropathic pain and can therefore substitute for the use of antidepressants. This demonstration was made for example with clenbuterol, fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol and terbutaline. The same demonstration was made with, for example, bambuterol, a general beta-adrenergic agonist. The beta2-adrenergic agonists, and more generally beta-adrenergic agonists, can therefore be used to treat neuropathic pain. [58] The inventors demonstrate that this effect of beta2-adrenoceptor agonists on neuropathic pain is not observed acutely after the first injection of the agonist in question. This has been demonstrated for example with fenoterol, salbutamol, salmeterol and terbutaline. Chronic treatment is therefore necessary. [59] The inventors show that chronic treatment with various specific agonists beta2-adrenoceptors does not affect the sensitivity of the control animals nonspecifically. This demonstration was made for example with clenbuterol, fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol and terbutaline. The same demonstration was made, for example, with bambuterol, a beta-adrenergic agonist. At therapeutic doses, beta2-adrenergic agonists, and more generally beta-adrenergic agonists, thus have no long-term nonspecific effect on nociceptive sensitivity. The inventors demonstrate that the antagonist of beta2-adrenoceptors IC1118,551 blocks the therapeutic effect of chronic treatment with beta-adrenergic receptor agonists on neuropathic pain. This demonstration was made for example with bambuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, salbutamol and salmeterol. The effect of treatment with these agonists on neuropathic pain therefore passes through their action on beta2-adrenoceptors. [061] The inventors demonstrate that the ICI118,551 beta2-adrenoreceptor antagonist delivered intrathecally blocks the therapeutic effect of chronic treatment with a beta-adrenergic receptor agonist. This demonstration was made for example with salbutamol. These results show that the spinal cord and / or the spinal ganglia are involved in the therapeutic effect of beta2-adrenergic agonists. [062] The details of the operating protocols and results obtained are presented in the examples below.

Exemple 1 : modèle murin de douleur neuropathique [063] Les expérimentations ont été conduites sur des souris mâles adultes. Les expérimentations pharmacologiques ont été conduites en utilisant des souris C57BI/6J (âgées de 6 semaines à leur arrivée, Charles River, L'Arbresle, France). [64] Toutes les expérimentations ont débuté avec des souris âgées de 8 à 9 semaines. Elles ont été réunies par quatre à cinq par cage et maintenues sous une alternance jour/nuit de 12 heures (lumière à 6h00 du matin) avec de la nourriture et de l'eau ad libitum. Les procédures ont été conduites suivant la Directive 86/6609/CEE. [65] Le modèle est obtenu par pose d'un manchon de polyéthylène autour de la branche principale du nerf sciatique droit de chaque souris. Avant toute intervention chirurgicale, les souris ont été assignées aux différents groupes expérimentaux de façon à ce que le seuil de la nociception mécanique de base et le poids étaient équivalents entre les différents groupes. L'intervention chirurgicale a été réalisée sous anesthésie kétamine-xylazine (kétamine : 17 mg/mL, xylazine 2,5 mg/mL, injection intrapéritonéale à raison de 4mUkg) (Centravet Société Anonyme, Taden, France). La branche commune du nerf sciatique a été exposée et une section de 2 mm de long d'un tube creux de polyéthylène PE-20 ( Harvard Apparatus , Les Ulis, France) a été placée autour de celle-ci (groupe Cuff ). Example 1: murine model of neuropathic pain [063] The experiments were conducted on adult male mice. Pharmacological experiments were conducted using C57BI / 6J mice (6 weeks old on arrival, Charles River, L'Arbresle, France). [64] All experiments began with mice 8 to 9 weeks old. They were collected four to five per cage and kept under a 12-hour day / night alternation (light at 6:00 am) with food and water ad libitum. The procedures were conducted according to Directive 86/6609 / EEC. [65] The model is obtained by placing a polyethylene sleeve around the main branch of the right sciatic nerve of each mouse. Prior to any surgical intervention, the mice were assigned to the different experimental groups so that the threshold of basic mechanical nociception and weight were equivalent between the different groups. Surgery was performed under ketamine-xylazine anesthesia (ketamine: 17 mg / mL, xylazine 2.5 mg / mL, intraperitoneal injection at 4 mUkg) (Centravet Société Anonyme, Taden, France). The common branch of the sciatic nerve was exposed and a 2 mm long section of a PE-20 polyethylene hollow tube (Harvard Apparatus, Les Ulis, France) was placed around it (Cuff group).

Ce protocole a été précédemment publié (Benbouzid, M. et al. Biological Psychiatry doi:10.1016/j.biopsych.2007.06.016 (2007) (10) et Benbouzid, M. et al. European Journal of Pain doi:10.1016/ j.ejpain.2007.10.002 (2007) (11)). Des souris témoins ont été opérées suivant la même procédure, mais sans mettre en place le manchon (groupe Sham ). Dans toutes les expériences les groupes expérimentaux sont constitués d'au moins 4 souris pour chaque groupe témoin ( Sham ) et d'au moins 5 souris pour chaque groupe neuropathique ( Cuff ). [66] La pose du manchon de polyéthylène (groupe Manchon ou "cuff') autour de la branche principale du nerf sciatique entraîne une allodynie mécanique, c'est-à-dire une réponse à une stimulation normalement non douloureuse, par rapport aux animaux contrôles (groupe Témoins ou "sham"). Cela signifie que le seuil de pression entraînant une réponse de retrait de la patte de la souris diminue fortement, comme l'indique le graphe de la figure 1. [67] Pour les tests, dans les exemples qui suivent, la pression est exercée sur la patte des souris au moyen de filaments de von Frey (Bioseb, Chaville, France) (Benbouzid, M. et al. Biological Psychiatry doi:10.1016/j.biopsych.2007.06.016 (2007) (10) et Benbouzid, M. et al. European Journal of Pain doi:10.1016/ j.ejpain.2007.10.002 (2007) (11)). Les souris sont placées dans des boites de Plexiglas (marque déposée) transparent (7 cm x 9 cm x 7 cm) posées sur une grille surélevée. Avant le test, les souris sont habituées 15 minutes à ce dispositif. Lors du test, les filaments de von Frey sont appliqués sur la surface plantaire de chaque patte arrière selon des forces ascendantes (de 0,16 g jusqu'à une réponse de retrait de la patte, ou jusqu'à 10 g au maximum). Chaque filament est testé 5 fois par patte et le seuil est défini par la présence de 3 retraits ou plus observés sur les 5 essais. Avant la chirurgie telle que décrite ci- dessus, les animaux ont été pré-testés pour établir leur réponse nociceptive de base. Lors des expériences de traitement chronique et celles d'injection répétées d'antagonistes, les tests sont effectués les matins avant la première injection de la journée. Lors des expériences d'injection aiguë d'agoniste, les tests sont effectués après la première injection en suivant le décours temporel tel que présenté sur les graphes. [68] La chirurgie pour la mise en place du manchon correspond au jour 0. L'allodynie mécanique obtenue sur ces souris dure plus de 2 mois ainsi que précédemment publié (Benbouzid, M. et al. Biological Psychiatry doi:10.1016/j.biopsych.2007.06.016 (2007) (10) et Benbouzid, M. et al. European Journal of Pain doi:10.1016/ j.ejpain.2007.10.002 (2007) (11)). [69] Ce modèle de souris neuropathique est sensible au traitement chronique avec un antidépresseur tricyclique (nortriptyline ou amitriptyline) tel que précédemment publié (Benbouzid, M. "et al. Biological Psychiatry:10.1016/j.biopsych.2007.06.016 (2007) (10)). This protocol was previously published (Benbouzid, M. et al., Biological Psychiatry doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.016 (2007) (10) and Benbouzid, M. et al., European Journal of Pain doi: 10.1016 / d .ejpain.2007.10.002 (2007) (11)). Control mice were operated according to the same procedure, but without setting up the sleeve (Sham group). In all experiments, the experimental groups consist of at least 4 mice for each control group (Sham) and at least 5 mice for each neuropathic group (Cuff). [66] The placement of the polyethylene sleeve (sleeve group or "cuff") around the main branch of the sciatic nerve results in mechanical allodynia, that is, a response to normally painless stimulation, relative to the animals. This means that the pressure threshold resulting in a withdrawal response of the mouse paw decreases sharply, as indicated by the graph in Figure 1. [67] For tests, in the following examples, the pressure is exerted on the paw of the mice by means of von Frey filaments (Bioseb, Chaville, France) (Benbouzid, M. et al., Biological Psychiatry doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.016 ( 2007) (10) and Benbouzid, M. et al., European Journal of Pain doi: 10.1016 / j.ejpain.2007.10.002 (2007) (11). The mice are placed in transparent Plexiglas (trademark) boxes. (7 cm x 9 cm x 7 cm) placed on a raised grid Before the test, the mice are used to minutes to this device. In the test, the von Frey filaments are applied to the plantar surface of each hind paw in ascending forces (from 0.16 g to a paw withdrawal response, or up to 10 g). Each filament is tested 5 times per leg and the threshold is defined by the presence of 3 or more withdrawals observed over the 5 trials. Prior to the surgery as described above, the animals were pre-tested to establish their baseline nociceptive response. In chronic treatment experiments and repeated injection of antagonists, tests are performed in the morning before the first injection of the day. In acute agonist injection experiments, the tests are performed after the first injection following the time course as shown on the graphs. [68] The surgery for the placement of the sleeve corresponds to day 0. The mechanical allodynia obtained on these mice lasts more than 2 months as previously published (Benbouzid, M. et al., Biological Psychiatry doi: 10.1016 / day. biopsych.2007.06.016 (2007) (10) and Benbouzid, M. et al., European Journal of Pain, 10.1016 / j.ejpain.2007.10.002 (2007) (11)). [69] This neuropathic mouse model is sensitive to chronic treatment with a tricyclic antidepressant (nortriptyline or amitriptyline) as previously published (Benbouzid, M. et al., Biological Psychiatry: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.016 (2007)). (10)).

Exemple 2 : Effet thérapeutique d'un antidépresseur tricyclique [70] Sur des modèles de souris obtenus de la manière décrite dans l'exemple 1, lorsque l'allodynie était bien en place, au jour 15 après l'opération de mise en place du manchon, a été commencé un traitement thérapeutique par l'antidépresseur nortriptyline ou Nor , à raison de 5 mg/kg (Nortriptyline hydrochioride ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich numéro de catalogue N7261 ; diluée dans une solution saline à 0,9% de NaCI), 2 fois par jour (matin et soir). Ce traitement reproduit ce qui est observé en clinique : le traitement est inefficace les premiers jours mais fait ensuite totalement disparaître l'allodynie. [71] Un groupe placébo de souris a été soumis à une injection de solution saline uniquement (solution 0,9% de NaCI), sans antidépresseur, (sur le graphique Sal pour : injection de solution saline à 0,9 %). Ce groupe Sal reste allodynique pendant toute l'expérience. [72] Les résultats de cet exemple sont montrés sur la figure 1 annexée. [73] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par le traitement par la nortriptyline : leur seuil nociceptif reste stable au long de l'expérience. Example 2: Therapeutic effect of a tricyclic antidepressant [70] In mouse models obtained as described in Example 1, when the allodynia was well in place, at day 15 after the operation of setting up the a 5 mg / kg Nortriptyline or Nortriptyline antidepressant, available from suppliers such as, for example, Sigma-Aldrich catalog number N7261, diluted in saline solution at 0, 9% NaCl), 2 times daily (morning and evening). This treatment reproduces what is observed in clinic: the treatment is inefficient the first days but then makes allodynia disappear completely. [71] A placebo group of mice was injected with saline solution only (0.9% NaCl solution), without antidepressant, (on the Sal graph for: 0.9% saline injection). This Sal group remains allodynic throughout the experiment. [72] The results of this example are shown in appended FIG. [73] The nociceptive sensitivity of mice in the control (or sham) group is not affected by nortriptyline treatment: their nociceptive threshold remains stable throughout the experiment.

Exemple 3 : Absence d'effet d'un blocage des alpha2-adrénorécepteurs sur l'action de l'antidépresseur et présence d'effet d'un blocage des bétaadrénorécepteurs sur l'action de l'antidépresseur [74] Le graphe de gauche de la figure 2 montre que chez des animaux neuropathiques ( Manchon ) qui ont été traités pendant 3 semaines par la nortriptyline tel que décrit dans l'exemple 2 (et donc soulagés de leur allodynie), un co-traitement par la nortriptyline et l'antagoniste (bloqueur) des alpha2-adrénorécepteurs (la yohimbine, 2 mg/kg, intrapéritonéal) (yohimbine hydrochloride ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma- Aldrich numéro de catalogue Y3125 ; diluée dans une solution saline à 0,9% de NaCl) n'a aucune influence sur le bénéfice thérapeutique. L'effet thérapeutique de la nortriptyline ne passe donc pas par un recrutement des alpha2-adrénorécepteurs. [75] Un blocage des béta-adrénorécepteurs supprime l'effet thérapeutique de l'antidépresseur. [76] Le graphe de droite de la figure 2 montre que chez des animaux neuropathiques traités pendant 3 semaines par la nortriptyline, un co-traitement par la nortriptyline tel que décrit dans l'exemple 2 et l'antagoniste des bétaadrénorécepteurs (le propranolol, 5 mg/kg, intrapéritonéal) ((+/-)-propranolol hydrochloride ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich numéro de catalogue P0884 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) fait réapparaître l'allodynie en quelques jours. L'effet thérapeutique de l'antidépresseur passe donc par les béta-ad rénorécepteurs. [77] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections de yohimbine ou de propranolol : leur seuil nociceptif reste stable au long de l'expérience. EXAMPLE 3 Absence of an Effect of a Blocking of Alpha2-Adrenoceptors on the Action of the Antidepressant and the Presence of the Effect of Blockage of Beta-Adrenoceptors on the Action of the Antidepressant [74] The graph on the left of FIG. 2 shows that in neuropathic animals (Manchon) which were treated for 3 weeks with nortriptyline as described in Example 2 (and thus relieved of their allodynia), a co-treatment with nortriptyline and the antagonist (blocker) alpha2-adrenoceptors (yohimbine, 2 mg / kg, intraperitoneal) (yohimbine hydrochloride; available from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number Y3125; diluted in 0.9% NaCl saline) has no influence on the therapeutic benefit. The therapeutic effect of nortriptyline therefore does not involve the recruitment of alpha2-adrenoceptors. [75] A beta-adrenoceptor blockade suppresses the therapeutic effect of the antidepressant. [76] The graph to the right of Figure 2 shows that in neuropathic animals treated for 3 weeks with nortriptyline, a co-treatment with nortriptyline as described in Example 2 and the betaadrenoreceptor antagonist (propranolol, 5 mg / kg, intraperitoneal) ((+/-) - propranolol hydrochloride, available from suppliers such as, for example, Sigma-Aldrich catalog number P0884, diluted in 0.9% NaCl saline), allodynia reappears in a few days. The therapeutic effect of the antidepressant thus passes through beta-adrenoceptors. [77] The nociceptive sensitivity of mice in the control (or sham) group is not affected by injections of yohimbine or propranolol: their nociceptive threshold remains stable throughout the experiment.

Exemple 4 : Absence d'effet d'un blocage des bétal-adrénorécepteurs sur l'action de l'antidépresseur [078] Le graphe de gauche de la figure 3 montre que chez des animaux neuropathiques traités pendant 3 semaines par la nortriptyline tel que décrit dans l'exemple 2, un co-traitement de 6 jours par la nortriptyline et l'antagoniste des bétal-adrénorécepteurs (le métoprolol, 2 mg/kg, intrapéritonéal) ((+/-)-metoprolol (+)-tartrate ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich numéro de catalogue M5391 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) n'a aucune influence sur le bénéfice thérapeutique. EXAMPLE 4 Absence of an Effect of a Blocking of the Beta-Adrenoceptors on the Action of the Antidepressant [078] The graph on the left of FIG. 3 shows that in neuropathic animals treated for 3 weeks with nortriptyline as described in Example 2, a 6-day co-treatment with nortriptyline and the beta-adrenoceptor antagonist (metoprolol, 2 mg / kg, intraperitoneal) ((+/-) - metoprolol (+) - tartrate; from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number M5391, diluted in 0.9% saline solution NaCl) has no influence on the therapeutic benefit.

Exemple 5 : Présence d'effet d'un blocage des béta2-adrénorécepteurs sur l'action de l'antidépresseur [079] Le graphe de gauche de la figure 3 montre que chez des animaux neuropathiques traités pendant 3 semaines par la nortriptyline tel que décrit dans l'exemple 2, un co-traitement de 6 jours par la nortriptyline et l'antagoniste des béta2-adrénorécepteurs (l'ICI 118,551, 2 mg/kg, intrapéritonéal) (ICI 118,551 hydrochioride ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma- Aldrich numéro de catalogue 1127 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) entraîne une réapparition de l'allodynie neuropathique. [80] Un blocage des béta2-adrénorécepteurs supprime l'effet thérapeutique de l'antidépresseur. [81] Le graphe de droite de la figure 3 détaille le décours temporel de la réapparition de la douleur neuropathique chez les souris portant le manchon ( Cuff ) lorsque l'ICI 118,551 est co-administré avec la nortriptyline ( Nor ), tel que décrit ci-dessus. Il montre que l'allodynie réapparaît dans les 48 heures suivant le début du co-traitement. [82] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections d'ICI 118,551. EXAMPLE 5 Presence of an Effect of Blocking of Beta2-Adrenoceptors on the Action of the Antidepressant [079] The graph on the left of FIG. 3 shows that in neuropathic animals treated for 3 weeks with nortriptyline as described in Example 2, a co-treatment of 6 days with nortriptyline and the beta-2-adrenoceptor antagonist (ICI 118.551, 2 mg / kg, intraperitoneal) (ICI 118.551 hydrochloride, available from suppliers such as, for example, Sigma - Aldrich catalog number 1127, diluted in 0.9% NaCl saline) leads to a reappearance of neuropathic allodynia. [80] Blocking beta2-adrenoceptors suppresses the therapeutic effect of the antidepressant. [81] The graph to the right of Figure 3 details the time course of the reappearance of neuropathic pain in mice bearing the sleeve (Cuff) when ICI 118,551 is co-administered with Nortriptyline (Nor), as described. above. It shows that allodynia reappears within 48 hours of co-treatment. [82] The nociceptive sensitivity of mice in the control (or sham) group was not affected by ICI 118,551 injections.

Exemple 6 : Absence d'effet d'un blocage des béta3-adrénorécepteurs sur l'action de l'antidépresseur [83] Le graphe de gauche la figure 3 montre que chez des animaux neuropathiques traités pendant 3 semaines par la nortriptyline, un co-traitement de 6 jours par la nortriptyline et l'antagoniste des béta3-adrénorécepteurs (le SR59230A, 2,5 mg/kg, intrapéritonéal) (SR 59230A ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich numéro de catalogue S8688 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) n'a aucune influence sur le bénéfice thérapeutique. EXAMPLE 6 Absence of Effect of a Blocking of Beta-3-Adrenoceptors on the Action of the Antidepressant [83] The graph on the left in FIG. 3 shows that in neuropathic animals treated for 3 weeks with nortriptyline, a 6-day treatment with nortriptyline and beta3-adrenoceptor antagonist (SR59230A, 2.5 mg / kg, intraperitoneal) (SR 59230A; available from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number S8688; diluted in one saline solution at 0.9% NaCl) has no influence on the therapeutic benefit.

Exemple 7 : THERAPIE : L'agoniste des béta2-adrénorécepteurs clenbuterol soulage l'allodynie neuropathique [84] Le graphe de la figure 4 montre qu'un traitement par l'agoniste béta2 adrénergique clenbuterol ( Clen , 0,3 mg/kg, intrapéritonéal, 2 fois par jour (matin et soir)) (clenbutérol hydrochloride ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich numéro de catalogue C5423 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) supprime totalement l'allodynie mécanique chez les souris neuropathiques ( Cuff ) après traitement chronique. [85] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections de clenbutérol. [86] Ces données montrent pour la première fois que l'administration de clenbutérol peut soulager la douleur neuropathique. EXAMPLE 7 THERAPY: Clenbuterol beta2-adrenoceptor agonist relieves neuropathic allodynia [84] The graph of FIG. 4 shows that treatment with beta2 adrenergic agonist clenbuterol (Clen, 0.3 mg / kg, intraperitoneal) , 2 times daily (morning and evening)) (clenbuterol hydrochloride, available from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number C5423, diluted in 0.9% saline solution NaCl) completely eliminates mechanical allodynia in neuropathic mice (Cuff) after chronic treatment. [85] The nociceptive sensitivity of control (or sham) mice is unaffected by clenbuterol injections. [86] These data show for the first time that clenbuterol administration can relieve neuropathic pain.

Exemple 8 : Effet d'un blocage des béta2-adrénorécepteurs sur l'action du clenbutérol [87] Le graphe de la figure 5 montre qu'après 3 semaines de traitement par le clenbutérol tel que décrit dans l'exemple 7, si on co-administre le clenbutérol et l'antagoniste des béta2-adrénorécepteurs ICI 118,551 ( ICI , 2 mg/kg, intrapéritonéal, tel que décrit dans l'exemple 5), cela fait réapparaître l'allodynie chez les animaux neuropathiques ( Cuff ) en quelques jours. L'effet thérapeutique du clenbutérol passe donc bien par son action sur les béta2-adrénorécepteurs. [88] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections d'ICI 118,551. EXAMPLE 8 Effect of blocking of beta2-adrenoceptors on the action of clenbuterol [87] The graph of FIG. 5 shows that after 3 weeks of treatment with clenbuterol as described in Example 7, if -administer clenbuterol and antagonist beta2-adrenoreceptors ICI 118,551 (ICI, 2 mg / kg, intraperitoneal, as described in Example 5), it reappears allodynia in neuropathic animals (Cuff) in a few days . The therapeutic effect of clenbuterol therefore passes well through its action on beta2-adrenoceptors. [88] The nociceptive sensitivity of mice in the control (or sham) group was not affected by ICI 118,551 injections.

Exemple 9 : THERAPIE : L'agoniste des béta-adrénorécepteurs bambutérol soulage l'allodynie neuropathique [89] Le graphe de la figure 6 montre qu'un traitement par l'agoniste béta adrénergique bambutérol (0,5 mg/kg, 2 fois par jour (matin et soir)) (bambutérol hydrochloride ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma- Aldrich numéro de catalogue B8684 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) supprime totalement l'allodynie mécanique chez les souris neuropathiques ( Cuff ) après traitement chronique. [90] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections de bambutérol. [91] Ces données montrent pour la première fois que l'administration de bambutérol peut soulager la douleur neuropathique. EXAMPLE 9 THERAPY: Beta-adrenoceptor agonist bambuterol relieves neuropathic allodynia [89] The graph of FIG. 6 shows that treatment with beta-adrenergic agonist bambuterol (0.5 mg / kg, twice day (morning and evening) (bambuterol hydrochloride, available from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number B8684, diluted in 0.9% NaCl saline) completely eliminates mechanical allodynia in neuropathic mice ( Cuff) after chronic treatment. [90] The nociceptive sensitivity of control (or sham) mice is unaffected by bambuterol injections. [91] These data show for the first time that bambuterol administration can relieve neuropathic pain.

Exemple 10 : THERAPIE : L'agoniste des béta2-adrénorécepteurs fénotérol soulage l'allodynie neuropathique [92] Le graphe de la figure 7 montre qu'un traitement par l'agoniste béta2 adrénergique fénotérol (0,7 mg/kg, 2 fois par jour (matin et soir)) (fénotérol hydrobromide ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich numéro de catalogue F1016 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) supprime totalement l'allodynie mécanique chez les souris neuropathiques ( Cuff ) après traitement chronique. [93] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections de fénotérol. [94] Ces données montrent pour la première fois que l'administration de fénotérol peut soulager la douleur neuropathique. Example 10: Therapy: The beta2-adrenoceptor agonist fenoterol relieves neuropathic allodynia [92] The graph of FIG. 7 shows that treatment with beta2 adrenergic agonist fenoterol (0.7 mg / kg, twice day (morning and evening)) (fenoterol hydrobromide, available from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number F1016, diluted in 0.9% NaCl saline) completely eliminates mechanical allodynia in neuropathic mice ( Cuff) after chronic treatment. [93] The nociceptive sensitivity of mice in the control (or sham) group is not affected by fenoterol injections. [94] These data show for the first time that fenoterol administration can relieve neuropathic pain.

Exemple 11 : THERAPIE : L'agoniste des béta2-adrénorécepteurs formotérol soulage l'allodynie neuropathique [95] Le graphe de la figure 8 montre qu'un traitement par l'agoniste béta2 adrénergique formotérol (0,5 mg/kg, 2 fois par jour (matin et soir)) (formotérol fumarate dihydrate ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich numéro de catalogue F9552 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) supprime totalement l'allodynie mécanique chez les souris neuropathiques ( Cuff ) après traitement chronique. [096] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections de formotérol. [097] Ces données montrent pour la première fois que l'administration de formotérol peut soulager la douleur neuropathique. Example 11: Therapy: The beta2-adrenoceptor agonist formoterol relieves neuropathic allodynia [95] The graph of FIG. 8 shows that treatment with beta2 adrenergic agonist formoterol (0.5 mg / kg, twice day (morning and evening)) (formoterol fumarate dihydrate, available from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number F9552, diluted in 0.9% NaCl saline) completely eliminates mechanical allodynia in neuropathic mice (Cuff) after chronic treatment. [096] The nociceptive sensitivity of the mice in the control (or sham) group is not affected by the formoterol injections. [097] These data show for the first time that the administration of formoterol can relieve neuropathic pain.

Exemple 12 : THERAPIE : L'agoniste des béta2-adrénorécepteurs salbutamol soulage l'allodynie neuropathique [098] Le graphe de la figure 9 montre qu'un traitement par l'agoniste béta2 adrénergique salbutamol (2 mg/kg, 2 fois par jour (matin et soir)) (salbutamol hémisulfate ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich numéro de catalogue S5013 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) soulage l'allodynie mécanique chez les souris neuropathiques ( Cuff ) après traitement chronique. [099] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections de salbutamol. [0100] Ces données montrent pour la première fois que l'administration de salbutamol peut soulager la douleur neuropathique. EXAMPLE 12 Therapy: The Salbutamol Beta2-Adrenoceptor Agonist Relieves Neuropathic Allodynia [098] The graph of FIG. 9 shows that treatment with beta2 adrenergic agonist salbutamol (2 mg / kg, twice daily ( morning and evening)) (salbutamol hemisulfate, available from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number S5013, diluted in 0.9% NaCl saline) relieves mechanical allodynia in neuropathic (Cuff) mice after chronic treatment. [099] The nociceptive sensitivity of mice in the control (or sham) group is not affected by salbutamol injections. These data show for the first time that the administration of salbutamol can relieve neuropathic pain.

Exemple 13 : THERAPIE : L'agoniste des béta2-adrénorécepteurs salmétérol soulage l'allodynie neuropathique [0101] Le graphe de la figure 10 montre qu'un traitement par l'agoniste béta2 adrénergique salmétérol (1 mg/kg, 2 fois par jour (matin et soir)) (salmétérol xinafoate ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich numéro de catalogue S5068 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) supprime totalement l'allodynie mécanique après traitement chronique. [0102] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections de salmétérol. [0103] Ces données montrent pour la première fois que l'administration de salmétérol peut soulager la douleur neuropathique. Exemple 14 : THERAPIE : L'agoniste des béta2-adrénorécepteurs terbutaline soulage l'allodynie neuropathique [0104] Le graphe de la figure 11 montre qu'un traitement par l'agoniste béta2 adrénergique terbutaline (5 mg/kg, 2 fois par jour (matin et soir)) (terbutaline hémisulfate ; disponible auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma- Aldrich numéro de catalogue T2528 ; dilué dans une solution saline à 0,9% de NaCl) supprime totalement l'allodynie mécanique après traitement chronique. [0105] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections de terbutaline. [0106] Ces données montrent pour la première fois que l'administration de terbutaline peut soulager la douleur neuropathique. EXAMPLE 13 Therapy: Salmeterol Beta2-Adrenoceptor Agonist Relieves Neuropathic Allodynia The graph of FIG. 10 shows that treatment with beta2 adrenergic agonist salmeterol (1 mg / kg, twice daily ( morning and evening)) (salmeterol xinafoate, available from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number S5068, diluted in 0.9% NaCl saline) completely eliminates mechanical allodynia after chronic treatment. The nociceptive sensitivity of the mice of the control group (or sham) is not affected by salmeterol injections. These data show for the first time that administration of salmeterol can relieve neuropathic pain. EXAMPLE 14 Therapy: The terbutaline beta2-adrenoceptor agonist relieves neuropathic allodynia The graph of FIG. 11 shows that treatment with the beta2 adrenergic agonist terbutaline (5 mg / kg, twice daily) ( morning and evening)) (terbutaline hemisulfate, available from suppliers such as Sigma-Aldrich catalog number T2528, diluted in 0.9% NaCl saline) completely eliminates mechanical allodynia after chronic treatment. The nociceptive sensitivity of the mice of the control group (or sham) is not affected by the terbutaline injections. These data show for the first time that the administration of terbutaline can relieve neuropathic pain.

Exemple 15 : Absence d'effet de l'injection aiguë (première injection) des agonistes des béta2-adrénorécepteurs fénotérol, salbutamol, salmétérol et terbutaline. [0107] Le graphe de la figure 12 montre que la première injection des agonistes béta2 adrénergique fénotérol (0,7 mg/kg, intrapéritonéal), salbutamol (2 mg/kg, intrapéritonéal), salmétérol (1 mg/kg, intrapéritonéal), ou terbutaline (5 mg/kg, intrapéritonéal) tels que décrits dans les exemples précédants n'a pas d'effet sur l'allodynie mécanique des souris neuropathiques ( Cuff ) depuis 2 semaines. [0108] Les souris du groupe témoin (ou sham ) ne sont pas non plus affectées par la première administration de ces agonistes. Example 15: Absence of effect of the acute injection (first injection) of beta2-adrenoceptor agonists fenoterol, salbutamol, salmeterol and terbutaline. The graph of FIG. 12 shows that the first injection of beta2 adrenergic agonists fenoterol (0.7 mg / kg, intraperitoneal), salbutamol (2 mg / kg, intraperitoneal), salmeterol (1 mg / kg, intraperitoneal), or terbutaline (5 mg / kg, intraperitoneal) as described in the preceding examples has no effect on the mechanical allodynia of neuropathic mice (Cuff) for 2 weeks. The mice of the control group (or sham) are also not affected by the first administration of these agonists.

Exemple 16 : THERAPIE : Récapitulatif, effet des agonistes bétaadrénergiques chez les animaux neuropathiques [0109] Le graphe de la figure 13 présente la variation de seuil nociceptif en 0/0 de la sensibilité en début d'expérience. Les données sont moyennées sur l'ensemble des mesures faites lors de la troisième semaine de traitement des animaux. [0110] Les animaux neuropathiques ( Manchon ou cuff ) traités par un placébo (solution saline) maintiennent la forte baisse de leur seuil nociceptif, ce qui illustre la présence d'une allodynie (douleur). [0111] Le traitement chronique (14-21 jours) des animaux neuropathiques par les agonistes béta-adrénergiques bambutérol, clenbutérol, fénotérol, formotérol, salbutamol, salmétérol ou terbutaline, tels que décrits dans les exemples précédants, soulagent tous cette allodynie. [0112] Pour comparatif, l'effet de l'antidépresseur nortriptyline est également présenté. Les doses et modalités de traitement sont celles décrites ci-dessus dans les exemples 2, 7 et 9 à 14. Le modèle et les tests utilisés sont ceux décrits dans l'exemple 1. [0113] Les données présentées ici démontrent pour la première fois qu'un traitement chronique par des agonistes béta ou béta2 adrénergique administrés seuls permet de soulager l'allodynie neuropathique. Example 16: Therapy: Summary, Effect of Beta-Adrenergic Agonists in Neuropathic Animals The graph of FIG. 13 shows the nociceptive threshold change in 0% of the sensitivity at the beginning of the experiment. The data are averaged over all measurements made during the third week of animal treatment. The neuropathic animals (sleeve or cuff) treated with a placebo (saline solution) maintain the sharp decline in their nociceptive threshold, which illustrates the presence of allodynia (pain). Chronic treatment (14-21 days) of neuropathic animals by beta-adrenergic agonists bambuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol or terbutaline, as described in the preceding examples, all relieve this allodynia. For comparative purposes, the effect of the antidepressant nortriptyline is also presented. The doses and treatment modalities are those described above in Examples 2, 7 and 9 to 14. The model and the tests used are those described in Example 1. The data presented here demonstrate for the first time that chronic treatment with beta or beta2 adrenergic agonists administered alone can relieve neuropathic allodynia.

10 Exemple 17 : Récapitulatif, effet des agonistes béta-adrénergiques chez des animaux témoins [0114] Le graphe de la figure 14 présente la variation de seuil nociceptif en % de la sensibilité en début d'expérience. Les données sont moyennées sur l'ensemble des mesures faites lors de la troisième semaine de traitement des 15 animaux. [0115] Les animaux témoins ( Manchon ou cuff ) sont traités par un placébo (solution saline). Leur sensibilité mécanique reste stable lors de l'expérience. [0116] Le traitement chronique (14-21 jours) des animaux neuropathiques par 20 les agonistes béta-adrénergiques bambutérol, clenbutérol, fénotérol, formotérol, salbutamol, salmétérol ou terbutaline, n'affectent pas les animaux témoins. Pour comparatif, l'effet de l'antidépresseur nortriptyline est également présenté. L'antidépresseur n'altère pas non plus la sensibilité d'animaux témoins. Les doses et modalités de traitement sont celles décrites ci-dessus dans les exemples 2, 7 et 25 9 à 14. Le modèle et les tests utilisés sont ceux décrits dans l'exemple 1. [0117] Ces données montrent qu'un traitement chronique par des agonistes béta ou béta2 adrénergique administrés seuls (bambutérol, clenbutérol, fénotérol, formotérol, salbutamol, salmétérol, ou terbutaline) n'affecte pas la sensibilité d'animaux témoins. 30 Exemple 18 : Effet d'un blocage des béta2-adrénorécepteurs sur l'action du bambutérol, du fénotérol, du formotérol et du salmétérol5 [0118] Les graphes de la figure 15 montrent qu'après 3 semaines de traitement par les agonistes béta-adrénergiques bambutérol, fénotérol, formotérol ou salmétérol, si on co-administre ces agonistes et l'antagoniste des béta2-adrénorécepteurs ICI 118,551 ( ICI , 2 mg/kg, intrapéritonéal), cela fait réapparaître l'allodynie chez les souris neuropathiques ( Cuff ) en quelques jours. Les graphes montrent le seuil nociceptif des animaux après 3 semaines de traitement par les agonistes et après 3 à 6 jours de co-traitement avec l'ICI 118,551. Les doses et modalités de traitement sont celles décrites ci-dessus dans les exemples 5, 9 à 11 et 13. Le modèle et les tests utilisés sont ceux décrits dans l'exemple 1. [0119] L'effet thérapeutique de ces agonistes passe donc bien par leur action sur les béta2-adrénorécepteurs. [0120] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections d'ICI 118,551. EXAMPLE 17 Summary of Effect of Beta-Adrenergic Agonists in Control Animals The graph of FIG. 14 shows the nociceptive threshold change in% of sensitivity at the beginning of the experiment. The data are averaged over all measurements made during the third week of treatment of the animals. The control animals (sleeve or cuff) are treated with a placebo (saline solution). Their mechanical sensitivity remains stable during the experiment. The chronic treatment (14-21 days) of the neuropathic animals by the beta-adrenergic agonists bambuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol or terbutaline, do not affect the control animals. For comparison, the effect of the antidepressant nortriptyline is also presented. The antidepressant does not alter the sensitivity of control animals either. The doses and treatment modalities are those described above in Examples 2, 7 and 9 to 14. The model and the tests used are those described in Example 1. [0117] These data show that chronic treatment by beta or beta2 adrenergic agonists administered alone (bambuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol, or terbutaline) does not affect the sensitivity of control animals. Example 18: Effect of blocking beta2-adrenoceptors on the action of bambuterol, fenoterol, formoterol and salmeterol [0118] The graphs in FIG. 15 show that after 3 weeks of treatment with beta-agonists, adrenergic bambuterol, fenoterol, formoterol or salmeterol, if these agonists are co-administered and the beta2-adrenoceptor antagonist ICI 118,551 (ICI, 2 mg / kg, intraperitoneal), this makes allodynia reappear in neuropathic mice (Cuff) in a few days. The graphs show the nociceptive threshold of the animals after 3 weeks of agonist treatment and after 3 to 6 days of co-treatment with ICI 118,551. The doses and treatment modalities are those described above in Examples 5, 9 to 11 and 13. The model and the tests used are those described in Example 1. The therapeutic effect of these agonists therefore passes well by their action on beta2-adrenoceptors. The nociceptive sensitivity of the mice of the control group (or sham) is not affected by the ICI 118,551 injections.

Exemple 19 : Effet d'un blocage des béta2-adrénorécepteurs sur l'action du salbutamol [0121] Les graphes de la figure 16 montrent qu'après 3 semaines de traitement par l'agoniste béta2-adrénergique salbutamol, si on co-administre cet agoniste et l'antagoniste des béta2-adrénorécepteurs ICI 118,551, cela fait réapparaître l'allodynie chez les souris neuropathiques ( Cuff ) en quelques jours. Le graphe de gauche montre le seuil nociceptif des animaux après 3 semaines de traitement par le salbutamol et après 3 jours de co-traitement avec l'ICI 118,551 co-injecté par voie intrapéritonéale (2 mg/kg). Le graphe de droite montre le seuil nociceptif des animaux après au moins 3 semaines de traitement par le salbutamol et après 2 injections de co-traitement avec l'ICI 118,551 administré par voie intrathécale avant chaque injection de salbutamol (2 mg/kg, intrapéritonéal). Les doses et modalités de traitement sont celles décrites ci-dessus dans les exemples 5 et 12 pour les injections intrapéritonéales et ci- dessous pour la description de la procédure d'injection intrathécale. Le modèle et les tests utilisés sont ceux décrits dans l'exemple 1. L'effet thérapeutique du salbutamol passe donc bien par son action sur les béta2-adrénorécepteurs. [0122] Les résultats de l'injection intrathécale montrent que les béta2-adrénorécepteurs spinaux et/ou ceux des ganglions rachidiens sont importants pour l'effet thérapeutique du salbutamol. [0123] La procédure d'injection intrathécale (i.t.) de l'antagoniste des béta2- adrénorécepteurs ICI 118,551 (3 pg dans 10 pL) est réalisée sous anesthésie gazeuse à l'halothane selon le protocole décrit par (noue et coll. (Nature Medicine 2004, 10 :712-718 (12)). Ces injections i.t. sont réalisées juste avant l'injection intrapéritonéale de salbutamol (2 mg/kg, i.p.). Une aiguille d'injection de gauge 27 connectée à une seringue Hamilton de 50 pL est insérée entre les vertèbres L5 et L6 dans l'espace sous-arachnoidal. Le placement correct de l'aiguille est vérifié par la présence d'un mouvement réflexe de la queue de la souris. Les souris sont pré-testées avant cette procédure de co-traitement, puis co-traitées deux fois (un matin et le soir correspondant) avant d'être retestées le lendemain matin pour leur sensibilité nociceptive mécanique. [0124] La sensibilité nociceptive des souris du groupe témoin (ou sham ) n'est pas affectée par les injections d'ICI 118,551, que celles-ci soient intrapéritonéales ou intrathécales. EXAMPLE 19 Effect of blocking of beta2-adrenoceptors on the action of salbutamol The graphs of FIG. 16 show that after 3 weeks of treatment with the beta2-adrenergic agonist salbutamol, if this co-administration is carried out agonist and antagonist beta2-adrenoreceptors ICI 118,551, this reappears allodynia in neuropathic mice (Cuff) in a few days. The graph on the left shows the nociceptive threshold of animals after 3 weeks of treatment with salbutamol and after 3 days of co-treatment with ICI 118,551 co-injected intraperitoneally (2 mg / kg). The graph on the right shows the nociceptive threshold of animals after at least 3 weeks of treatment with salbutamol and after 2 co-treatment injections with ICI 118,551 administered intrathecally before each injection of salbutamol (2 mg / kg, intraperitoneal) . The doses and treatment modalities are those described above in Examples 5 and 12 for intraperitoneal injections and below for the description of the intrathecal injection procedure. The model and the tests used are those described in Example 1. The therapeutic effect of salbutamol therefore passes well by its action on beta2-adrenoceptors. The results of the intrathecal injection show that the spinal beta2-adrenoceptors and / or those of the spinal ganglia are important for the therapeutic effect of salbutamol. The intrathecal (it) injection procedure of the beta2-adrenoceptor antagonist ICI 118.551 (3 μg in 10 μl) is carried out under gaseous anesthesia with halothane according to the protocol described by (noue et al., Nature Medicine 2004, 10: 712-718 (12)) These injections are performed just before the intraperitoneal injection of salbutamol (2 mg / kg, ip) A 27 gauge injection needle connected to a Hamilton syringe of 50 pL is inserted between the L5 and L6 vertebrae in the subarachnoidal space and the correct placement of the needle is verified by the presence of a reflex movement of the mouse's tail The mice are pre-tested before this procedure co-treatment, then co-treated twice (one morning and the corresponding evening) before being retested the next morning for their mechanical nociceptive sensitivity. [0124] The nociceptive sensitivity of the mice of the control group (or sham) is not affected by injectio from ICI 118,551, whether these are intraperitoneal or intrathecal.

Exemple 20 : Effet d'une stimulation des béta ou béta2-adrénorécepteurs : autres tests [0125] Dans les conditions décrites dans les exemples ci-dessus, on teste les molécules suivantes : le bitoltérol (par exemple entre 0,05 et 5 mg/kg, 2 fois par jour, intrapéritonéal) ; l'isoprénaline ou isoprotérénol (par exemple entre 0, 05 et 5 mg/kg, 2 fois par jour, intrapéritonéal) ; le lévalbutérol (par exemple entre 0,05 et 5 mg/kg, 2 fois par jour, intrapéritonéal) ; le métaprotérénol (par exemple entre 0,05 et 5 mg/kg, 2 fois par jour, intrapéritonéal) ; le pirbutérol (par exemple entre 0,25 et 50 mg/kg, 2 fois par jour, intrapéritonéal) ; le procatérol (par exemple entre 0,05 et 5 mg/kg, 2 fois par jour, intrapéritonéal) ; - le réprotérol (par exemple entre 0,05 et 5 mg/kg, 2 fois par jour, intrapéritonéal) ; la ritodrine (par exemple entre 0,25 et 50 mg/kg, 2 fois par jour, intrapéritonéal) ; le tulobutérol (par exemple entre 0,05 et 5 mg/kg, 2 fois par jour, intrapéritonéal).10 Liste des références Example 20 Effect of Stimulation of Beta or Beta2-Adrenoceptors: Other Tests Under the conditions described in the examples above, the following molecules are tested: bitolterol (for example between 0.05 and 5 mg / ml) kg, 2 times daily, intraperitoneal); isoprenaline or isoproterenol (for example between 0.05 and 5 mg / kg, twice a day, intraperitoneally); levalbuterol (for example between 0.05 and 5 mg / kg, twice a day, intraperitoneally); metaproterenol (for example between 0.05 and 5 mg / kg, twice a day, intraperitoneally); pirbuterol (for example between 0.25 and 50 mg / kg, twice a day, intraperitoneally); procaterol (for example between 0.05 and 5 mg / kg, twice a day, intraperitoneally); reproterol (for example between 0.05 and 5 mg / kg, twice a day, intraperitoneally); ritodrine (for example between 0.25 and 50 mg / kg, twice a day, intraperitoneally); tulobuterol (for example between 0.05 and 5 mg / kg, twice a day, intraperitoneal) .10 List of part numbers

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(7) Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, Ware MA, Watson CP, Sessle BJ, Coderre T, Morley-Foster PK, Stinson J, Boulanger A, Peng P, Finley GA, Taenzer P, Squire P, Dion D, Cholkan A, Gilani A, Gordon A, Henry J, Jovey R, Lynch M, Mailis-Gagnon A, Panju A, Rollman GB, Velly A, Canadian Pain Society. Pharmacological management of chronic neurotahic pain - consensus and guidelines from the Canadian pain Society. Pain Research Management 2007, 12:13-21. (8) Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, Farrar JT, Finerup NB, Jensen TS, Kalso EA, Loeser JD, Miaskowski C, Nurmikko TJ, Portenoy RK, Rice ASC, Stacey BR, Treede RD, Turk DC, Wallace MS. Pharmacological management of neuropathic pain: evidence-based recommendation. Pain 2007, 132:237-251. (9) Crassous PA, Denis C, Paris H, Sénard JM. Interest of alpha2-adrenergic agonists and antagonists in clinical practice : background, facts and perspectives. Current Topics in Medicinal Chemistry 2007, 7:187-194. 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Claims

claims

1. Use of a beta adrenergic agonist as an active ingredient for the manufacture of a medicament for the treatment of neuropathic pain.

The use according to claim 1, wherein the beta adrenergic agonist is a beta 2 adrenergic agonist.

The use of claim 1, wherein the neuropathic pain is chronic neuropathic pain.

The use according to claim 1, wherein the beta adrenergic agonist is selected from the group consisting of bambuterol, bitolterol mesylate, clenbuterol, fenoterol, formoterol, isoproterenol, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, procasterol, reproterol, ritodrine, salbutamol, salmeterol. , terbutaline, or tulobuterol. 20

The use of claim 1, wherein the medicament is for human use.

The use according to claim 1, wherein the medicament is for veterinary use. 25

The use according to claim 1, wherein the medicament is in a form selected from the group consisting of injectable, injectable, syrup, oral solution, tablet, scored tablet, film-coated tablet, scored film-coated tablet, a gastroresistant tablet, a coated tablet, a dispersible tablet, a chewable tablet, a blister pack, a capsule, an effervescent, a frangible effervescent tablet, a powder for oral solution, granules for oral suspension, a suspension for inhalation, inhalation powder, nebuliser solution, inhalation powder, suppository, eye drop, cream, ointment, gel, spray, transdermal patch, patch, intravenous infusion solution for epidural or intra- or peri-articular or peripheral or regional or paravertebral or intrathecal administration the local infiltration.10