PROCEDE DE PREPARATION DU FENOFIBRATE DOMAINE DE L'INVENTION La présentePROCESS FOR THE PREPARATION OF FENOFIBRATE FIELD OF THE INVENTION
invention concerne un procédé de préparation de fénofibrate. Le fénofibrate dont la structure répond à la formule : CH(CH3)2 (I) O CI O est un produit dont les propriétés hypocholestérolémiantes et hypolipidémiantes sont connues. ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE La voie d'accès à ce produit ainsi qu'aux produits de la famille des fibrates a 15 été largement étudiée. Dans la demande de brevet britannique GB 1 539 897 ou la demande de brevet français FR 2 300 552 correspondante, il est notamment proposé de préparer le fénofibrate par action du dérivé bromé 20 OCH(CH3)2 25 sur la (4-chlorophényl)-4-(hydroxyphényl)-méthanone de formule CI OH Selon la description de ces demandes de brevet, il est également possible de préparer l'acide fénofibrique de formule K E3rcscu -(.-r," _hR11-n-ii: P-1N iuil! OH O puis de le transformer en ester notamment en passant par la préparation du chlorure d'acide par action du pentachlorure de phosphore à froid (0 à 5 C), puis en faisant réagir l'alcool désiré. Selon les essais décrits, le chlorure d'acide est isolé et recris- tallisé préalablement à toute autre transformation. Le fénofibrate est préparé par esterification en milieu acide sulfurique. Il est indiqué que la méthode préférée est la transestérification. Selon la demande de brevet européen EP 245 156, il est possible de mettre en oeuvre la réaction du dérivé bromé sur la (4-chlorophényl)-4-(hydroxyphényl)-méthanone en présence d'un excès de carbonate de potassium par rapport aux proportions stoechiométriques à une température supérieure ou égale à 120 C. Le procédé décrit procure des rendements intéressants, cependant il nécessite une mise en œuvre à des températures élevées. RESUME DE L'INVENTION I1 a été maintenant trouvé que la préparation du fénofibrate de formule (I) pouvait être mise en oeuvre à partir de l'acide fénofibrique de formule Cl OH O par préparation in situ du chlorure de l'acide fénofibrique, par action d'un agent de 20 chloruration sur l'acide de formule (II), puis par action de l'isopropanol sans isolement du chlorure d'acide. Selon un mode de réalisation, le chlorure de l'acide fénofibrique est préparé in situ par action d'un agent de chloruration choisi parmi tous les agents connus pour permettre la réalisation d'une telle réaction, qui n'affectent pas le reste de la 25 molécule, notamment il est choisi parmi le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfurvle. le chlorure d'oxalyle, le chlorure de carbonyle, le trichlorure de phosphore ou le chlorure de phosphoryle. Il est entendu que l'agent de chloruration permet de réaliser simultanément la chloruration et la deshydratation de l'acide fénofibrique de formule générale (Il). The invention relates to a process for the preparation of fenofibrate. Fenofibrate whose structure corresponds to the formula: CH (CH 3) 2 (I) O CI O is a product whose hypocholesterolemic and hypolipidemic properties are known. BACKGROUND ART The route of access to this product as well as to products of the fibrate family has been extensively studied. In the British patent application GB 1,539,897 or the corresponding French patent application FR 2,300,552, it is in particular proposed to prepare the fenofibrate by the action of the brominated derivative OCH (CH 3) 2 on (4-chlorophenyl) - According to the description of these patent applications, it is also possible to prepare fenofibric acid of formula K ## STR5 ## It is then possible to convert it into an ester, in particular by going through the preparation of the acid chloride by the action of cold phosphorus pentachloride (0 to 5 C), and then reacting the desired alcohol. the acid chloride is isolated and recrystallized prior to any further processing Fenofibrate is prepared by esterification in a sulfuric acid medium The preferred method is transesterification According to the European patent application EP 245 156 it is is possible to put the reaction of the brominated derivative on (4-chlorophenyl) -4- (hydroxyphenyl) -methanone in the presence of an excess of potassium carbonate with respect to the stoichiometric proportions at a temperature greater than or equal to 120 C. The process describes provides interesting yields, however it requires implementation at high temperatures. SUMMARY OF THE INVENTION It has now been found that the preparation of the fenofibrate of formula (I) can be carried out starting from fenofibric acid of formula Cl OH O by in situ preparation of the fenofibric acid chloride, by action of a chlorinating agent on the acid of formula (II), then by action of isopropanol without isolation of the acid chloride. According to one embodiment, the fenofibric acid chloride is prepared in situ by the action of a chlorinating agent chosen from all the agents known to allow the realization of such a reaction, which do not affect the rest of the 25 molecule, in particular it is selected from thionyl chloride, sulfurvle chloride. oxalyl chloride, carbonyl chloride, phosphorus trichloride or phosphoryl chloride. It is understood that the chlorinating agent makes it possible simultaneously to carry out the chlorination and dehydration of fenofibric acid of general formula (II).
De préférence le chlorure de l'acide fénofibrique est préparé in situ par action du chlorure de thionyle, du chlorure de sulfuryle, du chlorure d'oxalyle, ou du chlorure de phosphoryle et parmi ces agents, plus particulièrement le chlorure de thionyle. Preferably, the fenofibric acid chloride is prepared in situ by the action of thionyl chloride, sulphuryl chloride, oxalyl chloride, or phosphoryl chloride and among these agents, more particularly thionyl chloride.
Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre sans adjonction de solvant. Selon un mode de réalisation, l'isopropanol est utilisé à la fois comme solvant et comme réactif. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre en 10 présence d'une base. La base peut être un carbonate ou un hydroxyde alcalin, en particulier un carbonate alcalin tel que carbonate de potassium ou de sodium, ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium ; la base peut aussi être une amine, de préférence une amine tertiaire et painii les amines tertiaires, notamment la triéthylamine ou la pyridine ou 15 leurs dérivés. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre à une température de 60 à 90 C. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre avec un excès d'agent de chloruration (chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, 20 le chlorure d'oxalyle, le chlorure de carbonyle, le trichlorure de phosphore ou le chlorure de phosphoryle). De préférence il est mis en oeuvre avec un excès de chlorure de thionyle, de chlorure de sulfuryle, de chlorure d'oxalyle, ou de chlorure de phosphoryle. Et de manière particulièrement préférée, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre avec un excès de chlorure de thionyle. 25 DESCRIPTION DE MODES DE REALISATION DE L'INVENTION La préparation du chlorure d'acide s'effectue avantageusement dans l'isopropanol, de préférence en présence d'un léger excès d'agent de chloruration, par exemple en présence d'un excès de chlorure de thionyle tel que le rapport chlorure de thionyle:acide fenofibrique soit compris entre 1,1 et 1,5. La température 30 est en général comprise entre 60 et 90 C, de préférence comprise entre 80 et 90 C. Il n'est pas nécessaire d'ajouter un solvant, l'isopropanol servant à la fois de solvant et de réactif. Dès sa formation, le chlorure (l'acide réagit avec l'isopropanol pour former le fénofibrate attendu, notamment à une température comprise entre 60 et 90 C. La réaction peut être mise en oeuvre en présence d'un base comme un carbo- 35 nate, comme par exemple le carbonate de potassium ou de sodium, ou en présence d'un hydroxyde alcalin comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium; la base est utilisée pour neutraliser l'acide chlorhydrique en fin de réaction de formation du fénofibrate. On peut aussi utiliser une base organique du type amine, R Brc;ccts 4 notamment amine tertiaire comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou leurs dérivés. Le procédé selon l'invention est particulièrement avantageux du fait qu'il procure un rendement très amélioré et du fait qu'il peut être mis en oeuvre à une température modérée. La réaction est rapide et propre, elle ne nécessite pas la recristallisation du produit après traitement. Le procédé selon l'invention permet ainsi d'obtenir le fénofibrate avec des rendements et un taux de pureté très élevés (notamment un taux de pureté élevé par rapport aux exigences de la pharmacopée européenne) et de surcroît avec une simplicité de mise en oeuvre et une durée de préparation réduite. L'acide fénofibrique de formule (II) peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet britannique GB 1 539 897. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple Dans un réacteur double-enveloppe de 250 ml (Réacteur A), 60 g d'acide fénofibrique (1 éq.; 0,188 moles) sont introduits et 120 ml d'isopropanol (2 volumes). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux. Le mélange réactionnel est hétérogène. A cette suspension sont additionnés 29,11 g de chlorure de thionyle (1,3 éq.; 0,245 moles) en 3 heures. Le mélange réactionnel s'homogénéise en cours d'addition du chlorure de thionyle pour donner une solution jaune. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant 4 heures environ (la cinétique de réaction est suivie par HPLC). Dans un réacteur B, 28,58 g de K2CO3 (1,1 éq.: 0,21 moles) sont introduits et 120 ml d'eau (2 volumes). Le mélange est chauffé à 60-65 C. According to one embodiment, the process according to the invention is carried out without the addition of a solvent. In one embodiment, isopropanol is used both as a solvent and as a reagent. According to one embodiment, the method according to the invention is implemented in the presence of a base. The base may be an alkali metal carbonate or hydroxide, particularly an alkali metal carbonate such as potassium or sodium carbonate, or sodium or potassium hydroxide; the base may also be an amine, preferably a tertiary amine, and may be tertiary amines, especially triethylamine or pyridine or their derivatives. According to one embodiment, the process according to the invention is carried out at a temperature of 60 to 90 C. According to one embodiment, the process according to the invention is carried out with an excess of chlorinating agent ( thionyl chloride, sulfuryl chloride, oxalyl chloride, carbonyl chloride, phosphorus trichloride or phosphoryl chloride). Preferably it is carried out with an excess of thionyl chloride, sulfuryl chloride, oxalyl chloride, or phosphoryl chloride. In a particularly preferred manner, the process according to the invention is carried out with an excess of thionyl chloride. DESCRIPTION OF EMBODIMENTS OF THE INVENTION The preparation of the acid chloride is advantageously carried out in isopropanol, preferably in the presence of a slight excess of chlorinating agent, for example in the presence of an excess of thionyl chloride such as the ratio of thionyl chloride: fenofibric acid is between 1.1 and 1.5. The temperature is generally between 60 and 90 ° C, preferably between 80 and 90 ° C. It is not necessary to add a solvent, the isopropanol serving both solvent and reagent. As soon as it is formed, the chloride (the acid reacts with isopropanol to form the expected fenofibrate, in particular at a temperature of between 60 and 90 ° C. The reaction can be carried out in the presence of a base such as a carbon monocarboxylic acid. nate, such as potassium or sodium carbonate, or in the presence of an alkaline hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, the base is used to neutralize hydrochloric acid at the end of the formation reaction of the Fenofibrate It is also possible to use an organic base of the amine type, especially tertiary amine, such as triethylamine or pyridine or their derivatives, and the process according to the invention is particularly advantageous because it provides a yield. The reaction is fast and clean, it does not require recrystallization of the product after treatment. The invention thus makes it possible to obtain fenofibrate with very high yields and a purity level (in particular a high degree of purity compared with the requirements of the European Pharmacopoeia) and, moreover, with simplicity of implementation and reduced preparation time. . The fenofibric acid of formula (II) may be prepared as described in British Patent Application GB 1,539,897. The following examples illustrate the present invention. Example In a 250 ml double jacket reactor (Reactor A), 60 g of fenofibric acid (1 eq; 0.188 mol) are introduced and 120 ml of isopropanol (2 volumes). The reaction mixture is refluxed. The reaction mixture is heterogeneous. 29.11 g of thionyl chloride (1.3 eq, 0.245 mol) are added to this suspension in 3 hours. The reaction mixture is homogenized during the addition of thionyl chloride to give a yellow solution. At the end of the addition, the reaction mixture is kept under reflux for about 4 hours (the kinetics of reaction is followed by HPLC). In a reactor B, 28.58 g of K 2 CO 3 (1.1 eq .: 0.21 mol) are introduced and 120 ml of water (2 volumes). The mixture is heated to 60-65 C.
Le contenu du réacteur A est versé à chaud dans le réacteur B, en une heure environ. Le réacteur A est rincé avec 15 ml d'isopropanol qui sont transférés vers le réacteur B. Le mélange est agité 5 minutes minimum. L'agitation est arrêtée et le mélange est laissé décanter. La phase aqueuse inférieure est éliminée. 134 ml d'eau sont ajoutés à la phase alcoolique, en maintenant la température de la masse 3o réactionnelle à 60-65 C. La masse réactionnelle est refroidie à 50 C et amorcée avec quelques mg de fénofibrate. Le mélange est maintenu 30 minutes environ à 50 C. Le milieu cristallise. La température est refroidie à 0-5 C en 2 heures puis maintenue 30 minutes minimum à cette température (0-5 C). Le mélange est filtré. Le gâteau est lavé avec trois fois 70 ml d'eau. On sèche une nuit à 60 C dans une étuve ventilée. The contents of reactor A are poured hot into reactor B in about one hour. The reactor A is rinsed with 15 ml of isopropanol which are transferred to the reactor B. The mixture is stirred for a minimum of 5 minutes. Stirring is stopped and the mixture is allowed to settle. The lower aqueous phase is removed. 134 ml of water are added to the alcohol phase, maintaining the temperature of the reaction mass at 60-65 C. The reaction mass is cooled to 50 C and primed with a few mg of fenofibrate. The mixture is maintained for approximately 30 minutes at 50 ° C. The medium crystallizes. The temperature is cooled to 0-5 C in 2 hours and then kept at least 30 minutes at this temperature (0-5 C). The mixture is filtered. The cake is washed with three times 70 ml of water. It is dried overnight at 60 ° C. in a ventilated oven.
35 On obtient ainsi 65,61g de produit sec (Rendement = 96,6%).65.61 g of dry product are thus obtained (yield = 96.6%).
5 Résultats analytiques: HPLC (%aire) Fénofibrate =99,98% Acide fénofibrique=0,02% N 13rt.,ts 1.k di - 1,, juillet 2,.s5: - 5 sAnalytical Results: HPLC (% area) Fenofibrate = 99.98% Fenofibric Acid = 0.02% N 13rt., Ts 1.k di - 1 ,, July 2, .s5: - 5 s