FR2913017A1 - New N-(substituted alkyl)-piperidine or piperazine derivatives, are cellular proliferation inhibitors useful e.g. for treating cancer or inflammatory or autoimmune diseases - Google Patents

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piperazin
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Alexandre Batch
Catherine Rolland
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Piperidine or piperazine derivatives (I), N-substituted by a 4-6C n-alkyl group terminally substituted by a group containing two (hetero)aryl moieties, are new. Piperidine or piperazine derivatives of formula (I) and their salts are new. Ar 1aryl, heteroaryl or heterocyclyl (all optionally substituted (os) by 1-5 of halo, alkyl, OH, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, alkylsulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, aryl and mono- or dialkylamino); X : O, S, CO, SO, SO 2, NR 3>, CR 3>R 4>, CR 3>(OR 5>), C = NOR 3> or C = CR 3>R 4>; R 3>, R 5>H, alkyl, alkylcarbonyl, aryl or arylalkyl; R 4>alkyl, aryl, arylalkyl or CN; Ar 2formulae (1) or (2); each M : halo, alkyl, OH, alkoxy, CN, haloalkyl, haloalkoxy, NH 2, mono- or dialkylamino, aminoalkyl or mono- or dialkylaminoalkyl; Y' : O or NR; R : H, alkyl or alkylcarbonyl; n : 4-6; either (a) D : N; R 1>-CR 8>R 9>-CO-NR 6>R 7>; -CR 11>R 12>-COOR 10>; or aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, hetercyclylalkyl, hydroxyalkyl, mono- or dialkylaminoalkyl or mono- or dialkylaminoalkylcarbonyl (all os); and R 2>electron pair; or (b) D : C; and (i) R 1>H; and R 2>aryl, arylalkyl, heterocyclyl, mono- or dialkylamino, OH, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl or arylcarbonyl (all os); (ii) R 1>OH, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl or CN; and R 2>aryl, arylalkyl or heterocyclyl (all os); or (iii) R 1> + R 2>group completing an os carbocyclic or heterocyclic ring; R 6>, R 7>H; or alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, hydroxyalkyl, dialkylamino, heterocyclyl, heterocyclyalkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, mono- or dialkylaminoalkyl or haloalkyl (all os); or NR 6>R 7>os heterocyclyl; R 8> - R 12>H or alkyl; alkyl moieties have 1-6C and cycloalkyl moieties 3-7C. [Image] [Image] ACTIVITY : Cytostatic; Antipsoriatic; Antirheumatic; Antiarthritic; Anti-HIV; Nephrotropic; Antiarteriosclerotic; Immunosuppressive; Antiinflammatory. In tests in mice injected with U937 leukemia cells, intraperitoneal administration of 2-(4-(5-(4-(4-chlorophenoxy)-phenoxy)-pentyl)-piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide (Ia) at a dose of 10 mg/kg once per day decreased the average tumor volume (relative to that in untreated controls) by 17.44%, 20.85% and 32.83% after 1, 7 and 10 days respectively. MECHANISM OF ACTION : Cellular proliferation inhibitor.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine et deThe present invention relates to novel piperidine derivatives and

pipérazine, leur procédé de fabrication, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et leur utilisation thérapeutique pour le traitement d'un patient souffrant d'un cancer ou d'un autre néoplasme.  Piperazine, process for their manufacture, their use as medicaments, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic use for the treatment of a patient suffering from cancer or another neoplasm.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine et de pipérazine à la fois en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. En dépit des progrès accomplis ces dernières années dans le développement de nouveaux traitements thérapeutiques pour combattre les maladies néoplasiques telles que le cancer ou la leucémie, l'incidence et le taux de prévalence de ces maladies continuent d'augmenter. La découverte de nouveaux traitements demeure donc un défi majeur pour la santé publique. Quel que soit le type de cancer ou le stade d'avancement du cancer dont il souffre, un patient suit généralement un traitement par chimiothérapie, ne serait-ce qu'en tant que traitement adjuvant ou en tant que traitement palliatif des symptômes. Cependant, l'utilisation des traitements chimiques actuellement disponibles provoque bien trop souvent l'apparition d'effets secondaires indésirables chez le patient. De plus, certains types de cancers évoluent au cours du traitement jusqu'à devenir résistants. En conséquence, il existe un besoin permanent de développer de nouvelles molécules pour la chimiothérapie.  The present invention relates to novel piperidine and piperazine derivatives both as anti-neoplastic agents and as inhibitors of cell proliferation. Despite the progress made in recent years in the development of new therapeutic treatments for neoplastic diseases such as cancer or leukemia, the incidence and prevalence rates of these diseases continue to increase. The discovery of new treatments therefore remains a major challenge for public health. Regardless of the type of cancer or the stage of cancer progression, a patient usually undergoes chemotherapy treatment, if only as adjunctive therapy or palliative treatment of symptoms. However, the use of currently available chemical treatments all too often causes the appearance of undesirable side effects in the patient. In addition, certain types of cancer evolve during the course of treatment until they become resistant. As a result, there is a continuing need to develop new molecules for chemotherapy.

Le terme néoplasie désigne une prolifération cellulaire anormale, dérégulée et désorganisée. L'accumulation de cellules néoplasiques constitue une masse, le néoplasme -ou tumeur-, qui peut être bénin ou malin. Un cancer désigne plus spécifiquement un processus de croissance malin. Une métastase est la croissance d'une cellule tumorale à distance du site initialement atteint.  The term neoplasia refers to abnormal, disrupted and disorganized cell proliferation. The accumulation of neoplastic cells constitutes a mass, the neoplasm - or tumor - which can be benign or malignant. Cancer more specifically refers to a process of malignant growth. A metastasis is the growth of a tumor cell at a distance from the site initially reached.

Les composés de la présente invention sont considérés comme agents antinéoplasiques car ils possèdent la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales. Les produits de la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques). Les produits de la présente invention peuvent également être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.  The compounds of the present invention are considered antineoplastic agents because they possess the property of inhibiting the proliferation of a large number of tumor cells. The products of the present invention can thus be used for the prevention or treatment of neoplastic diseases such as cancers (solid tumors and acute and chronic leukemias). The products of the present invention may also be used for the prevention or treatment of diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathies, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.

L'objet de la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : [\ /R1 Ar2 XùAr2 Yù(CHZ)nùN D R2 (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : • Art représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué, une à cinq fois par des groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)thioalkoxy, (C1-C6)alkylsulfonyle, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , un groupement aryle, un groupement N-(C1-C6) alkylamino ou N,N-(C1-C6)dialkylamino ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, SO2, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5, C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylcarbonyle, aryle ou aryl(C1-C6)alkyle ; • R4 représente un groupement (C1-C6)alkyle, aryle ou aryl(C1-C6)alkyle ou cyano ; • Ar2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle répondant à la formule suivante : dans laquelle : • A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et • MI, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, (C1- C6)alkoxy, cyano, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , amino, N-(C1-C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino, amino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylcarbonyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote Lorsque D est un atome d'azote : RI représente un groupement G1 ou G2, un groupement aryle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, chacun éventuellement substitué, et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement N-(C1-C6)alkylamino, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, un groupement hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien, • RI représente un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1- 20 25 30 C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; où : Gi est représenté par la formule générale (II) suivante :  The subject of the present invention relates to compounds of the following general formula (I): ## STR5 ## and their pharmaceutically acceptable salts, in which: Art represents an aryl group , heteroaryl or heterocyclic, each optionally substituted, one to five times with groups chosen from: a halogen atom, a (C1-C6) alkyl radical, hydroxy, hydroxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy radical , (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) thioalkoxy, (C1-C6) alkylsulfonyl, (C1-C6) haloalkyl, (C1-C6) haloalkoxy, an aryl group, an N-group (C1-C6) alkylamino or N, N- (C1-C6) dialkylamino; X represents an oxygen atom, a sulfur atom, a radical C = O, SO, SO 2, NR 3, a group CR 3 R 4, CR 3 OR 5, C = N-OR 3 or C = CR 3 R 4; • R3 and R5, identical or different, represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, aryl or aryl (C1-C6) alkyl; R4 represents a (C1-C6) alkyl, aryl or aryl (C1-C6) alkyl or cyano group; Ar 2 represents an aryl or heteroaryl group corresponding to the following formula: embedded image in which: A represents a nitrogen atom or a carbon atom optionally substituted with M 4; and MI, M2, M3 or M4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a (C1-C6) alkyl, hydroxy, (C1-C6) alkoxy or cyano radical (C1- C6) haloalkyl, (C1-C6) haloalkoxy, amino, N- (C1-C6) alkylamino, N, N- (C1-C6) dialkylamino, amino (C1-C6) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino ( C1-C6) alkyl or N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl; Y represents an oxygen atom or an NR group; R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group; • n represents an integer between 4 and 6; and D represents a carbon atom or a nitrogen atom When D is a nitrogen atom: RI represents a group G1 or G2, an aryl, aryl (C1-C6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C1-C6) group ) alkyl, heterocyclic, (C1-C6) alkyl heterocyclic, hydroxy (C1-C6) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) ) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl, each optionally substituted, and R2 represents an electron pair; - When D is a carbon atom: • RI represents a hydrogen atom and R2 is an aryl group, an aryl (C1-C6) alkyl group, a heterocyclic group, an N- (C1-C6) alkylamino group, a group N, N- (C1-C6) dialkylamino, hydroxy, hydroxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, each optionally substituted; or R 1 represents a hydroxyl group, a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, a (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl group, an arylcarbonyl group, a cyano group and R 2 an aryl group, a (C 1 -C 6) alkyl group, a heterocyclic group, each optionally substituted; or alternatively, R 1 and R 2 form, with the carbon atom to which they are bonded, an optionally substituted cyclic or heterocyclic radical; where: Gi is represented by the following general formula (II):

R8 ~R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, aryle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ou halo(C1-C6)alkyle, tous ces radicaux pouvant être éventuellement substitués ; ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle ; et où: G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R12 OùR10 pour laquelle, R1125 • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle.  R8 ~ R6 R9 N R7 (II) for which, • R6 and R7, identical or different, represent a hydrogen atom, a group (C1-C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C1-C6) alkyl, aryl, hydroxy (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino, heterocyclic, heterocycle (C1-C6) alkyl, aryl (C1-C6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl ( C1-C6) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl or halo (C1-C6) alkyl, all of which may be to be optionally substituted; or R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are bonded form an optionally substituted heterocyclic radical; and R8 and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group; and wherein: G 2 is represented by the following general formula (III): R 12 where R 10 for which R 1125 • R 10, R 11 and R 12, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group.

Tous les radicaux (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(CI-C6)alkyle, aryle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(CI-C6)alkyle, hydroxy(CI-C6)alkyle, halo(CI-C6)alkyle, N-(CIC6)alkylamino, N,N-(C,-C6)dialkylamino, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, (C,-C6)alkylcarbonyle, (C,-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle définis ci-dessus pour R', R2, R6 et R7, peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyan, hydroxyle, (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkoxy, (C,-C6)alkylthio, nitro, oxo, acétyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(CI-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C,-C6)alkyle, aryle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino, N,N-(C,-C6)dialkylamino, N-(C,- C6)alkylamino(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, N-(C,-C6)alkylaminocarbonyl(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, hydroxy(C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkoxycarbonyle ou arylcarbonyle.  All (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 1 -C 6) alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C 1 -C 6) radicals ) alkyl, heterocyclic, (C 1 -C 6) heterocycle alkyl, hydroxy (C 1 -C 6) alkyl, halo (C 1 -C 6) alkyl, N- (CIC 6) alkylamino, N, N - (C 1 -C 6) dialkylamino, N- (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkyl, N, N- (C 1 -C 6) dialkylamino (C 1 -C 6) alkyl, N- (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkylcarbonyl N, N- (C 1 -C 6) dialkylamino (C 1 -C 6) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6) alkylcarbonyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl, arylcarbonyl as defined above for R ', R 2, R 6 and R 7 may be optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and cyan, hydroxyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy and (C 1 -C 6) alkylthio radicals. Nitro, oxo, acetyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 1 -C 6) alkyl, heterocyclic, (C 1 -C 6) heterocycle alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, heteroaryl heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl, N- (C 1 -C 6) alkylamino, N, N- (C 1 -C 6) dialkylamino, N- (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkyl, N, N- (C 1 -C 6) dialkylamino (C 1 -C 6) alkyl, N- (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkylcarbonyl N- (C 1 -C 6) alkylaminocarbonyl (C 1 -C 6) alkyl, N, N- (C 1 -C 6) dialkylamino (C 1 -C 6) alkylcarbonyl, hydroxy (C 1 -C 6) alkyl, halo (C, -C6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl or arylcarbonyl.

La présente invention comprend également les sels des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et thérapeutiquement acceptables, notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, citrique, maléique, fumarique, oxalique, tartrique et acétique.  The present invention also includes the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I). These salts can be obtained with non-toxic and therapeutically acceptable inorganic or organic acids, in particular hydrochloric, sulfuric, phosphoric, methanesulphonic, citric, maleic, fumaric, oxalic, tartaric and acetic acids.

L'objet de la présente invention s'étend également aux solvates, hydrates, isomères optiques et isomères géométriques des composés de formule (I), y compris des sous-familles ou composés préférés cités ci-après, ainsi qu'à leurs pro-drogues. La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement d'un patient souffrant d'un cancer ou d'un autre néoplasme.  The object of the present invention also extends to the solvates, hydrates, optical isomers and geometric isomers of the compounds of formula (I), including preferred sub-families or compounds mentioned hereinafter, as well as their products. drug addicts. The present invention relates to the use of at least one compound of formula (I) as active ingredient for the preparation of a medicament for therapeutic use for the treatment of a patient suffering from cancer or cancer. another neoplasm.

La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement de néoplasmes tels que les cancers solides les leucémies aiguës et chroniques La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement et/ou la prévention de métastases. Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention essentiellement la capacité pour un composé de détruire sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que la sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité. Selon la présente invention, ledit cancer ou lesdites métastases sont issues d'un cancer choisi dans le groupe constitué par le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocitaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.  The present invention relates to the use of at least one compound of formula (I) as an active ingredient for the preparation of a medicament for therapeutic use for the treatment of neoplasms such as solid cancers acute and chronic leukemias The present invention relates to the use of at least one compound of formula (I) as active ingredient for the preparation of a medicament for therapeutic use for the treatment and / or prevention of metastases. By treatment of cancer or metastases is meant according to the present invention essentially the ability for a compound to selectively kill tumor cells without substantially reaching healthy cells, it being understood that the selectivity may be variable depending on the condition of the patient and the patient. type of cancer treated. According to the present invention, said cancer or said metastases are derived from a cancer selected from the group consisting of prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, endometrial cancer or colon cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors of the child, lymphocytic lymphoma, pancreatic cancer, skin cancer, cutaneous or intraocular melanoma, cancer of the head and neck, uterine cancer, ovarian cancer, gynecological tumors, Hodgkin's disease, bone cancer, rectal cancer, cancer of the anal region, cancer of the uterus stomach, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, soft tissue sarcomas, cancer of the urethra, penile cancer, cancer of the bladder, cancer of the kidney, cancer of the ureter, pediatric malignancies and of the central nervous system, particularly brain tumors. The present invention relates to the use of at least one compound of formula (I) as an active ingredient for the preparation of a medicament for therapeutic use for the treatment of diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis , rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathy, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.

Selon la présente invention, les termes utilisés pour décrire les composés de formule (I) peuvent être définis de la façon suivante : Le terme alkyle désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, composé de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence composé de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupements alkyles de petites tailles c'est-à-dire les groupements alkyles composés de 1 à 6 atomes de carbone sont préférés. Quand un nombre apparaît en indice après le symbole C , l'indice définit exactement le nombre d'atomes de carbone contenu dans le groupement alkyle. Par exemple, le terme (C1-C6)alkyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n-pentyle, etc. Le terme (C1-C6)alkylcarbonyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle. le terme (C1-C6)alkylsulfonyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement S02.  According to the present invention, the terms used to describe the compounds of formula (I) can be defined as follows: The term alkyl denotes a saturated monovalent hydrocarbon radical, linear or branched, composed of 1 to 12 carbon atoms, preferably composed of 1 to 6 carbon atoms. The alkyl groups of small sizes, that is to say the alkyl groups composed of 1 to 6 carbon atoms are preferred. When a number appears in index after the symbol C, the index defines exactly the number of carbon atoms contained in the alkyl group. For example, the term (C1-C6) alkyl designates an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl or n-pentyl group, etc. . The term (C1-C6) alkylcarbonyl designates an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected to the rest of the molecule by a carbonyl group. the term (C1-C6) alkylsulfonyl denotes an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected to the rest of the molecule by an SO 2 group.

Quand le terme alkyl est utilisé comme suffixe en association avec un second groupement, comme dans arylalkyle , hydroxyalkyle , cycloalkylalkyle , le second groupement est alors relié au reste de la molécule par un radical alkyle. Par exemple, le terme hydroxy(C1-C6)alkyle désigne un groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; le terme aryl(C1-C6)alkyle désigne un radical aryle relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme aryl(C1-C6)alkyle désigne en particulier le radical benzyle, 4-chloro-benzyle, phényléthyle, etc. Le terme cycloalkyle désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé ou non. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexene, indane, indène. Le terme (C3-C8)cycloalkyle désigne un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Le terme aryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi-cycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Le terme arylcarbonyle designe un radical aryle relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle.  When the term alkyl is used as a suffix in combination with a second group, such as in arylalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkylalkyl, the second group is then connected to the rest of the molecule by an alkyl radical. For example, the term hydroxy (C1-C6) alkyl denotes a hydroxyl group connected to the remainder of the molecule by an alkylene radical comprising from 1 to 6 carbon atoms; the term aryl (C1-C6) alkyl denotes an aryl radical connected to the remainder of the molecule by an alkylene radical comprising from 1 to 6 carbon atoms. The term aryl (C1-C6) alkyl denotes in particular the benzyl, 4-chlorobenzyl, phenylethyl and the like radicals. The term cycloalkyl denotes an alkyl group of 3 to 10 carbon atoms forming a saturated or unsaturated monocyclic system. By way of example, mention may be made of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexene, indane and indene. The term (C3-C8) cycloalkyl denotes a cycloalkyl radical comprising from 3 to 8 carbon atoms. The term aryl refers to mono- or bicyclic aromatic hydrocarbon systems, generally 5 or 6-membered, having from 6 to 14 carbon atoms. Mention may in particular be made of the phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl radical. The term arylcarbonyl refers to an aryl radical connected to the rest of the molecule by a carbonyl group.

Le terme hétéroaryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre d'exemple d < hétéroaryle monocyclique on peut notamment citer le groupe pyridyle, furanyle, thienyle, pyrazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, etc. A titre d'exemple d < hétéroaryle bicyclique on peut notamment citer le groupe benzofuranyle, benzothienyle, etc. A titre d'exemple d < hétéroaryle tricyclique on peut notamment citer le groupe dibenzofuranyle, etc. Le terme cyclique désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou polycycliques, saturés ou non. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre de cycle, on peut notamment citer le groupe cyclopentane, cyclohexane, indène, indane, naphtalène, etc. Le terme hétérocyclique désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou poly-cycliques, saturés ou non, présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, pyrrolidinone, morpholine, phtalane, phtalide, thiazolidinedione, sulfolane, benzo[1,3]dioxolane, benzo[1,4]dioxane, [2,3]dihydrobenzofurane, quinazolino ne, benzothiadiazinone, 1 -methylpip eridin-4-yle, 1-methyl-piperidin-4-ylmethyle et Le terme hétérocycle(C1-C6)alkyle désigne un radical hétérocyclique comme défini ci-dessus relié au reste de la molécule par un radical alkyléne comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme alkoxy désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Un groupe alkoxyalkyle correspond à un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygène. On peut notamment citer à titre d'exemple de radicaux alkoxy, les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc. Par (C1-C6)alkoxy , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme (Ci-C6)alkoxy(Ci- C3)alkyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther) à un radical alkylène comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, lié au reste de la molécule. Le terme (C1-C6)alkoxycarbonyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther) à un radical carbonyle lui-même lié au reste de la molécule. Le terme thioalkoxy désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre. On peut notamment citer à titre d'exemple de radicaux thioalkoxy, les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc. Les termes N-alkylamino et N,N-dialkylamino désignent respectivement un et deux groupements alkyle tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un atome d'azote. Par N-(C1-C4)alkylamino , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'azote. Les termes N-alkylaminocarbonyle et N,N-dialkylaminocarbonyle désignent respectivement des groupements N-alkylamino et N,N-dialkylamino tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un groupement carbonyle (-C(0)-). Par N-(C1-C4)alkylaminocarbonyle , on entend un radical N-alkylamino comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle. Le terme aminocarbonyle désigne un groupement amino (-NH2) relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle. Par aminocarbonyle(C1-C6)alkyle , on entend un radical aminocarbonyle relié au reste de la molécule par un groupement alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme alkylène désigne un groupement divalent correspondant au radical alkyle tel que défini ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par (C2- C6)alkylène , on entend un radical alkylène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme haloalkyle désigne un radical alkyle comme défini ci-dessus, substitué par au moins un halogène. Par (C1-C6)haloalkyle , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène. A titre d'exemple de groupement (C1-C6)haloalkyle , on peut notamment citer le radical trifluorométhyle.  The term heteroaryl refers to mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems having on the ring (s) at least one heteroatom, such as nitrogen, sulfur or oxygen. Examples of monocyclic heteroaryl include pyridyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl and the like. By way of example of bicyclic heteroaryl, there may be mentioned benzofuranyl, benzothienyl and the like. By way of example of tricyclic heteroaryl, mention may be made especially of the dibenzofuranyl group, and the like. The term cyclic refers to mono-, bi- or polycyclic hydrocarbon systems, saturated or not. They can be aromatic or not. They are preferably non-aromatic. As a cycle, there may be mentioned the cyclopentane group, cyclohexane, indene, indane, naphthalene, etc. The term "heterocyclic" refers to saturated or unsaturated mono-, bi- or poly-cyclic hydrocarbon systems having on the ring (s) at least one heteroatom, such as nitrogen, sulfur or oxygen. They can be aromatic or not. They are preferably non-aromatic. As heterocycle, there may be mentioned piperidine, piperazine, pyrrolidine, pyrrolidinone, morpholine, phthalane, phthalide, thiazolidinedione, sulfolane, benzo [1,3] dioxolane, benzo [1,4] dioxane, [2,3] ] dihydrobenzofuran, quinazolino ne, benzothiadiazinone, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl-piperidin-4-ylmethyl and the term (C1-C6) alkyl heterocycle refers to a heterocyclic radical as defined above connected to the rest of the molecule with an alkylene radical having 1 to 6 carbon atoms. The term alkoxy denotes an alkyl radical as defined above connected to the remainder of the molecule through a -O- (ether) bond. An alkoxyalkyl group corresponds to an alkyl radical interrupted by an oxygen atom. Examples of alkoxy radicals that may be mentioned include methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and the like. By (C1-C6) alkoxy is meant an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected to the remainder of the molecule through an -O- (ether) bond. The term (C1-C6) alkoxy (C1-C3) alkyl denotes an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected via an -O- (ether) bond to an alkylene radical comprising from 1 to 3 carbon atoms. carbon atoms, linked to the rest of the molecule. The term (C1-C6) alkoxycarbonyl denotes an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected via an -O- (ether) bond to a carbonyl radical which is itself linked to the rest of the molecule. The term thioalkoxy denotes an alkyl radical as defined above connected to the remainder of the molecule via a sulfur atom. Mention may be made by way of example of thioalkoxy radicals, the methylthio, ethylthio, propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like radicals. The terms N-alkylamino and N, N-dialkylamino respectively denote one and two alkyl groups as defined above, connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom. By N- (C1-C4) alkylamino is meant an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom. The terms N-alkylaminocarbonyl and N, N-dialkylaminocarbonyl respectively denote N-alkylamino and N, N-dialkylamino groups as defined above, linked to the rest of the molecule by a carbonyl group (-C (O) -). N- (C1-C4) alkylaminocarbonyl means an N-alkylamino radical comprising from 1 to 4 carbon atoms connected to the rest of the molecule by a carbonyl group. The term aminocarbonyl refers to an amino group (-NH2) connected to the rest of the molecule by a carbonyl group. Aminocarbonyl (C1-C6) alkyl is understood to mean an aminocarbonyl radical connected to the remainder of the molecule by an alkylene group comprising from 1 to 6 carbon atoms. The term alkylene denotes a divalent group corresponding to the alkyl radical as defined above by removal of a hydrogen atom. By (C 2 -C 6) alkylene is meant an alkylene radical comprising from 2 to 6 carbon atoms. By halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. The term haloalkyl denotes an alkyl radical as defined above, substituted with at least one halogen. By (C1-C6) haloalkyl is meant an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, substituted by at least one halogen. By way of example of a (C1-C6) haloalkyl group, there may be mentioned the trifluoromethyl radical.

Le terme haloalkoxy désigne un radical alkoxy comme défini ci-dessus, substitué par au moins un halogène. Par (C1-C6)haloalkoxy , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène et relié au reste de la molécule par l'intermédaire d'une liaison ûO- (éther). A titre d'exemple de groupement (C1-C6)haloalkoxy , on peut notamment citer le radical trifluorométhoxy (-OCF3). Par hétéroatome , on entend un atome choisi parmi O, N et S. Par sels pharmaceutiquement acceptables , on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de ces composés de formule (I) avec un acide minéral ou 10 organique, suivant une méthode connue en soi. Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, 15 camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à 20 partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates. 25 Le terme "pro-drogue" représente un composé qui peut être, après administration, transformé chimiquement soit par un processus chimique soit par une voie métabolique, pour donner un composé de formule (I), et/ou un composé de formule (I) sous la forme de sel, solvate et/ou hydrate. Par d'exemple, les esters susceptibles d'être hydrolysés dans l'organisme, peuvent constituer des pro-drogues de 30 composés de formule (I) comprenant une fonction carboxylique. Les "pro-drogues" sont de façon préférentielle, administrées par voie orale.  The term haloalkoxy means an alkoxy radical as defined above, substituted by at least one halogen. By (C1-C6) haloalkoxy is meant an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, substituted by at least one halogen and connected to the remainder of the molecule through an ûO- (ether) bond. By way of example of a (C1-C6) haloalkoxy group, there may be mentioned the trifluoromethoxy radical (-OCF3). By heteroatom is meant an atom selected from O, N and S. Pharmaceutically acceptable salts are understood to mean the addition salts which can be obtained by reaction of these compounds of formula (I) with an inorganic or organic acid, following a method known per se. Among the salts formed by adding an acid, there may be mentioned acetates (for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzenesulfonates, bisulphates, borates , butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodecylsulfates, ethanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycerophosphates, hemisulfates, heptanoates, hexanoates, hydrochlorides (prepared from hydrochloric acid), hydrobromides (prepared from hydrobromic acid ), 2-hydroxyethanesulfonates, lactates, maleates (prepared from maleic acid), methanesulfonates (prepared from methanesulfonic acid), 2-naphthalenesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phenylpropionates, phosphates , picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulphates (eg those prepared in sulfuric acid), sulphonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates such as tosylates, undecanoates. The term "prodrug" is a compound which can be, after administration, chemically transformed either by a chemical process or a metabolic pathway, to give a compound of formula (I), and / or a compound of formula (I) ) in the form of salt, solvate and / or hydrate. By way of example, esters capable of being hydrolysed in the body may constitute pro-drugs of compounds of formula (I) comprising a carboxylic function. The "pro-drugs" are preferably administered orally.

Au sens de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent exister sous les différentes formes d'isomères géométriques et/ou d'isomères optiques. Cela comprend les formes tautomères obtenues après migration d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène au sein de la molécule et par conséquent un réarrangement de certaines liaisons de la molécule, les isomères trans ou cis et/ou, s'il existe un ou plusieurs centres asymétriques dans la molécule, les énantiomères ou diastéréoisomères. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'un mélange d'isomères (un mélange d'isomères trans et cis, un mélange de diastéréoisomères, un mélange racémique d'énantiomères). Par défaut, lorsque la stéréochimie d'un composé (isomère trans ou cis, carbone asymétrique R ou S) n'est pas précisée, ce composé peut exister au sens de l'invention, sous toutes les formes d'isomères ou tous les mélanges d'au moins un de ses isomères. La préparation de composés sous la forme d'un unique stéréoisomère peut s'effectuer par exemple par synthèse asymétrique ou par séparation d'un mélange racémique d'énantiomères ou d'un mélange de diastéréoisomères. Cette séparation peut s'effectuer selon des techniques (comme la chromatographie liquide, le dédoublement asymétrique, ou la cristallisation fractionnée) connues de l'homme du métier. Par ailleurs, selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous une forme hydratée.  For the purposes of the present invention, the compounds of formula (I) may exist in the various forms of geometric isomers and / or optical isomers. This includes the tautomeric forms obtained after migration of one or more hydrogen atoms within the molecule and therefore a rearrangement of certain bonds of the molecule, trans or cis isomers and / or, if there is one or more asymmetric centers in the molecule, enantiomers or diastereoisomers. According to the present invention, the compounds of formula (I) may also exist in the form of a mixture of isomers (a mixture of trans and cis isomers, a mixture of diastereoisomers, a racemic mixture of enantiomers). By default, when the stereochemistry of a compound (trans or cis isomer, asymmetric carbon R or S) is not specified, this compound may exist within the meaning of the invention, in all forms of isomers or mixtures at least one of its isomers. The preparation of compounds in the form of a single stereoisomer can be carried out for example by asymmetric synthesis or by separation of a racemic mixture of enantiomers or a mixture of diastereoisomers. This separation can be carried out according to techniques (such as liquid chromatography, asymmetric splitting, or fractional crystallization) known to those skilled in the art. Furthermore, according to the present invention, the compounds of formula (I) may also exist in a hydrated form.

Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent être définis comme une combinaison de tous les groupements, substitués ou non, tels que définis ci-avant. Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Are, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. • D représente un atome de carbone ; et • RI représente un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle ou un radical cyan et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6) alkyle ou un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment.  According to the present invention, the compounds of formula (I) can be defined as a combination of all the groups, substituted or unsubstituted, as defined above. Preferred compounds within the meaning of the invention are compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: Ar, X, Are, n and Y are as defined in formula (I) ci -above. D represents a carbon atom; and R1 represents a hydroxyl group, a (C1-C6) alkylcarbonyl group, a (C1-C6) alkoxycarbonyl group, an arylcarbonyl group or a cyan group, and R2 an aryl group, an aryl (C1-C6) alkyl group or a heterocyclic group, each optionally substituted as described above.

Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. • D représente un atome de carbone ; et • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment.  A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: Ar, X, Ar2, n and Y are as defined in formula (I) above. D represents a carbon atom; and R 1 and R 2 form, with the carbon atom to which they are bonded, a cyclic or heterocyclic radical, each optionally substituted as previously described.

Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G1 et R2 représente un doublet d'électrons ; et • Gi est représenté par la formule générale (II) suivante :  A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: Ar, X, Ar2, n and Y are as defined in formula (I) above; D represents a nitrogen atom; • RI represents a group G1 and R2 represents a pair of electrons; and Gi is represented by the following general formula (II):

R8 ~R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, aryle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ou halo(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment; ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué comme décrit précédemment; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle,  R8 ~ R6 R9 N R7 (II) for which, • R6 and R7, identical or different, represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C1-C6) alkyl, aryl, hydroxy (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino, heterocyclic, heterocycle (C1-C6) alkyl, aryl (C1-C6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl ( C1-C6) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl or halo (C1-C6) alkyl, each optionally substituted as previously described; or R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are bonded form an optionally substituted heterocyclic radical as previously described; and R8 and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group,

Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • Ri représente un groupement N-(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment; • R2 représente un doublet d'électrons.  A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: Ar, X, Ar2, n and Y are as defined in formula (I) above; D represents a nitrogen atom; Ri represents an N- (C1-C6) alkylamino (C2-C6) alkyl group, an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C2-C6) alkyl group, a heterocyclic group or a (C1-C6) heterocycle group; ) alkyl, each optionally substituted as previously described; • R2 represents a doublet of electrons.

Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un radical C=0 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus,  A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: • Ar represents a 4-chlorophenyl group; X represents a radical C = 0; N represents an integer equal to 5; Ar2 is as defined in formula (I) above; and Y, D, RI, and R2 are as defined in formula (I) above,

Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un atome d'oxygène ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un groupement NR3 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un groupement C=N-OR3 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ;  A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: • Ar represents a 4-chlorophenyl group; X represents an oxygen atom; N represents an integer equal to 5; Ar2 is as defined in formula (I) above; and • Y, D, R1, and R2 are as defined in formula (I) above; A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: • Ar represents a 4-chlorophenyl group; X represents an NR3 group; N represents an integer equal to 5; Ar2 is as defined in formula (I) above; and • Y, D, R1, R2 and R3 are as defined in formula (I) above; A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: • Ar represents a 4-chlorophenyl group; X represents a group C = N-OR3; N represents an integer equal to 5; Ar2 is as defined in formula (I) above; and • Y, D, R1, R2 and R3 are as defined in formula (I) above;

Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de 20 composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement hétéroaryle, de préférence benzofuranyle, chacun éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un radical (C1C6)alkoxy, de préférence éthoxy ; • X représente un atome d'oxygène,de soufre, un radical C=O, SO, S02, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5 , C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un groupement (C1- 30 C6)alkylecarbonyle, de préférence -CO-CH3, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; • R4 représente un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement cyan ; • Are représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, répondant à la formule suivante : dans laquelle : o A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et o MI, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore, un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un radical hydroxy, (C1-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, ou un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence le N,N-diméthyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente: o un groupement G1 ou G2 ; o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; 25 o un groupement hétéroaryle, de préférence pyridinyle, pyrimidinyle, indolyle, thiénopyrimidinyle ou benzoisothiazolyle; o un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, de préférence [1,2,4]oxadiazolylméthyle, pyridinylméthyle, furanylméthyle, benzofuranylméthyle, pyrazolylméthyle, thiophénylméthyle, benzodioxolylméthyle ou benzodioxinylméthyle; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle, pyrimidine-2,4-dione, ou tétrazolylméthyle ; o un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, de préférence hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un méthyle, un méthoxy, un acétyle, un aminocarbonyle, un phényle ou un sulfonamide ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: 20 • RI représente un atome d'hydrogène ; et • R2 représente: o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipérazinyle, pipéridinyle, 3 ,4 - dihydro 1 H-isoquinolinyle, diazépanonyle ou 1,3-dihydrobenzoimidazolonyle;; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; o un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, de préférence hydroxyméthyle ; o un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle, de préférence ù COOCH3 ; ou 10 15 25 30 o un groupement arylcarbonyle, de préférence benzoyle ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement alkyle, de préférence le méthyle, ou par un groupement alkoxy, de préférence méthoxy ; ou bien, • RI représente: o un groupement hydroxy ; o un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylecarbonyle ou propylecarbonyle ; ou o un radical cyano ; et • R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement (C1-C6)haloalkyle, de préférence le trifluorométhyle ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, de préférence un indanyle, indanyle, 1,3 -dihydro -isob enzo furanyle, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-1-a,6-benzo[1,2,4]thiadiazinyle, 3,4-dihydro-1H- quinoxalinone, 3H-isobenzofuranonyle ou imidazolidinonyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement aryle, de préférence phényle, ou par un groupement ùN-méthyl-acétamide ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ~R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ; 25 o un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; o un groupement (C3-C7)cycloalkyle, de préférence un cyclopentyle ou un cyclohéxyle ; o un groupement aryle, de préférence un phényle ; o un groupement hydroxyalkyle, de préférence un hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence un ùN,N-diméthylamino ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle ou un phénylpropyle; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diméthyleaminoéthyle ; chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment , ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpho linyle, pipérazinyle ou azépanyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy, un acétyle ou un aryle, de préférence un phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R12 O-R10 pour laquelle, • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle. R1125 Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, NR3, un groupement C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ou un groupement (C1-C6)alkylecarbonyle, de préférence ù CO-CH3 ; • R4 représente un groupement cyano ; • Are représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, de préférence le chlore, ou par un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente: o un groupement G1 ou G2 ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence thiénopyrimidinyle; o un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, de préférence [1,2,4]oxadiazolylméthyle ou thiophénylméthyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle ou tétrazolylméthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1- C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène ; et • R2 représente: o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; ou bien, • RI représente: o un groupement hydroxy ; o un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylcarbonyle ou propylcarbonyle ; et • R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un indanyle, un 1,3- dihydro-isobenzo furanyle, 3H-isobenzofuranonyle ou 1,1-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydro- 1 -X6-benzo [1,2 ,4]thiadiazinyle ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : 20 25 R8 ~R6 R9 N R7 (II)  A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: Ar represents an aryl group, preferably a phenyl group, or a group heteroaryl, preferably benzofuranyl, each optionally substituted by at least one halogen atom, preferably chlorine, or with a (C1C6) alkoxy radical, preferably ethoxy; X represents an oxygen atom, sulfur, a radical C = O, SO, SO 2, NR 3, a group CR 3 R 4, CR 3 OR 5, C = N-OR 3 or C = CR 3 R 4; R3 and R5, which are identical or different, represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, preferably methyl, a (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably -CO-CH3, an aryl group, preferably phenyl, or an aryl (C1-C6) alkyl group, preferably benzyl; R4 represents a (C1-C6) alkyl group, preferably methyl, an aryl group, preferably phenyl, or a cyan group; Are represents an aryl group, preferably phenyl, or a heteroaryl, corresponding to the following formula: in which: A represents a nitrogen atom or a carbon atom optionally substituted with M4; and wherein MI, M2, M3 or M4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, a (C1-C6) alkyl radical, preferably methyl, a radical, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy, or an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably N, N-dimethyl; Y represents an oxygen atom or an NR group; R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably methyl, or a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, preferably an acetyl group; • n represents an integer between 4 and 6; and • D represents a carbon atom or a nitrogen atom - When D is a nitrogen atom: • RI represents: o a group G1 or G2; an aryl group, preferably phenyl; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably benzyl; A heteroaryl group, preferably pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, thienopyrimidinyl or benzoisothiazolyl; o a heteroaryl (C1-C6) alkyl group, preferably [1,2,4] oxadiazolylmethyl, pyridinylmethyl, furanylmethyl, benzofuranylmethyl, pyrazolylmethyl, thiophenylmethyl, benzodioxolylmethyl or benzodioxinylmethyl; a heterocyclic group, preferably piperidinyl; o a (C1-C6) alkyl heterocycle group, preferably piperidinylmethyl, pyrimidine-2,4-dione, or tetrazolylmethyl; a hydroxy (C1-C6) alkyl group, preferably hydroxyethyl; an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably diethylaminoethyl or dimethylaminopropyl; or o an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably -CO-CH2-N (CH3) 2; each optionally substituted one or more times with methyl, methoxy, acetyl, aminocarbonyl, phenyl or sulfonamide; and R2 represents an electron pair; - When D is a carbon atom: • RI represents a hydrogen atom; and R2 represents: an aryl group, preferably phenyl; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably benzyl; a heterocyclic group, preferably piperazinyl, piperidinyl, 3,4-dihydro-1H-isoquinolinyl, diazepanonyl or 1,3-dihydrobenzoimidazolonyl; an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably dimethylamino; a hydroxy (C1-C6) alkyl group, preferably hydroxymethyl; a (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl group, preferably COOCH 3; or an arylcarbonyl group, preferably benzoyl; each optionally substituted with one or more halogen atoms, preferably chlorine, or with an alkyl group, preferably methyl, or with an alkoxy group, preferably methoxy; or • R1 represents: o a hydroxyl group; o a (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably methylcarbonyl or propylcarbonyl; or o a cyano radical; and R2 is an aryl group, preferably phenyl; each optionally substituted one or more times with a halogen atom, preferably chlorine, or with a (C1-C6) haloalkyl group, preferably trifluoromethyl; or alternatively, R 1 and R 2 form, with the carbon atom to which they are bonded, a cyclic or heterocyclic radical, preferably indanyl, indanyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, 1,1-1,2-dioxo 3,4-tetrahydro-1-a, 6-benzo [1,2,4] thiadiazinyl, 3,4-dihydro-1H-quinoxalinone, 3H-isobenzofuranonyl or imidazolidinonyl, each optionally substituted one or more times with an aryl group. preferably phenyl, or with a N-methyl-acetamide group; where G 1 is represented by the following general formula (II): R 8 -R 6 R 9 N R 7 (II) for which R 6 and R 7, which may be identical or different, represent: a hydrogen atom; A (C1-C6) alkyl group, preferably a methyl, ethyl or isopropyl group; a (C 3 -C 7) cycloalkyl group, preferably a cyclopentyl or a cyclohexyl; an aryl group, preferably a phenyl; a hydroxyalkyl group, preferably a hydroxyethyl group; an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably a N, N-dimethylamino group; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a benzyl or a phenylethyl or a phenylpropyl group; or o an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably dimethyleaminoethyl; each optionally substituted as previously described, or R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a heterocyclic radical, preferably pyrrolidinyl, piperidinyl, morpho-linyl, piperazinyl or azepanyl, each optionally substituted one or more times with a (C1-C6) alkyl group, preferably methyl, or a hydroxy group, an acetyl or an aryl, preferably a phenyl or benzyl, optionally substituted by one or more halogen atoms, such as chlorine; and R8 and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group, preferably a methyl; where G 2 is represented by the following general formula (III): R 12 O-R 10 for which R 1, R 11 and R 12, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl or ethyl. R1125 A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: Ar represents an aryl group, preferably phenyl, optionally substituted by at least one halogen atom, preferably chlorine; X represents an oxygen atom, a sulfur atom, a radical C = O, SO, NR3, a group C = N-OR3 or C = CR3R4; R 3 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl group or a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, preferably a CO-CH 3 group; • R4 represents a cyano group; Are represents an aryl group, preferably phenyl, or a heteroaryl, each optionally substituted with one or more halogen atoms, preferably chlorine, or with a (C1-C6) alkyl radical, preferably methyl; Y represents an oxygen atom or an NR group; R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably methyl, or a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, preferably an acetyl group; • n represents an integer between 4 and 6; and • D represents a carbon atom or a nitrogen atom - When D is a nitrogen atom: • RI represents: o a group G1 or G2; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably benzyl; a heteroaryl group, preferably thienopyrimidinyl; o a heteroaryl (C1-C6) alkyl group, preferably [1,2,4] oxadiazolylmethyl or thiophenylmethyl; a heterocyclic group, preferably piperidinyl; o a heterocyclic group (C1-C6) alkyl, preferably piperidinylmethyl or tetrazolylmethyl; an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably diethylaminoethyl or dimethylaminopropyl; or o an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably -CO-CH2-N (CH3) 2; each optionally substituted one or more times with a (C1-C6) alkyl radical, preferably methyl; and R2 represents an electron pair; - When D is a carbon atom: • RI represents a hydrogen atom; and R2 represents: an aryl group, preferably phenyl; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably benzyl; an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably dimethylamino; each optionally substituted by one or more halogen atoms, preferably chlorine; or • R1 represents: o a hydroxyl group; o a (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably methylcarbonyl or propylcarbonyl; and R2 is an aryl group, preferably phenyl; or alternatively, R1 and R2 form with the carbon atom to which they are bonded a heterocyclic radical, preferably an indanyl, a 1,3-dihydroisobenzo furanyl, 3H-isobenzofuranonyl or 1,1-1,2-dioxo 3,4-tetrahydro-1-x6-benzo [1,2,4] thiadiazinyl; wherein Gi is represented by the following general formula (II): R8-R6-R9-N-R7 (II)

pour laquelle,for which,

• R6 et R7, identiques ou différents, représentent :  • R6 and R7, identical or different, represent:

o un atome d'hydrogène ; o un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ;  o a hydrogen atom; a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl, ethyl or isopropyl group;

o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence un ùN,N-diméthylamino ;  an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably a N, N-dimethylamino group;

o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle; ou  an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a benzyl or a phenylethyl group; or

o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diméthylaminoéthyle ;  an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably dimethylaminoethyl;

ou bien,or,

R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy ou par un aryle, de préférence un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante :  R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a heterocyclic radical, preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, each optionally substituted one or more times with a (C1-C6) alkyl group, preferably a methyl, or by a hydroxy group or by an aryl, preferably a phenyl, optionally substituted by one or more halogen atoms, such as chlorine; and R8 and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom; where G2 is represented by the following general formula (III):

OO

R11 \\ R12 O-R10 pour laquelle,R11 \\ R12 O-R10 for which,

• Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un éthyle ; Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, substitué ou non, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical C=0 ; • Are représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou représente un groupement un hétéroaryle, de préférence pyridinyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NH ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente: o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence û (CH2)2-N(CH2-CH3)2 ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ûCOCH2N(CH3)2 ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylaminocarbonyle(C1-C6)alkyle, de préférence ûCH2-CO-N(CH3)2 ou ûCH2-CO-NH-(CH)(CH3)2 ; ou o un groupement hétérocycle comportant un atome d'azote, de préférence un radical pipéridinyle, éventuellement substitué par au moins un groupement (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; Des composés particulièrement préférés au sens de l'invention sont notamment les composés nommés ci-dessous ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates. • 2-(4-{5-[4-(3,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl- acétamide • 2-(4-{5-[4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropylacétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide • {4-[5-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-pentyloxy]-phenyl}-(4-chloro-phenyl) -methanone • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -1-pyrrolidin-l-yl- ethanone • {4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-1-yl)-pentyloxy]-phényl}-(4-chloro-phényl) -méthanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}- phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl}-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl) -pentyloxy]-phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • 1-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl) -ethanone • 1-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl) -butan-1- one • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thiophen-3-ylmethyl-piperazin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}- phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(1,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl) piperidin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(indan-l-yl) piperidin- 1 -yl] -p entylo xy} -phenyl)- methanone • 3,3 ' -(1- { 5 - [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperidin-4-yl)-3H- isobenzofuran- 1 -one • 1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4,4'-(1,1-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-1- X6- benzo[1,2,4]thiadiazin-3-yl) piperidine • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl}- methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl) piperidin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)- methanone • 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-acétate d'éthyle • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N,N- diméthylacétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-méthyl- acétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-éthyl- ac étamide • N-Benzyl-2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N-diethyl- acetamide • 2-(4- { 5 - [4-(4Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- 1 -p ip eridin- 1 -yl-ethanone • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2- dimethylamino-ethyl)-acetamide • 2-(4{5-[4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- 1 -(4-methyl-p ip erazin- 1 -yl) - ethanone • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-1-[4(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-ethanone • 2-(4{5-[4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-phenethylacetamide • (4- {5 - [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- acetic acid N',N'-dimethyl-hydrazide • 2-(4- { 4- [4-(4-Chloro -benzo yl)-phénoxy]-butyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- 3 0 acétamide • 2-(4-{6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropylacétamide • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl) -piperazin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • 2-(4{5-[4-(4-Chloro -benzoyl)-3 ,5-dichloro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl- acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-hydroxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1-yl]-N-isopropyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methoxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin- 1 -yl] -N- isopropyl- ac etamide • 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-2-cyano-vinyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]- N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N- dimethyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfinyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N- dimethyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-amino)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-dimethyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methyl-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]- N,N-dimethyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[Acetyl-(4-Chloro-phenyl)-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N,N-dimethyl-acetamide • 2[4-(5-{Acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}-pentyl)-piperazin-l-yl] -N-isopropyl-acetamide  • Rio, Rn and R12, identical or different, represent a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group, preferably an ethyl; A subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: Ar represents an aryl group, preferably phenyl, substituted or unsubstituted, preferably substituted by one or more halogen atoms, preferably chlorine; X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a C = O radical; Are represents a phenyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, preferably chlorine, or represents a heteroaryl group, preferably pyridinyl; Y represents an oxygen atom or an NH group; • n represents an integer between 4 and 6; D represents a nitrogen atom; R1 represents: an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably (CH2) 2-N (CH2-CH3) 2; an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably -COCH2N (CH3) 2; an N, N- (C1-C6) dialkylaminocarbonyl (C1-C6) alkyl group, preferably CH2-CO-N (CH3) 2 or CH2-CO-NH- (CH) (CH3) 2; or o a heterocycle group comprising a nitrogen atom, preferably a piperidinyl radical, optionally substituted with at least one (C 1 -C 6) alkyl group, such as methyl; and R2 represents an electron pair; Particularly preferred compounds within the meaning of the invention include the compounds named below as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. 2- (4- {5- [4- (3,4-Dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2- (4- {5- [ 4- (2,4-Dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl) -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • {4- [5- (4-Benzyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} - (4-chloro-phenyl) -methanone 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -1-pyrrolidin-1-yl-ethanone • {4- [5- ( 4-Benzyl-piperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} - (4-chloro-phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (1-methyl-piperidin)} 4-yl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy) -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (2-diethylamino-ethyl) -piperazin] -1- yl] -pentyloxy} phenyl) -methanone • (4-chloro-phenyl) - {4- [5- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methanone • (4-chloro) phenyl) - (4- {5- [4- (4-chloro-phenyl) -4-hydroxy-piperidin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - {4- [5- (4-thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (1-methyl-piperidin)} 4-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone • 1- (1- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -4-phenylpiperidine 4-yl) -ethanone • 1- (1- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -4-phenyl-piperidin-4-yl) -butan-1-one • (4-Chloro-phenyl) - {4- [5- (4-thiophen-3-ylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- { 5- [4- (3-Dimethylamino-propyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy) phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4,4 '- (1 3-Dihydro-isobenzofuran-1-yl) piperidin-1-yl] pentyloxy} -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4,4 '- (indan-1 1-yl) piperidin-1-yl] -p-entyloxy-phenyl-methanone • 3,3 '- (1- {5 - [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperidin 4-yl) -3H-isobenzofuran-1 -one • 1- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -4,4 '- (1,1-1,2-dioxo) , 3,4-tetrahydro-1-X6-benzo [1,2,4] thiadiazin-3-yl) piperidine (4-Chloro-phenyl) - {4- [5- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (4-Chloro-phenyl) piperidin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone • 4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} - piperazin-1-yl) ethyl acetate • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-methyl-acetamide • 2- (4- {5- [4- 4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-ethyl-acetamide • N-Benzyl-2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl)} phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N -diethylacetamide • 2- (4- {5 - [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -1-piperidin-1-yl-ethanone • 2- ( 4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N- (2-dimethylamino-ethyl) -acetamide • 2- (4 {5- [4 - (4-Chloro-benzoyl ) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -1- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethanone • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl)} ) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -1- [4 (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-piperidin-1-yl] -ethanone • 2- (4 {5- [4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-piperidin-1-yl] -ethanone -Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-phenethylacetamide • (4- {5 - [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1 - yl) - acetic acid N ', N'-dimethyl-hydrazide • 2- (4- {4- [4- (4-Chloro-benzo-1-yl) -phenoxy] -butyl} -piperazin-1-yl) -N- isopropylacetamide • 2- (4- {6- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -hexyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (5-phenyl- [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone • (4-chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone • 2- (4 {5- [4- ( 4-Chloro-benzoyl) -3,5-dichloro-phenoxy-pentyl) -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl)} -2,3,5-trimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -2,6-dimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl ) -N-Isopropyl-acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -2,3,6-trimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N- isopropyl-acetamide • 2- (4- {5- [5- (4-Chloro-benzoyl) -pyridin-2-yloxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2- (4) - {5- [4- (4-Chloro-phenoxy) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro} -phenyl) -hydroxyimino-methyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide • 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro-phenyl) -methoxyimino- methyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide • 2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -2-cyano-vinyl) ] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenyl-sulfanyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin- 1-yl) -N, N-dimethylacetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzenesulphinyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl -acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-C) hloro-phenyl-amino) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide • 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro-phenyl) -methyl) amino] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N, N-dimethylacetamide • 2- [4- (5- {4- [Acetyl- (4-chloro-phenyl) -amino] -phenoxy } -pentyl) -piperazin-1-yl] -N, N-dimethylacetamide • 2 [4- (5- {Acetyl- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -amino} -pentyl) - piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide

• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • 2-[4-(5-{[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl]-methyl-amino}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide  2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenylamino] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • 2- [4- (5 - {[4- ( 4-Chloro-benzoyl) -phenyl] -methylamino} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide

• 1-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -2-dimethylaminoethanone  1- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -2-dimethylaminoethanone

• 2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4-ethoxy-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N- dimethyl-acetamide2- (4- {5- [4- (3-Chloro-4-ethoxy-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide

• 2-(4-{5-[4-(Benzofuran-2-carbonyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-dimethyl-acetamide La présente invention concerne également les différentes voies de synthèses, qui sont illustrées dans les schémas et dans les exemples ci-après. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués.2- (4- {5- [4- (Benzofuran-2-carbonyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide The present invention also relates to the different routes of synthesis which are illustrated in the diagrams and in the examples below. The starting compounds can be obtained commercially or synthesized according to usual methods. It is understood that the present application is not limited to a particular synthetic route, and extends to other methods for producing the indicated compounds.

De manière générale, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique en présence d'une base, les composés de formules (III) et (IV) : /\ ,R1 Arp XùAr2 Yù(CH2)nùZI HN D / 'R2 (IV) dans lesquelles Ar,, X, Ar2, Y, n, D, R' et R2 sont tels que définis précédemment, et Z, est un groupement hydroxyle ou un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate.  In general, the present invention relates to a process for the synthesis of the compounds of formula (I) which consists in reacting in an organic solvent in the presence of a base, the compounds of formulas (III) and (IV): Where Ar, X, Ar2, Y, n, D, R 'and R2 are as defined above, and Z, is a hydroxyl group or a a nucleofuge group such as a chlorine atom, a bromine atom, a mesylate radical, a tosylate radical or a triflate radical.

Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique, les 30 composés de formules (V) et (VI) : /\ ,R1 Ar- XùAr2 YH Z2 (CH2)nùN D \___/ \R2 (V) (VI) dans lesquelles Ar,, X, Ar2, Y, n, D, R' et R2 sont tels que définis précédemment, et Z2 est un groupement hydroxyle ou un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate.  Another aspect of the present invention relates to a process for synthesizing compounds of formula (I) which comprises reacting in an organic solvent the compounds of formulas (V) and (VI): ## STR2 ## Wherein Ar, X, Ar2, Y, n, D, R 'and R2 are as defined above, and Z2 is a hydroxyl group or a moiety, wherein Z2 (CH2) ## STR2 ## a nucleofuge group such as a chlorine atom, a bromine atom, a mesylate radical, a tosylate radical or a triflate radical.

Les composés de formule (III), (IV), (V) et (VI) peuvent être préparés à partir de composés connus, ou selon des réactions connues, et plus particulièrement selon les schémas suivants.  The compounds of formula (III), (IV), (V) and (VI) may be prepared from known compounds, or according to known reactions, and more particularly according to the following schemes.

Dans tous les schémas présentés ci-dessous, le groupement Gp représente un groupement méthyle ou bien un groupement protecteur tel que les groupements tertbutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou tertbutyldiméthylsilyle. Les groupements R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Les groupements Z, et Z2 représentent un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, de brome, un groupe mésylate, tosylate ou triflate.  In all the schemes presented below, the group Gp represents a methyl group or a protective group such as the tertbutyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or tertbutyldimethylsilyl groups. The groups R and R 'represent a hydrogen atom or an alkyl radical. The groups Z 1 and Z 2 represent a nucleofugal group such as a chlorine atom, bromine atom, a mesylate, tosylate or triflate group.

Les abréviations utilisées sont rappelées en introduction de la partie expérimentale.  The abbreviations used are recalled in the introduction of the experimental part.

Le schéma 1 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X= CO. Les groupements Ar,, Ar2, Y, n, D, R', et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-1. Schéma 1 o /-\ ,R1 RO-j''Arz Y-(CH2)n-N\--- D,R2 O n ,R1 HOAr2 Y-(CH2)n-NjD,R2 P1 O ROAr2 Y-Gp LI o ROAr2 YH MI o RO-j'L'Ar2 Y-(CH2)n-Z1 NI O H O Ar2 Y-G p H1 O Cl 'Ar2 Y-Gp J1 O /ù\ ,R1 CI'')LArzY-(CH2)n-N\-.- D. / R2 QI O N ~O jl'-ArZ Y-(CH 2)n - ~--/ N~D,RR21 RI O n ,R1 Ar Arz Y-(CH)n-N D i2. ~ R2 OH Ar; B OH O Ar!ArZ Y-Gp Ar( ArZ YH B1 Cl ~ ~ O OH ' N~O~ArZ Y-Gp Ar; e->J- ' K1 O O Ar,Arz Y-(CH2)n-Z1 D1 H-Ar2YH H-Ar2Y-(CH2)n-Z, El F1 /--\ ,R1 H-Ar2 Y-(CH2)n-N_/D,R2 G1 o Ar(CI H -ArZ Y-Gp Al Une acylation de type Friedel-Craft est réalisée à partir d'un dérivé aromatique de formule générale Al, substitué en position méta par une fonction YGp (avec YGp = OGp ou NGpR), et d'un dérivé chlorure d'acyle (Ar1C(0)Cl) convenablement choisi. La réaction se fait dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, le toluène ou le nitrobenzène, en présence d'un acide de Lewis, tel que A1C13, FeC13 ou ZnC12, pour conduire au composé B1 (Pearson et al., Synthesis 1972, 533-542). Une déprotection du groupement Y-Gp en groupement YH, passage du composé B1 au composé Cl, utilise des conditions connues de l'homme du métier selon la nature du groupement protecteur Gp. A titre d'exemple, si Y=O le déplacement d'un groupement protecteur silane peut être réalisé suivant les conditions classiques de déprotection à savoir par l'action d'ion fluorure (Grese T. A. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 8, 1272-1283), en milieu acide (H2SO4 ; Nakajima R. O. et al. Chem. Pharm. Bull. 2005, 53, 6, 684-687) ou encore en milieu basique (K2CO3 ; Kim S. et al. Org. Lett. 2005, 7, 3, 411-414).  Scheme 1 groups together synthetic routes for accessing compounds of general formula (I) for which X = CO. Ar, Ar2, Y, n, D, R ', and R2 are as previously defined in formula (I). These compounds belong to the subfamily of compounds of general formula (I) -1. ## STR3 ## wherein R1 is O, R1 HOAr2 Y- (CH2) n-NjD, R2 ## STR5 ## wherein Y 2 (Ar 2 Y) aryl Y 2 O (CH 2) n-Z 1 OH OH Ar 2 YG p H 1 O Cl 'Ar 2 Y-Gp J 1 O / 1, R 1 CI' ') LAr 2 Y- (CH 2) nN -.- D. / R2 QI ON ~ Ojl-ArZ Y- (CH 2) n - ~ - / N ~ D, RR21 RI O n, R1 ArArz Y- (CH) nN D i2. ~ R2 OH Ar; B OH O Ar! ArZ Y-Gp Ar (ArZ YH B1 Cl ~ ~ O OH 'N ~ O ~ ArZ Y-Gp Ar; e-> J-' K1 OO Ar, Arz Y- (CH2) n-Z1 D1 H-Ar2YHH-Ar2Y- (CH2) nZ, El F1 / -, R1H-Ar2Y- (CH2) n -N2 / D, R2G1O Ar (Cl H -ArZ Y-GpA1) A acylation of Friedel-Craft type is made from an aromatic derivative of general formula A1, substituted in the meta position by a YGp function (with YGp = OGp or NGpR), and an acyl chloride derivative (Ar1C (O) Cl The reaction is carried out in an organic solvent, such as dichloromethane, toluene or nitrobenzene, in the presence of a Lewis acid, such as AlCl 3, FeCl 3 or ZnCl 2, to yield compound B 1 (Pearson et al. Synthesis 1972, 533-542) A deprotection of the group Y-Gp in the YH group, from the compound B1 to the compound C1, uses conditions known to those skilled in the art depending on the nature of the protective group Gp. for example, if Y = O the displacement of a silane protecting group can be carried out according to the conditions conventional deprotection techniques ie by the action of fluoride ion (Grese T. A. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 8, 1272-1283), in an acidic medium (H2SO4, Nakajima RO et al., Chem Pharm, Bull 2005, 53, 6, 684-687) or in basic medium (K 2 CO 3, Kim S. and al Org Lett 2005, 7, 3, 411-414).

S'il s'agit d'une réaction de desméthylation sur un groupement méthoxy, celle-ci peut être réalisée suivant diverses procédures. A titre d'exemple, elle peut être réalisée par l'action du tribromure de bore dans le dichlorométhane (Santini C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 7, 1277-1280), de l'hydrochlorure de pyridinium (Zoubir B. et al. J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 2, 509-514), de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique (Laschober R. et al. Synthesis 1990, 5, 387-388) ou encore du trichlorure d'aluminium dans le toluène ou le dichlorométhane en présence ou non de dérivé mercaptan (Kitagawa M. et al. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 9, 2400-2407). L'introduction de la chaîne alkylée sur les composés Cl peut être réalisée suivant différentes conditions expérimentales. A titre d'exemple, elle peut être réalisée au reflux d'un solvant organique (tel que l'acétonitrile) en présence d'un dérivé alkyle comportant au moins à l'une des ses extrémités un groupement nucléofuge (tel qu'un halogénure) et en présence d'une base (telle que le K2CO3) pour conduire au dérivé D1 (Watanabe T. et al. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1, 53-68 ; Massa S. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 5, 803-809, Dehmlow et al.J.Med. Chem, 2003, 46, 3354-3370). Le groupement nucléofuge Z' du dérivé D1, soit directement en place dans le cas par exemple d'un halogénure ou soit obtenu par transformation d'un groupement non nucléofuge tel qu'un hydroxyle en groupement nucléofuge tel qu'un triflate, pourra alors être déplacé par addition d'une amine cyclique conduisant au produit de formule LUI. Ainsi, dans le cas de la présence d'un atome d'halogène comme groupement nucléofuge Z', la substitution nucléophile par une amine pourra être réalisée dans un solvant organique (tel que l'acétonitrile), en présence d'une base (telle que le K2CO3) au reflux du solvant (Kamal A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 10, 2621-2624). Le produit de formule générale Wl peut également être préparé en commençant par le déplacement du groupement protecteur ou la desméthylation du dérivé Al, ce qui conduit au composé E1 suivant les conditions expérimentales évoquées plus haut.  If it is a desmethylation reaction on a methoxy group, it can be carried out according to various procedures. By way of example, it can be carried out by the action of boron tribromide in dichloromethane (Santini C. et al Bioorg Med Med Chem 2003, 13, 7, 1277-1280). pyridinium hydrochloride (Zoubir B. et al., J. Heterocycl Chem 1999, 36, 2, 509-514), hydrobromic acid in acetic acid (Laschober R. et al., Synthesis 1990, 5, 387). 388) or alternatively aluminum trichloride in toluene or dichloromethane in the presence or absence of a mercaptan derivative (Kitagawa M. et al Chem Chem, 1991, 39, 9, 2400-2407). The introduction of the alkylated chain on the compounds C1 can be carried out according to different experimental conditions. By way of example, it may be carried out at reflux of an organic solvent (such as acetonitrile) in the presence of an alkyl derivative having at least at one of its ends a nucleofugal group (such as a halogenide). ) and in the presence of a base (such as K 2 CO 3) to give the D 1 derivative (Watanabe T. et al Chem Pharm Bull 1998, 46, 1, 53-68, Massa S. et al. Chem Chem 1995, 38, 5, 803-809, Dehmlow et al., J.Med Chem, 2003, 46, 3354-3370). The nucleofuge group Z 'of the derivative D1, either directly in place in the case for example of a halide or obtained by transformation of a non-nucleofugal group such as a hydroxyl into a nucleofuge group such as a triflate, may then be displaced by the addition of a cyclic amine leading to the product of formula III. Thus, in the case of the presence of a halogen atom as nucleofugal group Z ', the nucleophilic substitution with an amine may be carried out in an organic solvent (such as acetonitrile), in the presence of a base (such as as K2CO3) at the reflux of the solvent (Kamal A. et al Bioorg Med Med Chem 2005, 15, 10, 2621-2624). The product of general formula W1 can also be prepared starting with the displacement of the protective group or the desmethylation of the derivative A1, which leads to the compound E1 according to the experimental conditions mentioned above.

L'introduction d'une chaîne alkyle est ensuite réalisée comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire Fl. Une amine cyclique peut alors être introduite par déplacement d'un groupement nucléofuge conduisant au composé Gl. Ce dernier sera finalement acylé par une réaction de type Friedel-Craft suivant les conditions décrites plus haut.  The introduction of an alkyl chain is then carried out as seen previously to lead to the intermediate Fl. A cyclic amine can then be introduced by displacement of a nucleofuge group leading to the compound G1. The latter will finally be acylated by a Friedel-Craft type reaction according to the conditions described above.

La voie de synthèse alternative proposée permet, en partant de l'acide Hl, d'introduire la diversité au niveau du cycle Ar'. Il s'agit de former le chlorure d' acyle correspondant (conditions classiques, telle l'action de SOC12, connues de l'homme du métier). Le dérivé Jl obtenu peut alors être engagé dans une réaction de couplage avec un organométallique convenablement choisi (tel qu'un organomagnésien ou un organozincique) catalysée par un métal de transition (tel que le cuivre, le palladium, le nickel, le fer) pour donner le composé B1 (Cahiez G. et al. Org. Lett. 2004, 24, 4395-4398 ; Yus M. et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 38333841 ; Scheiper B. et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 11, 3943-3949 ; Malanga C. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 50, 9185-9188). Le chlorure d'acide Jl peut également,par une réaction de couplage en présence d'un catalyseur au palladium avec un acide boronique convenablement choisi, donner le composé B1 soit directement (Bumagin, N.A. et al. Tet Let. 1999, 40, 3057-3060 ; Haddach M. et al Tet Let. 1999, 40, 3109-3112 ), soit après la formation d'un ester pyridinique intermédiaire Kl (Occhiato E.G. et al. J.Org.Chem 2005, 70, 7324-7330).  The alternative synthesis route proposed makes it possible, starting from the acid H1, to introduce the diversity at the level of the ring Ar '. It is a question of forming the corresponding acyl chloride (conventional conditions, such as the action of SOC12, known to those skilled in the art). The derivative J1 obtained can then be engaged in a coupling reaction with a suitably chosen organometallic (such as an organomagnesium or an organozinc) catalyzed by a transition metal (such as copper, palladium, nickel, iron) for give compound B1 (Cahiez G. et al Org Lett 2004, 24, 4395-4398, Yus M. et al, Eur J. Org Chem 2004, 18, 38333841, Scheiper B. et al. Org Chem 2004, 69, 11, 3943-3949, Malanga C. et al Tetrahedron Lett 1995, 36, 50, 9185-9188). The acid chloride can also, by a coupling reaction in the presence of a palladium catalyst with a suitably chosen boronic acid, give the compound B1 either directly (Bumagin, NA et al., Tet Let., 1999, 40, 3057 -3060, Haddach M. et al Tet Let., 1999, 40, 3109-3112), or after the formation of an intermediate pyridine ester Kl (Occhiato EG et al., J.Org.Chem 2005, 70, 7324-7330) .

Un tel couplage peut également être réalisé à partir du chlorure d'acide Q ou par une même variante à partir de l'ester pyridinique correspondant Rl pour donner le produit (I)-1. Le composé Q aura préalablement été synthétisé à partir de l'acide Hl dont la fonction acide aura été protégée par estérification (dans les conditions connues de l'homme du métier) pour donner le dérivé L1 dont l'élément Y sera libéré de la même manière que pour B1. L'introduction d'une chaîne alkyle est ensuite réalisée sur le composé M1 comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire M. Une amine cyclique (compatible avec le reste de la séquence de synthèse) pourra alors être introduite par déplacement d'un groupement nucléofuge, pour donner le composé 01. La saponification de la fonction ester du composé, libérant l'acide Pl, ainsi que la formation de la fonction chlorure d'acyle, conduisant au dérivé R1, suivent des conditions classiques connues par l'homme du métier.  Such a coupling can also be carried out starting from the acid chloride Q or by the same variant from the corresponding pyridine ester R1 to give the product (I) -1. The compound Q will have been previously synthesized from the acid H1 whose acid function has been protected by esterification (under the conditions known to those skilled in the art) to give the derivative L1 whose element Y will be released from the same way only for B1. The introduction of an alkyl chain is then carried out on the compound M1 as seen previously to give the intermediate M. A cyclic amine (compatible with the rest of the synthesis sequence) can then be introduced by displacement of a group. nucleofuge, to give the compound 01. The saponification of the ester function of the compound, releasing the acid P1, as well as the formation of the acyl chloride function, leading to the derivative R1, follow conventional conditions known to the human being. job.

Le schéma 2 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un atome d'oxygène. Les groupements Arl, Ar2, Y, n, D, R1, et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale(I)-2. Hak.Ar2 Y-Gp A2 Schéma 2 ~ Arp 0,Ar2Y-Gp Arp O ,Ar2YH Arp 0'Ar2Yù(CH2)n-Z1 B2 C2 D2 HaI--Ar2-YH HaKAr2 Yù(CHZ)nùZl HalteAr2 Y (CHZ)n N D,R1 E2 F2 G2 \--/ R2 r\,R1 Ar( 0 -Ar2Y-(CH2)n-N ?-R2 (!)-2 1 La condensation de l'alcool Ari-OH sur le dérivé halogéné A2 est réalisée directement en présence de cuivre et d'une base, tel l'hydroxide de potassium, ce qui donne le dérivé B2 (Klarmann et al. J.Am.Chem.Soc. 1932, 298-305 ; Penning et al J.Med.Chem. 2000, 43, 721-735). Le produit (I)-2 est ensuite obtenu par libération du groupement Y de B2 puis accrochage de la chaîne alkyle sur le dérivé C2 obtenu et accrochage du cycle aminé par déplacement du groupement nucléofuge de D2, suivant des conditions décrites précédemment. La voie alternative pourobtenir le composé (I)2 consiste à effectuer l'accrochage de la chaîne alkylée puis du cycle aminé sur le dérivé aromatique de départ A2 (voie passant par les synthèses successives des dérivés E2, F2 et G2) avant l'ajout du deuxième cycle par réaction de condensation de l'alcool Arl-OH sur le dérivé halogéné G2.dans les conditions décrites ci-dessus. Le schéma 3 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un atome de soufre, un groupement SO ou S02. Les groupements Ar', Are, Y, n, D, Ri, et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent aux sous familles de composés de formules générales (I)-3, (I)-4, (I)-5. Schéma 3 Ari SH Hak.Ar Y-Gp A2 Arp SAr Y-Gp - Arp S-Ar2 YH B3 C3Ar; S-Arz Y-(CH2)n-Z1 D3 l HaK.Ar2 YH E2 Hak-Ar2 Y-(CH2)n-Z1 F2 Halte n .R1 Art Y-(CH2)n-NvD,R2 /ù R1 Ar' S~ArZ Y-(CH2)n-N~ D, R2 G2 00 n ,R1 Arp S-Ar2 Y-(CH2)n-N\_ D,R2 (1)-5 O ~/--\ ,R1 Ar( S-Ar2 Y-(CH2)n-N --/D. R2 De la même manière que dans le schéma précédent, le produit (I)-3 peut être obtenu à partir du dérivé aromatique A2, possédant un groupement halogénure en para du groupement YGp, par deux voies alternatives passant toute deux, soit au début soit en fin de synthèse, par l'accrochage d'un deuxième cycle via une réaction de couplage entre le dérivé aromatique halogéné et le dérivé Ari-SH. Cette réaction de couplage est réalisée dans des conditions douces en utilisant un catalyseur au cuivre (par exemple CuI) et des amino-acides comme ligand (W. Deng et al. Synlett, 2004, 7, 1254-1258). L'accrochage de la chaîne alkyle puis du cycle azoté passe par la formation des dérivés C3, D3 pour donner le produit (I)-3 ou E2, F2 et G2 par la voie alternative. Cet enchaînement suit les conditions décrites lors des schémas précédents. Les composés (I)-4 et (I)-5 sont obtenus suite à l'oxydation du produit (I)-3 (Pouzet P et al J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 473-474)  Scheme 2 groups together synthetic routes for accessing compounds of general formula (I) for which X represents an oxygen atom. The groups Ar1, Ar2, Y, n, D, R1, and R2 are as defined previously in formula (I). These compounds belong to the subfamily of compounds of general formula (I) -2. Hak.Ar2 Y-Gp A2 Diagram 2 ~ Arp 0, Ar2Y-Gp Arp O, Ar2YH Arp 0'Ar2Yù (CH2) n-Z1 B2 C2 D2 HaI-Ar2-YH HaKAr2 Yù (CHZ) nùZ1 HalteAr2 Y (CHZ) The condensation of the Al-OH alcohol with the halogenated derivative A2 is carried out in the following manner: ## STR1 ## performed directly in the presence of copper and a base, such as potassium hydroxide, to give the B2 derivative (Klarmann et al J.Am.Chem.Soc.1932, 298-305, Penning et al J.Med Chem., 2000, 43, 721-735) The product (I) -2 is then obtained by liberation of the Y group of B2 and then attachment of the alkyl chain on the C2 derivative obtained and attachment of the amine ring by displacement of the nucleofuge group. The alternative route for obtaining the compound (I) 2 is to carry out the attachment of the alkylated chain and then the amine ring to the aromatic derivative A2 starting (route through the successive syntheses of E2 derivatives). , F2 and G2) before jout the second cycle by condensation reaction of the alcohol Arl-OH on the halogenated derivative G2 under the conditions described above. Scheme 3 groups synthetic routes allowing access to the compounds of general formula (I) for which X represents a sulfur atom, an SO or SO 2 group. The groups Ar ', Are, Y, n, D, R 1 and R 2 are as defined previously in formula (I). These compounds belong to the sub-families of compounds of the general formulas (I) -3, (I) -4, (I) -5. Scheme 3 Ari SH Hak.Ar Y-Gp A2 Arp SAr Y-Gp - Arp S-Ar2 YH B3 C3Ar; S-Arz Y- (CH2) n-Z1 D3 1 HaK.Ar2 YH E2 Hak-Ar2 Y- (CH2) n-Z1 F2 Halogen n .R1 Art Y- (CH2) n-NvD, R2 / R1 Ar ' S ~ ArZ Y- (CH2) nN ~ D, R2 G2 00 n, R1 Arp S-Ar2 Y- (CH2) nN \ D, R2 (1) -5 O ~ / -, R1 Ar (S- Ar 2 Y- (CH 2) n N - / D R 2 In the same manner as in the previous scheme, the product (I) -3 can be obtained from the aromatic derivative A2, having a halide group at para of the YGp group, by two alternative routes passing both, either at the beginning or at the end of synthesis, by the attachment of a second ring via a coupling reaction between the halogenated aromatic derivative and the derivative Ari-SH This coupling reaction is carried out in mild conditions using a copper catalyst (for example CuI) and amino acids as a ligand (W. Deng et al., Synlett, 2004, 7, 1254-1258) .The attachment of the alkyl chain and the nitrogen cycle through the formation of the C3, D3 derivatives to give the product (I) -3 or E2, F2 and G2 by the alternative route. t chaining follows the conditions described in previous diagrams. The compounds (I) -4 and (I) -5 are obtained following the oxidation of the product (I) -3 (Pouzet P et al J. Chem Soc Chem Common 1995, 473-474)

Le schéma 4 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un groupement S02. Les groupements Ar', Are, Y, n, D, Ri, et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-5. Schéma 4 Art Y-Gp Al 0oO Arp S-Ar2Y-Gp B4 Omo. i0 Arp S'Ar2 YH C4 O\,O Arp 3-Ar2 Yù(CH2)n-Z1 D4 i 0 ,R1 Arp S-Ar2 Y-(CH2)n-N /''R2 (1)-5 Arz Yù(aH2)nùZ1 F1 /ù\ ,R1 H-Ar-Y-(CH2) n-N D. ' i R2 G1 H -Ar2 YH El H, Une voie alternative pour obtenir le produit (I)-5 passe par le couplage de type Friedel-Craft entre un chlorure de sulfonyle et l'aryle Ar2 substitué en para soit par le groupement YGp (composé Al) soit par Y et la chaîne aminée (composé Gl . La réaction se fait dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, le toluène ou le nitrobenzène, en présence d'un acide de Lewis, tel que A1C13 ou FeC13 pour conduire au composé B4 ou (I)-5 respectivement (Hajipour et al. Ind. J. Chem, Sect. B 2001, 40, 237-239). L'enchaînement pour l'accrochage de la chaîne alkylée puis du cycle aminé se déroule comme vu précédemment.  Scheme 4 groups together synthesis routes that make it possible to access the compounds of general formula (I) for which X represents an SO 2 group. The groups Ar ', Are, Y, n, D, R 1 and R 2 are as defined previously in formula (I). These compounds belong to the sub-family of compounds of general formula (I) -5. Figure 4 Art Y-Gp Al OoO Arp S-Ar2Y-Gp B4 Omo. ## STR5 ## wherein R 1 is Ar 2 O (CH 2) n-Z 1 D 4 O, R 1 Arp S-Ar 2 Y- (CH 2) n N '' R 2 (1) -5 Ar 2 Y (aH 2 ) An alternative route to obtain the product (I) -5 passes through the Friedel-type coupling. -Craft between a sulfonyl chloride and aryl aryl substituted in para by either the group YGp (compound Al) or Y and the amino chain (compound G1.The reaction is carried out in an organic solvent, such as dichloromethane, toluene or nitrobenzene, in the presence of a Lewis acid, such as AlCl 3 or FeCl 3 to give compound B 4 or (I) -5 respectively (Hajipour et al., Ind J. Chem, Sect B 2001, 40, 237 -239) The sequence for the attachment of the alkylated chain and then the amine ring proceeds as previously seen.

Le schéma 5 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un groupement NR3. Les groupements Ar,, Ar2, Y, n, D, R', R2 et R5 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Le groupement R représente un radical alkyle. Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-6 (R3= H) et (I)-7 (R3 = groupement alkyle, aryle ou arylakyle). Schéma 5 OZN Are -Y-(CH -Zni B50 2 N Ar2YH A5 R1 -Y-(CHZ)nN I: C5 KH2N Y ,Rl Ar2 (CH2)nN D--.R2 D5 R3HN Y ~ ,R1 (CH2)nN D E5 H ,R1  Scheme 5 groups synthetic routes for accessing compounds of general formula (I) for which X represents an NR3 group. Ar, Ar 2, Y, n, D, R ', R 2 and R 5 are as previously defined in formula (I). The group R represents an alkyl radical. These compounds belong to the subfamily of compounds of general formula (I) -6 (R3 = H) and (I) -7 (R3 = alkyl, aryl or arylalkyl group). Scheme 5 OZN Are -Y- (CH -Zni B50 2 N Ar2YH A5 R1 -Y- (CHZ) nN I: C5 KH2N Y, R1 Ar2 (CH2) nN D-. R2 D5 R3HN Y ~, R1 (CH2) nN D E5 H, R1

Ari N Y / -(CH2)nN R2 AreAri N Y / - (CH2) nN R2 Are

(1)-6R3 Ari N Y-(CH2)n Rl Ar 2 (1)-7 L'accrochage de la chaîne alkyle puis celui du cycle azoté, permettant à partir du 20 composé A5 d'obtenir successivement les composés B5 puis C5, peuvent être réalisés dans les conditions précédemment décrites. La réduction du groupement nitro (composé C5 en groupement amino (composé D5 peut être réalisée suivant différentes procédures. A titre d'exemples, elle peut être faite par hydrogénation catalytique en utilisant Pd/C (Dauben et al J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2886 ; Alexander et al J. Am. 25 Chem. Soc. 1950, 72, 3100) ou en utilisant du formate d'ammonium ou de l'acide formique en présence de Zn, Pd ou Pt, conditions compatibles avec un large panel de groupements (D.Gowda and al. Ind. J. Chem. Sect. B 2001, 40, 75-77 ; S.Ram et al.Tet. Lett. 1984, 32, 3415-3418). L'alkylation permettant de passer du composé D5 à E5 s'effectue dans diverses conditions connues de l'homme du métier. Le passage du produit (I)-6 à (I)-7 se fait suivant certaines de ces conditions, on pourra citer à titre d'exemple l' alkylation de l'azote par ajout d'une base et réaction sur un halogénure d'alkyle (Patai et al J. Chem. Soc. 1959, 1035-1036 ; Pasquini et al tetrahedron, 1980, 36,1223-1226).  (1) -6R3Ari N Y- (CH 2) n R 1 Ar 2 (1) -7 The attachment of the alkyl chain and then that of the nitrogenous ring, allowing from compound A 5 to obtain successively compounds B5 then C5 can be carried out under the conditions described above. The reduction of the nitro group (C5 compound to amino group (compound D5 can be carried out according to various procedures, for example, it can be done by catalytic hydrogenation using Pd / C (Dauben et al J. Am. 1955, 77, 2886, Alexander et al J. Am., Chem Soc., 1950, 72, 3100) or using ammonium formate or formic acid in the presence of Zn, Pd or Pt, compatible conditions. with a wide panel of groups (D. Gowda et al., Ind., J. Chem., Sect., B, 2001, 40, 75-77, S.Ram et al., Tet., 1984, 32, 3415-3418). The alkylation to pass from the compound D5 to E5 is carried out under various conditions known to those skilled in the art.The passage of the product (I) -6 to (I) -7 is done according to some of these conditions, it can be cited for example, the alkylation of nitrogen by addition of a base and reaction on an alkyl halide (Patai et al J. Chem Soc 1959, 1035-1036, Pasquini et al tetrahedron, 1980, 36 , 1223-1226).

Le schéma 6 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un groupement CR3R4, CR3OR5 , C=N-OR3, C=CR3R5. Les groupements Ar,, Are, Y, n, D, R', R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent aux sous familles de composés de formules générales (I)-8, (I)-9, (I)-10, (I)-11 et (I)-12.  Scheme 6 groups together synthetic routes for accessing the compounds of general formula (I) for which X represents a group CR3R4, CR3OR5, C = N-OR3, C = CR3R5. Ar, Are, Y, n, D, R ', R 2, R 3, R 4 and R 5 are as previously defined in formula (I). These compounds belong to the subfamilies of compounds of the general formulas (I) -8, (I) -9, (I) -10, (I) -11 and (I) -12.

O ~ Rl /Y-(CH2)nN D Ar 2 (4- R2Schéma 6R3 OR5 R1 Ari~ zY-(CH2)nN D Are (I)-9 R3 R4 ,RI Ar 2Y-(CH2)n D Are (1)-12 R2 OR3 N Art 2)L7(CH2)n-N D ~z ~ (1)-11 Le produit (I)-8 correspondant à R3=H peut-être obtenu par l'action d'un réducteur, tel NaBH4, sur le produit (Penning et al J.Med.Chem 2000, 43, 721-735) et de manière générale le produit (I)-8 est obtenu par action d'un nucléophile sur le carbonyle du produit dans des conditions extrêmement variées (par exemple par l'action d'un organomagnesien (C.F.Longfellow et al US2429556, 1947). Le produit (I)9 est ensuite obtenu par déplacement d'un groupement nucléofuge (greffé sur un radical R5) par l'atome d'oxygène de l'alcool (I)-8. L'addition d'un radical alkylé nucléophile, convenablement choisi, par exemple un dérivé magnésien, sur le groupement carbonyle de (I)-1 conduit après élimination d'eau à la formation du produit (I)-10 (C.F.Longfellow et al US2429556, 1947). Une réaction de type Wittig mettant en réaction le carbonyle en milieu basique avec un phosphonate convenablement choisi peut également être utilisée. Le dérivé oxime (I)-11 est lui obtenu après réaction d'une alkoxyamine, convenablement choisie, sur le carbonyle de (I)-1 (M. Sawamura et al. J.Org.Chem. 1996, 61, 9090-9096 ; C.H.Heathcock et al. J.Org.Chem. 1994, 59, 6828-6839). Le produit (I)-8 peut permettre l'obtention du dérivé (I)-12 (D.W. Harney et al. Aust. J. Chem., 1974, 27, 1639 -1643) Le schéma 7 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X=CR3R4. Les groupements Ar,, Are, Y, n, R', R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-13. Schéma 7 Art Y-(CH2)n-Z1 B7 R4' R3, R4 H,Arz-YHArR3 Ari Art YH E1 A7 R3. R4 R1 ArZ Y-(CH2)n-N\ ,R2 (11-13 H, / \ ,R1 Ar- Y-(CH-z)n- \ D /, R2 G1 ArF Y-(CH-2)n-Z; FI H, Une voie de synthèse pour obtenir le produit (I)-13 passe par le couplage du composé aromatique E1 avec un alkène ArlCR4'R3 où R4'H=R4 (Silva, Bull. Soc. Chim. Fr, 35, 1881, 289) pour donner le composé A7. Alternativement, ce composé A7 peut être obtenu par réaction entre le composé E1 et le dérivé dialkylé C7 (pour W= OH couplage de Friedel Craft avec un acide de Lewis : brevet CIBA Ltd,, NL 301984, 1963, Chem. Abstr. EN 1966,64, 9639c ; Serijan et al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 365-368 ; pour W=H la réaction se fait par transfert d'hydrure : C. Serres et al., J.Org.Chem., 1963, 28, 1624-1627) . Ensuite il reste à greffer la chaîne alkyle (17 puis le cycle azoté selon l'enchaînement déjà décrit.  O-R1 / Y- (CH2) nN D Ar 2 (4- R2Schema 6R3 OR5 R1Ari-zY- (CH2) nN D Are (I) -9 R3 R4, R1 Ar 2Y- (CH2) n D Are (1 The product (I) -8 corresponding to R3 = H can be obtained by the action of a reducing agent, such as NaBH4. on the product (Penning et al J.Med.Chem 2000, 43, 721-735) and in general the product (I) -8 is obtained by action of a nucleophile on the carbonyl of the product under extremely varied conditions (For example by the action of an organomagnesium (CFLongfellow et al US2429556, 1947) .The product (I) 9 is then obtained by displacement of a nucleofuge group (grafted onto an R5 radical) by the atom of Oxygen of the alcohol (I) -8 The addition of a suitably chosen nucleophilic alkyl radical, for example a magnesium derivative, to the carbonyl group of (I) -1 leads after removal of water to the formation of the product (I) -10 (CFLongfellow et al US2429556, 1947), a reaction of the Wittig type reactio The carbonyl in a basic medium with a suitably chosen phosphonate can also be used. The oxime derivative (I) -11 is obtained after reaction of an alkoxyamine, suitably selected, on the carbonyl of (I) -1 (M. Sawamura et al., J.Org.Chem., 1996, 61, 9090-9096 CHHeathcock et al., J.Org.Chem., 1994, 59, 6828-6839). The product (I) -8 may make it possible to obtain the derivative (I) -12 (DW Harney et al Aust J. Chem., 1974, 27, 1639 -1643). access to the compounds of formula (I) for which X = CR3R4. The groups Ar, Are, Y, n, R ', R2, R3 and R4 are as defined previously in formula (I). These compounds belong to the subfamily of compounds of general formula (I) -13. Figure 7 Art Y- (CH2) n-Z1 B7 R4 'R3, R4 H, Arz-YHArR3 Ari Art YH E1 A7 R3. R4 R1 ArZ Y- (CH2) nN1, R2 (11-13H, /, R1 Ar- Y- (CH-2) n-D), R2G1 ArF Y- (CH-2) nZ; FI A synthetic route to obtain the product (I) -13 passes through the coupling of the aromatic compound E1 with an alkene ArlCR4'R3 where R4'H = R4 (Silva, Bull Soc., Chim., 35, 1881, 289) to give the compound A7 Alternatively, this compound A7 can be obtained by reaction between the compound E1 and the dialkyl derivative C7 (for W = OH Friedel Craft coupling with a Lewis acid: CIBA Patent Ltd, NL 301984, 1963, Chem Abstr .: EN 1966,64, 9639c, Serijan et al J. Am Chem Soc 1952, 74, 365-368, for W = H the reaction is by hydride transfer: C. Serres et al., J.Org.Chem., 1963, 28, 1624-1627) Then it remains to graft the alkyl chain (17 and then the nitrogen cycle according to the sequence already described.

Le couplage des deux aromatiques peut également être réalisé sur le composé Gl obtenu comme vu dans le schéma 1. Le schéma 8 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels D = N. Les groupements Ar,, X, Are, Y, n, R', R6, R7, R8, R9 et R10 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent aux sous familles de composés de formules générales (I)-14, (I)-15 et (I)-16. Schéma 8 Arp X-ArZ Y-Gp A8 Ar(X'Ar2 YH B8 Arp X,Ar2 Y-(CH2)n-Z, --- C8 /--\ Arp X,Arz Y-(CH2)n-N~ N-4D8 OO f--\ j R8 X, Ar2 y-(CH2)n-N N R% .v. N (1)-15 O .R6 Ar(X'Ar2Y-(CH2)n-NV -R1 (1)-14 R9 n R8 Ar(X'Ar2 Y-(CHZ)n-N N U F8 n Arp X-Arz Y-(CHZ)n-N\_ NH E8 i ` Rg Ar!Ar2 Y-(CH2)n-N N R8 (1)-16 O RIO OH O Comme décrit précédemment, le dérivé M peut conduire aux dérivés B8, C8 puis D8 par ajout de la chaîne alkylé puis déplacement du groupement nucléofuge par la pipérazine mono protégée et ensuite le composé D8 peut être transformé en dérivé E8 par déplacement du groupement protecteur. L'alkylation simple du dérivé pipérazine E8 conduit au produit (I)-14. La mise en réaction du dérivé E8 avec un dérivé halogénoacétate conduit au produit (I)-16 (Ohtaka H. et al. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 12, 4825-4833 ; Chambers M. S. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 4, 691-705) et au composé (I)-15 avec un dérivé chloroacétamide (Tahtaoui C. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 17, 4300-4315 ; Zhao H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 21, 3105-3110).  The coupling of the two aromatics can also be carried out on the compound G1 obtained as seen in Scheme 1. Scheme 8 describes a route of synthesis of access to the compounds of formula (I) for which D = N. Ar groups, X, Are, Y, n, R ', R6, R7, R8, R9 and R10 are as previously defined in formula (I). These compounds belong to the sub-families of compounds of the general formulas (I) -14, (I) -15 and (I) -16. Scheme 8 Arp X-ArZ Y-Gp A8 Ar (X'Ar2 YH B8 Arp X, Ar2 Y- (CH2) nZ, --- C8 / -Arp X, Arz Y- (CH2) nN-N-4D8 R8 X, Ar2 y- (CH2) nN NR% v. N (1) -15 O .R6 Ar (X'Ar2Y- (CH2) n-NV-R1 (1) -14 R9 ## STR2 ## As previously described, the derivative M can lead to the derivatives B8, C8 and then D8 by adding the alkylated chain and then displacement of the nucleofuge group by the mono-protected piperazine and then the compound D8 can be converted into an E8 derivative by displacement of the group. The simple alkylation of the piperazine derivative E8 leads to the product (I) -14 The reaction of the derivative E8 with a haloacetate derivative leads to the product (I) -16 (Ohtaka H. et al., Chem Pharm. 1988, 36, 12, 4825-4833; Chambers MS et al., J. Chem., 1999, 42, 4, 691-705) and the compound (I) -15 with a chloroacetamide derivative (Tahtaoui C. et al. J. Med Chem 2004, 47 , 17, 4300-4315, Zhao H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 21, 3105-3110).

Le composé (I)-16 peut aussi être transformé en composé (I)-15 par transformation de la fonction carboxylique en fonction amide correspondante (passage par l'acide ni). Les composés selon l'invention possèdent de manière inattendue la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales d'origines diverses. Ils possèdent généralement une CI50, c'est-à-dire la concentration de composé à laquelle 50 % de la prolifération cellulaire est inhibée, telle que déterminée ci-dessous, préférentiellement inférieure ou égale à 10 M, avantageusement inférieure ou égale à 1 M et très avantageusement inférieure ou égale à 0.1 M. Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et/ou en tant qu'inhibiteurs de la 20 prolifération cellulaire. Les composés selon la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques). Les composés selon de la présente invention peuvent également être utilisés pour 25 la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tels que 30 définis ci-dessus à titre de médicaments.  Compound (I) -16 can also be converted into compound (I) -15 by conversion of the carboxylic function to the corresponding amide function (passage through the acid ni). The compounds according to the invention unexpectedly possess the property of inhibiting the proliferation of a large number of tumor cells of various origins. They generally have an IC 50, that is to say the concentration of compound at which 50% of the cell proliferation is inhibited, as determined below, preferably less than or equal to 10 M, advantageously less than or equal to 1 M and most advantageously less than or equal to 0.1 M. The compounds according to the invention are particularly interesting and may be used as anti-neoplastic agents and / or as inhibitors of cell proliferation. The compounds according to the present invention can thus be used for the prevention or the treatment of neoplastic diseases such as cancers (solid tumors and acute and chronic leukemias). The compounds according to the present invention can also be used for the prevention or treatment of diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathies, atherosclerosis. , autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases. The subject of the present invention is therefore the compounds of formula (I) as defined above as medicaments.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé selon l'invention, seul ou en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon 5 l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie néoplasique, telle que le cancer. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou à prévenir ou traiter les métastases. 10 Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention essentiellement la capacité pour un composé de tuer sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que cette sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité. La présente invention concerne donc une méthode pour tuer des cellules 15 tumorales comprenant la mise en contact desdites cellules avec les composés selon l'invention. Dans le contexte de la présente invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de 20 la maladie). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements. Ledit cancer ou ladite métastase peuvent être issus d'un cancer choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la 25 leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le 30 cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc.  The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredient at least one compound according to the invention, alone or in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient. The present invention also relates to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for preventing or treating a neoplastic disease, such as cancer. The present invention also relates to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for treating solid tumors or chronic or acute leukemias, or for preventing or treating metastases. By treatment of cancer or metastases is meant according to the present invention essentially the ability for a compound to selectively kill tumor cells without substantially reaching healthy cells, it being understood that this selectivity may be variable depending on the condition of the patient and the type of cancer treated. The present invention thus relates to a method for killing tumor cells comprising contacting said cells with the compounds of the invention. In the context of the present invention, the term treatment refers to the preventive treatment, curative, palliative, as well as the management of patients (reduction of suffering, improvement of living conditions, slowing down the progression of the disease). The treatment may further be carried out in combination with other agents or treatments. Said cancer or said metastasis may be derived from a cancer chosen from prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, endometrial cancer or cancer. cancer of the colon, chronic or acute leukemia, solid tumors of the child, lymphocytic lymphoma, pancreatic cancer, skin cancer, cutaneous or intraocular melanoma, head and neck cancer, cancer of the uterus, ovarian cancer, gynecological tumors, Hodgkin's disease, bone cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach cancer, cancer of the uterus esophagus, small bowel cancer, endocrine system cancer, soft tissue sarcomas, urethral cancer, penile cancer, bladder cancer, kidney cancer, cancer of the ureter, pediatric malignancies and tumors of the central nervous system, in part brain tumors. The present invention also relates to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with abnormal cell proliferation, such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathy, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases. The pharmaceutical compositions according to the invention advantageously comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or carriers. For example, saline, physiological, isotonic, buffered, compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art. The compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.

Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs bien que la voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés, soit la voie préférentielle pour ce type de produits dans ce type d'applications. On peut également utiliser la voie injectable lorsque cela se révèle nécessaire, et en particulier, la voie intraveineuse mais également la voie intrapéritonéale, la voie intranasale, la voie transdermique, la voie intramusculaire ou la voie intra-artérielle.  Agents or vehicles that can be used in formulations (liquid and / or injectable and / or solid) include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, and the like. acacia. The compositions may be formulated as injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules. It may in some cases be advantageous to provide controlled release forms including sustained release by known galenic forms. The compounds or compositions according to the invention can be administered in a pharmaceutically acceptable form by one of the different routes known for this type of active principles, although the oral route, in particular in the form of capsules or tablets, is the preferred route for this type of products in this type of applications. The injectable route may also be used when necessary, and in particular, the intravenous route but also the intraperitoneal route, the intranasal route, the transdermal route, the intramuscular route or the intra-arterial route.

De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés. Pour la voie orale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme de comprimés, capsules ou préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. Pour la voie injectable, les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de composés selon l'invention pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes, dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés, ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières. Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture 30 des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.  Preferably, the subject of the invention is the use of compounds of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered orally, in particular in the form of capsules or tablets. For the oral route, the pharmaceutical compositions according to the invention can be in the form of tablets, capsules or liquid preparations such as elixirs and suspensions containing various masking substances of color, flavor and stabilization. In order to produce the oral dosage forms according to the invention, in particular capsules, the active substance can be mixed with various conventional materials such as starch, calcium carbonate, lactose, sucrose and dicalcium phosphate to facilitate the treatment process. encapsulation. Magnesium stearate, as an additive, provides a useful lubricant function if necessary. For the injectable route, the active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable sterile injectable liquid, such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture of these two liquids for a period of time. intravenous administration. Other routes of administration may include, but are not limited to, subcutaneous implants, as well as oral, sublingual, transdermal, topical, intranasal, or rectal administrations. Biodegradable and non-biodegradable delivery systems may also be employed. According to a particular embodiment, the subject of the invention is the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered according to one of the preceding routes, dosed with 1 to 1000 mg of active principle for a composition formulated in the form of capsules or tablets, or from 0.1 to 500 mg of active ingredient for a composition formulated as suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations, administered in human therapy in one or more daily doses. In the case of use for animals, the usable daily dose is between 0.01 and 100 mg per kg. Other aspects and advantages of the present invention will become apparent from the following examples, which should be considered as illustrative and not limiting.

EXEMPLES 5 Abréviations ACN = acétonitrile APTS = acide para-toluène sulfonique BBr3 = tribromure de brome 10 Bn = benzyl t-Bu = tert-butyl Boc = tert-butyloxycarbonyl CDC13 = Chloroforme deutérié CDI = 1, 1 ' -carbonyldiimidazo le 15 DBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DCM = dichlorométhane DMAP = N,N-diméthylaminopyridine DMF = diméthyl formamide DMSO = diméthylsulfoxyde 20 Éq. = équivalent Et = éthyl Et2O = diéthyléther ou éther éthylique EtOAc = acétate d'éthyle EtOH = éthanol 25 HC1 = acide chlorhydrique HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate H2SO4 = acide sulfurique K2CO3 = carbonate de potassium KI = Iodure de potassium 30 KOH = hydroxyde de potassium LDA = diisopropylamidure de lithium LAH = hydrure de lithium et d'aluminium Me = méthyl MeOH = méthanol MgSO4 = sulfate de magnésium NaBH4 = borohydrure de sodium NaBH3CN = cyanoborohydrure de sodium NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium NaC1= chlorure de sodium Na2CO3 = carbonate de sodium NaH = hydrure de sodium NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium NaOH = hydroxyde de sodium Na2SO4 = sulfate de sodium NH4C1 = chlorure d'ammonium Ph = phényl Ph3P = triphénylphosphine TBME = tert-butyl méthyl éther TEA = triéthylamine TFA = acide trifluoroacétique THF = tétrahydrofurane Rdt = rendement L = litre(s) mL = millilitre(s) gL = micro litre(s) mM = millimo luire M = micromolaire nM = nanomolaire mmol = millimole(s) mol = micromole(s) g = gramme(s) mg = milligramme(s) 5 g = microgramme(s) TA = température ambiante Pf = point de fusion HPLC = chromatographie liquide à haute pression LCMS ou HPLC/MS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse 10 APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique Tps rét. = Temps de rétention FM = formule moléculaire PM = poids moléculaire RMN = Résonance Magnétique Nucléaire 15 Matériels et méthodes  EXAMPLES Abbreviations ACN = acetonitrile APTS = para-toluenesulfonic acid BBr3 = bromine tribromide Bn = benzyl t-Bu = tert-butyl Boc = tert-butyloxycarbonyl CDCl3 = deuterated chloroform CDI = 1,1'-carbonyldiimidazo DBU = 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DCM = dichloromethane DMAP = N, N-dimethylaminopyridine DMF = dimethylformamide DMSO = dimethylsulfoxide Eq. = equivalent Et = ethyl Et2O = diethyl ether or ethyl ether EtOAc = ethyl acetate EtOH = ethanol HC1 = hydrochloric acid HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate H2SO4 = sulfuric acid K2CO3 = potassium carbonate KI = potassium iodide KOH = sodium hydroxide potassium LDA = lithium diisopropylamide LAH = lithium aluminum hydride Me = methyl MeOH = methanol MgSO4 = magnesium sulfate NaBH4 = sodium borohydride NaBH3CN = sodium cyanoborohydride NaBH (OAc) 3 = sodium triacetoxyborohydride NaCl = sodium chloride Na2CO3 = sodium carbonate NaH = sodium hydride NaHCO3 = sodium hydrogencarbonate NaOH = sodium hydroxide Na2SO4 = sodium sulfate NH4Cl = ammonium chloride Ph = phenyl Ph3P = triphenylphosphine TBME = tert-butyl methyl ether TEA = triethylamine TFA = acid trifluoroacetic acid THF = tetrahydrofuran Yield = yield L = liter (s) mL = milliliter (s) gL = micro liter (s) mM = millimo gloss M = micromolar nM = n anomolar mmol = millimole (s) mol = micromole (s) g = gram (s) mg = milligram (s) 5 g = microgram (s) TA = ambient temperature Pf = melting point HPLC = LCMS high pressure liquid chromatography or HPLC / MS = liquid chromatography coupled with mass spectroscopy APCI = chemical ionization at atmospheric pressure Tps ret. = Retention time FM = molecular formula PM = molecular weight NMR = Nuclear Magnetic Resonance 15 Materials and methods

1. Procédures utilisés pour préparer et caractériser les molécules chimiques Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de 20 synthèse organique et de synthèse parallèle classiques. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UP50DB-5m C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm. 25 Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05).  1. Procedures Used to Prepare and Characterize Chemical Molecules The compounds of the invention were obtained using conventional organic synthesis and parallel synthesis methods. The HPLC spectra were carried out on a Shimadzu SCL10A apparatus and a UP50DB-5m C18 Uptisphere column (4.6 × 50 mm) with a flow rate of 4 ml / min and at a wavelength of 220 nm. The HPLC / MS analyzes were carried out on a Plateform LC Micromass spectrometer (TSK gel super ODS column 4.6 mm ID x 5 cm, flow rate 2.75 ml / min, gradient: 100% A to 100% B in 3 min, plateau of 100% B 1 min, solvent A = water / 0.05% trifluoroacetic acid and solvent B = acetonitrile / water / trifluoroacetic acid 80/20 / 0.05).

Les spectres RMN 1H ont été obtenus sur un spectromètre à onde pulsée BRUCKER Avance 400, opérant à 400 MHz pour la RMN du proton. Les valeurs des déplacements chimiques (ô) sont exprimées en parties par million (ppm). La référence utilisée est le tétraméthylsilane (TMS, ô = 0.00 ppm). Dans la description des spectres, les multiplicités des signaux sont indiquées à l'aide des abréviations suivantes : s, d, dd, t, q, m, M signifiant respectivement singulet, doublet, doublet de doublet, triplet, quadruplet, multiplet et massif.  1 H NMR spectra were obtained on a BRUCKER Avance 400 pulsed wave spectrometer operating at 400 MHz for proton NMR. Chemical shift values (δ) are expressed in parts per million (ppm). The reference used is tetramethylsilane (TMS, δ = 0.00 ppm). In the description of the spectra, the multiplicities of the signals are indicated by means of the following abbreviations: s, d, dd, t, q, m, M respectively signifying singlet, doublet, doublet of doublet, triplet, quadruplet, multiplet and massive .

Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux décrits ci-après ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.  Unless otherwise mentioned the products used for the preparation of the compounds of general formula (I) are commercial and have been used without preliminary purification. The experimental protocols described below are in no way limiting and are given by way of illustration.

1. Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules de type leucémiques U937 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale CX choisie. A titre d'exemple, 1.10-4 M, 5.10-s M, 2,5.10-s M, 1,3.10-s M, 6,3.10-6 M, 3,1.10-6 M, 1,6.10-6 M et 7,8.10-' M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution successive d'une solution de DMSO (100 %) avec le même milieu de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester. Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 L d'une suspension de cellules U937 à la concentration de 2,5 104 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 L d'un échantillon à la concentration 2 fois CX sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée en utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : [Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)] % Inh.(Cx) =100 x [ 1 - [Lum. (éch. Contrôle Cx) -Lum. (Blanc)] 10 dans laquelle • Lum. (éch. Composé CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Lum. (éch. Contrôle CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant 15 • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 L de milieu de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine)  1. Procedure for determining an IC50 on leukemia-like cells U937 The test compound is dissolved in DMSO (100%) at a concentration of 1.10.2 M (mother solution) and then 8 samples of 8 different concentrations are prepared by successive dilution with the complete cell culture medium (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g / ml Gentamycin). For each sample, the dilution volume is adjusted to obtain a concentration equal to twice the final concentration CX chosen. For example, 1.10-4 M, 5.10-s M, 2.5 × 10 -5 M, 1.3 × 10 -5 M, 6.3 × 10 -6 M, 3.1 × 10 -6 M, 1.6 × 10 -6 M and 7.8 x 10- M is a standard range of 8 final concentrations. In parallel, 8 control samples are prepared by successively diluting a solution of DMSO (100%) with the same cell culture medium (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g / ml Gentamycin). chosen dilution volumes being strictly identical to those used for the preparation of the samples of the test compound. In a 96-well white non-transparent plate (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 L of a U937 cell suspension at a concentration of 2.5 × 10 4 cells / ml in RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L medium Glutamine + 40 g / ml of Gentamycin are deposited in each well, ie 2500 cells per well. 100 L of a 2X CX sample are added (one sample per well) and the medium is homogenized. After 144h of incubation at 37 ° C. under one atmosphere (5% CO 2, 90-95% humidity), the quantification of the viability of the cells in culture is carried out by measuring the levels of ATP using the test of CellTiter-G1oTM luminescent analysis provided by Promega Corporation following the supplier's instructions. The luminescence in each well is measured using a counter, VICTOR21420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). For each final concentration Cx of the test compound, the percentage inhibition of cell proliferation (% Inh. (C ')) is obtained by applying the following formula: [Lum. (Cx compound) - Lum. (White)]% Inh. (Cx) = 100 x [1 - [Lum. (Check Cx control) -Lum. (White)] 10 in which • Lum. (CX compound) = average luminescence measurements of three wells from the test sample to the final concentration C. • Lum. (CX Control) = average of the luminescence measurements of three wells of the corresponding control sample 15 • Lum. (white) = average luminescence measurements of eight wells comprising only 200 L of cell culture medium (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g / ml Gentamycin)

La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une 20 inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semilogarithmiques.  IC 50 is the concentration of compound required to achieve 50% inhibition of cell proliferation; these values are calculated with XLfit 3 software (ID Business Solutions Ltd., UK) from semilogarithmic curves.

II. Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules du cancer du sein MDA-25 MB231 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 30 40 g/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale Cx choisie. A titre d'exemple, 1.10-4 M, 5.10-5 M, 2,5.10-s M, 1,3.10-s M, 6,3.10-6 M, 3,1.10-6 M, 1,6.10-6 M et 7,8.10-' M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution d'une solution de DMSO (100 %) avec même le milieu de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester. Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 L d'une suspension de cellules MDA-MB231 à la concentration de 1.25 104 cellules/ml dans un milieu E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 L d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).  II. Procedure for determining an IC50 on MDA-25 MB231 breast cancer cells The test compound is dissolved in DMSO (100%) at a concentration of 1.10.2 M (mother solution) and then 8 samples of 8 different concentrations are prepared by successive dilution with the complete cell culture medium (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% non-essential amino acids + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g / ml Gentamycin). For each sample, the dilution volume is adjusted to obtain a concentration equal to twice the final concentration Cx chosen. By way of example, 1.10-4 M, 5.10-5 M, 2.5 × 10 -5 M, 1.3 × 10 -6 M, 6.3 × 10 -6 M, 3.1 × 10 -6 M, 1.6 × 10 -6 M and 7.8 x 10- M is a standard range of 8 final concentrations. In parallel, 8 control samples are prepared by diluting a solution of DMSO (100%) with even the cell culture medium (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% non-essential amino acids + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g / ml Gentamycin), the dilution volumes chosen being strictly identical to those used for the preparation of the samples of the test compound. In a 96-well white, non-transparent plate (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 μl of a suspension of MDA-MB231 cells at a concentration of 1.25 × 10 4 cells / ml in E-MEM medium Cambrex + 10% FBS, + 1% of non-essential amino acids + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g / ml of Gentamycin are deposited in each well or 2500 cells per well. 100 L of a 2 x Cx sample are added (one sample per well) and the medium is homogenized. After 144h of incubation at 37 ° C. under one atmosphere (5% CO 2, 90-95% humidity), the quantification of the viability of the cells in culture is carried out by measuring the levels of ATP using the test of CellTiter-G1oTM luminescent analysis provided by Promega Corporation following the supplier's instructions. The luminescence in each well is measured using a counter, VICTOR21420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).

Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : [Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)] [Lum. (éch. Contrôle Cx) - Lum. (Blanc)] dans laquelle • Lum. (éch. Composé CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Lum. (éch. Contrôle CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits 30 comprenant uniquement 200 L de milieu de culture cellulaire (E-MEM % Inh.(Cx) =100 x [ 1 - Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine)  For each final concentration Cx of the test compound, the percentage inhibition of cell proliferation (% Inh. (C ')) is obtained by applying the following formula: [Lum. (Cx compound) - Lum. (White)] [Lum. (Check Cx control) - Lum. (White)] in which • Lum. (CX compound) = average luminescence measurements of three wells from the test sample to the final concentration C. • Lum. (CX Control) = average of the luminescence measurements of three wells of the corresponding control sample • Lum. (white) = average luminescence measurements of eight wells comprising only 200 L of cell culture medium (E-MEM% Inh. (Cx) = 100x [1-Cambrex + 10% FBS, + 1% of acids non-essential amines + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g / ml Gentamycin)

La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semilogarithmiques.  IC50 is the concentration of the compound required to achieve a 50% inhibition of cell proliferation; these values are calculated with XLfit 3 software (ID Business Solutions Ltd., UK) from semilogarithmic curves.

III. Procédure pour déterminer un pourcentage d'inhibition ou une CI50 surdes cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) stimulées à la PHA La prolifération des cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) est mesurée grâce à l'incorporation d'une base marquée (thymidine tritiée) au niveau de l'ADN des cellules nouvellement formées. Dans des plaques de 96 puits à fonds ronds stériles (NUNC 163320), 160 L d'une suspension de cellules PBMC à la concentration de 312 500 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 avec Hepes et Glutamax (GIBCO BRL 72400-021) + 10% FCS inactivé (GIBCO BRL 10500-064) + 1% antibiotiques (Pénicilline û Streptomycine ; GIBCO BRL 15070-063) sont déposés dans chaque puits soit 50000 cellules par puits. 20 L d'un échantillon à la concentration 10 fois CX sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 30 minutes d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), 20 L de PHA à 20 g/mL sont ajoutés. Les plaques sont incubés à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) pendant 66 heures puis sont ajoutés 20 L d'un mélange de [3H] thymidine à 50 Ci/ml et de thymidine froide à 200 M dans le milieu de culture. L'incubation des plaques à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) est poursuivie pendant 6 heures puis les échantillons sont transférés et filtrés au travers d'une plaque multiscreen filtrante (Millipore û MADV N65 (0.65 m durapore)). Les filtres sont rincés 3 fois à l'aide de 200 L de PBS puis transférés dans des fioles contenant 4 mL de liquide scintillant Formula 989. La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur LS 1701 (LS series, Beckman) Pour chaque concentration finale CX du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante :  III. Procedure for Determining Percentage Inhibition or IC50 on PHA-stimulated Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) Proliferation of Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) is Measured by Incorporation of a Marked Base (Tritiated Thymidine) ) at the DNA level of the newly formed cells. In sterile round bottom 96-well plates (NUNC 163320), 160 L of PBMC cell suspension at 312 500 cells / ml in RPMI1640 medium with Hepes and Glutamax (GIBCO BRL 72400-021) + 10 Inactivated% FCS (GIBCO BRL 10500-064) + 1% antibiotics (Penicillin-Streptomycin, GIBCO BRL 15070-063) are deposited in each well, ie 50000 cells per well. 20 L of a 10X CX sample are added (one sample per well) and the medium is homogenized. After 30 minutes of incubation at 37 ° C. under an atmosphere (5% CO 2, 90-95% humidity), 20 L of PHA at 20 g / ml are added. The plates are incubated at 37 ° C. under an atmosphere (5% CO 2, 90-95% humidity) for 66 hours, then 20 L of a mixture of [3H] thymidine at 50 Ci / ml and cold thymidine at 200 M are added. in the culture medium. Incubation of the plates at 37 ° C. under an atmosphere (5% CO 2, 90-95% humidity) is continued for 6 hours then the samples are transferred and filtered through a multiscreen filtering plate (Millipore - MADV N65 (0.65 m Durapore)). The filters are rinsed 3 times with 200 L of PBS and then transferred to flasks containing 4 ml of Formula 989 glittering liquid. The radioactivity is measured using an LS 1701 counter (LS series, Beckman). each final concentration CX of the test compound, the percentage inhibition of cell proliferation (% Inh. (C ')) is obtained by applying the following formula:

[Rad. Composé (Cx) ] % Inh.(Cx) =100 x [ 1 - ] [Rad. Contrôle] dans laquelle  [Rad. Compound (Cx)]% Inh. (Cx) = 100 x [1 -] [Rad. Control] in which

• Rad. Composé (C') = moyenne des mesures de radioactivité des trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C.  • Rad. Compound (C ') = average of the radioactivity measurements of the three wells of the sample to be tested at the final concentration C.

• Rad. Contrôle = moyenne des mesures d'absorbance des huit puits contrôle (absence de composé) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel Hill (Application RCI, DPM, LS1701)) à partir de courbes semi-logarithmiques.  • Rad. Control = average of the absorbance measurements of the eight control wells (absence of compound) The IC50 is the concentration of the compound necessary to obtain a 50% inhibition of cell proliferation; these values are calculated with Hill software (Application RCI, DPM, LS1701)) from semi-logarithmic curves.

IV. Procédure pour déterminer l'effet antitumoral in vivo des produits testés Induction tumorale  IV. Procedure for determining the in vivo antitumor effect of the products tested tumor induction

Des cellules U937 viables dans un volume de 200 gl de milieu de culture RPMI sont injectées de manière sous cutanée dans le flanc droit d'une souris SCID. L'injection des cellules est réalisée 24 heures après l'irradiation complète du corps avec une source y (l,8 Gy, Co60, INRA BRETENIERE, Dijon, France). Plan du traitement  U937 viable cells in a volume of 200 μl of RPMI culture medium are injected subcutaneously into the right flank of a SCID mouse. The injection of the cells is carried out 24 hours after complete irradiation of the body with a y source (1.8 Gy, Co60, INRA BRETENIERE, Dijon, France). Treatment plan

Le traitement est initié quand les tumeurs ont atteint un volume moyen d'environ 50 mm3. Les souris sont réparties au hasard dans des groupes de 10 souris de façon à ce que la moyenne du volume tumoral de chaque groupe ne soit pas différente statistiquement des autres groupes (analyse de la variance).  Treatment is initiated when the tumors have reached an average volume of about 50 mm3. The mice are randomly assigned to groups of 10 mice so that the mean tumor volume of each group is not statistically different from the other groups (variance analysis).

Pour chaque dose de composé test, une quantité appropriée de produit est mis en suspension dans du Tween-20 (Ref P7949, Sigma). Les suspensions sont ensuite diluées dans de l'eau de façon à atteindre la concentration désirée du compose test et une concentration finale de Tween-20 de 1% (v/v) Les souris reçoivent des injections intrapéritonéales (IP) répétées du véhicule (Tween-20 1% (v/v) ou du composé du test à la dose et conformément au plan de traitement chois (1 fois par jour ou 2 fois par jour pendant 30 jours). Pour les traitements par voie orale les produits et le véhicule sont administrés par gavage.  For each dose of test compound, an appropriate amount of product is suspended in Tween-20 (Ref P7949, Sigma). The suspensions are then diluted in water to reach the desired concentration of the test compound and a final Tween-20 concentration of 1% (v / v). The mice receive repeated intraperitoneal (IP) injections of the vehicle (Tween 1% (v / v) or the test compound at the dose and according to the chosen treatment plan (once a day or twice a day for 30 days) For oral treatments the products and the vehicle are administered by gavage.

Détermination du volume tumoral La longueur et la largeur de la tumeur sont mesurées deux fois par semaine à l'aide d'un pied à coulisse et le volume de la tumeur est estimé par la formule : 10 volume tumoral = (largeur x longueur)/2.  Determination of tumor volume The length and width of the tumor are measured twice a week using calipers and the volume of the tumor is estimated by the formula: tumor volume = (width x length) / 2.

Exemple Ex-1 : 2-(4- {5- [4-(3,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl}-pipérazin- l-yl)-N-isopropylacétamide 15 Etape 1 : préparation de Int-1 ((3,4-dichloro-phényl)-(4-méthoxy-phényl)-méthanone) Dans un tricol, 13,6 g de chlorure d'aluminium (101,8 mmol)., 1,1 éq) sont mis en solution dans 30 mL de DCM sur tamis puis 150 mL d'une solution de DCM sur tamis contenant 10,1 mL d'anisole (92,5 mmol.) et 19,4 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle (92,5 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. Après addition de cette solution, le 20 milieu réactionnel est agité 1 h à T.A. puis versé sur un mélange eau/glace et extrait au DCM. La phase organique est lavée, successivement, avec une solution HC1 1N, une solution de soude 1N, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-1 est obtenu sous la forme d'un solide 25 blanc (27,3 g ; Rdt : 95 % ; FM = C14H1oC12O2; PM = 281,14 ; RMN (CDC13) : 7.84 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 6.98 (2H, d), 3.90 (3H, s)).  Example Ex-1: 2- (4- {5- [4- (3,4-Dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int- 1 ((3,4-dichloro-phenyl) - (4-methoxy-phenyl) -methanone) In a tricolor, 13.6 g of aluminum chloride (101.8 mmol), 1.1 eq) are put in solution in 30 mL of DCM on a sieve and then 150 mL of a DCM solution on sieves containing 10.1 mL of anisole (92.5 mmol) and 19.4 g of 3,4-dichlorobenzoyl chloride (92 5 mmol, 1 eq.) Are added dropwise. After adding this solution, the reaction medium is stirred for 1 hour at RT and then poured into a water / ice mixture and extracted with DCM. The organic phase is washed successively with a 1N HCl solution, a 1N sodium hydroxide solution, water and then a saturated aqueous solution of NaCl. The organic phase is collected, dried over MgSO4, filtered and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. Compound Int-1 is obtained as a white solid (27.3 g, yield: 95%, FM = C14H1oCl2O2, MW = 281.14, NMR (CDCl3): 7.84 (1H, d), 7.79). (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 6.98 (2H, d), 3.90 (3H, s)).

Etape 2 : préparation de Int-2 ((3,4-dichloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone) Dans un ballon de 500 mL, 26,7 g de 3,4-dichloro-phényl)-(4-méthoxy-phényl)- 30 méthanone Int-1 (95 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 200 mL d'acide acétique glacial puis 150 mL d'acide bromhydrique à 47 % sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé 24 h au reflux du solvant. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré, rincé à l'eau abondamment puis au pentane. Le composé Int-2 est obtenu sous la forme d'un solide beige (20,8 g ; Rdt : 80 % ; FM = C13H8C12O2; PM = 267,11 ; RMN (CDC13) : 7.85 (1H, d), 7.76 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 6.93 (2H, d), 5.59 (1H, s)).Step 2: Preparation of Int-2 ((3,4-dichloro-phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) -methanone) In a 500-mL flask, 26.7 g of 3,4-dichlorophenyl) (4-methoxy-phenyl) methanone Int-1 (95 mmol, 1 eq) are dissolved in 200 ml of glacial acetic acid and then 150 ml of 47% hydrobromic acid are added dropwise. The reaction medium is heated for 24 hours under reflux of the solvent. After cooling to room temperature, the reaction medium is filtered, rinsed with plenty of water and then with pentane. The compound Int-2 is obtained in the form of a beige solid (20.8 g, yield: 80%, FM = C 13 H 18 Cl 2 O 2, MW = 267.11, NMR (CDCl 3): 7.85 (1H, d), 7.76 ( 2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 6.93 (2H, d), 5.59 (1H, s)).

Etape 3 : préparation de Int-3 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(3,4-dichloro-phényl)-méthanone) Dans un ballon de 500 mL, 5 g de 3,4-dichloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)méthanone Int-2 (18.7 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 100 mL d'acétonitrile, puis 7.8 g de K2CO3 (56.1 mmol, 3 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h puis 5.1 mL de 1,5-dibromopentane (37.4 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du pentane entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré et le composé Int-3 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (3,3 g ; Rdt : 78% ; FM = C18H17BrC12O2; PM = 416,14 ; RMN (CDC13) : 7.84 (1H, d), 7. 78 (2H, d), 7.58 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 6.97 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.66 (2H, m)).Step 3: Preparation of Int-3 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -phenyl] - (3,4-dichloro-phenyl) -methanone) In a 500-mL flask, 5 g of 3,4-dichloro -phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) methanone Int-2 (18.7 mmol, 1 eq.) are dissolved in 100 mL of acetonitrile, then 7.8 g of K2CO3 (56.1 mmol, 3 eq) are added. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 1 h and then 5.1 ml of 1,5-dibromopentane (37.4 mmol, 2 eq) are added. The mixture is refluxed with the solvent for 4 hours. The reaction medium is cooled to room temperature and filtered. The filtrate is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue is triturated in pentane resulting in the formation of a precipitate. The solid is filtered and the Int-3 compound is isolated as a white powder (3.3 g, yield: 78%, FM = C 18 H 17 BrCl 2 O 2, MW = 416.14, NMR (CDCl 3): 7.84 (1H, d), 7. 78 (2H, d), 7.58 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 6.97 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H); , m), 1.88 (2H, m), 1.66 (2H, m)).

Etape 4: préparation de Ex-1 (2-(4-{5-[4-(3,4-dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 300 mg de [4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(3,4-dichlorophényl)-methanone Int-3 (0.72 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 5 mL d'acétonitrile, puis 299 mg de K2CO3 (2.16 mmol, 3 éq.) et 134 mg de N-isopropyl-1- pipérazine acétamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 95/5). Le composé Ex-1 est repris dans de l'éther éthylique. La solution obtenue est acidifiée avec de l'éther chlorhydrique entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré et le chlorhydrate du composé Ex-1 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (229 mg ; Rdt : 57% ; FM =C27H35C12N3O3. HC1; PM hors sel =520,50 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 520.0 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.4 (1H, M), 7.88 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.78 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.11 (2H, d), 4.12 (2H, t), 3.10-4.00 (13H, M), 1.80 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.09 (6H, d)).Step 4: Preparation of Ex-1 (2- (4- {5- [4- (3,4-dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide a 50 ml flask, 300 mg of [4- (5-bromo-pentyloxy) -phenyl] - (3,4-dichlorophenyl) -methanone Int-3 (0.72 mmol, 1 eq.) are dissolved in 5 ml. mL of acetonitrile, then 299 mg of K2CO3 (2.16 mmol, 3 eq.) and 134 mg of N-isopropyl-1-piperazine acetamide are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 24 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature, taken up in 20 ml of water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is collected, dried over MgSO4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH 95/5). The compound Ex-1 is taken up in ethyl ether. The solution obtained is acidified with hydrochloric ether resulting in the formation of a precipitate. The solid is filtered and the hydrochloride of compound Ex-1 is isolated in the form of a white powder (229 mg, Yield: 57%, FM = C 27 H 35 Cl 2 N 3 O 3, HCl, PM excluding salt = 520.50, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 520.0 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 8.4 (1H, M), 7.88 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.78 (2H, d); ), 7.64 (1H, d), 7.11 (2H, d), 4.12 (2H, t), 3.10-4.00 (13H, M), 1.80 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.09 (6H, d)).

Exemple Ex-2 : 2-(4- {5- [4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl}-pipérazin- l-yl)-N-isopropylacétamide Etape 1 : préparation de Int-4 ((2,4-dichloro-phényl)-(4-méthoxy-phényl)-méthanone) Le composé Int-4 est obtenu à partir de l'anisole (8.04 mL, 73.99 mmol.) et du chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle (10.35 mL, 73.99 mmol, 1 éq) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-1. Le composé Int-4 est obtenu sous la forme d'un solide (21,76 g ; Rdt : quantitatif (100 %) ; FM = C14H10C12O2 ; PM = 281,14 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 98 % ; m/z = 281,33 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.77 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.05 (2H, d), 3. 92 (3H, s)).  Example Ex-2: 2- (4- {5- [4- (2,4-Dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int-4 ((2,4-dichloro-phenyl) - (4-methoxy-phenyl) -methanone) Compound Int-4 is obtained from anisole (8.04 mL, 73.99 mmol) and 2,4-dichloroethane. dichlorobenzoyl (10.35 mL, 73.99 mmol, 1 eq) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-1 compound. The compound Int-4 is obtained in the form of a solid (21.76 g, Yield: quantitative (100%), FM = C14H10Cl2O2, MW = 281.14, LCMS (ES): purity = 98%; z = 281.33 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.77 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.05 (2H, d); ), 3.92 (3H, s)).

Etape 2 : préparation de Int-5 ((2,4-dichloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone) Le composé Int-5 est obtenu à partir du composé Int-4 (21.76 g, 77.32 mmol) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-2. Le composé Int-5 est obtenu sous la forme d'une huile orange (18,8 g ; Rdt : 91 %; FM = C13H8C12O2 ; PM = 267,11 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 94 % ; m/z = 267,40 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.54 (2H, d), 7.50 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 6.75 (2H, d)).Step 2: Preparation of Int-5 ((2,4-dichloro-phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) -methanone) The compound Int-5 is obtained from the compound Int-4 (21.76 g, 77.32 mmol) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-2. Compound Int-5 is obtained in the form of an orange oil (18.8 g, Yield: 91%, FM = C13H8Cl2O2, MW = 267.11, LCMS (ES): purity = 94%, m / z = 267.40 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.54 (2H, d), 7.50 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 6.75 (2H, d)) .

Etape 3 : préparation de Int-6 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(2,4-dichloro-phényl)-méthanone) Le composé Int-6 est obtenu à partir du composé Int-5 (5 g, 18.72 mmol) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-6 est obtenu sous la forme d'une huile jaune (5,88 g ; Rdt : 75% ; FM = C18H17BrC12O2 ; PM = 416,14 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 416,87 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.76 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.02 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.48 (2H, t), 1.90 (4H, M), 1.63 (2H, m)).Step 3: Preparation of Int-6 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -phenyl] - (2,4-dichloro-phenyl) -methanone The compound Int-6 is obtained from the compound Int-5 ( 5 g, 18.72 mmol) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. Compound Int-6 is obtained in the form of a yellow oil (5.88 g, yield: 75%, FM = C 18 H 17 BrCl 2 O 2, MW = 416.14, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 416.87 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.76 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.02 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.48 (2H, t), 1.90 (4H, M), 1.63 (2H, m)).

Etape 4: préparation de Ex-2 (2-(4-{5-[4-(2,4-dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin- 1 -yl) -N-isopropyl- acétamide) Le composé Ex-2 est obtenu à partir du composé Int-6 (500 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le chlorhydrate du composé Ex-2 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (164 mg ; Rdt : 22.3% ; FM =C27H35C12N3O3. HC1; PM hors sel =520,50 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 520.0 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.74 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.04 (2H, d), 4.14 (2H, t), 3.30-4.10 (13H, M), 1.93 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.19 (6H, d)).Step 4: Preparation of Ex-2 (2- (4- {5- [4- (2,4-dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide Ex-2 compound is obtained from the compound Int-6 (500 mg) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. The hydrochloride of compound Ex-2 is isolated in the form of a white powder (164 mg, Yield: 22.3%, FM = C 27 H 35 Cl 2 N 3 O 3, HCl, PM excluding salt = 520.50, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 520.0 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.74 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.04 (2H, d); ), 4.14 (2H, t), 3.30-4.10 (13H, M), 1.93 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.19 (6H, d)).

Exemple Ex-3 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-isopropylacétamide Etape 1 : préparation de Int-7 ([4-(5-chloro-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Dans un tricol de 500 mL, 11.6 g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)méthanone (50 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 110 mL de DMF, puis 13.8 g de K2CO3 (100 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 80 C pendant 1h puis 60 mL d'une solution de DMF contenant 19.2 mL de 1,5-dichloropentane (150 mmol, 3 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 C pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/AcOEt , 90/10). Le composé Int-7 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (13,3 g ; Rdt : 79% ; FM = C18H18Cl2O2; PM = 337.25 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 337.95 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.06 (2H, t), 3.59 (2H, t), 1.85 (4H, M), 1.66 (2H, m)).Example Ex-3: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int-7 ([ 4- (5-chloro-pentyloxy) -phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone) 11.6 g of (4-chloro-phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) -methanone (500 g) 50 mmol, 1 eq.) Are dissolved in 110 ml of DMF, then 13.8 g of K2CO3 (100 mmol, 2 eq.) Are added. The reaction medium is stirred at 80 ° C. for 1 h and then 60 ml of a DMF solution containing 19.2 ml of 1,5-dichloropentane (150 mmol, 3 eq.) Are added. The whole is heated at 80 C for 4 hours. The reaction medium is cooled to room temperature and filtered. The filtrate is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and then washed with a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / AcOEt, 90/10). Compound Int-7 is isolated in the form of a white powder (13.3 g, Yt = 79%, FM = C18H18Cl2O2, MW = 337.25, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 337.95 [ M + H + + NMR (CDCl3): 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.06 (2H, t), 3.59 (2H, t), 1.85 (4H, M), 1.66 (2H, m)).

Etape 2: préparation de Ex-3 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 674.5 mg de [4-(5-chloro-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-7 (0.72 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 7 mL d'acétonitrile, puis 828 mg de K2CO3 (3 éq.) et 741 mg de N-isopropyl-1-pipérazine acétamide (2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-3 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (788 mg ; Rdt : 81% ; FM =C27H36C1N3O3 ; PM =486.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 486.7 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.83 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2. 50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.05 (6H, d)). Exemples Ex-4 à Ex- 15 Les composés Ex-4 à Ex-15 sont obtenus à partir du composé intermédiaire Int-7 et des amines appropriées dans dacétonitrile en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-3. Ex. Amine Nom produit FM MW Pureté m/z utilisée IUPAC (%) Ex-4 4-(2-hydroxy-4-Chloro-phenyl)-(4- C24H31C1N203 430.98 90.70% 431.5 ethyl)-{5-[4-(2-hydroxy- piperazine ethyl)-piperazin-1yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-5 4-(4-methoxy (4-Chloro-phenyl)C29H33C1N203 493.05 97.90% 493.6 phenyl) (4 {54444 piperazine methoxy phenyl) piperazin-l-yl]-en lox hen 1 p t3 y}-p y )- methanone Ex-6 4 benzyl {4-[5-(4-Benzyl-C29H33C1N202 477.05 100% 477.6 piperazine piperazin l yl) pentyloxy]-phenyl}- (4-chloro-phenyl)- methanone Ex-7 4 phenyl (4-Chloro-phenyl) - C28H31C1N2O2 463.02 100% 463.5 piperazine {4-[5-(4-phenyl- piperazin-1-yl)- pentyloxy]-phenyl}- methanone Ex-8 4 (3-methoxy (4-Chloro-phenyl)- C29H33C1N2O3 493.05 100% 493.6 phenyl) (4 {54443 piperazine methoxy phenyl) piperazin-l-yl]- pent3loxy} -phen 1 y )-methanone Ex-9 4 pyridin 2 yl (4-Chloro-phenyl) - C27H30C1N3O2 464.01 100% 464.6 piperazine {4-[5-(4-pyridin-2yl-piperazin-1-yl)-pentyloxy]-phenyl}- methanone Ex-10 4 pyrimidin 2(4-Chloro-phenyl) -C26H29C1N4O2 465.00 100% 465.5 1 i ine {4-[5-(4-pyrimidin- y p p eraz 2-yl-piperazin-l-yl)- pentyloxy]-phenyl}methanone Ex-11 4-(2-methoxy (4-Chloro-phenyl)- C29H33C1N2O3 493.05 100% 493.6 phenyl) (4 {5 [4 (2 piperazine methoxy phenyl) piperazin-l-yl]pent3loxy} -phen 1 y )-methanone Ex-12 piperidine-4- 1- {5- [4- (4-ChloroC25H30C1NO4 443.98 92.80% 444.5 carboxylic acid benzoyl)-phenoxy]- methyl ester pentyl}-piperidine-4- carboxylic acid methyl ester E x-13 4-(4-Chloro-phenyl)- C24H30C1NO3 415.96 100% 416.2 hydroxymethyl{4-[5-(4-piperidine hydro xymethyl- piperidin-l-yl)- pentyloxy]-phenyl}methanone Ex-14 2-(piperazin-1- 2-(4-{5-[4-(4- C28H36C1N3O3 498.07 100% 498.2 y1) 1 Chloro-benzoyl) - pyrrolidin-l-yl- phenoxy] pentyl} ethanone piperazin-1-yl)-1- pyrrolidin- 1 -yl- ethanone Ex-15 2-(piperazin-1-2-(4-{5-[4-(4- C31H36C1N3O3 534.10 100% 534.2 Yl) N methyl Chloro-benzoyl) - N-phenyl- phenoxy] pentyl} acetamide piperazin- 1 -yl) -N-methyl-N-phenyl- acetamide Exemple Ex-16 : {4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-1-yl)-pentyloxy]-phényl}-(4-chloro-phényl) -méthanone Etape 1 : préparation de Int-8 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Dans un ballon de 500 mL, 20.5 g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)méthanone (88.1 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 200 mL d'acétonitrile, puis 24.4 g de K2CO3 (176 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h puis 24 mL de 1,5-dibromopentane (176 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du pentane entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré et le composé Int-8 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (21.8 g ; Rdt : 65% ; FM = C18H18BrC1O2; PM = 381.70 ; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.06 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1. 95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.66 (2H, m)).Step 2: Preparation of Ex-3 (2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide In a flask of 50 mL, 674.5 mg of [4- (5-chloro-pentyloxy) -phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone Int-7 (0.72 mmol, 1 eq) are dissolved in 7 mL of water. acetonitrile, then 828 mg of K2CO3 (3 eq) and 741 mg of N-isopropyl-1-piperazine acetamide (2 eq) are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 48 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 20 ml of water and then extracted with AcOEt. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH4OH, 95/5 / 0.5). The compound Ex-3 is isolated in the form of a white powder (788 mg, Yield: 81%, FM = C 27 H 36 ClN 3 O 3, MW = 486.06, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 486.7 [M + H1 + NMR (DMSO-d6): 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.83 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.05 (6H, d)). Examples Ex-4 to Ex- Ex-4 to Ex-15 are obtained from the intermediate Int-7 and appropriate amines in acetonitrile following a protocol equivalent to that followed for the preparation of compound Ex-3. Ex. Amine Product Name FM MW Purity m / z used IUPAC (%) Ex-4 4- (2-hydroxy-4-chloro-phenyl) - (4- C24H31ClN2O3 430.98 90.70% 431.5 ethyl) - {5- [4- (2-Hydroxy-piperazine ethyl) -piperazin-1-yl] pentyloxy} -phenyl) -methanone Ex-5 4- (4-methoxy (4-chloro-phenyl) C29H33ClN3O 493.05 97.90% 493.6 phenyl) (4 {54444 methoxy piperazine phenyl) piperazin-1-yl] -enoxynylpyridine-methanone Ex-6 4 benzyl {4- [5- (4-Benzyl-C29H33ClN2O2 477.05 100% 477.6 piperazine piperazinyl) pentyloxy] phenyl (4-chloro-phenyl) -methanone Ex-phenyl (4-chloro-phenyl) - C28H31ClN2O2 463.02 100% 463.5 piperazine {4- [5- (4-phenylpiperazin-1-yl)} pentyloxy] -phenyl} -methanone Ex-8 4 (3-methoxy (4-chloro-phenyl) - C29H33ClN2O3 493.05 100% 493.6 phenyl) (4 {54443 piperazine methoxy phenyl) piperazin-1-yl] pentloxy} -phen 1 y) -methanone Ex-9 4 pyridin 2 yl (4-chloro-phenyl) - C27H30ClN3O2 464.01 100% 464.6 piperazine {4- [5- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} - methanone Ex-10 4 pyrimidine 2 (4-Chl oro-phenyl) -C26H29ClN4O2 465.5% {4- [5- (4-Pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} methanone Ex-11 4- (2-yl-piperazin-1-yl) pentyloxy] phenyl} methanone methoxy (4-chloro-phenyl) - C29H33ClN2O3 493.05 100% 493.6 phenyl) (4 {5 [4 (2 piperazine methoxyphenyl) piperazin-1-yl] pentyloxy} -phenyl) -methanone Ex-12 piperidine-4 1- {5- [4- (4-ChloroC25H30ClNO4 443.98 92.80% 444.5 carboxylic acid benzoyl) -phenoxy] -methyl ester pentyl} -piperidine-4-carboxylic acid methyl ester E x-13 4- (4-Chloro-phenyl) ) - C24H30C1NO3 415.96 100% 416.2 hydroxymethyl {4- [5- (4-piperidine hydroxymethylpiperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} methanone Ex-14 2- (piperazin-1- 2- (4-) 5- [4- (4-C28H36Cl) N3O3 498.07 100% 498.2 yl) 1-Chloro-benzoyl) pyrrolidin-1-yl-phenoxy] pentyl} ethanone piperazin-1-yl) -1-pyrrolidin-1-yl-ethanone Ex. 2- (piperazin-1-2- (4- {5- [4- (4-C31H36ClN3O3) 534.10 100% 534.2 Yl) N-methyl-chloro-benzoyl) -N-phenyl-phenoxy-pentyl} -acetamide piperazin-1-yl ) -N-methyl-N-phenylacetamide Example Ex-16: {4- [5- (4-Benzyl-piperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} - (4-chloro-phenyl) -methanone Step 1: Preparation of Int-8 ([4- (5-bromide) pentyloxy) -phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone) In a 500 mL flask, 20.5 g of (4-chloro-phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) methanone (88.1 mmol, 1 eq.) are dissolved in 200 mL of acetonitrile, then 24.4 g of K2CO3 (176 mmol, 2 eq.) are added. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 1 h and then 24 ml of 1,5-dibromopentane (176 mmol, 2 eq) are added. The whole is brought to reflux of the solvent for 3h. The reaction medium is cooled to room temperature and filtered. The filtrate is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue is triturated in pentane resulting in the formation of a precipitate. The solid is filtered and the compound Int-8 is isolated in the form of a white powder (21.8 g, yield 65%, FM = C 18 H 18 BrClO 2, MW = 381.70, NMR (CDCl 3): 7.79 (2H, d), 7.71). (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.06 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.66 (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Ex-16 ({4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-l-yl)-pentyloxy]-phényl}-(4-chloro-phényl) -méthanone) Dans un ballon de 50 mL, 400 mg de [4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(4-chlorophényl)-méthanone Int-8 (1.05 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL d'acétonitrile, puis 290 mg de K2CO3 (2.10 mmol, 2 éq.) et 186 L de 4-benzyl pipéridine (1.05 mmol, 1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Le résidu est lavé abondamment à l'eau puis filtré de nouveau. Le composé Ex-16 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (328 mg ; Rdt : 66% ; FM =C30H34C1NO2 ; PM = 476.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 476.06 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.18 (1H, t), 7.14 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.03 (2H, t), 2.90 (2H, d), 2.52 (2H, d), 2.31 (2H, m), 1.84 (4H, M), 1.42-1.72 (7H, M), 1.30 (2H, m)).Step 2: Preparation of Ex-16 ({4- [5- (4-Benzyl-piperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} - (4-chloro-phenyl) -methanone) In a 50 mL flask, 400 mg of [4- (5-bromo-pentyloxy) -phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone Int-8 (1.05 mmol, 1 eq.) Are dissolved in 10 ml of acetonitrile and then 290 mg. of K2CO3 (2.10 mmol, 2 eq.) and 186 L of 4-benzylpiperidine (1.05 mmol, 1 eq.) are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 24 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then filtered. The residue is washed with plenty of water and then filtered again. The compound Ex-16 is isolated in the form of a white powder (328 mg, Yield: 66%, FM = C30H34ClNO2, MW = 476.06, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 476.06 [M + H1 + NMR (CDCl3): 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.18 (1H, t), 7.14 (2H, d) , 6.94 (2H, d), 4.03 (2H, t), 2.90 (2H, d), 2.52 (2H, d), 2.31 (2H, m), 1.84 (4H, M), 1.42-1.72 (7H, M), ), 1.30 (2H, m)).

Exemples Ex-17 à Ex-54 : Les composés Ex-17 à Ex-54 sont obtenus à partir du composé intermédiaire Int-8 et des amines appropriées dans dacétonitrile en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-16.  Examples Ex-17 to Ex-54: The Ex-17 to Ex-54 compounds are obtained from the intermediate compound Int-8 and the appropriate amines in acetonitrile following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-16 .

Ex. Amine utilisée Nom produit FM MW P~ ~~ e m/z IUPAC Ex-17 4-Benzoyl-piperidine {4-[5-(4-Benzoyl- C30H32C1NO3 490.05 100% 490.01 piperidin- l -yl)- pentyloxy]-phenyl}- (4-chloro-phenyl)- methanone Ex-18 4-(1-methyl-piperidin- (4-Chloro-phenyl)-(4- C28H38C1N3O2 484.09 100% 484.20 4 yl) piperazine {5-[4-(1-methyl- piperidin-4-yl)- piperazin l yl] pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-19 4 (4 methyl (4-Chloro-phenyl) (4-C28H38C1N3O2 484.09 100% 484.83 piperazin- 1 -yl) {5-[4-(4-methyl-piperidine piperazin l yl) piperidin-l-yl]pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-20 4 Piperazin l yl) 4-(4- {5[4-(4-Chloro- C29H32C1N3O3 506.05 100% 506.77 benzamide benzoyl) phenoxy] pentyl}-piperazin-1- yl)-benzamide Ex-21 2-(4-Oxo-1-phenyl2-(8-{5-[4-(4-Chloro- C34H39C1N4O4 603.17 100% 603.83 1,3 triaza benzoyl) -phenoxy]- spiro[4.5]dec-3 -yl) -N- pentyl} 4 oxo 1 methyl- acétamide phenyl-1,3 ,8-triaza- spiro[4.5]dec-3 -yl)-N-methyl- acétamide Ex-22 -(2 (4-Chloro-phenyl)-(4- C28H40C1N3O2 486.10 100% 486.83 4-(2-Diethylamino {5 [4 (2 diethylamino 1 i ine ethyl)-piperazin-l-yl]- Y) p peraz pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-23 4 dimethylamino (4-Chloro-phenyl)- {4C25H33C1N2O2 429.01 100% 429.72 piperidine [5-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)- pentyloxy]-phenyl}-methanone Ex-24 4-phenyl-piperidine 1-{5-[4-(4-Chloro- C30H31C1N2O2 487.05 100% 487.78 4 carbonitrile benzoyl) phenoxy] pentyl} -4-phenyl-piperidine-4- carbonitrile Ex-25 4 hydroxy 4 (3- (4-Chloro-phenyl) - (4-C30H31C1F3NO3 546.03 100% 546.02 trifluoromethyl {5-[4-hydroxy-4-(3- hen 1 i eridine tnfluoromethyl p Y)-p p phenyl)-piperidin-1- 1 entYlox Y ]-p Y}-phenyl)-methanone Ex-26 4-(4-chloro-phenyl)- (4-Chloro-phenyl)-(4-C29H31C12NO3 512.48 100% 512.03 4-hydroxy-piperidine {5-[4-(4-chloro-phenyl)-4-hydroxy piperidin-l-yl]pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-27 4,4'-(1H-inden-l-yl) (4-Chloro-phenyl)-(4- C31H32C1NO2 486.06 100% 486.85 piperidine {5- [4,4 ' - ( 1H-inden- 1 - hydrochloride yl) -piperidin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)methanone Ex-28 4 (1H indol 4 yl) (4-Chloro-phenyl) - (4- C30H32C1N3O2 502.06 100% 502.87 piperazine {5-[4-(1H-indol-4-yl)- piperazin-1-yl]pent3loxy} -ph en 1 y )- methanone Ex-29 4 thieno[2,3 (4-Chloro-phenyl){4- C28H29C1N4O2S 521.09 100% 521.83 d]pyrimidin 4 yl [5-(4-thieno[2,3piperazine d]pyrimidin 4 yl piperazin-l-yl)- pentyloxy]-phenyl}- methanone Ex-30 1-phenyl-1,3,8-triaza 8-{5-[4-(4-Chloro- C31H34C1N3O3 532.09 100% 532.71 spiro[4.5]dec ,8- 4 one benzoyl) phenoxy]- pentyl}-1-phenyl1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-one Ex-31 4-piperazin-1-yl 4-(4-{5-[4-(4-Chloro- C28H32C1N3O4S 542.10 95% 542.78 benzenesulfonamide benzoyl) phenoxy] pentyl } -piperazin-l- yl)-benzenesulfonamide Ex-32 5-(4-piperazin- 1- 5-(4- {5- [4-(4-Chloro-C29H35C1N4O4 539.08 100% 539.20 ylmethyl) 1,3 benzoyl)-phenoxy]- dimethyl-1H- pentyl} -piperazin- 1 pyrimidine-2,4-dione ylmethyl)-1,3- dimethyl-1H- pyrimidine-2,4-dione Ex-33 4-(1-methyl-piperidin (4-Chloro-phenyl)-(4-C29H40C1N3O2 498.11 100% 498.83 4-ylmethyl) {5-[4-(1-methyl- piperazine piperidin 4 ylmethyl) piperazin-l-yl]- pent3loxy} -ph en 1 y )- methanone Ex-34 1 (piperidin-4-yl) - 1,3 - 1 - ( 1 - {5- [4-(4-Chloro-C30H32C1N3O3 518.06 100% 518.77 dihydro- benzoyl) -phenoxy]-benzoimidazol-2-one pentyl} -piperidin-4- yl) -1,3 -dihydro-benzoimidazol-2 -one E x-35 [1,4']Bipiperidinyl [4-(5- C28H37C1N2O2 469.07 100% 469.11 [ 1 ,4']Bipiperidinyl- 1 ' - yl-pentyloxy)-phenyl]-(4-chloro-phenyl)methanone Ex-36 6,7-dimethoxy-2- (4-Chloro-phenyl)-(4-C34H41C1N2O4 577.17 100% 577.11 piperidin-4-yl-1,2,3,4-{5-[4-(6,7-dimethoxytetrahydroisoquinoline 3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)- piperidin-l-yl]pentyloxy}-phenyl)- methanone Ex-37 1-B enzo[13]dioxol-5- {4-[5-(4C30H33C1N2O4 521.06 100% 521.77 ylmethyl piperazine Benzo[1,3]dioxol-5ylmethyl-piperazin-1- yl) -pentyloxy]-phenyl } -(4-chlorophenyl)-methanone Ex-38 1 (2,3 dihydro (4-Chloro-phenyl)-(4- C31H35C1N2O4 535.09 100% 535.07 benzo[1,4]dioxin-6-{5-[4-(2,3-dihydroylmethyl)-piperazine benzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-piperazin-1yl]-pentyloxy}- phenyl)-methanone Ex-39 1 (4-phenyl-piperidin1-(1-{5-[4-(4-Chloro- C31H34C1NO3 504.07 100% 504.09 4 yl) ethanone benzoyl)-phenoxy]- pentyl}-4-phenyl- piperidin-4-yl)-ethanone Ex-40 1-(4-phenyl-piperidin- 1-(1-{5-[4-(4-Chloro- C33H38C1NO3 532.13 100% 532.12 4 yl) butan 1 one benzoyl)-phenoxy]pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl)-butan- 1-one Ex-41 4 thiophen 3 (4-Chloro-phenyl)- {4-C27H31C1N2O2S 483.08 100% 483.07 ylmethylpiperazine [5-(4-thiophen-3-Ylmethyl-piperazin-1- yl)-pentyloxy]- phenyl} -methanone Ex-42 4 Benzofuran 2 {4- [5 - (4-B enzofuran- C31H33C1N2O3 517.07 100% 517.08 ylmethyl piperazine 2-Ylmethyl-piperazin1-yl)-pentyloxy]- phenyl } -(4-chloro- phenyl)-methanone Ex-43 4-furan-2-ylmethyl (4-Chloro-phenyl)-{4- C27H31C1N2O3 467.01 100% 467.20 piperazine [5 (4 furan 2 ylmethyl-piperazin-1- Y1) -pentYlox Y]- phenyl} -methanone Ex-44 4 (3 -dimethylamino- (4-Chloro-phenyl)-(4- C27H38C1N3O2 472.08 100% 472.12 propyl)-piperazine {5-[4-(3- dimethylamino propyl)-piperazin-1-yl]-pentyloxy}- phenyl)-methanone Ex-45 4- (3 ,5 -dimethyl- 1-(4-Chloro-phenyl) - (4- C34H39C1N4O2 571.17 100% 571.17 phenyl-lH-pyrazol-4- {5-[4-(3,5-dimethyl-l- ylmethyl)-piperazine phenyl-lH-pyrazo1-4- Ylmethyl)-piperazin-lyl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-46 4-Benzo[d]isothiazol- {4-[5-(4C29H30C1N3O2S 520.10 100% 520.08 3 -yl-piperazine Benzo[d]isothiazol-3-yl-piperazin-l-yl) pentyloxy]-phenyl}(4-chloro-phenyl)- methanone Ex-47 1 piperidin 4 yl) 1 - ( 1 - {5[4-(4-Chloro- C28H36C1N3O3 498.07 100% 498.07 [1,4]diazepan 5 one benzoyl)-phenoxy]- pentyl}-piperidin-4-yl)-[l,4]diazepan-5- one Ex-48 4, 4' (1,3 dihydro 4-Chloro-phenyl)-(4-C30H32C1NO3 490.05 100% 490.08 isobenzofuran-1-yl) {5-[4,4'-(1,3-dihydro-piperidine isobenzofuran 1 yl) piperidin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-49 4,4 ' - (indan- 1 -yl) 4-Chloro-phenyl) - (4- C31H34C1NO2 488.08 100% 488.58 pipéridine {5-[4,4'-(indan-l-yl) hydrochloride piperidin-1-yl]- pentyloxy}-phenyl)methanone Ex-50 3,3' -piperidin-4-yl-3,3'-(1-{5-[4-(4- C3OH3OC1N04 504.03 100% 504.66 3H-isobenzofuran-1-Chloro-benzoyl)- one phenoxy]-pentyl}piperidin-4-yl)-3H-isobenzofuran-1-one Ex-51 4,4' -(1,1-dioxo- 1- {5- [4(4-Chloro-C29H32C1N304S 554.11 97.7% 554.66 1,2,3,4-tetrahydro-1benzoyl)-phenoxy]-6- benzo pentyl}-4,4'-(1,1- [1,2,4]thiadiazin- 3 -yl) dioxo-1,2,3,4-piperidine tetrahydro- 1- 6- benzo [ 1,2,4]thiadiazin- 3 yl) piperidine Ex-52 3,3-piperidin-4-yl-3,4 3,3-(1-{5-[4-(4- C30H32C1N303 518.06 100% 518.57 dihydro-1H Chloro benzoyl) quinoxalin 2 one phenoxy] pentyl} piperidin-4-yl)-3,4- dihydro-1 H- quinoxalin-2-one Ex-53 4 h drox 4 vhen 1 (4-Chloro-phenyl)- {4- C29H32C1NO3 478.04 98.7% 478.20 y pipes die y [5-(4-hydroxy-4- phenyl-piperidin-1-yl)- pentyloxy]-phenyl}methanone Ex-54 4-(4-chloro-phenyl) (4-Chloro-phenyl)-(4- C29H31C12NO2 496.48 100% 496.20 piperidine {5 [4 (4 chloro phenyl) piperidin-1yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Exemple Ex-55 : 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétate d'éthyle) Dans un ballon de 100 mL, 1.73 g de [4-(5-chloro-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-7 (5.13 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 25 mL d'acétonitrile, puis 3.54 g de K2CO3 (5 éq.) et 2.38 g de 1-pipérazine acétate d'éthyle (1.9 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 120 h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 97/3/0.3). Le composé Ex-55 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (2.08 g ; Rdt : 86% ; FM =C26H33C1N2O4 ; PM = 473.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 473.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (4H, M), 3.17 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.18 (3H, t)).  Ex. Amine Used Product Name FM MW P ~~~ em / z IUPAC Ex-17 4-Benzoyl-piperidine {4- [5- (4-Benzoyl-C30H32ClNO3 490.05 100% 490.01 piperidin-1-yl) -pentyloxy] - phenyl} - (4-chloro-phenyl) -methanone Ex-18 4- (1-methyl-piperidin- (4-chloro-phenyl) - (4-C28H38ClN3O2 484.09 100% 484.20 4 yl) piperazine {5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazinyl] pentyloxy) phenyl) methanone Ex-19 4 (4-methyl-4-chlorophenyl) (4-C28H38ClN3O2) 484.09 100% 484.83 piperazin-1-yl ) {5- [4- (4-methyl-piperidine piperazinyl) piperidin-1-yl] pentyloxy} -phenyl) -methanone Ex-20 4 Piperazinyl) 4- (4- {5 [4- (4)} -Chloro- C29H32ClN3O3 506.05 100% 506.77 benzamide benzoyl) phenoxy] pentyl} -piperazin-1-yl) -benzamide Ex-21 2- (4-Oxo-1-phenyl2- (8- {5- [4- (4- Chloro- C34H39ClN4O4 603.17 100% 603.83 1,3 triaza benzoyl) -phenoxy] -spiro [4.5] dec-3-yl) -N-pentyl} 4 oxo-methyl-acetamide phenyl-1,3,8-triazaporo [ 4.5] dec-3-yl) -N-methyl-acetamide Ex-22 - (2 (4-Chloro-phenyl) - (4-C28H40ClN3O2) 486.10 100% 486.83 4- (2-D) iethylamino {5 [4 (2-diethylaminoethylen) -piperazin-1-yl] -N-p-perazpentyloxy} -phenyl) -methanone Ex-23 4-dimethylamino (4-chloro-phenyl) - {4C25H33ClN2O2 429.01 100% 429.72 piperidine [5- (4-dimethylaminopiperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methanone Ex-24 4-phenyl-piperidine 1- {5- [4- (4-Chloro-C30HH₁CClNCOO) 487.05 100% 487.78 4 carbonitrile benzoyl) phenoxy] pentyl} -4-phenyl-piperidine-4-carbonitrile Ex-4-hydroxy-4 (3- (4-chloro-phenyl) - (4-C30H31Cl) F3NO3 546.03 100% 546.02 trifluoromethyl {5- [4-hydroxy- 4- (3-Henylidine-trifluoromethyl-Y) -phenyl) -piperidin-1-1-yloxy Y] -p-phenyl) -methanone Ex-26 4- (4-chloro-phenyl) - (4 -Chloro-phenyl) - (4-C29H31Cl2NO3) 512.48 100% 512.03 4-Hydroxy-piperidine {5- [4- (4-Chloro-phenyl) -4-hydroxy-piperidin-1-yl] pentyloxy} -phenyl) -methanone Ex 4,4 '- (1H-inden-1-yl) (4-chloro-phenyl) - (4-C31H32ClNO2) 486.06 100% 486.85 piperidine {5- [4,4' - (1H-inden- 1 -hydrochloride yl) -piperidin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) methanone Ex-28 4 (1H Indol 4 yl) (4-chloro-phenyl) - (4-C30H32ClN2O2 502.06 100% 502.87 piperazine {5- [4- (1H-indol-4-yl) -piperazin-1-yl] pentyloxy} -ph in 1 y ) - methanone Ex-29 4 thieno [2,3 (4-chloro-phenyl)] -4-C28H29ClN4O2S 521.09 100% 521.83 d] pyrimidin 4 yl [5- (4-thieno [2,3piperazine]] pyrimidin 4 yl piperazin 1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methanone Ex-1-phenyl-1,3,8-triaza 8- {5- [4- (4-chloro-C31H34ClN3O3) 532.09 100% 532.71 spiro [4.5] dec, 8- (4-benzoyl) phenoxy] pentyl} -1-phenyl-1,3,8-triazaporo [4.5] decan-4-one Ex-31 4-piperazin-1-yl 4- (4- {5- [ 4- (4-Chloro-C 8 H 32 ClN 4 O 4 S 542.10 95% 542.78 benzenesulfonamide benzoyl) phenoxy] pentyl} -piperazin-1-yl) -benzenesulfonamide Ex-32 5- (4-piperazin-1- (4- {5- [4 - (4-Chloro-C29H35ClN4O4 539.08 100% 539,20-ylmethyl) 1,3-benzoyl) -phenoxy] -dimethyl-1H-pentyl} -piperazin-1-pyrimidine-2,4-dioneylmethyl) -1,3-dimethyl-1H- pyrimidine-2,4-dione Ex-33 4- (1-methyl-piperidin (4-chloro-phenyl) - (4-C29H40ClN3O2 498.11 100% 498.83 4-ylmethyl) {5- [4- (1-methyl-pipe) 4-piperidinylmethyl) piperazin-1-yl] pentyloxy} -phi-1-yl-methanone Ex-34 1 (piperidin-4-yl) -1,3-l - (1- {5- [4- 4-Chloro-C30H32ClN3O3 518.06 100% 518.77 dihydro-benzoyl) -phenoxy] -benzoimidazol-2-one pentyl} -piperidin-4-yl) -1,3-dihydro-benzoimidazol-2-one E x-35 [1, 4 '] Bipiperidinyl [4- (5-C28H37ClN2O2) 469.07 100% 469.11 [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-pentyloxy) -phenyl] - (4-chloro-phenyl) methanone Ex-36 6,7-dimethoxy -2- (4-Chloro-phenyl) - (4-C34H41ClNClO4 577.17 100% 577.11 piperidin-4-yl-1,2,3,4- {5- [4- (6,7-dimethoxytetrahydroisoquinoline) 3,4-dihydro 1H-isoquinolin-2-yl) -piperidin-1-yl] pentyloxy} -phenyl) -methanone Ex-37 1-B enzo [13] dioxol-5- {4- [5- (4C30H33ClN2O4) 521.06 100% 521.77 ylmethyl piperazine Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} - (4-chlorophenyl) -methanone Ex-38 1 (2,3-dihydro (4-chloro-phenyl) - (4) - C31H35C1N2O4 535.09 100% 535.07 Benzo [1,4] dioxin-6- {5- [4- (2,3-dihydroylmethyl) -piperazine benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperazin 1yl] -pentyloxy) phenyl) -methanone Ex-39 1 (4-phenylpiperidin1- (1- {5- [4- (4-chloro-C31H34ClNO3) 504.07 100% 504.09 4-yl) ethanone benzoyl) -phenoxy] - Pentyl-4-phenyl-piperidin-4-yl) -ethanone Ex-1- (4-phenyl-piperidin-1- (1- {5- [4- (4-chloro-C33H38ClNO3) 532.13 100% 532.12 4 yl butan 1 one benzoyl) -phenoxy] pentyl} -4-phenyl-piperidin-4-yl) -butan-1-one Ex-41 4 thiophen 3 (4-Chloro-phenyl) - {4-C27H31ClN2O2S 483.08 100% 483.07 ylmethylpiperazine [5- (4-thiophen-3-ylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] phenyl} -methanone Ex-42 4 Benzofuran 2 {4- [5 - (4-B) enzofuran-C31H33ClN2O3 517.07 100% 517.08 ylmethyl piperazine 2-ylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] phenyl} - (4-chlorophenyl) -methanone Ex-43 4-furan-2-ylmethyl (4-chloro-phenyl) - {4- C27H31ClN2O3 467.01 100 % 467.20 piperazine [5 (4 furan-2-ylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methanone Ex-44 4 (3-Dimethylamino- (4-chloro-phenyl) - (4-C27H38ClN2O2 472.08 100% 472.12 propyl) -piperazine {5- [4- (3-dimethylamino propyl) piperazi} n-1-yl] -pentyloxy) phenyl) -methanone Ex-45 4- (3,5-dimethyl-1- (4-chloro-phenyl) - (4-C34H39C1N4O2) 571.17 100% 571.17 phenyl-1H-pyrazole 4- {5- [4- (3,5-Dimethyl-1-ylmethyl) -piperazine phenyl-1H-pyrazo-4-ylmethyl) -piperazin-1-yl] pentyloxy} -phenyl) -methanone Ex-46 4-Benzo [d] isothiazol- {4- [5- (4C29H30C1N3O2S) 520.10 100% 520.08 3 -yl-piperazine Benzo [d] isothiazol-3-yl-piperazin-1-yl) pentyloxy] -phenyl} (4-chloro-phenyl) methanone Ex-47 1 piperidin 4 yl) 1 - (1 - {5 [4- (4-chloro-C28H36ClN3O3 498.07 100% 498.07 [1,4] diazepan-5-one benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperidin-4 -yl) - [1,4] diazepan-5-one Ex-48 4, 4 '(1,3-dihydro-4-chlorophenyl) - (4-C30H32ClNO3 490.05 100% 490.08 isobenzofuran-1-yl) {5-4) [4,4 '- (1,3-Dihydro-piperidine isobenzofuran-1-yl) piperidin-1-yl] -pentyloxy-phenyl) -methanone Ex-49 4,4' - (indan-1-yl) 4-chloro 488.58 piperidine {5- [4,4 '- (indan-1-yl) hydrochloride) piperidin-1-yl] pentyloxy} -phenyl) methanone Ex-50 3,3'-phenyl) - (4-C31H34ClNO2) 488.08 -piperidin-4-yl-3 , 3 '- (1- {5- [4- (4-C3OH3OC1NO4 504.03 100% 504.66 3H-isobenzofuran-1-chloro-benzoyl) -phenoxy} -pentyl} piperidin-4-yl) -3H-isobenzofuran-1 Ex-51 4,4 '- (1,1-dioxo-1- {5- [4- (4-chloro-C29H32ClN4O4S) 554.11 97.7% 554.66 1,2,3,4-tetrahydro-1-benzoyl) -phenoxy] 6-Benzo pentyl} -4,4 '- (1,1- [1,2,4] thiadiazin-3-yl) dioxo-1,2,3,4-piperidine tetrahydro-1-6-benzo [1, 2,4] thiadiazin-3-yl) piperidine Ex-52 3,3-piperidin-4-yl-3,4 3,3- (1- {5- [4- (4-C30H32ClNNO3) 518.06 100% 518.57 dihydro-1H Chloro benzoyl) quinoxalin 2 one phenoxy] pentyl} piperidin-4-yl) -3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one Ex-53 4 hr 4 vhen 1 (4-Chloro-phenyl) - {4 - C29H32ClNO3 478.04 98.7% 478.20 y [5- (4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methylated phenyl Ex-54 4- (4-chloro-phenyl) (4- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl) pentyloxy) -phenyl Chloro-phenyl) - (4-C29H31Cl2NO2 496.48 100% 496.20 piperidine {5 [4- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone Example Ex-55: 4- {5- [4- (4) -Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -acetate In a 100 ml flask, 1.73 g of [4- (5-chloro-pentyloxy) -phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone Int-7 (5.13 mmol., 1 eq.) are added. solution in 25 mL of acetonitrile, then 3.54 g of K2CO3 (5 eq.) and 2.38 g of 1-piperazine ethyl acetate (1.9 eq.) are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 120 h. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 20 ml of water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH4OH, 97/3 / 0.3). The compound Ex-55 is isolated in the form of a white powder (2.08 g, Yield: 86%, FM = C 26 H 33 ClN 2 O 4, MW = 473.02, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 473.2 [M + H1 + NMR (DMSO-d6): 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (4H, M), 3.17 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.18 (3H, t)).

Exemple Ex-56 : acide 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétique Dans un ballon de 100 mL, 2.08 g de 4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-acétate d'éthyle Ex-55 (5.13 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL d'éthanol, puis 4.4 mL d'une solution 2M de NaOH sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h puis acidifié en faisant buller du SO2 gaz. Le précipité formé est filtré puis séché. Le composé Ex-56 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (1.94 g ; Rdt : 99% ; FM =C24H29C1N2O4 ; PM =444.96 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 445.66 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.17 (2H, s), 2.20-2. 50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M)).Example Ex-56: 4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -acetic acid In a 100 ml flask, 2.08 g of 4-5 Ex-55 ethyl [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl) -piperazin-1-yl) -acetate (5.13 mmol., 1 eq.) Are dissolved in 20 ml. ethanol, then 4.4 mL of a 2M solution of NaOH are added dropwise. The reaction medium is stirred at room temperature for 1 h and then acidified by bubbling SO 2 gas. The precipitate formed is filtered and then dried. The compound Ex-56 is isolated in the form of a white powder (1.94 g, Yield: 99%, FM = C24H29ClN2O4, MW = 444.96, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 445.66 [M + H1 + NMR (DMSO-d6): 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.17 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M)).

Exemple Ex-57 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl}-pipérazin-l-yl)-N,N-diméthylacétamide Dans un ballon de 50 mL, 300 mg d'acide 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétique Ex56 (0.67 mmol., 1 éq.), 108 mg d'HOBt (0.8 mmol, 1.2 éq .), 257 mg de TBTU (0.8 mmol, 1.2 éq .) sont mis en solution dans 10 mL de THF, puis 340 L d'une solution 2M de diméthylamine dans le THF sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 90/10). Le composé Ex-57 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (90 mg ; Rdt : 19% ; FM =C26H34C1N3O3 ; PM = 472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.10 (2H, s), 3.00 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.20-2. 50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M). Exemple Ex-58 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-méthylacétamide Le composé Ex-58 est obtenu à partir du composé Ex-56(300 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-57. Le composé Ex-58 est purifié par HPLC semi-préparative (ACN:H2O:TFA). Le sel formé avec l'acide trifluoroacétique et le composé Ex-58 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (128 mg ; Rdt : 26% ; FM = C25H32C1N3O3. 2TFA, 2H2O ; PM hors sel = 458.01 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 458.02 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.08 (1H, s), 7.75 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.11 (2H, t), 2.70-3.50 (12H, M), 2.64 (3H, s), 1.75 (4H, M), 1.45 (2H, M)).  Example Ex-57: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide In a 50 mL flask, 300 mg of 4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -acetic acid Ex56 (0.67 mmol, 1 eq), 108 mg HOBt (0.8 mmol, 1.2 eq.), 257 mg of TBTU (0.8 mmol, 1.2 eq.) Are dissolved in 10 mL of THF, then 340 L of a 2M solution of dimethylamine in THF are added dropwise. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 16 hours and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 50 ml of dichloromethane and then washed with water. The organic phase is collected, dried over MgSO4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH, 90/10). The compound Ex-57 is isolated in the form of a white powder (90 mg Yield: 19%, FM = C 26 H 34 ClN 3 O 3, MW = 472.03, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 472.2 [M + H1 + NMR (DMSO-d6): 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.10 (2H, s), 3.00 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), Example Ex-58: 2- ( 4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-methylacetamide The compound Ex-58 is obtained from the compound Ex-56 (300 mg) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-57. The compound Ex-58 is purified by semi-preparative HPLC (ACN: H 2 O: TFA) .The salt formed with trifluoroacetic acid and the compound Ex- 58 is isolated in the form of a white powder (128 mg, Yield: 26%, FM = C25H32ClN3O3, 2TFA, 2H2O, PM excluding salt = 458.01, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 458.02 [ M + H + + NMR (DMSO-d6): 8.08 (1H, s), 7.75 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.0 9 (2H, d), 4.11 (2H, t), 2.70-3.50 (12H, M), 2.64 (3H, s), 1.75 (4H, M), 1.45 (2H, M)).

Exemple Ex-59 : 2-(4- {5- [4-(4-C hloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl} -pipérazin- l-yl)-N-éthyl-acétamide Dans un ballon de 10 mL, 30 mg d'acide 4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-acétique Ex56 (0.045 mmol., 1 éq) sont mis en solution dans 4 mL de dichlorométhane, puis 52 L de chlorure d'oxalyle sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 2 mL de dichlorométhane puis une solution (4 mL) de dichlorométhane, contenant 27 L d'une solution 2M d'éthylamine dans le THF et 38 L de TEA (6 éq.), est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 10 mL de dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par HPLC semi-préparative (ACN:H20:TFA). Le composé Ex-59 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (8 mg ; Rdt : 10% ; FM = C26H34C1N303 ; PM = 472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.2 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.93 (2H, d), 6.61 (1H, s), 4.04 (2H, t), 3.33 (2H, m), 3.23 (2H, s), 2.90-3.10 (10H, M), 1.86 (4H, M), 1.58 (2H, M), 1.16 (3H, t)). Exemples Ex-60 à Ex-81 Les composés Ex-60 à Ex-81 sont obtenus à partir du composé Ex-56 et des amines 10 appropriées en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-59. Ex. Amineutilisée Nom produit FM MW P~ ~~ e m/z IUPAC Ex-60 Benzylamine N-Benzyl-2-(4- {5- C31H36C1N303 534. 10 83.6 % 534.68 [4-(4-chloro- benzoyl)- phenoxy]-pentyl } piperazin-l-yl)-acetamide Ex-61 Diéthylamine 2-(4- {5 -[ 4 -(4C28H38C1N303 500.09 100 % 500.72 Chloro-benzoyl) - phenoxy]-pentyl} piperazin-l-yl)- N,N-diethyl-acetamide Ex-62 Pipéridine 2-(4- {5 -[ 4 -(4C29H38C1N303 512.10 98.3 % 512.70 Chloro-benzoyl) - piperhenoxinpen 1 l yl- piperidin- 1 -yl-ethanone Ex-63 Morpholine 2-(4- {5 -[ 4 -(4- 514.07 100 % 514.71 Chloro-benzoyl) - 1 phenoxy]-Pen}C28H36C1N304 piperazin-1-yl)-1-morpholin-4-yl- ethanone Ex-64 2-Diméthylamino 2-(4- {5 -[ 4 -(4-C28H39C1N403 515.10 100 % 515.71 éthylamine Chloro-benzoyl) -phenoxy]-pentyl} piperazin-1-yl)-N (2-dimethylamino- ethyl)-acetamide Ex-65 4-Méthyl 2-(4-{5-[4-(4- C29H39C1N403 527.11 100 % 527.70 pipérazine Chloro-benzoyl)- phenoxy] pentyl}- piperazin-1-yl)-1(4-methyl-piperazin-l-yl)- ethanone Ex-66 2 Hydroxy 2-(4-{5-[4-(4C26H34C1N3O4 488.03 86.7 % 488.67 éthylamine Chloro-benzoyl)- phenoxy] pentyl} piperazin-1-yl)-N- (2-hydroxy-ethyl)- acetamide Ex-67 4-Chloro-phenyl)-2-(4-{5-[4-(4- C35H41C12N3O4 63 8.64 98.6 % 63 8.66 4-hydroxy-Chloro-benzoyl)- piperidine phenoxy]-pentyl}piperazin-1-yl)-1-[4-(4-chloro- phenyl)-4- hydroxy-piperidin1-yl]-ethanone Ex-68 4 Hydroxy 2-(4-{5-[4-(4- C29H38C1N3O4 528.10 90.6 /0 528.69 piperidine Chloro-benzoyl)- % phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)-1(4-hydroxy-piperidin- l -yl)- ethanone Ex-69 4 Acetyl 1-(4-AcetylC30H39C1N4O4 555.12 100 % 555.68 piperazine piperazin-l-yl)-2(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)- phenoxy]-penty1 }- piperazin-l-yl)- ethanone Ex-70 3 hydroxy 2-(4-{5-[4-(4- C28H36C1N3O4 514.07 100 /0 513.89 pyrrolidine Chloro-benzoyl)- % phenoxy]-pentyl}- piperazin-1-yl)-1- (3 -hydroxy-pyrrolidin- l -yl)- ethanone Ex-71 Cyclopentylamine 2-(4-{5-[4-(4-C29H38C1N3O3 512.10 100 % 512.84 Chloro-benzoyl)phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N- cyclopentyl- acetamide Ex-72 Cyclohexylamine 2-(4-{5-[4-(4- C30H40C1N3O3 526.12 100 % 526.86 Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl} piperazin-1-yl)-N- cyclohexyl- acetamide Ex-73 2 Phényl 2-(4-{5-[4-(4- C32H38C1N3O3 548.13 100 % 548.84 éthylamine Chloro-benzoyl)- phenoxy] pentyl} piperazin- 1 -yl) -N- ph enethyl-acetamide Ex-74 3-Phényl- 2-(4-{5-[4-(4- C33H40C1N3O3 562.16 100 % 562.86 propylamine Chloro-benzoyl)- phenoxy]-pentyl } piperazin-1-yl)-N-(3-Phenyl-propyl)- acetamide Ex-75 Hexahydroazepine 1-Azepan-l-yl-2-C30H40C1N3O3 526.12 100 % 526.86 (4-{5-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-pentyl } - piperazin-l-yl)- ethanone Ex-76 4 Phenyl 2-(4-{5-[4-(4- C34H41C1N4O3 589.18 100 /0 589.88 piperazine Chloro-benzoyl)- % phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)-1(4-phenyl-piperazin-l-yl)- ethanone Ex-77 4 Benzyl 1-(4-BenzylC35H43C1N4O3 603.21 100 % 603.89 piperazine piperazin-l-yl)-2(4-{5-[4-(4-chloro- benzoyl)-phenoxy]-penty1 }- piperazin-l-yl)- ethanone Ex-78 4 Phenyl 2-(4-{5-[4-(4-C35H42C1N3O3 588.20 100 /0 588.88 piperidine Chloro-benzoyl)- % phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)-1- (4-phenylpiperidin- l -yl)-ethanone Ex-79 4 Benzyl 1-(4-Benzyl- C36H44C1N3O3 602. 22 100 % 602.90 piperidine piperidin- l -yl) -2- (4-{5-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy]-pentyl } - piperazin-l-yl)- ethanone Ex-80 Dimethylhydrazine (4-{5 -[4 -(4- C26H35C1N3O3 487.05 100 % 487.83 Chlorob enzoyl) -phenoxy]-pentyl } - piperazin-l-yl)- acetic acid N',N'dimethyl-hydrazide Ex-81 Ammoniaque 2-(4-{5-[4-(4- C24H30C1N3O3 443.98 100 % 444.78 Chloro-benzoyl)- phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)- acetamide Exemple Ex-82 : 2-(4-{4- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -butyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropylacétamide Etape 1 : préparation de Int-9 ([4-(4-bromo-butyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Dans un tricol de 100 mL, 1g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (4.3 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL d'acétonitrile, puis 1.2 g de K2CO3 (8.6 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 80 C pendant 1h puis 1 mL de 1,4-dibromobutane (8.6 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 C pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3.  Example Ex-59: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-ethyl-acetamide In a 10-mL flask, 30 mg of 4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -acetic acid Ex56 (0.045 mmol, 1 eq) are dissolved in 4 mL of dichloromethane and then 52 L of oxalyl chloride are added dropwise. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 5 h and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 2 mL of dichloromethane and then a solution (4 mL) of dichloromethane containing 27 L of a 2M solution of ethylamine in THF and 38 L of TEA (6 eq.) Is added dropwise. . The reaction medium is stirred at ambient temperature for 16 hours and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 10 mL of dichloromethane and then washed with water. The organic phase is collected, dried over MgSO4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by semi-preparative HPLC (ACN: H 2 O: TFA). The compound Ex-59 is isolated in the form of a white powder (8 mg, yield: 10%, FM = C 26 H 34 ClN 3 O 3, MW = 472.03, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 472.2 [M + H1 + NMR (CDCl3): 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.93 (2H, d), 6.61 (1H, s), 4.04 (2H, t); , 3.33 (2H, m), 3.23 (2H, s), 2.90-3.10 (10H, M), 1.86 (4H, M), 1.58 (2H, M), 1.16 (3H, t)). Examples Ex-60 to Ex-81 Compounds Ex-60 to Ex-81 are obtained from Ex-56 and appropriate amines following a protocol equivalent to that followed for the preparation of compound Ex-59. Ex. Amineutilized Product Name FM MW P ~~~ em / z IUPAC Ex-60 Benzylamine N-Benzyl-2- (4- {5- C31H36ClN3O3 534. 10 83.6% 534.68 [4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy ] -pentyl} piperazin-1-yl) -acetamide Ex-61 Diethylamine 2- (4- {5 - [4 - (4C28H38ClN3O3 500.09 100% 500.72 Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} piperazin-1-yl) - N, N-diethylacetamide Ex-62 Piperidine 2- (4- {5 - [4 - (4C29H38ClNCl) 512.10 98.3% 512.70 Chloro-benzoyl) -piperenoxin-1-yl-piperidin-1-yl-ethanone Ex-63 Morpholine 2 - (4- {5 - [4- (4- 514.07 100% 514.71 Chloro-benzoyl) -1-phenoxy] -Pen} C28H36ClNO4 piperazin-1-yl) -1-morpholin-4-yl-ethanone Ex-64 2- Dimethylamino 2- (4- {5 - [4 - (4-C28H39ClN4O5) 100% 515.71 ethylamine-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} piperazin-1-yl) -N (2-dimethylaminoethyl) -acetamide 4-Methyl 2- (4- {5- [4- (4-C29H39ClN4O3) 527.11 100% 527.70 piperazine Chloro-benzoyl) -phenoxy] pentyl} -piperazin-1-yl) -1 (4-methyl-piperazin-1) -yl) - ethanone Ex-66 2 Hydroxy 2- (4- {5- [4- (4C26H34ClNO4) 488.03 86.7% 488.67 Ethylamine Chloro-benzoyl) -phenoxy] pentyl} piperazin-1-yl) -N- (2-hydroxy-ethyl) acetamide Ex-67 4-Chloro-phenyl) -2- (4- {5- [4- (4- C 35 H 41 Cl 2 N 3 O 4 63 8.64 98.6% 63 8.66 4-hydroxy-Chloro-benzoyl) -piperidine phenoxy] -pentyl} piperazin-1-yl) -1- [4- (4-chlorophenyl) -4- Hydroxy-piperidin-1-yl] -ethanone Ex-68 4 Hydroxy 2- (4- {5- [4- (4-C29H38ClN4O4) 528.10 90.6 / 0 528.69 piperidine Chloro-benzoyl) -% phenoxy] -pentyl} -piperazin-1- yl) -1 (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -ethanone Ex-69 4 Acetyl 1- (4-AcetylC30H39ClN4O4 555.12 100% 555.68 piperazine piperazin-1-yl) -2 (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -ethanone Ex-70 3-hydroxy 2- (4- {5- [4- (4-C28H36ClN4O4) 514.07 100 / 0513.89 Chlorinated pyrrolidine benzoyl) -% phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -1- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -ethanone Ex-71 Cyclopentylamine 2- (4- {5- [4- (4- C29H38C1N3O3 512.10 100% 512.84 Chloro-benzoyl) phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-cyclopentylacetamide Ex-72 Cyclohexylamine 2- (4- {5- [4 - (4- C30H40ClNO3 526.12 100% 526.86 Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} piperazin-1-yl) -N-cyclohexyl-acetamide Ex-73 2 Phenyl 2- (4- {5- [4- (4- C32H38ClN3O3 548.13 100% 548.84 ethylamine Chloro-benzoyl) -phenoxy] pentyl} piperazin-1-yl) -N-ph enethylacetamide Ex-74 3-Phenyl-2- (4- {5- [4- (C33H40ClN3O3 562.16 100% 562.86 propylamine Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} piperazin-1-yl) -N- (3-phenyl-propyl) -acetamide Ex-75 Hexahydroazepine 1-Azepan-1-yl-2-C30H40ClN3O3 526.12 100 % 526.86 (4- {5- [4- (4-Chlorobenzoyl) phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -ethanone Ex-76 4 Phenyl 2- (4- {5- [4- (4-C34H41ClN4O3 589.18 100/0 589.88 piperazine Chloro-benzoyl) -% phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -1 (4-phenyl-piperazin-1-yl) -ethanone Ex-77 4 Benzyl 1- (4-BenzylC35H43ClN4O3 603.21 100% 603.89 piperazine piperazin-1-yl) -2- (4- {5- [4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -ethanone Ex-78 4 Phenyl 2 - (4- {5- [4- (4-C35H42ClN3O3 588.20 100/0 588.88 piperidine Chloro-benzoyl) -% phenoxy] -pen tylpiperazin-1-yl) -1- (4-phenylpiperidin-1-yl) -ethanone Ex-79 4 Benzyl 1- (4-Benzyl-C36H44ClN3O3 602. 22 100% 602.90 piperidine piperidin-1-yl) 2- (4- {5- [4- (4-Chlorobenzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -ethanone Ex-80 Dimethylhydrazine (4- {5 - [4 - (4- C 26 H 35 ClN 3 O 3 487.05 100 % 487.83 Chlorobenzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) acetic acid N ', N'dimethylhydrazide Ex-81 Ammonia 2- (4- {5- [4- (4- C24H30ClN3O3 443.98 100 % 444.78 Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) acetamide Example Ex-82: 2- (4- {4- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -butyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int-9 ([4- (4-bromo-butyloxy) -phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone) In a 100 mL tricol 1 g of (4-chloro-phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) -methanone (4.3 mmol., 1 eq.) Are dissolved in 20 ml of acetonitrile, then 1.2 g of K2CO3 (8.6 mmol, 2 g). eq.) are added. The reaction medium is stirred at 80 ° C. for 1 h and then 1 ml of 1,4-dibromobutane (8.6 mmol, 2 eq) are added. The whole is heated at 80 C for 3h. The reaction medium is cooled to room temperature and filtered. The filtrate is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and then washed with a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3.

La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique. Le composé Int-9 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (1.03g ; Rdt : 65% ; FM = C17H16BrC1O2; PM = 367.67 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 368. 46 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.09 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.09 (2H, M), 1.99 (2H, M)).  The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is triturated in diisopropyl ether. The compound Int-9 is isolated in the form of a white powder (1.03 g, Yield: 65%, FM = C 17 H 16 BrClO 2, MW = 367.67, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 368. M + H + + NMR (CDCl3): 7.79 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.09 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.09 (2H, M), 1.99 (2H, M)).

Etape 2: préparation de Ex-82 (2-(4-{4-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-butyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 200 mg de [4-(4-bromo-butyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-9 (0.54 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 1 mL d'acétonitrile, puis 223 mg de K2CO3 (3 éq.) et 201 mg de N-isopropyl-1-pipérazine acétamide (2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-82 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (172 mg ; Rdt : 67% ; FM =C26H34C1N3O3 ; PM =472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.03 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.08 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.87 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, M), 1.57 (2H, M), 1.05 (6H, d)).Step 2: Preparation of Ex-82 (2- (4- {4- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -butyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide In a flask of 50 mL, 200 mg of [4- (4-bromo-butyloxy) -phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone Int-9 (0.54 mmol, 1 eq) are dissolved in 1 mL of acetonitrile, then 223 mg of K2CO3 (3 eq.) and 201 mg of N-isopropyl-1-piperazine acetamide (2 eq) are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 48 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 20 ml of water and then extracted with AcOEt. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH4OH, 95/5 / 0.5). The compound Ex-82 is isolated in the form of a white powder (172 mg, Yield: 67%, FM = C 26 H 34 ClN 3 O 3, MW = 472.03, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 472.03 [M + H1 + NMR (DMSO-d6): 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.08 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.87 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, M), 1.57 (2H, M), 1.05 (6H, d)).

Exemple Ex-83 : 2-(4- {6- [4-(4-C hloro-benzoyl)-phénoxy] -hexyl}-pipérazin- l-yl)-N-isopropylacétamide Etape 1 : préparation de Int-10 ([4-(6-bromo-hexyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Dans un tricol de 250 mL, 5 g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (21.5 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 75 mL d'acétonitrile, puis 5.94 g de K2CO3 (43 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 80 C pendant 1h puis 6.56 mL de 1,6-dibromohexane (43 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 C pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique. Le composé Int-10 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (4.61 g ; Rdt : 54.6 % ; FM = C19H2OBrC1O2; PM = 395.73 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 396.50 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.54 (2H, t), 1.83 (2H, M), 1. 75 (2H, M), 1.45 (4H, M)).  Example Ex 83: 2- (4- {6- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -hexyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int-10 ( [4- (6-Bromo-hexyloxy) -phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone) In a 250 mL tricol, 5 g of (4-chloro-phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) - methanone (21.5 mmol., 1 eq.) are dissolved in 75 ml of acetonitrile and then 5.94 g of K2CO3 (43 mmol, 2 eq) are added. The reaction medium is stirred at 80 ° C. for 1 h and then 6.56 ml of 1,6-dibromohexane (43 mmol, 2 eq.) Are added. The whole is heated at 80 C for 3h. The reaction medium is cooled to room temperature and filtered. The filtrate is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and then washed with a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is triturated in diisopropyl ether. Compound Int-10 is isolated in the form of a white powder (4.61 g; Yield: 54.6%; FM = C19H20OBrC1O2; MW = 395.73; LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 396.50 [M + H1 + NMR (DMSO-d6): 7.74 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.54 (2H, t), 1.83 (2H, M), 1.75 (2H, M), 1.45 (4H, M)).

Etape 2: préparation de Ex-83 (2-(4-{6-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide) Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de [4-(6-bromo-hexyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-10(1.26 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL d'éthanol, puis 531 L de TEA (3 éq.) et 295 mg de N-isopropyl-1-pipérazine acétamide (1.5 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-83 est isolé sous la forme d'une poudre blanche après salification à l'éther chlorhydrique (330 mg ; Rdt : 46% ; FM =C28H38C1N3O3. 2 HC1; PM hors sel = 500.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 499.87 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.38 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.87 (1H, m), 3.00-3.90 (12H, M), 1.75 (4H, M), 1.42 (4H, M), 1.09 (6H, d)). Exemple Ex-84 : (4-Chloro-phényl)-(4-{5-[4-(4-méthoxy-benzyl)-pipérazin-l-yl]-pentyloxy} -phényl)-méthanone Etape 1: préparation de Int-11 (4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-1-yl-carboxylate de tert butyle) Dans un ballon de 250 mL, 8 g de [4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)- méthanone Int-8 (20.96 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 100 mL d'acétonitrile, puis 5.8 g de K2CO3 (41.92 mmol, 2 éq.) et 3.90 g de pipérazine-1-carboxylate de tert butyle (20.96 mmol, 1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Le résidu est lavé abondamment à l'eau puis filtré de nouveau. Le composé Int- 11 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (9.80 g ; Rdt : 96% ; FM =C27H35C1N2O4 ; PM = 487.04 ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.04 (2H, t), 3.44 (4H, t), 2.38 (6H, m), 1.84 (2H, m), 1.45-1.65 (4H, M), 1.46 (9H, s)).Step 2: Preparation of Ex-83 (2- (4- {6- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -hexyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide In a flask 50 mL, 500 mg of [4- (6-bromohexyloxy) -phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone Int-10 (1.26 mmol, 1 eq.) are dissolved in 10 mL of water. ethanol, then 531 L of TEA (3 eq) and 295 mg of N-isopropyl-1-piperazine acetamide (1.5 eq) are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 48 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 20 ml of water and then extracted with AcOEt. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH4OH, 95/5 / 0.5). The compound Ex-83 is isolated as a white powder after salification with hydrochloric ether (330 mg, Yield: 46%, FM = C28H38ClN3O3, 2HCl, PM without salt = 500.08, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 499.87 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 8.38 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d); , 7.09 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.87 (1H, m), 3.00-3.90 (12H, M), 1.75 (4H, M), 1.42 (4H, M), 1.09 (6H, d). )). Example Ex-84: (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (4-methoxy-benzyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone Step 1: Preparation of Int Tert-Butyl 4-tert-4- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl-carboxylate) In a 250-mL flask, 8 g of 5-bromo-pentyloxy) -phenyl] - (4-chlorophenyl) methanone Int-8 (20.96 mmol, 1 eq) are dissolved in 100 ml of acetonitrile and then 5.8 g of K2CO3 (41.92 mmol). 2 eq.) And 3.90 g of tert-butyl piperazine-1-carboxylate (20.96 mmol, 1 eq) are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 24 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then filtered. The residue is washed with plenty of water and then filtered again. Compound Int-11 is isolated as a white powder (9.80 g, yield: 96%, FM = C 27 H 35 ClN 2 O 4, MW = 487.04, NMR (CDCl 3): 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d)). , 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.04 (2H, t), 3.44 (4H, t), 2.38 (6H, m), 1.84 (2H, m), 1.45-1.65 (4H, M), ), 1.46 (9H, s)).

Etape 2 : préparation de Int-12 ((4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-1-yl-pentyloxy)-phényl]-méthanone) Dans un ballon de 250 mL, 9 g de 4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl-carboxylate de tert butyle Int-11 (18.48 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 100 mL de dichlorométhane, puis 13.7 mL de TFA (184.8 mmol, 10 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis filtré. Le composé Int-12 sous la forme d'un sel de l'acide trifluoroacétique est isolé sous la forme d'une poudre blanche (10.45 g ; Rdt : 92% ; FM =C22H27C1N2O2. 2 TFA ; PM hors sel = 386.93 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 387.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 9.20 (2H, s large), 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.10 (2H, t), 2.90-3.50 (10H, M), 1.79 (2H, M), 1.68 (2H, M), 1.46 (2H, M)).Step 2: Preparation of Int-12 ((4-Chloro-phenyl) - [4- (5-piperazin-1-yl-pentyloxy) -phenyl] -methanone) In a 250-mL flask, 9 g of 4- Int-11 tert-butyl 5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl-carboxylate (18.48 mmol, 1 eq) are dissolved in 100 ml of dichloromethane. then 13.7 mL of TFA (184.8 mmol, 10 eq) are added. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction medium is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in ethyl acetate and then filtered. Compound Int-12 in the form of a salt of trifluoroacetic acid is isolated in the form of a white powder (10.45 g, Yield: 92%, FM = C22H27ClN2O2, 2 TFA, PM excluding salt = 386.93, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 387.2 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 9.20 (2H, brs), 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.10 (2H, t), 2.90-3.50 (10H, M), 1.79 (2H, M), 1.68 (2H, M), 1.46 (2H, M); ).

Etape 3 : préparation de Ex-84 ((4-Chloro-phényl)-(4-{5-[4-(4-méthoxy-benzyl)-pipérazin- l -yl]-p entylo xy} -phényl)-méthanone) Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de (4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-1-yl- pentyloxy)-phényl]-méthanone Int-12 (0.813 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL d'acétonitrile, puis 450 mg de K2CO3 (4 éq.) et 110 L de chlorure de 4-méthoxybenzyle (1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-84 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (276 mg ; Rdt : 67% ; FM =C30H35C1N2O3 ; PM = 507.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 507.2 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45(2H, d), 7.23 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.85 (2H, d), 4.03 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.47 (2H,$), 2.20-2.50 (10H, M), 1.82 (2H, M), 1.60 (2H, M), 1.48 (2H, M)). Exemples Ex-85 à Ex-87 Les composés Ex85 à Ex-87 sont obtenus à partir du composé Int-12 et des dérivés halogénés appropriés en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-84. Ex. Halogénure Nom produit FM MW Pureté m/z utilisé IUPAC (%) Ex-85 Bromure de 4 (4-Chloro-phenyl)- C28H32C1N302 478.04 97.5 % 478.2 (bromométhyl)- {4 [5 (4 pyridin 4 pyridinium ylmethyl-piperazin- 1-yl)-pentyloxy]- phenyl} -methanone Ex-86 3-Chlorométhyl- (4-Chloro-phenyl)- C31H33C1N403 545.08 100 % 545.3 5-phényl-1,2,4- (4-{5-[4-(5-phenyl- oxadiazole [1,2,4]oxadiazol-3 ylmethyl)-piperazin- 1-yl]-pentyloxy}- phenyl)-methanone Ex-87 3-(chlorométhyl)- (4-Chloro-phenyl)- C25H29C1N403 468.99 100 % 469.66 1,2,4-oxadiazole {4-[5-(4- [1,2,4]oxadiazol-3 ylmethyl-piperazin 1 -yl) -pentyloxy]- phenyl } -methanone Exemple Ex-88 : (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone Etape 1: préparation de Int-13 ((4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -acetonitrile) Dans un ballon de 250 mL, 1.5 g de (4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-1-yl-pentyloxy)-phényl]-méthanone Int12 (2.4 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL d'acétonitrile, puis 1.2 g de K2CO3 (3.5 éq.) et 170 L de chloro-acétonitrile (1.1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-13 est isolé sous la forme d'un solide marron (1.07 g ; Rdt : 100 % ; FM =C24H28C1N3O2 ; PM = 425.5 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 99.9%, m/z = 426.2 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45(2H, d), 7.23 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.05 (2H, t), 3.51 (2H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.84 (2H, M), 1.59 (2H, M), 1.52 (2H, M)).Step 3: Preparation of Ex-84 ((4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (4-methoxy-benzyl) -piperazin-1-yl] -p-entyloxy} -phenyl) -methanone In a 50 mL flask, 500 mg of (4-chlorophenyl) - [4- (5-piperazin-1-yl-pentyloxy) -phenyl] -methanone Int-12 (0.813 mmol., 1 eq.) are dissolved in 10 mL of acetonitrile, then 450 mg of K2CO3 (4 eq.) and 110 L of 4-methoxybenzyl chloride (1 eq.) are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 48 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 20 ml of water and then extracted with AcOEt. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH4OH, 95/5 / 0.5). The compound Ex-84 is isolated in the form of a white powder (276 mg, Yield: 67%, FM = C30H35ClN2O3, MW = 507.08, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 507.2 [M + H1 + NMR (CDCl3): 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.23 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.85 (2H, d); , 4.03 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.47 (2H, $), 2.20-2.50 (10H, M), 1.82 (2H, M), 1.60 (2H, M), 1.48 (2H, M), )). Examples Ex-85 to Ex-87 Compounds Ex85 to Ex-87 are obtained from Int-12 and appropriate halogenated derivatives following a protocol equivalent to that followed for the preparation of compound Ex-84. Ex. Halogenide Product Name FM MW Purity m / z used IUPAC (%) Ex-85 4 (4-Chloro-phenyl) bromide - C28H32C1N302 478.04 97.5% 478.2 (bromomethyl) - {4 [5 (4 pyridinium 4 pyridinium) piperazin-1-yl) -pentyloxy] phenyl} -methanone Ex-86 3-Chloromethyl- (4-chloro-phenyl) - C31H33ClN4O3 545.08 100% 545.3 5-Phenyl-1,2,4- (4- {5- [4- (5-Phenyl-oxadiazole [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy) phenyl) -methanone Ex-87 3- (chloromethyl) - (4-chloro) phenyl) - C25H29ClN4O 468.99 100% 469.66 1,2,4-oxadiazole {4- [5- (4- [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methanone Example Ex-88: (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone Step 1: Preparation of Int-13 ((4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -acetonitrile) In a 250-mL flask, 1.5 g of (4-chloro) -phenyl) - [4- (5-piperazin-1-yl-pentyloxy) -phenyl] -methanone Int12 (2.4 mmol., 1 eq.) are dissolved in 20 ml of acetonitrile, then 1.2 g of K2CO3 (3.5 eq.) And 170 L of chloroacetonitrile (1.1 eq.) Are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 5 hours. The reaction medium is cooled to room temperature, filtered and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 20 ml of water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The compound Int-13 is isolated in the form of a brown solid (1.07 g, Yield: 100%, FM = C24H28ClN3O2, MW = 425.5, LCMS (ES): purity = 99.9%, m / z = 426.2 [M + H1 + NMR (CDCl3): 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.23 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.05 (2H, t); , 3.51 (2H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.84 (2H, M), 1.59 (2H, M), 1.52 (2H, M)).

Etape 2 : préparation de Ex-88 ((4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin- l -yl]-p entylo xy} -phenyl)-methanone) Dans un tricol de 100 mL, 500 mg de (4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-acetonitrile Int-13 (1.2 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL de xylène, puis 604 mg d'azidure de triméthyl-étain (2.4 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'éthanol puis acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique (2M) dans l'éthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 80/20/2). Le composé Ex-88 est isolé sous la forme d'un solide marron (420 mg ; Rdt : 75 % ; FM =C24H29C1N6O2 ; PM = 468.99 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 469.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.93 (2H, s), 2.40-2.75 (10H, M), 1.75 (2H, M), 1.50 (2H, M), 1.42 (2H, M)).Step 2: Preparation of Ex-88 ((4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -p-entyloxy} -phenyl) -methanone) In a three-necked 100 mL, 500 mg of (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -acetonitrile Int-13 (1.2 mmol) 1 eq.) Are dissolved in 20 ml of xylene and then 604 mg of trimethyltin azide (2.4 eq) are added. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 24 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 20 ml of ethanol and then acidified with a hydrochloric acid solution (2M) in ethanol. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 16 hours and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH4OH, 80/20/2). Ex-88 is isolated as a brown solid (420 mg, Yield: 75%, FM = C24H29ClN6O2, MW = 468.99, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 469.2 [M + H1 + NMR (DMSO-d6): 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.93 (2H, s), 2.40-2.75 (10H, M), 1.75 (2H, M), 1.50 (2H, M), 1.42 (2H, M)).

Exemple Ex-89 : (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-l-yl]-15 pentyloxy}-phenyl)-methanone Dans un ballon de 100 mL, 420 mg de (4-chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-88 (0.89 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL de DMF, puis 137 mg de K2CO3 (1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes 20 puis 62 L d'iodure de méthyle sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16 h. Le milieu réactionnel est versé dans 100 mL d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le 25 composé Ex-89 est isolé sous la forme d'une poudre blanche après salification par de l'éther chlorhydrique (12 mg ; Rdt : 2.4 % ; FM =C25H31C1N6O2 . 2 HC1 ; PM hors sel = 483.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 85 %, m/z = 483.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.38 (3H, s), 4.08 (4H, M), 2.70-3.2 (10H, M), 1.75 (4H, M), 1.48 (2H, M)). 30 Exemple Ex-90 : (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Le composé Ex-90 est isolé sous la forme d'une poudre blanche lors de la purification du composé Ex-89 (37 mg ; FM =C25H31C1N6O2 ; PM = 483.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 483.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.12 (3H, s), 4.04 (2H, t), 3.85 (2H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.83 (2H, M), 1.52 (4H, M)).Example Ex 89: (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -15-pentyloxy} -phenyl) methanone In a 100-mL flask, 420 mg of (4-chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone Ex-88 (0.89 mmol., 1 eq.) are dissolved in 10 ml of DMF, then 137 mg of K2CO3 (1 eq.) are added. The reaction medium is stirred at room temperature for 30 minutes and then 62 L of methyl iodide are added. Stirring is continued at ambient temperature for 16 hours. The reaction medium is poured into 100 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH 4 OH, 95/5 / 0.5). Ex-89 is isolated as a white powder after salification with hydrochloric ether (12 mg, Yield: 2.4%, FM = C25H31ClN6O2, 2HCl, PM without salt = 483.02, LCMS (ES)). purity = 85%, m / z = 483.2 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.38 (3H, s), 4.08 (4H, M), 2.70-3.2 (10H, M), 1.75 (4H, M), 1.48 (2H, M)). EX-90 Example: (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (1-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) methanone The compound Ex-90 is isolated as a white powder during the purification of the compound Ex-89 (37 mg, FM = C25H31ClN6O2, MW = 483.02, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 483.2 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.12 (3H, s); , 4.04 (2H, t), 3.85 (2H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.83 (2H, M), 1.52 (4H, M)).

Exemple Ex-91 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-2-methylpropionate d'éthyle Etape 1: préparation de Int-14 (2-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-méthyl-propionate d'éthyle) Dans un tricol de 500 mL, 2.7 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile sont mis en suspension 40 mL de DMF puis 40 mL d'une solution de DMF contenant 10 g de 1-benzylpipérazine (56.7 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 1h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis 40 mL d'une solution de DMF contenant 8.42 mL d'alpha-bromoisobutyrate d'éthyle (56.7 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 80 C pendant 5h. Le milieu réactionnel est alors versé sur de la glace puis extrait au TBME puis à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCl puis séchées sur MgSO4 et enfin concentrées à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 95/5). Le composé Int-14 est isolé sous la forme d'une huile (3.67 g ; Rdt : 27 % ; FM =C17H26N2O2 ; PM = 290.41 ; RMN (CDC13) : 7.56 (5H, M), 4.42 (2H, s), 4.28 (2H, q), 3.40-3. 70 (8H, M), 1.59 (6H, s), 1.32 (3H, t)).  Example Ex 91: Ethyl 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -2-methylpropionate Step 1: Preparation of Int- 14 (2- (4-benzylpiperazin-1-yl) -2-methyl-ethyl propionate) In a three-necked 500 ml, 2.7 g of 60% sodium hydride in the oil is suspended 40 ml of DMF and then 40 ml of a DMF solution containing 10 g of 1-benzylpiperazine (56.7 mmol, 1 eq.) are added dropwise at room temperature. The reaction medium is heated at 60 ° C. for 1 hour. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then 40 ml of a DMF solution containing 8.42 ml of ethyl alpha-bromoisobutyrate (56.7 mmol., 1 eq.) Are added dropwise. Stirring is continued at 80 ° C. for 5 hours. The reaction medium is then poured into ice and then extracted with TBME and then with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with saturated NaCl solution and then dried over MgSO 4 and finally concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: DCM / MeOH 95/5). Compound Int-14 is isolated as an oil (3.67 g, Yield: 27%, FM = C17H26N2O2, MW = 290.41, NMR (CDCl3): 7.56 (5H, M), 4.42 (2H, s), 4.28 (2H, q), 3.40-3.70 (8H, M), 1.59 (6H, s), 1.32 (3H, t)).

Etape 2 : préparation de Int-15 (2-méthyl-2-(piperazin-1-yl)-propionate d'éthyle) 3.67 g de 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-méthyl-propionate d'éthyle Int-14 sont mis en solution dans 50 mL d'acétate d'éthyle puis 367 mg de palladium sur charbon (10%) sont joutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène pendant 24 h. Le milieu est alors filtré et lavé avec une solution aqueuse de Na2CO3 (10%). La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-15 est isolé sous la forme d'une huile (1.67 g ; Rdt : 65.8 % ; FM =C10H2ON2O2 ; PM = 200.28 ; RMN (MeOD) : 4.06 (2H, q), 2.72 (4H, M), 2.49 (4H, M), 1.19 (9H, M)).  Step 2: Preparation of ethyl Int-15 (2-methyl-2- (piperazin-1-yl) -propionate) 3.67 g of 2- (4-benzylpiperazin-1-yl) -2-methyl-propionate Ethyl Int-14 are dissolved in 50 ml of ethyl acetate and then 367 mg of palladium on carbon (10%) are added. The reaction medium is stirred at ambient temperature under an atmosphere of hydrogen for 24 hours. The medium is then filtered and washed with an aqueous solution of Na2CO3 (10%). The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. Compound Int-15 is isolated as an oil (1.67 g, Yield: 65.8%, FM = C10H2ON2O2, MW = 200.28, NMR (MeOD): 4.06 (2H, q), 2.72 (4H, M), 2.49 (4H, M), 1.19 (9H, M)).

Etape 3 : préparation de Ex-91 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -2-methyl-propionate d'éthyle) Le composé Ex-91 est obtenu à partir des composés Int-8 (2.76 g) et Int-15 (1.45 g) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-55. Le composé Ex-91 est isolé sous la forme d'un solide blanc (442 mg ; Rdt : 12.2 % ; FM =C28H37C1N2O4 ; PM = 501.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 501.4 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.79 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7. 06 (2H, d), 4.17 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.30-2.70 (10H, M), 1.83 (2H, M), 1.52 (4H, M), 1.31 (6H, s), 1.30 (3H, t)).Step 3: Preparation of Ethyl Ex-91 (2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -2-methyl-propionate The Ex-91 compound is obtained from the compounds Int-8 (2.76 g) and Int-15 (1.45 g) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-55. Ex-91 is isolated as a white solid (442 mg, Yield: 12.2%, FM = C28H37ClN2O4, MW = 501.07, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 501.4 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.79 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.06 (2H, d), 4.17 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.30-2.70 (10H, M), 1.83 (2H, M), 1.52 (4H, M), 1.31 (6H, s), 1.30 (3H, t)).

Exemple Ex-92 : Acide 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-2-methyl20 propionique Le composé Ex-92 est obtenu à partir du composé Ex-91 en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé EX-56.Example Ex 92: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -2-methyl-propionic acid The compound Ex-92 is obtained from from the compound Ex-91 following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound EX-56.

Exemple Ex-93 : 25 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -N-isopropylisobutyramide Le composé Ex-93 est obtenu à partir du composé Ex-92 (944 mg) et de 1'isopropylamine (1.014 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-57. Le composé Ex-93 est isolé sous la forme d'un solide 30 blanc après salification avec de l'acide chlorhydrique (640 mg ; Rdt : 53.8 % ; FM =C29H40C1N3O3 ; PM hors sel = 514.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 514.81 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.79 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.06 (2H, d), 4.14 (2H, t), 4.08 (1H, m), 3.30-3.90 (10H, M), 1.93 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.59 (6H, s), 1.21 (6H, d)).Example Ex-93: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylisobutyramide The compound Ex-93 is obtained from compound Ex-92 (944 mg) and isopropylamine (1.014 mL) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of compound Ex-57. Ex-93 is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (640 mg, Yield: 53.8%, FM = C29H40ClN3O3, MW without salt = 514.11, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 514.81 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.79 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.06 (2H, d), 4.14 ( 2H, t), 4.08 (1H, m), 3.30-3.90 (10H, M), 1.93 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.59 (6H, s), 1.21 (6H, d)).

Exemple Ex-94 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -N-isopropyl-acetamide Etape 1: préparation de Int-16 ((4-chloro-phényl)-(2-fluoro-4-méthoxy-phényl)-méthanone) Dans un tricol de 250 mL, sont ajoutés sur 40 mL de nitrobenzène à o C, 12.05 g de chlorure d'aluminium (90.39 mmol., 1,14 éq) par petites portions, puis successivement 14.6 g de chlorure de 4-chloro-benzoyle (83.25 mmol, 1.05 éq.) et 10 g de 3-fluoroanisole (79.29 mmol, 1 éq.) en veillant à maintenir la température du milieu inférieure à 8 C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h, puis versé lentement sur un mélange glace/eau. Le milieu est alors extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de NaCl (10%), puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc ; 80/20). Le composé Int-16 est isolé sous la forme d'un solide (5.98 g ; Rdt : 28.5 % ; FM =C14H1oCIFO2 ; PM = 264.69 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 265.45 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.53 (2H, d), 7.60 (3H, M), 6.97 (2H, M), 3.88 (3H, s)).Example Ex 94: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3-fluoro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide Step 1: Preparation Int-16 ((4-chloro-phenyl) - (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -methanone) In a three-necked 250 mL, are added on 40 mL of nitrobenzene at 0 C, 12.05 g of chloroform. aluminum (90.39 mmol, 1.14 eq) in small portions, then successively 14.6 g of 4-chloro-benzoyl chloride (83.25 mmol, 1.05 eq.) and 10 g of 3-fluoroanisole (79.29 mmol, 1 eq. ), taking care to keep the temperature of the medium below 8 C. The reaction medium is stirred at room temperature for 16 h, then poured slowly on an ice / water mixture. The medium is then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with a solution of NaCl (10%), then dried over Na 2 SO 4 and finally concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc, 80/20). Int-16 is isolated as a solid (5.98 g, Yield: 28.5%, FM = C14H10CIFO2, MW = 264.69, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 265.45 [M + H] NMR (DMSO-d6): 7.53 (2H, d), 7.60 (3H, M), 6.97 (2H, M), 3.88 (3H, s)).

Etape 2: préparation de Int-17 ((4-chloro-phényl)-(2-fluoro-4-hydroxy-phényl)-méthanone) Dans un ballon de 250 mL, 5.98 g de 4-chloro-phényl)-(2-fluoro-4-méthoxy-phényl)-méthanone Int-16 (22.6 mmol., 1 éq.) sont mélangés avec 18.28 g de chlorure de pyridinium (158.2 mmol., 7 éq). Le mélange est chauffé à 210 C pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis versé sur un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est recueillie puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du pentane puis filtré. Le composé Int-17 est isolé sous la forme d'un solide brun (4.55g ; Rdt : 80.3 % ; FM =C13H8ClFO2 ; PM = 250.66 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 251.51 [M+H]+ ).Step 2: Preparation of Int-17 ((4-chloro-phenyl) - (2-fluoro-4-hydroxy-phenyl) -methanone) In a 250 ml flask, 5.98 g of 4-chlorophenyl) - -Fluoro-4-methoxy-phenyl) -methanone Int-16 (22.6 mmol, 1 eq) are mixed with 18.28 g of pyridinium chloride (158.2 mmol, 7 eq). The mixture is heated at 210 ° C. for 3 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then poured into a water / dichloromethane mixture. The organic phase is collected and then dried over Na 2 SO 4 and finally concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in pentane and then filtered. Int-17 is isolated as a brown solid (4.55g, Yield: 80.3%, FM = C13H8ClFO2, MW = 250.66, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 251.51 [M + H] +).

Etape 3 : préparation de Int-18 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2-fluoro-phényl]-(4-chlorophényl)-méthanone) Le composé Int-18 est obtenu à partir du composé Int-17 (2.25 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-18 est isolé sous la forme d'un solide (2.5 g ; Rdt : 69.6 % ; FM =C18H17BrC1FO2 ; PM = 399.69 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 400.65 [M+H]+).Step 3: Preparation of Int-18 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2-fluoro-phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone The compound Int-18 is obtained from the compound Int-17 ( 2.25 g) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. The compound Int-18 is isolated in the form of a solid (2.5 g, Yield: 69.6%, FM = C18H17BrC1FO2, MW = 399.69, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 400.65 [M + H] ] +).

Etape 4: préparation de Ex-94 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acetamide) Le composé Ex-94 est obtenu à partir du composé Int-18 (1.5 g) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-94 est isolé sous la forme d'un solide blanc (500 mg ; Rdt : 26.4 % ; FM =C27H35C1FN3O3 ; PM = 504.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 504.03 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.55 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.08 (2H, t), 3.83 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.05 (6H, d)).Step 4: Preparation of Ex-94 (2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3-fluoro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide The compound Ex-94 is obtained from the compound Int-18 (1.5 g) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. The compound Ex-94 is isolated as a white solid (500 mg, Yield: 26.4%, FM = C 27 H 35 ClF N 3 O 3, MW = 504.05, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 504.03 [M + H1 + NMR (DMSO-d6): 7.73 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.55 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.08 (2H, t), 3.83 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.05 (6H); , d)).

Exemple Ex-95 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N, N-diméthyl-acetamide Le composé Ex-95 est obtenu à partir du composé Int-18 (2.3 g) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-95 est isolé sous la forme d'un solide blanc (2.67 mg ; Rdt : 93.8 % ; FM =C267H33C1FN3O3 ; PM = 490.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 490.53 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.43 (2H, d), 6.77 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.84 (2H, m), 1.52 (4H, M)).Example Ex-95: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3-fluoro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide The compound Ex-95 is obtained from the compound Int-18 (2.3 g) and N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. The compound Ex-95 is isolated as a white solid (2.67 mg, Yield: 93.8%, FM = C 267 H 33 ClF N 3 O 3, MW = 490.02, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 490.53 [M + H1 + NMR (CDCl3): 7.74 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.43 (2H, d), 6.77 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.02 (2H, t); , 3.17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.84 (2H, m), 1.52 (4H, M)).

Exemple Ex-96 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3-methoxy-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 25 mL, 150 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acetamide Ex-95 (0.306 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 3.3 mL de THF sous une atmosphère d'argon puis 570 L d'une solution 5.4 M de méthylate de sodium dans le méthanol (3.06 mmol., 10 éq.) sont ajoutés. L'agitation est poursuivie pendant 4 jours à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau, puis une solution saturée de NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/MeOH ; 95/5). Le composé Ex-96 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide maléique (83.2 mg ;Rdt : 37 % ; FM =C27H36C1N3O4. 2 C4H4O4; PM hors sel = 502.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 501.88 [M+H]+; RMN (MeOD) : 7.69 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (1H, d), 6.63 (1H, d), 6.62 (1H, s), 6.30 (4H, s), 4.12 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.88 (4H, M), 1.62 (2H, M)).  Example Ex-96: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3-methoxy-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide In a 25 mL flask, 150 mg of 2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -3-fluoro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl- Ex-95 acetamide (0.306 mmol., 1 eq.) are dissolved in 3.3 ml of THF under an argon atmosphere and then 570 L of a 5.4 M solution of sodium methoxide in methanol (3.06 mmol. eq.) are added. Stirring is continued for 4 days at room temperature. The reaction medium is then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in dichloromethane and washed successively with water and then a saturated solution of NaCl. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The oily residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / MeOH 95/5). Compound Ex-96 is isolated as a white solid after salification with maleic acid (83.2 mg, Yield: 37%, FM = C27H36ClN3O4.2C4H4O4, MW excluding salt = 502.06, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 501.88 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.69 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (1H, d), 6.63 (1H, d), 6.62 (1H, s), 6.30 (4H, s), 4.12 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.30- 2.70 (10H, M), 1.88 (4H, M), 1.62 (2H, M)).

Exemple Ex-97 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3-hydroxy-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 25 mL, 200 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acetamide Ex-95 (0.408 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 1 mL de DMF sous une atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à 0 C puis 76 mg de 2-(méthylsulfonyl)-éthanol sont ajoutés. 65.22 mg d'hydrure de sodium (60%dans l'huile) sont alors ajoutés par petites portions. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 1h. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau puis le pH est neutralisé par addition d'une solution d'acide chlorhydrique HC1 (1M). Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est repris dans du pentane entraînant la formation d'un précipité. Le composé Ex-97 est isolé par filtration sous la forme d'un solide blanc (109 mg ; Rdt : 54.6 % ; FM =C26H34C1N3O4 ; PM = 488.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 487.87 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.59 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.44 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.38 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.88 (2H, M), 1.52 (4H, M)).  Example Ex 97: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3-hydroxy-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide In a 25 mL flask, 200 mg of 2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -3-fluoro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl- Ex-95 acetamide (0.408 mmol, 1 eq.) is dissolved in 1 ml of DMF under an argon atmosphere. The reaction medium is cooled to 0 ° C. and then 76 mg of 2- (methylsulfonyl) ethanol are added. 65.22 mg of sodium hydride (60% in oil) are then added in small portions. Stirring is continued at ambient temperature for 1 h. The reaction medium is poured into water and the pH is neutralized by adding a hydrochloric acid solution HCl (1M). The medium is then extracted with ethyl acetate. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The oily residue obtained is taken up in pentane resulting in the formation of a precipitate. The compound Ex-97 is isolated by filtration in the form of a white solid (109 mg Yield: 54.6%, FM = C 26 H 34 ClN 3 O 4, MW = 488.03, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 487.87 [ M + H + + NMR (CDCl3): 7.59 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.44 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.38 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.88 (2H, M), 1.52 (4H, M)).

Exemple Ex-98 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3-dimethylamino-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 25 mL, 200 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N, N-diméthyl-acetamide Ex-91 (0.408 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 2 mL de DMF puis 225 mg de K2CO3 (1.632 mmol., 4 éq.) et 66.5 mg de diméthylamine (0.816 mmol., 2 éq.) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Ex-98 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide maléique dans l'acétate d'éthyle (46 mg ; Rdt : 12.8 % ; FM =C28H39C1N4O3 ; PM hors sel = 514.75 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 515.75 [M+H]+; RMN (MeOD) : 7.63 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.24 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.19 (6H, s), 4.00 (2H, t), 3.41 (2H, s), 3.07 (2H, M), 2.95 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.70-3.2 (8H, M), 2.65 (6H, s), 1.88 (2H, M), 1.52 (4H, M)).  Example Ex-98: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3-dimethylamino-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide In a 25 mL flask, 200 mg of 2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -3-fluoro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl- Ex-91 acetamide (0.408 mmol, 1 eq.) are dissolved in 2 ml of DMF and then 225 mg of K2CO3 (1.632 mmol., 4 eq.) and 66.5 mg of dimethylamine (0.816 mmol., 2 eq.). are added. The reaction medium is heated at 50 ° C. for 5 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 20 ml of water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The compound Ex-98 is isolated as a white solid after salification with maleic acid in ethyl acetate (46 mg, yield: 12.8%, FM = C 28 H 39 ClN 4 O 3, PM excluding salt = 514.75, LCMS ( ES): purity = 100%, m / z = 515.75 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.63 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.24 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.19 (6H, s), 4.00 (2H, t), 3.41 (2H, s), 3.07 (2H, M), 2.95 (3H, s), 2.85 (3H, s), ), 2.70-3.2 (8H, M), 2.65 (6H, s), 1.88 (2H, M), 1.52 (4H, M)).

Exemple Ex-99 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-19 ((4-chloro-phényl)-(2,6-dichloro-4-hydroxy-phényl)-méthanone) Dans un tricol, 827 mg de chlorure d'aluminium (6.2 mmol., 1,1 éq) sont mis en solution dans 5 mL de DCM sur tamis puis 15 mL d'une solution de DCM sur tamis contenant 1 g de 3,5-dichloro-anisole (5.6 mmol.) et 980 mg de chlorure de 4- chlorobenzoyle (5.6 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. Après addition de cette solution, le milieu réactionnel est agité 72 h à T.A. puis versé sur un mélange eau/glace et extrait au DCM. La phase organique est lavée, successivement, avec une solution HC1 1N, une solution de soude 1N, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de NaCl, La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/EtOAc ; 98/2) pour conduire à 740 mg d'un mélange de (4-chloro-phényl)-(2,6-dichloro-4-méthoxy-phényl)-méthanone et de (4-chloro-phényl)-(4,6-dichloro-2-méthoxy-phényl)-méthanone). Le mélange d'isomères est repris dans 5 mL de dichlorométhane et refroidi jusqu'à une température de -60 C. 10 mL d'une solution de BBr3 (1 M dans le dichlorométhane) sont ajoutés goutte à goutte puis l'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est alors lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM : 100%) pour conduire à 218 mg du composé Int-19 et 370 mg de (4-chloro-phényl)-(4,6-dichloro-2-hydroxy-phényl)-méthanone) (Rdt : 12.9 % ; FM =C13H7C13O2 ; PM = 301.56 ; RMN (DMSO-d6) : 7.76 (2H, d), 7.65 (2H, d), 6.98 (2H, s)).  Example Ex 99: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3,5-dichloro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1 : Preparation of Int-19 ((4-chloro-phenyl) - (2,6-dichloro-4-hydroxy-phenyl) -methanone) In a tricolor, 827 mg of aluminum chloride (6.2 mmol, 1.1 eq) are dissolved in 5 ml of DCM on a sieve and then 15 ml of a DCM solution on a sieve containing 1 g of 3,5-dichloroanisole (5.6 mmol) and 980 mg of 4-chlorobenzoyl chloride ( 5.6 mmol., 1 eq.) Are added dropwise. After adding this solution, the reaction mixture is stirred for 72 h at RT and then poured into a water / ice mixture and extracted with DCM. The organic phase is washed successively with a 1N HCl solution, a 1N sodium hydroxide solution, water and then a saturated aqueous solution of NaCl. The organic phase is collected, dried over MgSO 4, filtered and then concentrated to dryness by distillation from solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc, 98/2) to yield 740 mg of a mixture of (4-chloro-phenyl) - (2,6-dichloro-4-methoxyphenyl) ) -methanone and (4-chloro-phenyl) - (4,6-dichloro-2-methoxy-phenyl) -methanone). The isomeric mixture is taken up in 5 ml of dichloromethane and cooled to a temperature of -60 ° C. 10 ml of a solution of BBr3 (1 M in dichloromethane) are added dropwise and the stirring is then continued. at room temperature for 16h. The reaction medium is then washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3. The organic phase is collected, dried over MgSO4, filtered and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: DCM: 100%) to give 218 mg of the compound Int-19 and 370 mg of (4-chloro-phenyl) - (4,6-dichloro-2- hydroxy-phenyl) -methanone) (Yield: 12.9%, FM = C13H7Cl2O2, MW = 301.56, NMR (DMSO-d6): 7.76 (2H, d), 7.65 (2H, d), 6.98 (2H, s)).

Etape 2: préparation de Int-20 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,6-dichloro-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Le composé Int-20 est obtenu à partir du composé Int-19 (218 mg) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-20 est isolé sous la forme d'une huile (180 mg ; Rdt : 65 % ; FM =C18H18BrC13O2 ; PM = 450.59 ; RMN (CDC13) : 7.69 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.85 (2H, s), 3.94 (2H, t), 3.39 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.56 (2H, m)).Step 2: Preparation of Int-20 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2,6-dichloro-phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone The compound Int-20 is obtained from the compound Int-19 (218 mg) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of Int-3 compound. Compound Int-20 is isolated as an oil (180 mg, Yield: 65%, FM = C18H18BrC13O2, MW = 450.59, NMR (CDCl3): 7.69 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.85 (2H, s), 3.94 (2H, t), 3.39 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.56 (2H, m)).

Etape 3 : préparation de Ex-99 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy]-30 pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide) Le composé Ex-99 est obtenu à partir du composé Int-20 (178 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-99 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (97.4 mg ; Rdt : 32.5% ; FM =C27H34C13N3O3. 2 HC1; PM hors sel = 554.95 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 556.2 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 8.48 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.27 (2H, s), 4.13 (2H, t), 3.87 (1H, m), 3.10-3. 80 (12H, M), 1.79 (4H, M), 1.48 (2H, M), 1.10 (6H, d)).Step 3: Preparation of Ex-99 (2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -3,5-dichloro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N- isopropylacetamide) The compound Ex-99 is obtained from the compound Int-20 (178 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. The compound Ex-99 is isolated in the form of a white solid after salification with hydrochloric acid (97.4 mg, Yield: 32.5%, FM = C 27 H 34 Cl 3 N 3 O 3, 2 HCl, PM without salt = 554.95, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 556.2 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 8.48 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.27 (2H, s) , 4.13 (2H, t), 3.87 (1H, m), 3.10-3.80 (12H, M), 1.79 (4H, M), 1.48 (2H, M), 1.10 (6H, d)).

Exemple Ex-100 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3-méthyl-phénoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-21 (1-(5-bromo-pentyloxy)-3-méthyl-benzene) Le composé Int-21 est obtenu à partir du m-crésol (5 mL, 47.8 mmol.) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-21 est isolé sous la forme d'une huile (6. 67 g ; Rdt : 54 % ; FM =C12H17BrO ; PM = 257.17 ; RMN (CDC13) : 7.16 (1H, dd), 6.71 (3H, M), 3.95 (2H, t), 3.44 (2H, t), 2.32 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.62 (2H, m)).  Example Ex 100: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3-methyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation Int-21 (1- (5-bromo-pentyloxy) -3-methyl-benzene) Compound Int-21 is obtained from m-cresol (5 mL, 47.8 mmol) and 1,5-dibromopentane. following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. Compound Int-21 is isolated as an oil (6. 67 g, Yield: 54%, FM = C12H17BrO, MW = 257.17, NMR (CDCl3): 7.16 (1H, dd), 6.71 (3H, M ), 3.95 (2H, t), 3.44 (2H, t), 2.32 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.62 (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Int-22 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2-méthyl-phényl]-(4-chlorophényl)-méthanone) Le composé Int-22 est obtenu à partir du composé Int-21 (300 mg) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (157 L) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-22 est isolé sous la forme d'une huile (234 mg ; Rdt : 51 % ; FM =C19H2OBrC1O2 ; PM = 395.73 ; RMN (CDC13) : 7.71 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.29 (1H, d), 6. 81 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.40 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.65 (2H, m)).Step 2: Preparation of Int-22 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2-methyl-phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone The compound Int-22 is obtained from the compound Int-21 ( 300 mg) and 4-chlorobenzoyl chloride (157 L) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of Int-16. Compound Int-22 is isolated as an oil (234 mg, Yield: 51%, FM = C19H20OBrC1O2, MW = 395.73, NMR (CDCl3): 7.71 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.29 (1H, d), 6. 81 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.40 (3H, s), 1.96 (2H, m). , 1.85 (2H, m), 1.65 (2H, m)).

Etape 3 : préparation de Ex-100 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-méthyl-phénoxy]- pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide) Le composé Ex-100 est obtenu à partir du composé Int-22 (124 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-100 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (133 mg ; Rdt : 72 % ; FM =C28H38C1N3O3. 2HC1; PM hors sel = 500.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 94. 8 %, m/z = 500.2 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 8.40 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.29 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 4.07 (2H, t), 3.88 (1H, m), 3.10-3.80 (12H, M), 2.31 (3H, s), 1.78 (4H, M), 1.48 (2H, M), 1.10 (6H, d)).Step 3: Preparation of Ex-100 (2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -3-methyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide The compound Ex-100 is obtained from the compound Int-22 (124 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. The Ex-100 compound is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (133 mg, yt = 72%, FM = C28H38ClN3O3, 2HCl, non-salt MW = 500.09, LCMS (ES): purity = 94. 8%, m / z = 500.2 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 8.40 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.29 (1H, d ), 6.95 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 4.07 (2H, t), 3.88 (1H, m), 3.10-3.80 (12H, M), 2.31 (3H, s), 1.78 (4H, M), 1.48 (2H, M), 1.10 (6H, d)).

Exemple Ex-101 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthyl-phénoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-23 (1-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,5-triméthyl-benzene) Le composé Int-23 est obtenu à partir du 2,3,5-triméthyl-phénol (6 g, 44.1 mmol.) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-23 est isolé sous la forme d'une huile (4.12 g ; Rdt : 33 % ; FM =C14H21BrO ; PM = 285.23 ; RMN (CDC13) : 6.60 (1H, s), 6.51 (1H, s), 3.94 (2H, t), 3.44 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.62 (2H, m)).  Example Ex 101: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -2,3,5-trimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int-23 (1- (5-bromo-pentyloxy) -2,3,5-trimethylbenzene) The Int-23 compound is obtained from 2,3,5-trimethylphenol (6 g, 44.1 mmol.) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. Compound Int-23 is isolated in the form of an oil (4.12 g, Yield: 33%, FM = C14H21BrO, MW = 285.23, NMR (CDCl3): 6.60 (1H, s), 6.51 (1H, s), 3.94 (2H, t), 3.44 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.62. (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Int-24 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,6-triméthyl-phényl]-(4-chloro-phényl) -méthanone) Le composé Int-24 est obtenu à partir du composé Int-23 (300 mg) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (142 L) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-24 est isolé sous la forme d'un solide (234 mg ; Rdt : 38 % ; FM =C21H24BrC1O2 ; PM = 423.78 ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.57 (1H, s), 4.00 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.14 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2. 00 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.68 (2H, m)).Step 2: Preparation of Int-24 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2,3,6-trimethyl-phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone The compound Int-24 is obtained from Int-23 compound (300 mg) and 4-chlorobenzoyl chloride (142 L) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of Int-16 compound. Compound Int-24 is isolated as a solid (234 mg, yield: 38%, FM = C21H24BrC1O2, MW = 423.78, NMR (CDCl3): 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.57 (1H, s), 4.00 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.14 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.97 (2H, m). , 1.86 (2H, m), 1.68 (2H, m)).

Etape 3 : préparation de Ex-101 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthylphénoxy] -pentyl} -piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-101 est obtenu à partir du composé Int-24 (146 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-101 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (138 mg ; Rdt : 67 % ; FM =C30H42C1N3O3 . 2HC1; PM hors sel = 528.14 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 528.3 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.08(1H, m), 3.98 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.30-2.65 (10H, M), 2.13 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.85 (2H, M), 1.57 (4H, M), 1.16 (6H, d)).Step 3: Preparation of Ex-101 (2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -2,3,5-trimethylphenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl - Acetamide) The Ex-101 compound is obtained from the compound Int-24 (146 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. The compound Ex-101 is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (138 mg, Yield: 67%, FM = C30H42ClN3O3, 2HCl, non-salt MW = 528.14, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 528.3 [M + H] +; NMR (CDCl3): 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.08 ( 1H, m), 3.98 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.30-2.65 (10H, M), 2.13 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.85. (2H, M), 1.57 (4H, M), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-102 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-25 (1-(5-bromo-pentyloxy)-2,6-diméthyl-benzene) Le composé Int-25 est obtenu à partir du 2,6-diméthyl-phénol (6 g, 49.1 mmol.) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-25 est isolé sous la forme d'une huile (8.55 g ; Rdt : 64 % ; FM =C13H19BrO ; PM = 271.20 ; RMN (CDC13) : 7.00 (2H, d), 6.91 (1H, t), 3.77 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.27 (6H, s), 1.96 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.68 (2H, m)).  Example Ex-102: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -2,6-dimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1 Preparation of Int-25 (1- (5-bromo-pentyloxy) -2,6-dimethylbenzene) Compound Int-25 is obtained from 2,6-dimethylphenol (6 g, 49.1 mmol) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3. Compound Int-25 is isolated as an oil (8.55 g, yield: 64%, FM = C13H19BrO, MW = 271.20, NMR (CDCl3): 7.00 (2H, d), 6.91 (1H, t), 3.77 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.27 (6H, s), 1.96 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.68 (2H, m)).

Etape 2: préparation de Int-26 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-3,5-diméthyl-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Le composé Int-26 est obtenu à partir du composé Int-25 (7.5 g) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (3.72 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-26 est isolé sous la forme d'un solide (4.50 g ; Rdt : 40 % ; FM =C20H22BrC1O2 ; PM = 409.75 ; RMN (CDC13) : 7.72 (2H, d), 7.46 (4H, M), 3.84 (2H, t), 3. 47 (2H, t), 2.31 (6H, s), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.60 (2H, m)).Step 2: Preparation of Int-26 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -3,5-dimethyl-phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone Compound Int-26 is obtained from the compound Int-25 (7.5 g) and 4-chlorobenzoyl chloride (3.72 mL) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-16 compound. Int-26 is isolated as a solid (4.50 g, Yt 40%, FM = C20H22BrC1O2, MW = 409.75, NMR (CDCl3): 7.72 (2H, d), 7.46 (4H, M), 3.84 (2H, t), 3.47 (2H, t), 2.31 (6H, s), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.60 (2H, m)).

Etape 3 : préparation de Ex-102 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-102 est obtenu à partir du composé Int-26 (300 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-102 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (314 mg ; Rdt : 73 % ; FM =C29H40C1N3O3 . 2HC1; PM hors sel = 514.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 514.3 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 8.50 (1H, s), 7.72 (2H, d), 6.62 (2H, d), 7.45 (2H, s), 3.87 (1H, m), 3.85 (2H, t), 3.10-3.80 (12H, M), 2.29 (6H, s), 1.81 (4H, M), 1.57 (2H, M), 1.10 (6H, d)).Step 3: Preparation of Ex-102 (2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -2,6-dimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl - Acetamide) The Ex-102 compound is obtained from the compound Int-26 (300 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. Ex-102 is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (314 mg, Yield: 73%, FM = C29H40ClN3O3, 2HCl, non-salt MW = 514.11, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 514.3 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 8.50 (1H, s), 7.72 (2H, d), 6.62 (2H, d), 7.45 (2H, s), 3.87 (1H, m), 3.85 (2H, t), 3.10-3.80 (12H, M), 2.29 (6H, s), 1.81 (4H, M), 1.57 (2H, M), 1.10 (6H, d). ).

Exemple Ex-103 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthyl-phénoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-27 (1-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,6-triméthyl-benzene) Le composé Int-27 est obtenu à partir du 2,3,6-triméthyl-phénol (6 g, 44.1 mmol.) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-27 est isolé sous la forme d'une huile (9.20 g ; Rdt : 73 % ; FM =C14H21BrO ; PM = 285.23 ; RMN (CDC13) : 6.90 (1H, d), 6.82 (1H, d), 3.72 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.68 (2H, m)).  Example Ex-103: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -2,3,6-trimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int-27 (1- (5-bromo-pentyloxy) -2,3,6-trimethylbenzene) Compound Int-27 is obtained from 2,3,6-trimethylphenol (6 g, 44.1 mmol.) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. Compound Int-27 is isolated as an oil (9.20 g, Yield: 73%, FM = C14H21BrO, MW = 285.23, NMR (CDCl3): 6.90 (1H, d), 6.82 (1H, d), 3.72 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.68. (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Int-28 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,5-triméthyl-phényl]-(4-chloro-phényl) -méthanone) Le composé Int-28 est obtenu à partir du composé Int-27 (8.5 g) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (4 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-28 est isolé sous la forme d'une huile (3.37 g ; Rdt : 27 % ; FM =C21H24BrC1O2 ; PM = 423.78 ; RMN (CDC13) : 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.94 (1H, s), 3.77 (2H, t), 3.47 (2H, t), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2. 14 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.70 (2H, m)).Step 2: Preparation of Int-28 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2,3,5-trimethyl-phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone The compound Int-28 is obtained from Int-27 compound (8.5 g) and 4-chlorobenzoyl chloride (4 mL) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of Int-16 compound. Compound Int-28 is isolated as an oil (3.37 g, Yield: 27%, FM = C21H24BrC1O2, MW = 423.78, NMR (CDCl3): 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.94 (1H, s), 3.77 (2H, t), 3.47 (2H, t), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2. 14 (3H, s), 1.97 (2H, m). , 1.86 (2H, m), 1.70 (2H, m)).

Etape 3 : préparation de Ex-103 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthylphénoxy] -pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-103 est obtenu à partir du composé Int-28 (347 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-103 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (327 mg ; Rdt : 66 % ; FM =C30H42C1N3O3 . 2HC1; PM hors sel = 528.14 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 528.3 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.75 (2H, d), 7.42 (2H, d), 6.95 (1H, s), 6.94 (1H, s), 4.08 (1H, m), 3.76 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.30-2.65 (10H, M), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.85 (2H, M), 1.57 (4H, M), 1.16 (6H, d)).Step 3: Preparation of Ex-103 (2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -2,3,6-trimethylphenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl - acetamide) The compound Ex-103 is obtained from the compound Int-28 (347 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. Ex-103 is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (327 mg, yield 66%, FM = C30H42ClN3O3, 2HCl, non-salt MW = 528.14, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 528.3 [M + H] +; NMR (CDCl3): 7.75 (2H, d), 7.42 (2H, d), 6.95 (1H, s), 6.94 (1H, s), 4.08 ( 1H, m), 3.76 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.30-2.65 (10H, M), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.85. (2H, M), 1.57 (4H, M), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-104 : 2-(4-{5- [5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-15 isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-29 ((4-chloro-phényl)-(6-chloro-pyridin-3-yl)-méthanone) Dans un tricol de 250 mL, 11.1 g de chlorure de 6-chloro-nicotinoyle (63.4 mmol) sont mis en solution dans 60 mL de chlorobenzene. Le milieu réactionnel est refroidi à 10 C puis 20.6 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés par petites portions en maintenant la 20 température du milieu inférieure à 20 C. L'agitation est poursuivie à 60 C pendant 6h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à température ambiante puis versé sur un mélange eau/glace/HClconc (100 mL). Le milieu est alors extrait au dichlorométhane puis la phase organique est lavée successivement avec 100 mL d'une solution molaire de NaOH puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis 25 concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane 100). Le composé Int-29 est isolé sous la forme d'un solide blanc (4.6 g ; Rdt : 29 % ; FM =C12H7C12NO ; PM = 252.10 ; RMN (CDC13) : 8.75 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.76 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.50 (1H, d)). 30 Etape 2: préparation de Int-30 ((6-(5-chloro-pentyloxy)-pyridin-3-yl)-(4-chlorophényl)-méthanone) Dans un tricol de 250 mL, 1 g de (4-chloro-phényl)-(6-chloro-pyridin-3-yl)-méthanone Int-29 (4 mmol) sont mis en solution dans 100 mL de toluène, en présence de 735 mg de 5-chloro-pentan-1-ol (6 mmol), de 673 mg de KOH et de 55 mg d'éther couronne 16C6. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du toluène pendant 24h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à température ambiante puis lavé successivement avec 100 mL d'une solution saturé de NaHCO3, puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane 100). Le composé Int-30 est isolé sous la forme d'une huile (440 mg ; Rdt : 32 % ; FM =C17H7C12NO2 ; PM = 338.24 ; RMN (CDC13) : 8.57 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.73 (2H, d), 7.48 (2H, d), 6.83 (1H, d) ; 4.41 (2H, t), 3.57 (2H, t), 1.84 (4H, M), 1.63 (2H, M)).  Example Ex 104: 2- (4- {5- [5- (4-Chloro-benzoyl) -pyridin-2-yloxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: preparation of Int-29 ((4-chloro-phenyl) - (6-chloro-pyridin-3-yl) -methanone) In a three-necked 250 mL, 11.1 g of 6-chloro-nicotinoyl chloride (63.4 mmol) are dissolved in 60 mL of chlorobenzene. The reaction medium is cooled to 10 ° C. and then 20.6 g of aluminum chloride are added in small portions while keeping the temperature of the medium below 20 ° C. Stirring is continued at 60 ° C. for 6 hours. The reaction medium is then cooled to ambient temperature and then poured into a water / ice / HClconc mixture (100 mL). The medium is then extracted with dichloromethane and the organic phase is then washed successively with 100 ml of a molar solution of NaOH and then 100 ml of water. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The oily residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane 100). Compound Int-29 is isolated as a white solid (4.6 g, Yield: 29%, FM = C12H7Cl2NO, MW = 252.10, NMR (CDCl3): 8.75 (1H, d), 8.07 (1H, dd) , 7.76 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.50 (1H, d)). Step 2: Preparation of Int-30 ((6- (5-chloro-pentyloxy) -pyridin-3-yl) - (4-chlorophenyl) -methanone) In a 250 mL tricol, 1 g of (4-chloro) phenyl) - (6-chloro-pyridin-3-yl) -methanone Int-29 (4 mmol) are dissolved in 100 ml of toluene in the presence of 735 mg of 5-chloro-pentan-1-ol ( 6 mmol), 673 mg of KOH and 55 mg of 16C6 crown ether. The reaction medium is heated at reflux of toluene for 24 hours. The reaction medium is then cooled to room temperature and then washed successively with 100 ml of a saturated solution of NaHCO 3 and then 100 ml of water. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The oily residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane 100). Compound Int-30 is isolated as an oil (440 mg, Yield: 32%, FM = C17H7Cl2NO2, MW = 338.24, NMR (CDCl3): 8.57 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.73 (2H, d), 7.48 (2H, d), 6.83 (1H, d), 4.41 (2H, t), 3.57 (2H, t), 1.84 (4H, M), 1.63 (2H, M)).

Etape 3 : préparation de Ex-104 (2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-15 pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide) Le composé Ex-104 est obtenu à partir du composé Int-30 (250 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-104 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (71 mg ; Rdt : 14 % ; FM 20 =C26H35C1N4O3 . 2HC1; PM hors sel = 487.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 487.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 8.56 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.73 (2H, d), 7.72 (1H, s large), 7.48 (2H, d), 6.83 (1H, d) ; 4.40 (2H, t), 3.60-4.10 (11H, M), 3.12 (2H, M), 2.00 (2H, M), 1.85 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.16 (6H, d)).Step 3: Preparation of Ex-104 (2- (4- {5- [5- (4-Chloro-benzoyl) -pyridin-2-yloxy] -15-pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl acetamide) The Ex-104 compound is obtained from the compound Int-30 (250 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. Ex-104 is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (71 mg, Yt = 14%, FM = C26H35C1N4O3, 2HCl, non-salt MW = 487.05, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 487.2 [M + H] +; NMR (CDCl3): 8.56 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.73 (2H, d), 7.72 (1H, brs), 7.48 (2H, d), 6.83 (1H, d), 4.40 (2H, t), 3.60-4.10 (11H, M), 3.12 (2H, M), 2.00 (2H, M), 1.85 (2H, M); , 1.56 (2H, M), 1.16 (6H, d)).

25 Exemple Ex-105 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-difluoro-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-31 ((4-chloro-phényl)-(2,6-difluoro-4-méthoxy-phényl)-méthanone) 30 Le composé Int-31 est obtenu à partir du 3,5-difluoro-anisole (4 g) et du chlorure de 4-chlorobenzoyle (3.8 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-31 est isolé sous la forme d'une solide (1.65 g ; Rdt : 21 % ; FM =C14H9C1F2O2 ; PM = 282.68 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 283.4 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.54 (2H, d), 3.86 (3H, s)).  Example Ex-105: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3,5-difluoro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl- acetamide Step 1: Preparation of Int-31 ((4-chloro-phenyl) - (2,6-difluoro-4-methoxy-phenyl) -methanone) Compound Int-31 is obtained from 3,5-difluoro anisole (4 g) and 4-chlorobenzoyl chloride (3.8 mL) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-16 compound. Int-31 is isolated as a solid (1.65 g, Yield: 21%, FM = C14H9ClF2O2, MW = 282.68, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 283.4 [M + H] NMR (CDCl3): 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.54 (2H, d), 3.86 (3H, s)).

Etape 2 : préparation de Int-32 ((4-chloro-phényl)-(2,6-difluoro-4-hydroxy-phényl)-méthanone) Le composé Int-32 est obtenu à partir du composé Int-31 (410 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-17. Le composé Int-32 est isolé sous la forme d'une solide (80 g ; Rdt : 20 % ; FM =C13H7C1F2O2 ; PM = 268.65 ; RMN (CDC13) : 7.80 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.50 (2H, d), 6.12 (1H, s large)).Step 2: Preparation of Int-32 ((4-chloro-phenyl) - (2,6-difluoro-4-hydroxy-phenyl) -methanone) The compound Int-32 is obtained from the compound Int-31 (410 mg ) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-17 compound. Compound Int-32 is isolated as a solid (80 g, yield: 20%, FM = C13H7C1F2O2, MW = 268.65, NMR (CDCl3): 7.80 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.50 (2H, d), 6.12 (1H, brs).

Etape 3 : préparation de Int-33 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,6-difluoro-phényl]-(4-chloro-phényl)-méthanone) Le composé Int-33 est obtenu à partir du composé Int-32 (500 mg) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-33 est isolé sous la forme d'une huile (610 mg ; Rdt : 77 % ; FM =C18H17BrC1F2O2 ; PM = 417.68 ; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.52 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)).Step 3: Preparation of Int-33 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2,6-difluoro-phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone The compound Int-33 is obtained from the compound Int-32 (500 mg) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of Int-3 compound. Compound Int-33 is isolated as an oil (610 mg, yield: 77%, FM = C18H17BrC1F2O2, MW = 417.68, NMR (CDCl3): 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.52 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)).

Etape 4 : préparation de Ex-105 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3,5-difluoro-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl) -N,N- diméthyl- acetamide) Le composé Ex-105 est obtenu à partir du composé Int-33 (80 mg) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-105 est isolé sous la forme d'une huile (100 mg ; Rdt : 82 % ; FM =C26H32C1F2N3O3 ; PM = 508.01 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 508.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.51 (2H, d), 3.99 (2H, t), 3.18 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.50-2.70 (8H, M), 2.41 (2H, m), 1.84 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.48 (2H, M)).Step 4: Preparation of Ex-105 (2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -3,5-difluoro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N The Ex-105 compound is obtained from the compound Int-33 (80 mg) and N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex -1. Ex-105 is isolated as an oil (100 mg, yield 82%, FM = C26H32ClF2N3O3, MW = 508.01, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 508.2 [M + H] NMR (CDCl3): 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.51 (2H, d), 3.99 (2H, t), 3.18 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.50-2.70 (8H, M), 2.41 (2H, m), 1.84 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.48 (2H, M)).

Exemple Ex-106 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-diméthoxy-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Le composé Ex-106 est obtenu à partir du composé Ex-105 (100 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-96. Le composé Ex-106 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (44 mg ; Rdt : 36 % ; FM =C28H38C1N3O5. 2 HC1 ; PM hors sel = 532.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 532.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.77 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.15 (2H, d), 4.00 (2H, t), 3. 68 (6H, s), 3.17 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.45-2.70 (8H, M), 2. 41 (2H, m), 1.84 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.52 (2H, M)).  Example Ex-106: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3,5-dimethoxy-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide The compound Ex-106 is obtained from the compound Ex-105 (100 mg) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-96. Compound Ex-106 is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (44 mg, Yield: 36%, FM = C28H38ClN3O5, 2HCl, PM without salt = 532.09, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 532.2 [M + H] +; NMR (CDCl3): 7.77 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.15 (2H, d), 4.00 (2H, t), 3 68 (6H, s), 3.17 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.45-2.70 (8H, M), 2.41 (2H, m), 1.84 (2H); , M), 1.61 (2H, M), 1.52 (2H, M)).

Exemple Ex-107 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -N-isopropylacetamide Etape 1 : préparation de Int-34 (4-(4-chloro-phénoxy)-l-méthoxy-benzene) Dans un tricol de 100 mL, 6.7 g de 4-chloro-phénol (52 mmol) et 2.95 g de KOH (52 mmol) sont chauffés à 100 C pendant 90 minutes puis 11.7 g de 4-bromoanisole (62.5 mmol) et 100 mg de cuivre sont ajoutés au milieu. L'agitation est poursuivie à 220 C pendant 4 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis repris dans 100 mL de diéthyl éther. Après filtration, la phase éthérée est lavée successivement avec 100 mL d'une solution de NaOH (2N) puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié sur distillation (fraction récupérée à 140 C). Le composé Int-34 est isolé sous la forme d'un solide (5.1 g ; Rdt : 42 % ; FM =C13H11C1O2 ; PM = 234.50 ; RMN (CDC13) : 7.24 (2H, d), 6.96 (2H, d), 6.88 (2H, d), 6.86 (2H, d), 3.80 (3H, s)).Example Ex-107: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenoxy) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int-34 (4) - (4-chloro-phenoxy) -1-methoxy-benzene) 6.7 g of 4-chloro-phenol (52 mmol) and 2.95 g of KOH (52 mmol) are heated at 100 ° C. for 90 minutes in a 100 ml tricolor. minutes and then 11.7 g of 4-bromoanisole (62.5 mmol) and 100 mg of copper are added to the medium. Stirring is continued at 220 ° C. for 4 hours. The reaction medium is cooled to room temperature and then taken up in 100 mL of diethyl ether. After filtration, the ethereal phase is washed successively with 100 ml of a solution of NaOH (2N) and then 100 ml of water. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The oily residue obtained is purified on distillation (fraction recovered at 140 ° C.). Compound Int-34 is isolated as a solid (5.1 g, yield: 42%, FM = C13H11ClO2, MW = 234.50, NMR (CDCl3): 7.24 (2H, d), 6.96 (2H, d), 6.88 (2H, d), 6.86 (2H, d), 3.80 (3H, s)).

Etape 2 : préparation de Int-35 (4-(4-chloro-phénoxy)-phénol) Dans un ballon de 250 mL, 5.1 g de 4-(4-chloro-phénoxy)-l-méthoxy-benzene Int-34 (22 mmol) sont mis en solution dans 47 mL d'acide acétique puis 19.8 mL d'acide bromhydrique (47 %) sont ajoutés entraînant la formation d'un précipité. L'agitation est poursuivie au reflux pendant 2 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite puis repris dans 100 mL de diéthyl éther. La phase éthérée est lavée successivement avec 100 mL d'une solution de K2CO3 (20 %) puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-35 est isolé sous la forme d'une huile (4.7 g ; Rdt : 97 % ; FM =C12H9C1O2 ; PM = 220.50 ; RMN (CDC13) : 7.16 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.80 (2H, d), 6.75 (2H, d), 4.82 (1H, s)).  Step 2: Preparation of Int-35 (4- (4-chloro-phenoxy) -phenol) Into a 250-mL flask, 5.1 g of 4- (4-chloro-phenoxy) -1-methoxy-benzene Int-34 ( 22 mmol) are dissolved in 47 mL of acetic acid and 19.8 mL of hydrobromic acid (47%) are added resulting in the formation of a precipitate. Stirring is continued at reflux for 2 h. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure and then taken up in 100 mL of diethyl ether. The ethereal phase is washed successively with 100 ml of a solution of K2CO3 (20%) and then 100 ml of water. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. Compound Int-35 is isolated as an oil (4.7 g, Yield: 97%, FM = C12H9ClO2, MW = 220.50, NMR (CDCl3): 7.16 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.80 (2H, d), 6.75 (2H, d), 4.82 (1H, s)).

Etape 3 : préparation de Int-36 (4-(4-chloro-phénoxy)-1-(5-bromo-pentyloxy)-benzène) Le composé Int-36 est obtenu à partir du composé Int-35 (1 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-36 est isolé sous la forme d'une huile (1.1 g ; Rdt : 66 % ; FM =C17H18BrC1O2 ; PM = 369.69 ; RMN (CDC13) : 7.24 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.86 (4H, M), 3.95 (2H, t), 3.43 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)).Step 3: Preparation of Int-36 (4- (4-chloro-phenoxy) -1- (5-bromo-pentyloxy) -benzene) The Int-36 compound is obtained from the compound Int-35 (1 g) and 1.5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3. Compound Int-36 is isolated as an oil (1.1 g, yield 66%, FM = C 17 H 18 BrClO 2, MW = 369.69, NMR (CDCl 3): 7.24 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.86 (4H, M), 3.95 (2H, t), 3.43 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)).

Etape 4: préparation de Ex-107 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-107 est obtenu à partir du composé Int-36 (400 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-107 est isolé sous la forme d'un solide blanc (269 mg ; Rdt : 52% ; FM =C26H36C1N3O3 ; PM = 474.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 474.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.24 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.86 (4H, M), 4.10 (1H, m), 3.94 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)).Step 4: Preparation of Ex-107 (2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenoxy) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide) Compound Ex -107 is obtained from the compound Int-36 (400 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. The compound Ex-107 is isolated as a white solid (269 mg, Yield: 52%, FM = C 26 H 36 ClN 3 O 3, MW = 474.05, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 474.2 [M + H1 + NMR (CDCl3): 7.24 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.86 (4H, M), 4.10 (1H, m), 3.94 (2H, t), 2.97 (2H, s); , 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-108 : 2- [4-(5- {4- [(4-C hloro-phenyl)-hydroxyimino-methyl] -phenoxy}-pentyl)-piperazin-25 1-yl] -N-isopropyl-acetamide Dans un ballon de 50 mL, 330 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide Ex-3 (0.68 mmol) sont mis en solution dans 6 mL un mélange pyridine/éthanol (50/50), puis 472 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés. L'agitation est poursuivie au reflux pendant 24 h. Le milieu réactionnel est 30 refroidi jusqu'à température ambiante, dilué avec 20 mL d'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM :MeOH ; 95 :5). Le composé Ex-108 est isolé sous la forme d'un solide (90 mg ; Rdt : 26 % ; FM =C27H37C1N4O3 ; PM = 501.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 501. 9 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.29-7.45 (4H, M), 6.93 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.12 (1H, m), 3.96 (2H, t), 2.98 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1. 81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)).  Example Ex-108: 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro-phenyl) -hydroxyimino-methyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-25-yl] -N-isopropylacetamide In a 50 mL flask, 330 mg of 2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide Ex-3 (0.68 mmol) are dissolved in 6 mL pyridine / ethanol (50/50), then 472 mg of hydroxylamine hydrochloride are added. Stirring is continued at reflux for 24 hours. The reaction medium is cooled to room temperature, diluted with 20 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: DCM: MeOH 95: 5). Ex-108 is isolated as a solid (90 mg, Yield: 26%, FM = C27H37ClN4O3, MW = 501.07, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 501. + H] + NMR (CDCl3): 7.29-7.45 (4H, M), 6.93 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.12 (1H, m), 3.96 (2H, t), 2.98 (2H); , s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)). .

Exemple Ex-109 : 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methoxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide Le composé Ex-109 est obtenu à partir du composé Ex-3 (150 mg) et du chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-108. Le composé Ex-109 est isolé sous la forme d'un solide blanc salification par l'acide chlorhydrique (119 mg ; Rdt : 65% ; FM = C28H39C1N4O3 . 2HC1; PM hors sel = 515.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 515.8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.29-7.45 (4H, M), 6.93 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.12 (1H, m), 3.96 (5H,M), 2.97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.49 (2H, M), 1.16 (6H, d)).Example Ex-109: 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro-phenyl) -methoxyimino-methyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide The compound Ex-109 is obtained from the compound Ex-3 (150 mg) and O-methylhydroxylamine hydrochloride following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-108. Ex-109 is isolated as a white solid, salification with hydrochloric acid (119 mg, Yield: 65%, FM = C28H39ClN4O3, 2HCl, PM without salt = 515.10, LCMS (ES): purity = 100). %, m / z = 515.8 [M + H] +; NMR (CDCl3): 7.29-7.45 (4H, M), 6.93 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.12 (1H, m), 3.96 (5H, M), 2.97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.49 (2H, M), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-110 : 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-2-cyano-vinyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Dans un tricol de 25 mL, sont ajoutés goutte à goutte 26 L de diéthylcyanométhylphosphonate (0.25 mmol) sur une suspension de 10 mg de NaH (60% dans l'huile) dans 1 mL de THF. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 20 minutes puis 1 ml d'une solution de THF contenant 100 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-3 (0.21 mmol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 6 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 5 mL d'une solution de chlorure d'ammonium (10%) et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par HPLC-MS préparative. Le composé Ex-110 (mélange des isomères E et Z) est isolé sous la forme d'une huile (40 mg ; Rdt : 38 % ; FM =C29H37C1N4O2 ; PM = 509.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 92 %, m/z = 509.3 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.29-7.45 (4H, M), 7.22 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.60 (1H, s), 3.90-4.15 (3H, M), 2.98 (2H, s), 2.4-2.70 (10H, M),1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)).Example Ex-110: 2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -2-cyano-vinyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl In a tricolor of 25 ml, 26 L of diethylcyanomethylphosphonate (0.25 mmol) are added dropwise to a suspension of 10 mg of NaH (60% in oil) in 1 ml of THF. Stirring is continued at room temperature for 20 minutes and then 1 ml of a solution of THF containing 100 mg of 2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazine 1-yl) -N-isopropyl-acetamide Ex-3 (0.21 mmol) are added. The reaction medium is stirred for 6 hours at room temperature. The reaction medium is then diluted with 5 ml of a solution of ammonium chloride (10%) and extracted with ethyl acetate. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The resulting residue is purified by preparative HPLC-MS. Ex-110 (mixture of E and Z isomers) is isolated as an oil (40 mg, Yield: 38%, FM = C29H37ClN4O2, MW = 509.10, LCMS (ES): purity = 92%, m.p. / z = 509.3 [M + H] +; NMR (CDCl3): 7.29-7.45 (4H, M), 7.22 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.60 (1H, s), 3.90-4.15 ( 3H, M), 2.98 (2H, s), 2.4-2.70 (10H, M), 1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-111 : 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-hydroxy-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Dans un ballon de 50 mL, 250 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide Ex-3 (0.51 mmol) sont mis en solution dans 8 mL d'éthanol puis 10 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 3h. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition de 1 ml d'eau puis extrait au tert-butyl-méthyl-éther. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5. Le composé Ex-111 est isolé sous la forme d'une huile (242 mg ; Rdt : 97 % ; FM =C27H38C1N3O3 ; PM = 488.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 96.6 %, m/z = 488.2 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.20-7.35 (6H, M), 6.90 (1H, d), 6.84 (2H, d), 5.77 (1H, s), 4.08 (1H, m), 3.94 (2H, t), 2.95 (2H, s), 2.3-2.70 (10H, M), 1.78 (2H, M), 1.55 (2H, M), 1.48 (2H, M), 1.16 (6H, d)).Example Ex-111: 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro-phenyl) -hydroxy-methyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide In a 50 mL flask, 250 mg of 2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide Ex-3 (0.51 mmol) are dissolved in 8 ml of ethanol and then 10 mg of sodium borohydride are added. Stirring is continued at ambient temperature for 3 hours. The reaction medium is neutralized by addition of 1 ml of water and then extracted with tert-butyl-methyl-ether. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH 4 OH, 95/5 / 0.5) The compound Ex-111 is isolated in the form of an oil (242 mg, Yield: 97%; = C27H38ClN3O3, MW = 488.08, LCMS (ES): purity = 96.6%, m / z = 488.2 [M + H] +, NMR (CDCl3): 7.20-7.35 (6H, M), 6.90 (1H, d), 6.84 (2H, d), 5.77 (1H, s), 4.08 (1H, m), 3.94 (2H, t), 2.95 (2H, s), 2.3-2.70 (10H, M), 1.78 (2H, M). , 1.55 (2H, M), 1.48 (2H, M), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-112 : 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1-yl]-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-37(4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-phenol) Dans un tricol de 250 mL, 35 mL d'une solution d'Et2O contenant 9.7 mL de chlorure de benzyle (85 mmol) sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 2 g de magnésium dans 2 mL d'éther, en présence de quelques cristaux d'iode. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 30 minutes. 5 g de (4- chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (21 mmol., 1 éq.) en solution dans 20 mL de THF sont ajoutés et l'agitation est poursuivie au reflux pendant 1 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, puis coulé sur un mélange de glace/solution de NH4C1 (10%) et extrait au diéthyl éther. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM :EtOAc ; 95 :5). Le composé Int-37 est isolé sous la forme d'une huile (6.8 g ; Rdt : 98 % ; FM =C20H17C1O2 ; PM = 324.81 ; RMN (CDC13) : 7.10-7.35 (9H, M), 6.88 (2H, d), 6.72 (2H, d), 5.44 (1H, s), 3.55 (2H, dd)).Example Ex 112: 2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-hydroxy-2-phenyl-ethyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl Step 1: Preparation of Int-37 (4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-hydroxy-2-phenyl-ethyl] -phenol) In a three-necked 250 ml, 35 ml an Et2O solution containing 9.7 ml of benzyl chloride (85 mmol) is added dropwise to a suspension of 2 g of magnesium in 2 ml of ether, in the presence of some iodine crystals. At the end of the addition, the reaction medium is refluxed for 30 minutes. 5 g of (4-chloro-phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) -methanone (21 mmol, 1 eq) in solution in 20 ml of THF are added and stirring is continued at reflux for 1 h. The reaction medium is cooled to room temperature, then poured onto an ice / NH 4 Cl solution (10%) and extracted with diethyl ether. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: DCM: EtOAc, 95: 5). Compound Int-37 is isolated as an oil (6.8 g, Yield: 98%, FM = C20H17ClO2, MW = 324.81, NMR (CDCl3): 7.10-7.35 (9H, M), 6.88 (2H, d ), 6.72 (2H, d), 5.44 (1H, s), 3.55 (2H, dd)).

Etape 2: préparation de Int-38 (1-[4-(5-Bromo-pentyloxy)-phenyl]-1-(4-chloro-10 phenyl)-2-phenyl-ethanol) Le composé Int-38 est obtenu à partir du composé Int-37 (1 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-38 est isolé sous la forme d'une huile incolore (630 mg ; Rdt : 40 % ; FM =C25H26BrC1O2 ; PM = 473. 84 ; RMN (DMSO-d6) : 7.30-7.40 15 (4H, M), 7.25 (2H, d), 7.06 (3H, M), 6.95 (2H, M), 6.81 (2H, d), 5.73 (1H, s), 3.91 (2H, t), 3.5-3.6 (4H, M), 1.85 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.51 (2H, m)).Step 2: Preparation of Int-38 (1- [4- (5-Bromo-pentyloxy) -phenyl] -1- (4-chloro-phenyl) -2-phenyl-ethanol) The Int-38 compound is obtained from from the compound Int-37 (1 g) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. Int-38 is isolated as a colorless oil (630 mg, Yield: 40%, FM = C25H26BrC1O2, MW = 473. 84, NMR (DMSO-d6): 7.30-7.40 (4H, M)). , 7.25 (2H, d), 7.06 (3H, M), 6.95 (2H, M), 6.81 (2H, d), 5.73 (1H, s), 3.91 (2H, t), 3.5-3.6 (4H, M). ), 1.85 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.51 (2H, m)).

Etape 3 : préparation de Ex-112 (2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-hydroxy-2-phenylethyl]-phenoxy} -pentyl)-piperazin- l -yl]-N-isopropyl-acetamide) 20 Le composé Ex-112 est obtenu à partir du composé Int-38 (200 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-112 est isolé sous la forme d'un solide blanc (133 mg ; Rdt : 55% ; FM =C34H44C1N3O3 ; PM = 578.20 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 578. 8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.15-7.35 (9H, M), 6.92 (3H, 25 M), 6.82 (2H, d), 4.10 (1H, m), 3.94 (2H, t), 3.57 (2H, dd), 2.96 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.49 (2H, M), 1.16 (6H, d)).Step 3: Preparation of Ex-112 (2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-hydroxy-2-phenylethyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin yl] -N-isopropylacetamide) The compound Ex-112 is obtained from the compound Int-38 (200 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation Ex-1 compound. Ex-112 is isolated as a white solid (133 mg, yt = 55%, FM = C34H44ClN3O3, MW = 578.20, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 578. M + H + + NMR (CDCl3): 7.15-7.35 (9H, M), 6.92 (3H, 25M), 6.82 (2H, d), 4.10 (1H, m), 3.94 (2H, t), 3.57. (2H, dd), 2.96 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.49 (2H, M), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-113 : 2- [4-(5- {4- [ 1-(4-C hloro-phenyl)-2-phenyl-vinyl] -phenoxy}-pentyl)-piperazin- l-yl] - 30 N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-39 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-[1-(4-chloro-phenyl)-2-phenyl-vinyl]-benzene Dans un ballon de 100 mL équipé d'un réfrigérant et d'un Dean-Stark, 150 mg de 1-[4-(5-bromo-pentyloxy)-phenyl]-1-(4-chloro-phenyl)-2-phenyl-ethanol Int-38 (0.3 mmol) sont mis en solution dans 40 mL de toluène puis une pointe de spatule d'APTS est ajoutée. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-39 est isolé sous la forme d'une huile incolore (135 mg ; Rdt : 100 % ; FM =C25H23BrC1O ; PM = 455.83 ; RMN (DMSO-d6) : 6.90-7.45 (14H, M), 3.98 (2H, t), 3.57 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.52 (2H, m)).  Example Ex-113: 2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -2-phenyl-vinyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N Step 1: Preparation of Int-39 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4- [1- (4-chloro-phenyl) -2-phenyl-vinyl] -benzene In a 100-mL flask equipped with a condenser and a Dean-Stark, 150 mg of 1- [4- (5-bromo-pentyloxy) -phenyl] -1- (4-chloro-phenyl) -2-phenyl-ethanol Int-38 (0.3 mmol) are dissolved in 40 ml of toluene and then an APTS spatula tip is added The reaction mixture is refluxed for 5 h The reaction medium is cooled to ambient temperature and then washed at room temperature. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.The compound Int-39 is isolated in the form of a colorless oil (135 mg, Yield: 100%; C25H23BrC1O, MW = 455.83, NMR (DMSO-d6): 6.90-7.45 (14H, M), 3.98 (2H, t), 3.57 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.52 (2H, m)).

Etape 2: préparation de Ex-113 (2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-2-phenyl-vinyl]-phenoxy} -pentyl)-piperazin- l -yl] -N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-113 est obtenu à partir du composé Int-39 (150 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-113 est isolé sous la forme d'un solide blanc (140 mg ; Rdt : 76% ; FM =C34H42C1N3O2 ; PM = 560.19 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 560. 8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 6.70-7.30 (14H, M), 4.10 (1H, m), 3.96 (2H, t), 2. 97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.55 (4H, M), 1. 16 (6H, d)).Step 2: Preparation of Ex-113 (2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -2-phenyl-vinyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] The compound Ex-113 is obtained from the compound Int-39 (150 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex -1. Ex-113 is isolated as a white solid (140 mg, Yt = 76%, FM = C34H42ClN3O2, MW = 560.19, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 560. M + H + + NMR (CDCl3): 6.70-7.30 (14H, M), 4.10 (1H, m), 3.96 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M); ), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.55 (4H, M), 1. 16 (6H, d)).

Exemple Ex-114 : 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-40 (4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-pheno1) Dans un tricol de 100 mL, 676 L de BF3. H3PO4 sont ajoutés à 10 ml d'une solution de CC14 contenant 9.4 g de phénol. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 C puis 10 ml d'une solution de CC14 contenant 3.8 g de 1-chloro-4-isopropenyl-benzène sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 40 C pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, puis lavé à l'eau et extrait au dichlorométhane.Example Ex 114: 2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-methyl-ethyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl Acetamide Step 1: Preparation of Int-40 (4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-methyl-ethyl] phenol) In a three-necked 100 mL, 676 L of BF3. H3PO4 are added to 10 ml of a solution of CC14 containing 9.4 g of phenol. The reaction medium is heated to 40 ° C. and then 10 ml of a CC14 solution containing 3.8 g of 1-chloro-4-isopropenylbenzene are added dropwise. Stirring is continued at 40 ° C. for 4 hours. The reaction medium is cooled to room temperature, then washed with water and extracted with dichloromethane.

La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-40 est isolé sous la forme d'une huile incolore (5.8 g ; Rdt : 94 % ; FM =C15H15C1O ; PM = 246.5 ; RMN (CDC13) : 7.21 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.06 (2H, d), 6.72 (2H, d), 4.96 (1H, s), 1.62 (6H, s)).  The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. Int-40 is isolated as a colorless oil (5.8 g, Yield: 94%, FM = C15H15ClO, MW = 246.5, NMR (CDCl3): 7.21 (2H, d), 7.14 (2H, d)). , 7.06 (2H, d), 6.72 (2H, d), 4.96 (1H, s), 1.62 (6H, s)).

Etape 2: préparation de Int-4 1 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-[1-methyl-1-(4-chloro-5 phenyl)-ethyl]-benzene) Le composé Int-41 est obtenu à partir du composé Int-40 (1.1 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-41 est isolé sous la forme d'une huile (1.3 g ; Rdt : 76 % ; FM =C20H25BrC1O ; PM = 396.5 ; RMN (CDC13) : 7.00-7.20 (6H, M), 6.71 (2H, d), 10 3.86 (2H, t), 3.35 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.51 (8H, M)).Step 2: Preparation of Int-4 1 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4- [1-methyl-1- (4-chloro-5-phenyl) -ethyl] -benzene The compound Int-41 is obtained from the compound Int-40 (1.1 g) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. Compound Int-41 is isolated as an oil (1.3 g; Yield: 76%; FM = C20H25BrC1O; MW = 396.5; NMR (CDCl3): 7.00-7.20 (6H, M), 6.71 (2H, d 3.86 (2H, t), 3.35 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.51 (8H, M)).

Etape 3 : préparation de Ex-114 (2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-phenoxy} -pentyl)-piperazin- l -yl] -N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-110 est obtenu à partir du composé Int-41 (300 mg) et de la Nisopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-114 est isolé sous la forme d'une huile (200 mg ; Rdt : 53% ; FM =C29H42C1N3O2 ; PM = 500.13 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 500.8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.21 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.79 (2H, d), 4.09 (1H, m), 3.93 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 20 2.36 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.63 (6H, s), 1.52 (2H, M), 1.47 (2H, M), 1. 16 (6H, d)).Step 3: Preparation of Ex-114 (2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-methyl-ethyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] The compound Ex-110 is obtained from the compound Int-41 (300 mg) and Nisopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. . Ex-114 is isolated as an oil (200 mg, Yield: 53%, FM = C29H42ClN3O2, MW = 500.13, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 500.8 [M + H] NMR (CDCl3): 7.21 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.79 (2H, d), 4.09 (1H, m), 3.93 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.63 (6H, s), 1.52 (2H, M); ), 1.47 (2H, M), 1. 16 (6H, d)).

Exemple Ex-115 : 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N,N-diméthyl-acetamide 25 Le composé Ex-115 est obtenu à partir du composé Int-41 (250 mg) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-115 est isolé sous la forme d'un solide après salification par l'acide chlorhydrique (240 mg ; Rdt : 64 % ; FM = C28H40C1N3O2 . 2HC1,2H2O ; PM hors sel = 486.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 486.3 30 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 7.31 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.09 (2H, d), 6.81 (2H, d), 3.93 (2H, t), 3.20-3.80 (12H, M), 2.94 (3H, s), 2.89 (3H, s), 1.77 (4H, M), 1.60 (6H, s), 1.47 (2H, M)).Example Ex-115: 2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-methyl-ethyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N, N The compound Ex-115 is obtained from the compound Int-41 (250 mg) and N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex -1. Ex-115 is isolated as a solid after salification with hydrochloric acid (240 mg, Yt: 64%, FM = C28H40ClN3O2, 2HCl2.2H2O, PM excluding salt = 486.10, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 486.3 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 7.31 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.09 (2H, d), 6.81 (2H, d); ), 3.93 (2H, t), 3.20-3.80 (12H, M), 2.94 (3H, s), 2.89 (3H, s), 1.77 (4H, M), 1.60 (6H, s), 1.47 (2H, M)).

Exemple Ex-116 : 2- [4-(5- {4- [ 1-methyl-1-phenyl-ethyl] -phenoxy}-pentyl)-piperazin- l-yl] -N-isopropylacetamide Etape 1 : préparation de Int-42 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-[1-methyl-l-phenyl-ethyl]-benzene) Le composé Int-42 est obtenu à partir du 4-(l-phenyl-l-methyl-ethyl)-phenol (10 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-42 est isolé sous la forme d'une huile (14.8 g ; Rdt : 79 % ; FM =C20H26BrO ; PM = 361.33 ; RMN (CDC13) : 7.05-7.30 (7H, M), 6.78 (2H, d), 3.94 (2H, t), 3.42 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.55 (8H, M)).  Example Ex-116: 2- [4- (5- {4- [1-methyl-1-phenyl-ethyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int -42 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4- [1-methyl-1-phenyl-ethyl] -benzene) The compound Int-42 is obtained from 4- (1-phenyl-1-methyl) ethyl) -phenol (10 g) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of Int-3 compound. Compound Int-42 is isolated as an oil (14.8 g, yield: 79%, FM = C20H26BrO, MW = 361.33, NMR (CDCl3): 7.05-7.30 (7H, M), 6.78 (2H, d ), 3.94 (2H, t), 3.42 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.55 (8H, M)).

Etape 2: préparation de Ex-116 (2-[4-(5-{4-[1-methyl-1-phenyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin- l -yl]-N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-116 est obtenu à partir du composé Int-42 (181 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-116 est isolé sous la forme d'une huile (200 mg ; Rdt : 86% ; FM =C29H43N3O2 ; PM = 465.68 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 466.8 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.05-7.30 (7H, M), 6.92 (1H, d), 6.79 (2H, d), 4.09 (1H, m), 3.93 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.66 (6H, s), 1.52 (2H, M), 1.47 (2H, M), 1. 16 (6H, d)).Step 2: Preparation of Ex-116 (2- [4- (5- {4- [1-methyl-1-phenyl-ethyl] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide The compound Ex-116 is obtained from the compound Int-42 (181 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. Ex-116 is isolated as an oil (200 mg, Yield: 86%, FM = C29H43N3O2, MW = 465.68, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 466.8 [M + H] NMR (CDCl3): 7.05-7.30 (7H, M), 6.92 (1H, d), 6.79 (2H, d), 4.09 (1H, m), 3.93 (2H, t), 2.96 (2H, s); ), 2.40-2.60 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.66 (6H, s), 1.52 (2H, M), 1.47 (2H, M), 1. 16 ( 6H, d)).

Exemple Ex-117 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-25 isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-43 (4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-l-methoxy-benzene) Dans un tricol de 250 mL, 2 mmol de FeC13 par petites portions sont ajoutés sur 40 mL de nitrobenzène à 0 C, puis sont ajoutés successivement 10.74 g de chlorure de 4-chloro-phenyl-sulfonyle (50.8 mmol, 1.léq.) et 5 g d'anisole (46.23 mmol, 1 éq.) en 30 veillant à maintenir la température du milieu inférieure à 8 C. Le milieu réactionnel est agité à 120 C pendant 7 h, puis versé lentement sur un mélange glace/eau. Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de NaHCO3, avec une solution de NaCl (10%), puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc ; 80/20). Le composé Int-43 est isolé sous la forme d'une huile (1.45 g ; Rdt : 11 % ; FM =C13H11C1O3S ; PM = 282.75 ; RMN (DMSO-d6) : 7.94 (2H, d), 7.92 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.15 (2H, d), 3.84 (3H, s)).  Example Ex-117: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Step 1: Preparation of Int- 43 (4- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -1-methoxy-benzene) In a 250 mL three-necked flask, 2 mmol of FeCl 3 in small portions are added over 40 mL of nitrobenzene at 0 ° C., then 10.74 g of 4-chloro-phenylsulphonyl chloride (50.8 mmol, 1.leq.) and 5 g of anisole (46.23 mmol, 1 eq.), taking care to keep the temperature of the medium below 8 C. The reaction medium is stirred at 120 ° C. for 7 h and then slowly poured into an ice / water mixture. The medium is then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a solution of NaHCO 3, with a solution of NaCl (10%), then dried over Na 2 SO 4 and finally concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc, 80/20). Compound Int-43 is isolated as an oil (1.45 g; Yield: 11%; FM = C13H11ClO3S; MW = 282.75; NMR (DMSO-d6): 7.94 (2H, d), 7.92 (2H, d ), 7.68 (2H, d), 7.15 (2H, d), 3.84 (3H, s)).

Etape 2 : préparation de Int-44 (4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-phenol) Dans un ballon de 250 mL placé sous une atmosphère d'argon, 14.26 mL d'une solution molaire de BBr3 dans le dichlorométhane sont ajoutés à -60 C goutte à goutte sur 30 mL d'une solution de dichlorométhane contenant 920 mg de 4-(4-chlorobenzenesulfonyl)-l-methoxy-benzene Int-47 (3.254 mmol). L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est lavée avec une solution de NaCl (10%), puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du pentane et le précipité formé est filtré. Le composé Int-44 est isolé sous la forme d'un solide rose (811 mg ; Rdt : 97 % ; FM =C12H9C1O3S ; PM = 268.72 ; RMN (MeOD) : 8.21 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.04 (2H, d), 4.75 (1H, s))  Step 2: Preparation of Int-44 (4- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -phenol) In a 250 ml flask placed under an argon atmosphere, 14.26 ml of a molar solution of BBr3 in dichloromethane are added to -60 C dropwise over 30 ml of a dichloromethane solution containing 920 mg of 4- (4-chlorobenzenesulfonyl) -1-methoxy-benzene Int-47 (3.254 mmol). Stirring is continued at ambient temperature for 16 hours. The reaction medium is poured into a saturated aqueous solution of NaHCO3. The organic phase is washed with a solution of NaCl (10%), then dried over Na 2 SO 4 and finally concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in pentane and the precipitate formed is filtered. Compound Int-44 is isolated as a pink solid (811 mg, Yield: 97%, FM = C12H9ClO3S, MW = 268.72, NMR (MeOD): 8.21 (2H, d), 7.79 (2H, d)). , 7.68 (2H, d), 7.04 (2H, d), 4.75 (1H, s))

Etape 3 : préparation de Int-45 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-(4-chloro-benzenesulfonyl)-benzene) Le composé Int-45 est obtenu à partir du 4-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phénol (50 mg) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-45 est isolé sous la forme d'une huile (50 mg ; Rdt : 70 % ; FM =C17H18BrC1O3S ; PM = 417.75 ; RMN (MeOD) : 7.80 (4H, m), 7.47 (2H, d), 6.97 (2H, d), 3.96 (2H, t), 3.48 (2H, t), 1.48-1.78 (6H, M)).Step 3: Preparation of Int-45 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4- (4-chloro-benzenesulfonyl) -benzene) The Int-45 compound is obtained from 4- (4-chloro-benzenesulfonyl) phenol (50 mg) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. Int-45 is isolated as an oil (50 mg, Yield: 70%, FM = C17H18BrC1O3S, MW = 417.75, NMR (MeOD): 7.80 (4H, m), 7.47 (2H, d), 6.97 (2H, d), 3.96 (2H, t), 3.48 (2H, t), 1.48-1.78 (6H, M)).

Etape 4: préparation de Ex-117 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acetamide) 0Step 4: Preparation of Ex-117 (2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide) 0

Le composé Ex-117 est obtenu à partir du composé Int-45 (112 mg) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-117 est isolé sous la forme d'un solide après salification par l'acide chlorhydrique (60 mg ; Rdt : 34 % ; FM =C26H36C1N3O4S ; PM hors sel = 522.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 97 %, m/z = 522.8 [M+H]+; RMN (MeOD) : 7.92 (4H, M), 7.60 (2H, d), 7.09 (2H, d), 3.26-4.24 (15H, M), 1.89 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.21 (6H, M)).  The compound Ex-117 is obtained from the compound Int-45 (112 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. The compound Ex-117 is isolated as a solid after salification with hydrochloric acid (60 mg, Yield: 34%, FM = C 26 H 36 ClN 3 O 4 S, PM without salt = 522.11, LCMS (ES): purity = 97%, m / z = 522.8 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.92 (4H, M), 7.60 (2H, d), 7.09 (2H, d), 3.26-4.24 (15H, M), 1.89 (4H); , M), 1.62 (2H, M), 1.21 (6H, M)).

Exemple Ex-118 : 2-(4- {5- [4-(4-C hloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy] -pentyl}-piperazin- l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-46 (4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-l-méthoxy-benzene) Dans un tricol de 100 mL conditionné sous une atmosphère d'azote, 1.1 g de 4-chloro-thiophénol (7.69 mmol), 748 mg de KOH (13.3 mmol), 61 mg d'iodure de cuivre et 114 mg de N-méthyl-glycine (1.28 mmol) sont mis en solution dans 50 mL de dioxane. 1.5 g de 4-iodo-anisole (6.41 mmol) sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, filtré et concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc, 90/10). Le composé Int-46 est isolé sous la forme d'un solide (685 mg ; Rdt : 43 % ; FM =C13H11C1OS ; PM = 250.75; RMN (CDC13) : 7.39 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.07 (2H, d), 6.89 (2H, d), 3.81 (3H, s)).  Example Ex-118: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenyl-sulfanyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide Step 1: preparation of Int-46 (4- (4-chloro-phenyl-sulfanyl) -1-methoxy-benzene) In a three-necked 100 mL packed under a nitrogen atmosphere, 1.1 g of 4-chloro-thiophenol (7.69 mmol) 748 mg of KOH (13.3 mmol), 61 mg of copper iodide and 114 mg of N-methyl-glycine (1.28 mmol) are dissolved in 50 ml of dioxane. 1.5 g of 4-iodo-anisole (6.41 mmol) are added and the reaction mixture is refluxed for 24 hours. The reaction medium is cooled to room temperature, filtered and concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc, 90/10). Int-46 is isolated as a solid (685 mg, Yield: 43%, FM = C13H11ClOS, MW = 250.75, NMR (CDCl3): 7.39 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.07 (2H, d), 6.89 (2H, d), 3.81 (3H, s)).

Etape 2 : préparation de Int-47 (4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-phénol) Dans un ballon de 100 mL, 685 mg de 4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-l-méthoxy-benzene Int-46 (2.73 mmol) sont mis en solution dans 20 mL de dichlorométhane puis 11.95 mL d'une solution molaire de BBr3 sont ajoutés goutte à goutte à - 60 C. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de NaHCO3 et extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous 1  Step 2: Preparation of Int-47 (4- (4-chloro-phenyl-sulfanyl) -phenol) 685 mg of 4- (4-chloro-phenyl-sulfanyl) -l-methoxy-benzene in a 100 mL flask Int-46 (2.73 mmol) are dissolved in 20 mL of dichloromethane then 11.95 mL of a molar solution of BBr3 are added dropwise at -60 C. Stirring is continued at room temperature for 48 h. The reaction medium is poured into a saturated solution of NaHCO 3 and extracted with dichloromethane. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under 1.

pression réduite. Le composé Int-47 est isolé sous la forme d'une huile (672 mg ; Rdt 100 % ; FM =C12H9C1OS ; PM = 236.72)  reduced pressure. Int-47 is isolated as an oil (672 mg, yield 100%, FM = C12H9ClOS, MW = 236.72).

Etape 3 : préparation de Int-48 (4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-l-(5-bromo-pentyloxy)-5 benzène) Le composé Int-48 est obtenu à partir du composé Int-47 (672 mg) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-48 est isolé sous la forme d'une huile (358 mg ; Rdt 33 % ; FM =C17H18BrC1OS ; PM = 385.75 ; RMN (CDC13) : 7.42 (2H, d), 7.21 (2H, d), 10 7.13 (2H, d), 6.92 (2H, d), 4.09 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)).Step 3: Preparation of Int-48 (4- (4-chloro-phenyl-sulfanyl) -1- (5-bromo-pentyloxy) -5-benzene) Int-48 is obtained from Int-47 (672) mg) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. Int-48 is isolated as an oil (358 mg, yield 33%, FM = C17H18BrC1OS, MW = 385.75, NMR (CDCl3): 7.42 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.13 (2H, d), 6.92 (2H, d), 4.09 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)).

Etape 4: préparation de Ex-118 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phntyl-sulfanyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N-diméthyl-acetamide) 15 Le composé Ex-118 est obtenu à partir du composé Int-48 (358 mg) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-118 est isolé sous la forme d'une huile (371 mg, Rdt : 84 % ; FM =C25H34C1N3O2S ; PM = 476.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 476.98 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.39 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.05 (2H, 20 d), 6.87 (2H, d), 3.95 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.06 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.80 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.48 (2H, M)).Step 4: Preparation of Ex-118 (2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenyl-sulfanyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide Ex-118 is obtained from Int-48 (358 mg) and N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of compound Ex-1. Ex-118 is isolated as an oil (371 mg, Yield: 84%, FM = C25H34C1N3O2S, MW = 476.09, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 476.98 [M + H] NMR (CDCl3): 7.39 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.05 (2H, 20d), 6.87 (2H, d), 3.95 (2H, t), 3.16 (2H, s); , 3.06 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.80 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.48 (2H, M), )).

Exemple Ex-119 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfinyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N, N-25 diméthyl-acetamide Dans un ballon de 10 mL, 10 L d'une solution de H2O2 (35% dans l'eau) sont ajoutés lentement sur 500 L d'une solution d'acide acétique contenant 100 mg du composé Ex-118. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est neutralisé à l'aide d'une solution saturée de NaHCO3 puis extrait au 30 dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Ex-119 est isolé sous la forme d'une huile (20 mg, Rdt : 19 % ; FM =C25H34C1N3O3S ; PM = 492.09 2Example Ex 119: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzenesulfinyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide In a flask of 10 mL, 10 L of a solution of H2O2 (35% in water) is added slowly over 500 L of a solution of acetic acid containing 100 mg of the compound Ex-118. Stirring is continued at room temperature for 48 h. The reaction medium is neutralized with a saturated solution of NaHCO 3 and then extracted with dichloromethane. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. Ex-119 is isolated as an oil (20 mg, Yield: 19%, FM = C25H34ClN3O3S, MW = 492.09).

L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 492.4 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.46 (4H, M), 7.36 (2H, d), 6.87 (2H, d), 3.89 (2H, t), 3.09 (2H, s), 2. 99 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.30 (2H, m), 1.72 (2H, M), 1. 48 (2H, M), 1.39 (2H, M)).  L.C.M.S. (E.S.): purity = 100%, m / z = 492.4 [M + H] +; NMR (CDCl3): 7.46 (4H, M), 7.36 (2H, d), 6.87 (2H, d), 3.89 (2H, t), 3.09 (2H, s), 2.99 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.30 (2H, m), 1.72 (2H, M), 1.48 (2H, M), 1.39 (2H, M)).

Exemple Ex-120 : 2-(4- {5- [4-(4-C hloro-phenyl-amino)-phenoxy] -pentyl}-piperazin- l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-49 (1-(5-Bromo-pentyloxy)-4-nitro-benzene) Le composé Int-49 est obtenu à partir du 4-nitro-phénol (2 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-49 est isolé sous la forme d'une huile jaune (2.34 g ; Rdt : 56 % ; FM =C11H14BrN2O3 ; PM = 288.14 ; RMN (CDC13) : 8. 20 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.65 (2H, m)).  Example Ex-120: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenylamino) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide Step 1: preparation of Int-49 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4-nitro-benzene) The Int-49 compound is obtained from 4-nitro-phenol (2 g) and 1,5-dibromopentane by following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3. Compound Int-49 is isolated as a yellow oil (2.34 g, yield: 56%, FM = C11H14BrN2O3, MW = 288.14, NMR (CDCl3): 8. (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.65 (2H, m)).

Etape 2: préparation de Int-50 (2-(4-{5-[4-nitro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide) Le composé Int-50 est obtenu à partir du composé Int-49 (2.3 g) et de la N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Int-50 est isolé sous la forme d'un solide 2.70 g ; Rdt : 89 % ; FM =C19H30N4O4 ; PM = 378.48 ; RMN (CDC13) : 8.19 (2H, d), 6.93 (2H, d), 4.05 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.94 (3H, s),2.40-2.70 (8H, M), 2.37 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.50 (2H, m)).Step 2: Preparation of Int-50 (2- (4- {5- [4-nitro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide The compound Int-50 is obtained from the compound Int-49 (2.3 g) and N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. Int-50 is isolated as a solid 2.70 g; Yield: 89%; FM = C19H30N4O4; PM = 378.48; NMR (CDCl3): 8.19 (2H, d), 6.93 (2H, d), 4.05 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.40-2.70. (8H, M), 2.37 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.50 (2H, m)).

Etape 3 : préparation de Int-51 (2-(4-{5-[4-amino-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-25 N,N-diméthyl-acetamide) Dans un ballon de 250 mL placé sous atmosphère d'azote, 420 mg de palladium sur charbon (10%) en suspension dans 2 mL d'EtOAc sont ajoutés sur 30 mL d'une solution de MeOH contenant 2.7 g de 2-(4-{5-[4-nitro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1- yl)-N,N-diméthyl-acetamide Int-50 (7 mmol) et 2.2 g de formiate d'ammonium (35 30 mmol, 5 éq.). L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 3h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-51 est isolé sous la forme d'un solide brun (2.44 g ; Rdt : 100 3Step 3: Preparation of Int-51 (2- (4- {5- [4-amino-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -25 N, N-dimethylacetamide) In a 250 mL flask placed under a nitrogen atmosphere, 420 mg of palladium on charcoal (10%) suspended in 2 ml of EtOAc are added over 30 ml of a solution of MeOH containing 2.7 g of 2- (4- {5- [4 -Nitro-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide Int-50 (7 mmol) and 2.2 g of ammonium formate (35 mmol, 5 eq.). Stirring is continued at ambient temperature for 3 hours. The reaction medium is filtered and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The compound Int-51 is isolated in the form of a brown solid (2.44 g;

% ; FM =C19H32N4O2 ; PM = 348.49 ; RMN (CDC13) : 6.72 (2H, d), 6.63 (2H, d), 3.87 (2H, t), 3.23 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.70-3. 00 (8H, M), 2.69 (2H, m), 1.74 (4H, M), 1.49 (2H, m)).  % FM = C19H32N4O2; PM = 348.49; NMR (CDCl3): 6.72 (2H, d), 6.63 (2H, d), 3.87 (2H, t), 3.23 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.70-3. . (8H, M), 2.69 (2H, m), 1.74 (4H, M), 1.49 (2H, m)).

Etape 4: préparation de Ex-120 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-amino)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N-diméthyl-acetamide) Dans un ballon de 50 mL placé sous atmosphère d'azote, 10 mL de dioxane sont ajoutés sur un mélange constitué de 570 mg de 1-chloro-4-iodo-benzene (2.39 mmol), 1 g de 2-(4-{5-[4-amino-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Int-5 1 (2.87 mmol, 1.2 éq.), de 322 mg de tert-butylate de sodium (3.35 mmol, 1.4 éq.), de 11 mg de Pd2(dba)2 et de 19 mg de 2-dicyclohexylphosphine. L'agitation est poursuivie à 50 C pendant 24h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH ; 95 :5/0.5). Le composé Ex-120 est isolé sous la forme d'une huile (543 mg ; Rdt : 50 % ; FM =C25H35C1N4O2 ; PM = 459.04 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 459. 7 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.14 (2H, d), 7.03 (2H, d), 6.83 (4H, M), 3.94 (2H, t), 3.22 (2H, s), 3.04 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.65-2.85 (8H, M), 2.59 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.71 (2H, M), 1.51 (2H, M)).Step 4: Preparation of Ex-120 (2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenylamino) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide ) In a 50 ml flask placed under a nitrogen atmosphere, 10 ml of dioxane are added to a mixture consisting of 570 mg of 1-chloro-4-iodobenzene (2.39 mmol), 1 g of 2- (4- {5- [4-aminophenoxy] pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide Int-5 1 (2.87 mmol, 1.2 eq.), 322 mg of sodium tert-butoxide (3.35 mmol, 1.4 eq.), 11 mg of Pd2 (dba) 2 and 19 mg of 2-dicyclohexylphosphine. Stirring is continued at 50 ° C. for 24 hours. The reaction medium is filtered and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 4 OH, 95: 5 / 0.5). Ex-120 is isolated as an oil (543 mg, Yield: 50%, FM = C25H35ClN4O2, MW = 459.04, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 459. + H] +; NMR (CDCl3): 7.14 (2H, d), 7.03 (2H, d), 6.83 (4H, M), 3.94 (2H, t), 3.22 (2H, s), 3.04 (3H, s); ), 2.95 (3H, s), 2.65-2.85 (8H, M), 2.59 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.71 (2H, M), 1.51 (2H, M)).

Exemple Ex-121 : 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methyl-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 10 mL, 215 mg du composé Ex-120 (0.47 mmol) sont mis en suspension dans 4 mL d'acétonitrile. Sont ensuite ajoutés 800 L de formaldehyde (solution à 37% dans H2O), puis 100 L d'acide acétique, puis 61 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.97 mol, 3.3 éq). La solution est laissée sous agitation à température ambiante. Au bout de 4h30 on ajoute 3 mL d'H2O. L'acétonitrile est évaporé par distillation du solvant sous pression réduite. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur Mg504 puis concentrée à sec.Example Ex-121: 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro-phenyl) -methyl-amino] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N, N-dimethylacetamide In a 10 mL flask, 215 mg of Ex-120 (0.47 mmol) is suspended in 4 mL of acetonitrile. 800 L of formaldehyde (37% solution in H 2 O) are then added, followed by 100 L of acetic acid and then 61 mg of sodium cyanoborohydride (0.97 mol, 3.3 eq). The solution is stirred at room temperature. After 4:30, 3 mL of H2O is added. The acetonitrile is evaporated by distillation of the solvent under reduced pressure. After extraction with dichloromethane, the organic phase is dried over Mg504 and then concentrated to dryness.

L'huile brune obtenue est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH ; 80/20/2). Le composé Ex-121 est isolé sous forme d'huile (55 mg, Rdt : 25% ; FM =C26H37C1N4O2; PM = 473.06 ; L.C.M.S.: pureté = 100 %, m/z = 4  The brown oil obtained is purified by chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 4 OH, 80/20/2). The compound Ex-121 is isolated in the form of an oil (55 mg, Yield: 25%, FM = C 26 H 37 ClN 4 O 2, MW = 473.06, L.C.M.S .: Purity = 100%, m / z = 4

473.45 [M+H]+; RMN (CDC13) : 7.11 (2H, M), 7.05 (2H, M), 6.88 (2H, M), 6.66 (2H, M), 3.95 (2H, t), 3.22 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.07 (2H, s), 2.94 (2H, s), 2.35-2.66 (10H, M), 1.44-1.88 (6H, M)).  473.45 [M + H] +; NMR (CDCl3): 7.11 (2H, M), 7.05 (2H, M), 6.88 (2H, M), 6.66 (2H, M), 3.95 (2H, t), 3.22 (3H, s), 3.16 (2H); , s), 3.07 (2H, s), 2.94 (2H, s), 2.35-2.66 (10H, M), 1.44-1.88 (6H, M)).

Exemple Ex-122 : 2-[4-(5-{4-[Acetyl-(4-Chloro-phenyl)-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N,N-diméthyl-acetamide Dans un ballon de 10 mL, 141 mg du composé Ex-120 (0.31 mmol) sont mis en solution dans 3,1 mL d'anhydride acétique, sont ensuite ajoutés 31 L de pyridine puis le tout est porté à reflux. Au bout de 24h le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient : DCM 100% ; DCM/MeOH (95 :5) ; DCM/MeOH/NH3 ; 95 :5/0.5). Le composé Ex-122 est isolé sous la forme d'une huile (47 mg ; Rdt : 31 %) puis transformé en sel de l'acide maléique pour obtenir une poudre (FM =C27H37C1N4O3. 2C4H4O4. 0,5 H2O ; PM (hors sel) = 501.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 99.3 %, m/z = 500.2 [M+H]+; RMN (DMSO-d6) : 7.42-6.96 (8H, M), 6.14 (2H maléate), 3.98 (2H, M), 3.05-3.34 (10H, M), 2.95 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.08 (2H, s), 1.91 (3H, s), 1,74 (2H, M), 1.64 (2H, M), 1.42 (2H, M)).Example Ex-122: 2- [4- (5- {4- [Acetyl- (4-chloro-phenyl) -amino] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N, N-dimethylacetamide In a 10 ml flask, 141 mg of compound Ex-120 (0.31 mmol) are dissolved in 3.1 ml of acetic anhydride, are then added 31 L of pyridine and the whole is brought to reflux. After 24 hours the reaction medium is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (gradient: DCM 100%, DCM / MeOH (95: 5), DCM / MeOH / NH 3, 95: 5 / 0.5). Ex-122 is isolated as an oil (47 mg, Yield: 31%) and then converted to the maleic acid salt to give a powder (FM = C27H37ClN4O3, 2C4H4O4, 0.5 H2O, PM ( excluding salt) = 501.07, LCMS (ES): purity = 99.3%, m / z = 500.2 [M + H] +, NMR (DMSO-d6): 7.42-6.96 (8H, M), 6.14 (2H maleate), 3.98 (2H, M), 3.05-3.34 (10H, M), 2.95 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.08 (2H, s), 1.91 (3H, s), 1.74 (2H, M), 1.64 (2H, M), 1.42 (2H, M)).

Exemple Ex-123 : 2- [4-(5- {Acetyl- [4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl] -amino}-pentyl)-piperazin- l-yl] -N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-52 ((4-amino-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methanone) Dans un tricol de 250 mL monté d'une agitation mécanique, 150 g de d'acide polyphosphorique sont chauffés à 90 C puis 12 g d'acide 4-chloro-benzoique et 6.98 g d'aniline sont successivement ajoutés par portions. L'agitation est poursuivie 1h à 190 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à une température de 130 C et 60 mL d'eau sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est alors poursuivie à 150 C pendant 1h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis 50 mL d'acide chlorhydrique (3N) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est alors versé dans 750 mL d'eau. Après filtration, le milieu est neutralisé par addition de 800 mL d'une solution de NaOH (25%). Le précipité formé est extrait au dichlorométhane. La phase organique est 5  Example Ex-123: 2- [4- (5- {Acetyl- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -amino} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide Step 1 Preparation of Int-52 ((4-amino-phenyl) - (4-chloro-phenyl) -methanone) In a 250 mL tricolor mounted with mechanical stirring, 150 g of polyphosphoric acid are heated to 90 ° C. then 12 g of 4-chlorobenzoic acid and 6.98 g of aniline are successively added portionwise. Stirring is continued for 1 hour at 190 ° C. The reaction medium is then cooled to a temperature of 130 ° C. and 60 ml of water are added dropwise. The stirring is then continued at 150 ° C. for 1 hour. The reaction medium is cooled to ambient temperature and then 50 ml of hydrochloric acid (3N) are added. The reaction medium is then poured into 750 ml of water. After filtration, the medium is neutralized by the addition of 800 ml of a solution of NaOH (25%). The precipitate formed is extracted with dichloromethane. The organic phase is 5

recueillie, séchée sur MgSO4 et concentré à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM : 100%). Le composé Int-52 est isolé sous la forme d'un solide (1.4 g ; Rdt : 8 % ; FM =C13H10C1NO ; PM = 231.68 ; RMN (CDC13) : 7.65-7.70 (4H, M), 7.43 (2H, d), 6.67 (2H, d), 4.18 (2H, s)) Etape 2 : préparation de Int-53 (N-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl]-acetamide) Dans un ballon de 250 mL, 511 L de chlorure d'acétyle (7.2 mmol) sont ajoutés à 0 C sur une solution de dichlorométhane (70 ml) contenant 1.4 g de (4-amino-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methanone Int-52 (6 mmol) et 1.7 mL de TEA (12 mmol). L'agitation est alors poursuivie à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est alors versé dans 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant. Le composé Int-53 est isolé sous la forme d'un solide marron (1.45 g ; Rdt : 88 % ; FM =C15H12C1NO2 ; PM = 273.72 ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.46 (2H, d), 2.23 (3H, s)).  collected, dried over MgSO4 and concentrated to dryness by distillation of the solvent. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (DCM: 100%). The compound Int-52 is isolated in the form of a solid (1.4 g, yield: 8%, FM = C13H10ClNO, MW = 231.68, NMR (CDCl3): 7.65-7.70 (4H, M), 7.43 (2H, d ), 6.67 (2H, d), 4.18 (2H, s)) Step 2: Preparation of Int-53 (N- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenyl] -acetamide) In a 250 mL flask, 511 L of acetyl chloride (7.2 mmol) are added at 0 ° C. to a solution of dichloromethane (70 ml) containing 1.4 g of (4-amino-phenyl) - (4-chloro-phenyl) -methanone Int-52 ( 6 mmol) and 1.7 mL of TEA (12 mmol). The stirring is then continued at room temperature for 48 h. The reaction medium is then poured into 100 ml of water. The organic phase is collected, dried over MgSO4 and concentrated to dryness by distillation of the solvent. Int-53 is isolated as a brown solid (1.45 g, Yield: 88%, FM = C15H12ClNO2, MW = 273.72, NMR (CDCl3): 7.78 (2H, d), 7.72 (2H, d)). 7.65 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.46 (2H, d), 2.23 (3H, s)).

Etape 3 : préparation de Int-54 (N-(5-Bromo-pentyl)-N-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-acetamide) Dans un tricol de 250 mL placé sous une atmosphère d'azote, une solution de DMF (10 mL) contenant 1.45 g de N-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-acetamide Int-53 est ajoutée goutte à goutte sur 424 mg de NaH en suspension dans 10 mL de DMF. L'agitation est alors poursuivie à température ambiante pendant 1 h, puis 2.9 mL de 1,5-dibromopentane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3h puis concentré à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane, lavé à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/EtOAc ; 95/5). Le composé Int-54 est isolé sous la forme d'une huile (1.15 g ; Rdt : 51 % ; FM =C20H21BrC1NO2 ; PM = 422.75 ; RMN (CDC13) : 7.86 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.76 (2H, t), 3.39 (2H, t), 2.05 (3H, s), 1. 86 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.46 (2H, m)). 6Step 3: Preparation of Int-54 (N- (5-Bromo-pentyl) -N- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -acetamide In a 250 mL tricol placed under a nitrogen atmosphere a solution of DMF (10 ml) containing 1.45 g of N- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -acetamide Int-53 is added dropwise over 424 mg of NaH suspended in 10 ml of DMF. . Stirring is then continued at ambient temperature for 1 h, then 2.9 ml of 1,5-dibromopentane are added. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 3 h and then concentrated to dryness by distillation of the solvent. The residue obtained is taken up in dichloromethane, washed with water and then with a saturated aqueous solution of NaCl. The organic phase is collected, dried over MgSO4 and concentrated to dryness by distillation of the solvent. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (DCM / EtOAc 95/5). Int-54 is isolated as an oil (1.15 g, Yield: 51%, FM = C20H21BrC1NO2, MW = 422.75, NMR (CDCl3): 7.86 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.76 (2H, t), 3.39 (2H, t), 2.05 (3H, s), 1.86 (2H, m), 1.56 (2H, m). , 1.46 (2H, m)). 6

Etape 4: préparation de Ex-123 (2-[4-(5-{Acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino} -pentyl)-piperazinl -yl]-N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-123 est obtenu à partir du composé Int-54 (1.15 g) et de la N-isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-1. Le composé Ex-123 est isolé sous la forme d'une huile (1.14 g ; Rdt : 80% ; FM =C29H39C1N4O3 ; PM = 527.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 527.8 [M+H]+; RMN (CDC13)) : 7.85 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7. 50 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.92 (1H, d), 4.12 (1H, m), 3.74 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.32 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.40-1.60 (4H, M), 1. 33 (2H, M), 1.16 (6H, d)).Step 4: Preparation of Ex-123 (2- [4- (5- {Acetyl- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -amino} -pentyl) -piperazinyl-N-isopropylacetamide The compound Ex-123 is obtained from the compound Int-54 (1.15 g) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-1. Ex-123 is isolated as an oil (1.14 g, Yield: 80%, FM = C29H39ClN4O3, MW = 527.11, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 527.8 [M + H] NMR (CDCl3): 7.85 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.5 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.92 (1H, d), 4.12 (1H, m), 3.74 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.32 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.40-1.60 (4H, M), 1; 33 (2H, M), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-124 : 2-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropylacetamide Dans un ballon de 250 mL, 900 mg de 2-[4-(5-{acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Ex-123 sont mis en solution dans 40 mL d'acide chlorhydrique (3N). Le milieu réactionnel est agité à 80 C pendant 16 h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-124 est isolé sous la forme d'un solide (142 mg ; Rdt : 17% ; FM =C27H37C1N4O2 ; PM = 485.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 485. 7 [M+H]+; RMN (CDC13)) : 7.70 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.43 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.57 (2H, d), 4.28 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.20 (2H, m), 2.97 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.32 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.40-1.70 (6H, M), 1.16 (6H, d)).  Example Ex 124: 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenylamino] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide In a 250-mL flask, 900 mg of 2- [4- (5- {acetyl- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -amino} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide Ex-123 are dissolved in 40 mL of hydrochloric acid (3N). The reaction medium is stirred at 80 ° C. for 16 h and then concentrated to dryness. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 4 OH, 95/5 / 0.5). Ex-124 is isolated as a solid (142 mg, Yield: 17%, FM = C27H37ClN4O2, MW = 485.07, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 485. + H1 + NMR (CDCl3): 7.70 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.43 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.57 (2H, d), 4.28 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.20 (2H, m), 2.97 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.32 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.40-1.70. (6H, M), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-125 : 2- [4-(5-{ [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl] -methyl-amino}-pentyl)-piperazin-l-yl] -N-isopropyl-acetamide Dans un ballon de 100 mL, 270 mg de 2-[4-(5-{[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}-pentyl)-piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide Ex-124 sont mis en solution dans 20 mL de dichlorométhane puis 138 L de formaldehyde (37 %) et 150 mg de Na2SO4 sont ajoutés. L'agitation est poursuivie 1h à température ambiante puisl50 mg de NaBH(OAc)3 sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 7  Example Ex-125: 2- [4- (5- {[4- (4-Chloro-benzoyl) -phenyl] -methyl-amino} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide In a 100 mL flask, 270 mg of 2- [4- (5 - {[4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -amino} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide Ex -124 are dissolved in 20 mL of dichloromethane and 138 L of formaldehyde (37%) and 150 mg of Na2SO4 are added. Stirring is continued for 1 hour at ambient temperature and then 150 mg of NaBH (OAc) 3 are added. Stirring is continued at ambient temperature for 7 hours.

4h. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH ; 95/5). Le composé Ex-125 est isolé sous la forme d'un solide après salification avec de l'acide chlorhydrique (20 mg ; Rdt : 6% ; FM =C28H39C1N4O2 ; PM hors sel = 499.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 92 %, m/z = 499.8 [M+H]+; RMN (DMSO-d6)) : 8.45 (1H, s), 7.50-7.65 (6H, M), 7.78 (2H, d), 3.05-4.10 (15H, M), 3.03 (3H, s), 1.75 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.45 (2H, M), 1.10 (6H, d)).  4h. The reaction medium is neutralized by adding a saturated aqueous solution of NaHCO 3. The organic phase is collected, dried over MgSO4 and concentrated to dryness by distillation of the solvent. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (DCM / MeOH 95/5). The compound Ex-125 is isolated as a solid after salification with hydrochloric acid (20 mg, Yield: 6%, FM = C28H39ClN4O2, PM without salt = 499.10, LCMS (ES): purity = 92% m / z = 499.8 [M + H] +; NMR (DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 7.50-7.65 (6H, M), 7.78 (2H, d), 3.05-4.10 (15H, m.p. M), 3.03 (3H, s), 1.75 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.45 (2H, M), 1.10 (6H, d)).

Exemple Ex-126 : 1-(4-{5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-2-dimethylaminoethanone Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de sel de trifluoroacétique de la (4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-l-yl-pentyloxy)-phényl]-méthanone Int12 (0.813 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL de dichlorométhane, puis 570 L de TEA (5 éq.) et 154 mg de chlorure de diméthylaminoacétyle. HC1 (1.2 éq.) sont additionnés à 0 C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-126 est isolé sous la forme d'une poudre blanche après salification par l'acide chlorhydrique (157 mg ; Rdt : 34% ; FM =C26H34C1N3O3. 2 HC1; PM hors sel = 472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté =100%, m/z = 472.7 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4. 05 (2H, t), 3.62 (4H, M), 3.11 (2H,$), 2.35-2.50 (6H, M), 2.28 (6H, s), 1.82 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.52 (2H, M)).  Example Ex-126: 1- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -2-dimethylaminoethanone In a 50-mL flask, 500 mg of (4-Chloro-phenyl) - [4- (5-piperazin-1-yl-pentyloxy) -phenyl] -methanone Intl trifluoroacetic acid (0.813 mmol., 1 eq.) are dissolved in 10 ml of dichloromethane, then 570 L of TEA (5 eq.) and 154 mg of dimethylaminoacetyl chloride. HC1 (1.2 eq.) Are added at 0 C. The reaction medium is stirred at room temperature for 48 h. The reaction medium is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 20 ml of water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH4OH, 95/5 / 0.5). The compound Ex-126 is isolated in the form of a white powder after salification with hydrochloric acid (157 mg, Yield: 34%, FM = C 26 H 34 ClN 3 O 3, 2 HCl, PM without salt = 472.03, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 472.7 [M + H] +; NMR (CDCl3): 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4 (2H, t), 3.62 (4H, M), 3.11 (2H,)), 2.35-2.50 (6H, M), 2.28 (6H, s), 1.82 (2H, M), 1.58 (2H, M); ), 1.52 (2H, M)).

Exemple Ex-127 : 2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4ethoxy-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N, N-dimethyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-55 (4-(5-bromo-pentyloxy)-benzoate d'éthyle) 8Example Ex-127: 2- (4- {5- [4- (3-Chloro-4-ethoxy-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide Step 1: Preparation of ethyl Int-55 (4- (5-bromo-pentyloxy) -benzoate) 8

Dans un ballon de 500 mL, 10 g (60.2 mmol) de 4-hydroxybenzoate d'éthyle sont mis en solution dans 250 mL d'acétonitrile. Sont ensuite ajoutés 16.64 g de K2CO3 (120.4 mmol, 2 éq.), puis, après avoir laissé sous agitation 15 minutes, 32.8 mL de 1,5-dibromopentane (240.7 mmol, 4 éq.). Le tout est mis au reflux sur la nuit avant d'être concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 avant d'être concentrée par distillation du solvant. L'intermédiaire Int-55 est finalement obtenu après distillation de l'excès de 1,5-dibromopentane sous pression réduite à l'aide d'une pompe à palette (17.29 g ; Rdt : 91.1% ; FM =C14H19BrO3 ; PM = 315.21 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 315.71 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.98 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.34 (2H, q), 4.02 (2H, t), 3.44 (2H, t), 1.93 (2H, M), 1.83 (2H, M), 1.64 (2H, M), 1.38 (3H, M)).  In a 500 ml flask, 10 g (60.2 mmol) of ethyl 4-hydroxybenzoate are dissolved in 250 ml of acetonitrile. 16.64 g of K2CO3 (120.4 mmol, 2 eq.) Are then added, and then, after stirring for 15 minutes, 32.8 ml of 1,5-dibromopentane (240.7 mmol, 4 eq.) Are added. The whole is refluxed overnight before being concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is taken up in water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 before being concentrated by distillation of the solvent. Intermediate Int-55 is finally obtained after distillation of the excess 1,5-dibromopentane under reduced pressure using a paddle pump (17.29 g, Yield: 91.1%, FM = C14H19BrO3, MW = 315.21). LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 315.71 [M + H] + NMR (CDCl3): 7.98 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.34 (2H, q), 4.02 (2H, t), 3.44 (2H, t), 1.93 (2H, M), 1.83 (2H, M), 1.64 (2H, M), 1.38 (3H, M)).

Etape 2 : préparation de Int-56 (4-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl)- pentyloxy]-benzoate d'éthyle) Dans un ballon de 1L, 17.3 g (54.8 mmol) de Int-55 sont mis en solution dans 320 mL d'acétonitrile. Sont ensuite ajoutés 22.74 g de K2CO3 (164.5 mmol, 3éq.), 13.66 g de KI (82, 3 mmol, 1.5 éq.) puis 11.27 g de N,N-diméthyl-1-pipérazine acétamide (65,8 mmol, 1.2éq.). Le mélange est ensuite mis au reflux pendant 5h. Le milieu réactionnel obtenu est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu résultant est repris dans de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 avant d'être concentrée à sec par distillation du solvant pour donner l'intermédiaire Int-56 (21.24 g, Rdt : 95.5%; FM =C22H35N3O4 ; PM = 405.54 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 406.98 [M+H]+).Step 2: Preparation of ethyl Int-56 (4- [5- (4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] benzoate In a 1L flask, 17.3 g (54.8 mmol) of Int-55 are dissolved in 320 mL of acetonitrile. 22.74 g of K 2 CO 3 (164.5 mmol, 3 eq.), 13.66 g of KI (82.3 mmol, 1.5 eq.) And then 11.27 g of N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide (65.8 mmol, 1.2 g. eq.). The mixture is then refluxed for 5 hours. The reaction medium obtained is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The resulting residue is taken up in water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 before being concentrated to dryness by distillation of the solvent to give the intermediate Int-56 (21.24 g, Yield: 95.5%, FM = C 22 H 35 N 3 O 4, MW = 405.54, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 406.98 [M + H] +).

Etape 3 : préparation de Int-57 (Acide 4-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl)-pentyloxy]-benzoïque) Dans un ballon de 1L, 21.2 g (52.4 mmol) de Int-56 sont mis en solution dans 328 mL d'éthanol, sous agitation à température ambiante. Ensuite 218 mL de NaOH (32% dans l'eau) sont ajoutés et le tout est maintenu sous agitation pendant 1h30. Le milieu réactionnel obtenu est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu résultant est repris dans de l'eau puis est acidifié en utilisant du S02 gazeux 9  Step 3: Preparation of Int-57 (4- [5- (4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -benzoic acid) In a 1L flask, 21.2 g (52.4 mmol) of Int-56 are added. in solution in 328 mL of ethanol, with stirring at room temperature. Then 218 mL of NaOH (32% in water) are added and the whole is stirred for 1h30. The reaction medium obtained is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The resulting residue is taken up in water and then acidified using SO 2 gas.

jusqu'à atteindre pH = 6. L'acide qui précipite est filtré puis rincé à l'eau avant d'être séché. L'intermédiaire Int-57 obtenu est un solide blanc (19.5 g, Rdt : 98.6%; FM =C20H31N3O4 ; PM = 377.49 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 95%, m/z = 378.2 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.90 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.32 (2H, s), 3,08 (3H, s), 2.78- 3.03 (10H, M), 2, 95 (3H, s), 1.54-1.86 (6H, M)).  until reaching pH = 6. The acid which precipitates is filtered then rinsed with water before being dried. The intermediate Int-57 obtained is a white solid (19.5 g, Yield: 98.6%, FM = C20H31N3O4, MW = 377.49, LCMS (ES): purity = 95%, m / z = 378.2 [M + H] +; NMR (MeOD): 7.90 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.32 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.78-3.03 (10H, M); , 2.95 (3H, s), 1.54-1.86 (6H, M)).

Etape 4 : préparation de Ex-127 (2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4-éthoxy-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -N,N-dimethyl-acetamide) via l'intermédiaire Int-58 (chlorure de 4-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-l-yl)-pentyloxy]-benzoyle) formé in situ. Dans un ballon de 50mL, 15 mL de chlorure de thionyle et 20 L de diméthylformamide sont versés sur 1g de l'intermédiaire Int-57 (2,6 mmol), ensuite le tout est chauffé à 60 C pendant 2h. Après ajout de toluène, le chlorure de thionyle en excès est éliminé du milieu par distillation sous pression réduite. Le solide beige obtenu correspond au chlorure d'acide intermédiaire Int-58 qui, très sensible à l'humidité de l'air, est mis en réaction immédiatement après sa formation. Dans un montage sec mis sous atmosphère d'argon, 60.7 mg (0.3 mmol, léq.) d'acide 3-chloro-4-ethoxyphenylboronique et 429.8 mg (1.3 mmol, 2.5éq.) de carbonate de cesium sont mis en solution dans 10 mL de toluène anhydre. Ensuite 10.2 mg de palladium tetrakis (triphénylphosphine) puis 203 mg (7 mol, 0.01éq.) de l'intermédiaire Int-58 sont ajoutés. La suspension obtenue est mise à chauffer à 100 C pendant 24h. Une fois le mélange revenu à température ambiante, 20 mL d'acétate d'éthyle puis 20 mL d'eau sont ajoutés. La phase organique est alors extraite, puis lavée d'abord avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec de la saumure. La phase organique résultante est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. L'huile légèrement jaune obtenue est purifiée par HPLC préparative pour donner un solide blanc-jaune correspondant au composé Ex-127 (20.5 mg, Rdt : 13%; FM =C28H38C1N3O4 ; PM = 516, 09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 516.46 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.84 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.68 (2H, d), 6.96 (3H, M), 4.21 (2H, q), 4.04 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3,06 (3H, s), 2. 95 (3H, s), 2.38-2.58 (10H, M), 1.84 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.49-1.54 (5H, M)). 0Step 4: Preparation of Ex-127 (2- (4- {5- [4- (3-Chloro-4-ethoxy-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl -acetamide) via Int-58 (4- [5- (4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -benzoyl chloride) formed in situ. In a 50 ml flask, 15 ml of thionyl chloride and 20 L of dimethylformamide are poured into 1 g of Int-57 intermediate (2.6 mmol), then the whole is heated at 60 ° C. for 2 h. After adding toluene, the excess thionyl chloride is removed from the medium by distillation under reduced pressure. The beige solid obtained corresponds to the intermediate acid chloride Int-58 which, very sensitive to the humidity of the air, is reacted immediately after its formation. In a dry assembly under an argon atmosphere, 60.7 mg (0.3 mmol, 1 eq) of 3-chloro-4-ethoxyphenylboronic acid and 429.8 mg (1.3 mmol, 2.5 eq) of cesium carbonate are dissolved in 10 mL of anhydrous toluene. Then 10.2 mg of palladium tetrakis (triphenylphosphine) and then 203 mg (7 mol, 0.01 eq.) Of Intermediate Int-58 are added. The suspension obtained is heated at 100 ° C. for 24 hours. Once the mixture has returned to ambient temperature, 20 ml of ethyl acetate and then 20 ml of water are added. The organic phase is then extracted, then washed first with saturated NaHCO 3 solution and then with brine. The resulting organic phase is dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The slightly yellow oil obtained is purified by preparative HPLC to give a yellow-white solid corresponding to compound Ex-127 (20.5 mg, Yield: 13%, FM = C28H38ClN3O4, MW = 516.09, LCMS (ES): purity = 100%, m / z = 516.46 [M + H] +; NMR (CDCl3): 7.84 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.68 (2H, d), 6.96 (3H, M), 4.21 ( 2H, q), 4.04 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3.06 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.38-2.58 (10H, M), 1.84 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.49-1.54 (5H, M)). 0

Exemple Ex-128 : 2-(4-{5-[4-(Benzofuran-2-carbonyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N, N-dimethyl-acetamide Le composé est obtenu à partir de l'intermédiaire Int-58 (207 mg, 2éq.) et de l'acide benzofurane boronique (51,1mg, léq.) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-127. Le composé Ex-128 est isolé sous la forme d'un solide blanchâtre (10 mg ; Rdt : 7 % ; FM =C28H35N304 ; pureté = 100%, m/z = 478.47 [M+H]+; PM = 477.61 ; RMN (CDC13) : 8.10 (2H, d), 7.73 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.51 (2H, M), 7.33 (1H, t), 7.00 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3. 17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.38-2.2.58 (10H, M), 1 .85 (2H, m), 1.51-1.60 (4H, M)).Example Ex-128: 2- (4- {5- [4- (Benzofuran-2-carbonyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide The compound is obtained from Intermediate Int-58 (207 mg, 2 eq) and benzofuran boronic acid (51.1 mg, leq) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of compound Ex-127. Compound Ex-128 is isolated as a whitish solid (10 mg, yield 7%, FM = C 28 H 35 N 3 O 4, purity = 100%, m / z = 478.47 [M + H] +, MW = 477.61; (CDCl 3): 8.10 (2H, d), 7.73 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.51 (2H, M), 7.33 (1H, t), 7.00 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3. 17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.38-2.2.58 (10H, M), 1.85 (2H, m), 1.51-1.60 ( 4H, M)).

Résultats pharmacologiquesPharmacological results

Détermination des CI50 sur des cellules de type leucémiques U937 La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules U937. Les valeurs des CI50 de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 1). Tableau 1 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC CI50 sur U937 ( M) Ex-2 2-(4-{5-[4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1- 0.46 yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-3 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N- 0.22 isopropyl-acétamide Ex-18 (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- 0.67 yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-22 (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl]- 0.99 pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-57 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)- 0.09 N,N-diméthyl-acétamide Ex-82 2-(4-{4-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-butyl}-pipérazin-1-yl)-N- 0.94 isopropyl-acétamide Ex-83 2-(4-{6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl)-N- 0.99 isopropyl-acétamide Ex-99 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy]-pentyl}- 0.38 piperazin- l -yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-104 2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-pentyl}-piperazin- 1.00 1-yl)-N-isopropyl-acetamide 1 Ex-107 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- 1.03 isopropyl-acetamide Ex-118 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin- 0.40 1-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Ex-124 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino]-pentyl}-piperazin-l- 1.01 yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-126 1-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-2- 1.33 dimethylamino-ethanone Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules de type leucémiques U937 et par conséquent une activité antitumorale.  Determination of IC50s on U937 Leukemia-like Cells The method described above was applied to determine the IC50 values of the compounds on U937 cells. The IC 50 values of some examples are summarized in the table below (Table 1). Table 1 Ex. Product name according to IUPAC IC50 on U937 (M) Ex-2 2- (4- {5- [4- (2,4-Dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1 - 0.46 yl) -N-Isopropyl-acetamide Ex-3 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-0.22 isopropyl- Ex-18 (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone Ex-18-acetamide (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (2-diethylamino-ethyl) -piperazin-1-yl] -opentyloxy} -phenyl) -methanone Ex-57 2- (4- { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) - 0.09 N, N-dimethyl-acetamide Ex-82 2- (4- {4- [4- (4- -Chloro-benzoyl) -phenoxy] -butyl} -piperazin-1-yl) -N-0.94 isopropyl-acetamide Ex-83 2- (4- {6- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] - hexyl-piperazin-1-yl) -N- 0.99 isopropyl-acetamide Ex-99 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -3,5-dichloro-phenoxy] -pentyl} - 0.38 piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Ex-104 2- (4- {5- [5- (4-Chloro-benzoyl) -pyridin-2-yloxy] -pentyl} -piperazin-1.00 1- yl) -N-isopropylacetamide 1 Ex-107 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenoxy) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-1.03 isopropyl-acetamide Ex-118 2- (4- { 5- [4- (4-Chloro-phenyl-sulfanyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-0.40 1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide Ex-124 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenylamino] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide Ex-126 1- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy} These results show that examples of compounds of formula (I) possess the property of inhibiting the proliferation of U937 leukemia-type cells and consequently an activity of antitumor.

Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les leucémies aiguës et chroniques. 10 Détermination des CI50 sur des cellules du cancer du sein MDA-MB231 La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules MDA-MB231. Les valeurs des CI50 de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 2) 15 Tableau 2 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC CI50 sur MDA- MB231 ( M) Ex-2 2-(4-{5-[4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin- 0.36 1-yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-3 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l- 0.15 yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-18 (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 0.68 1 -yl] -pentyloxy} -phenyl)-methanone Ex-22 (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l- 1.00 yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-57 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l- 0.09 yl)-N,N-diméthyl-acétamide Ex-82 2-(4-{4-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-butyl}-pipérazin-l-yl)- 0.83 N-isopropyl-acétamide Ex-83 2-(4-{6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-l- 1.10 yl)-N-isopropyl-acétamide 2 Ex-104 2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-pentyl}- 0.89 piperazin- l -yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-107 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l- 1.00 yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-126 1-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l- 2.60 yl)-2-dimethylamino-ethanone Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules de cancer de sein de type MDA-MB231 et par conséquent une activité antitumorale.  The compounds of formula (I) are particularly useful and may be used as anti-neoplastic agents and as inhibitors of cell proliferation. The products of formula (I) can thus be used for the prevention or treatment of neoplastic diseases such as acute and chronic leukemias. Determination of IC50s on MDA-MB231 breast cancer cells The method described above was applied to determine the IC50 values of the compounds on MDA-MB231 cells. The IC 50 values of some examples are summarized in the table below (Table 2) Table 2 Ex. Product name according to IUPAC IC50 on MDA-MB231 (M) Ex-2 2- (4- {5- [4- (2,4-Dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-0.36-yl) -N-isopropyl-acetamide Ex-3 2- (4- {5- [4- (4-chloro} benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-0.15 yl) -N-isopropyl-acetamide Ex-18 (4-chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (1-methylpiperidin)} 4-yl) -piperazin-0.68 1-yl] -pentyloxy) -phenyl) -methanone Ex-22 (4-chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (2-diethylamino-ethyl) -piperazin) 1-yl] -pentyloxy) -phenyl) -methanone Ex-57 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-0.09 yl) -N N-Dimethyl-acetamide Ex-82 2- (4- {4- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -butyl} -piperazin-1-yl) - 0.83 N-isopropyl-acetamide Ex-83 2- (4- {6- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -hexyl} -piperazin-1-1-yl) -N-isopropyl-acetamide 2 Ex-104 2- (4- {5- [5- (4-Chloro-benzoyl) -pyridin-2-yloxy] -pentyl} - 0.89 piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide Ex-107 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenoxy) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide Ex-126 1- (4- { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl) -piperazin-1-yl) -2-yl) -2-dimethylamino-ethanone These results show that examples of compounds of formula (I) have the property of inhibit the proliferation of breast cancer cells of MDA-MB231 type and therefore antitumor activity.

Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers solides et plus 10 particulièrement le cancer du sein.  The compounds of formula (I) are particularly useful and may be used as anti-neoplastic agents and as inhibitors of cell proliferation. The products of formula (I) can thus be used for the prevention or treatment of neoplastic diseases such as solid cancers and more particularly breast cancer.

Détermination des effets anti-prolifératifs sur des cellules PBMC La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs des pourcentages d'inhibition de la prolifération des cellules PBMC. La valeur du 15 pourcentage d'inhibition à 1 M du composé Ex-57 est résumée dans le tableau ci-dessous (Tableau 3) Tableau 3 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC % Inh. à 1 M sur PBMC Ex-57 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin- 92 % 1-yl)-N,N-diméthyl-acétamide Ce résultat montre qu'au moins un exemple de composés de formule (I) possède 20 la propriété d'inhiber la prolifération des cellules PBMC. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le 25 psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et 3  Determination of antiproliferative effects on PBMC cells The method described above was applied to determine the percentages of inhibition of proliferation of PBMC cells. The value of the 1 M percent inhibition of the Ex-57 compound is summarized in the table below (Table 3) Table 3 Ex. Product name according to IUPAC% Inh. to 1M on PBMC Ex-57 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-92% 1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide Ce The result shows that at least one example of compounds of formula (I) has the property of inhibiting proliferation of PBMC cells. The compounds of formula (I) are particularly interesting and may be used as inhibitors of cell proliferation. The products of formula (I) can thus be used for the prevention or treatment of diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute nephropathies and

chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.  chronic, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.

Etude de l'effet antitumoral chez la souris du 2-(4-{5-[4-(4-chloro-phenoxy)-5 phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide (Ex-107) après une administration chronique par voie intrapéritonéale L'effet antitumoral chez la souris du composé Ex-107 a été testé en appliquant la méthode décrite ci-avant. Le composé Ex-107 a été administré à des souris auxquelles avaient été préalablement greffées des cellules tumorales. La croissance des tumeurs 10 chez des animaux traités avec le composé Ex-107 a été comparée à celle de tumeurs chez des animaux contrôles non traités ou traités uniquement avec le véhicule de la substance test. De manière remarquable, l'administration par voie intrapéritonéale du composé Ex-107 ralentit significativement la croissance tumorale chez les souris ainsi traitées. 15 La taille moyenne des tumeurs dans des souris portant une tumeur sous cutanée et traitées avec le composé Ex-107 a été comparée à celle des souris contrôle portant ces tumeurs et en l'absence de traitement. Le tableau 4 représente la diminution moyenne (%) du volume des tumeurs sous cutanées portées par des souris traitées par le composé Ex-107 en fonction du temps écoulé (en jours) depuis le premier jour de 20 traitement (10 mg/kg, une fois par jour, par voie intrapéritonéale), comparé au volume moyen des tumeurs portées par des souris contrôle . 25 Tableau 4 protocole % décroissance volume tumoral Jl J4 J7 J10 10 mg/kg -17,44% -20,85% -18,66% -32,83% Q1Dx30 4  Study of the anti-tumor effect in mice of 2- (4- {5- [4- (4-chloro-phenoxy) -5-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide (Ex -107) after chronic intraperitoneal administration The anti-tumor effect in the mouse of the Ex-107 compound was tested by applying the method described above. Ex-107 was administered to mice previously grafted with tumor cells. Tumor growth in Ex-107 treated animals was compared to that of tumors in untreated control animals or treated only with the vehicle of the test substance. Remarkably, intraperitoneal administration of Ex-107 significantly slows tumor growth in mice treated in this manner. The average tumor size in subcutaneous tumor-bearing mice treated with the Ex-107 compound was compared to that of the control mice bearing these tumors and in the absence of treatment. Table 4 represents the mean decrease (%) in the volume of subcutaneous tumors carried by Ex-107 treated mice as a function of time elapsed (in days) since the first day of treatment (10 mg / kg, one day). once daily, intraperitoneally), compared to the mean volume of tumors carried by control mice. Table 4 Protocol% Decay Tumor Volume J1 D4 J7 J10 10 mg / kg -17.44% -20.85% -18.66% -32.83% Q1Dx30 4

Le volume des tumeurs des souris traitées avec le composé de l'invention est nettement inférieur à celui des souris non traitées, ce qui révèle un effet anti-tumoral manifeste du composé Ex -107.  The tumor volume of the mice treated with the compound of the invention is significantly lower than that of the untreated mice, which reveals a clear anti-tumor effect of the Ex-107 compound.

Claims (1)

5 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) suivante : [\ /R1 Ar21. Compounds of general formula (I) below: [R1 Ar2] XùAr2 Yù(CHZ)nùN D R2 (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : • Art représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué, une à cinq fois par des groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1- C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)thioalkoxy, (C1-C6)alkylsulfonyle, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , un groupement aryle, un groupement N-(C1-C6)alkylamino ou N,N-(C1-C6)dialkylamino ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, S02, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5, C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylcarbonyle, aryle ou aryl(C1-C6)alkyle ; • R4 représente un groupement (C1-C6)alkyle, aryle ou aryl(C1-C6)alkyle ou cyano; • Ar2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle répondant à la formule suivante : dans laquelle : • A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et6 • MI, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, (C1-C6)alkoxy, cyano, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , amino, N-(C1-C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino, amino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylcarbonyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente un groupement G1 ou G2, un groupement aryle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, chacun éventuellement substitué, et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement N-(C1-C6)alkylamino, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, un groupement hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien, • RI représente un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué ; ou encore, 20 25 307 • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; où : Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ?R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, 10 aryle, hydroxy(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ou halo(C1-C6)alkyle, tous ces radicaux pouvant être éventuellement substitués ; 15 ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle ; 20 et où : G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R11 R12 OùR10 pour laquelle, 25 • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle.58  Wherein Art represents an aryl, heteroaryl or heterocyclic group, each optionally substituted, one to five times with groups selected from: a hydrogen atom; halogen, (C1-C6) alkyl, hydroxy, hydroxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) thioalkoxy, (C1 -C6) alkylsulfonyl, (C1-C6) haloalkyl, (C1-C6) haloalkoxy, an aryl group, an N- (C1-C6) alkylamino or N, N- (C1-C6) dialkylamino group; X represents an oxygen atom, a sulfur atom, a C = O, SO, SO 2, NR 3 radical, a CR 3 R 4, CR 3 OR 5, C = N-OR 3 or C = CR 3 R 4 group; • R3 and R5, identical or different, represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, aryl or aryl (C1-C6) alkyl; R4 represents a (C1-C6) alkyl, aryl or aryl (C1-C6) alkyl or cyano group; Ar 2 represents an aryl or heteroaryl group corresponding to the following formula: embedded image in which: A represents a nitrogen atom or a carbon atom optionally substituted with M 4; and MI, M2, M3 or M4, identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a (C1-C6) alkyl, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, cyano, (C1- C6) haloalkyl, (C1-C6) haloalkoxy, amino, N- (C1-C6) alkylamino, N, N- (C1-C6) dialkylamino, amino (C1-C6) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino ( C1-C6) alkyl or N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl; Y represents an oxygen atom or an NR group; R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group; • n represents an integer between 4 and 6; and D represents a carbon atom or a nitrogen atom When D is a nitrogen atom: RI represents a group G1 or G2, an aryl group, aryl (C1-C6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C1- C6) alkyl, heterocyclic, (C1-C6) alkyl heterocycle, hydroxy (C1-C6) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1- C6) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl, each optionally substituted, and R2 represents an electron pair; - When D is a carbon atom: • RI represents a hydrogen atom and R2 is an aryl group, an aryl (C1-C6) alkyl group, a heterocyclic group, an N- (C1-C6) alkylamino group, a group N, N- (C1-C6) dialkylamino, hydroxy, hydroxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, each optionally substituted; or R 1 represents a hydroxyl group, a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, a (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl group, an arylcarbonyl group, a cyano group and R 2 an aryl group, a (C 1 -C 6) alkyl group or a heterocyclic group. , each optionally substituted; or alternatively, R1 and R2 together with the carbon atom to which they are bonded form an optionally substituted cyclic or heterocyclic radical; where: G 1 is represented by the following general formula (II): R 8 R 6 R 9 N R 7 (II) for which R 6 and R 7, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C1-C6) alkyl, aryl, hydroxy (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino, heterocyclic, heterocycle (C1-C6) ) alkyl, aryl (C1-C6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C1-C6) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) ) alkyl or halo (C1-C6) alkyl, all of which radicals may be optionally substituted; Or R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are bonded form an optionally substituted heterocyclic radical; and R8 and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group; And wherein: G 2 is represented by the following general formula (III): R 11 R 12 where R 10 for which R 10, R 11 and R 12, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group. 58 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome de carbone ; et • RI représente un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle ou un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle ou un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué.  2. Compounds according to claim 1, characterized in that: Ar, X, Ar2, n and Y are as defined in formula (I) above; D represents a carbon atom; and R 1 represents a hydroxyl group, a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, a (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl group, an arylcarbonyl group or a cyano group and R 2 an aryl group, an aryl (C 1 -C 6) alkyl group or a heterocyclic group, each optionally substituted. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome de carbone ; et • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué. 15  3. Compounds according to claim 1, characterized in that: Ar, X, Ar2, n and Y are as defined in formula (I) above; D represents a carbon atom; and R1 and R2 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclic or heterocyclic radical, each optionally substituted. 15 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G1 et R2 représente un doublet d'électrons ; et 20 • Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ?R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un 25 groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, aryle, hydroxyalkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(C1- C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle ou halo(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ;9 ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle.  4. Compounds according to claim 1, characterized in that: Ar, X, Ar2, n and Y are as defined in formula (I) above; D represents a nitrogen atom; • RI represents a group G1 and R2 represents a pair of electrons; and G 1 is represented by the following general formula (II): R 8 R 6 R 9 N R 7 (II) for which R 6 and R 7, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) group ) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C1-C6) alkyl, aryl, hydroxyalkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino, heterocyclic, (C1-C6) alkyl heterocycle, aryl ( C1-C6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C1-C6) alkyl, N- (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl or halo ( C1-C6) alkyl, each optionally substituted, or R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are bonded form an optionally substituted heterocyclic radical; and R8 and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar,, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement N-(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ; et • R2 représente un doublet d'électrons.  5. Compounds according to claim 1, characterized in that Ar, X, Ar2, n and Y are as defined in formula (I) above; D represents a nitrogen atom; RI represents an N- (C1-C6) alkylamino (C2-C6) alkyl group, an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C2-C6) alkyl group, a heterocyclic group or a (C1-C6) heterocycle group; ) alkyl, each optionally substituted; and R2 represents a pair of electrons. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un radical C=0 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.  6. Compounds according to claim 1, characterized in that • Ar represents a 4-chlorophenyl group; X represents a radical C = 0; N represents an integer equal to 5; Ar2 is as defined in formula (I) above; and • Y, D, R1, and R2 are as defined in formula (I) above. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un atome d'oxygène ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.  7. Compounds according to claim 1, characterized in that • Ar represents a 4-chlorophenyl group; X represents an oxygen atom; N represents an integer equal to 5; Ar2 is as defined in formula (I) above; and • Y, D, R1, and R2 are as defined in formula (I) above. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un groupement NR3 ;0 • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.  8. Compounds according to claim 1, characterized in that • Ar represents a 4-chlorophenyl group; • X represents a group NR3; 0 • n represents an integer equal to 5; Ar2 is as defined in formula (I) above; and Y, D, R1, R2 and R3 are as defined in formula (I) above. 9. Composés selon revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, représente un groupement 4-chlorophényle ; • X représente un groupement C=N-OR3 ; • n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et • Y, D, RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.  9. Compounds according to claim 1, characterized in that: • Ar represents a 4-chlorophenyl group; X represents a group C = N-OR3; N represents an integer equal to 5; Ar2 is as defined in formula (I) above; and Y, D, R1, R2 and R3 are as defined in formula (I) above. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement hétéroaryle, de préférence benzofuranyle, chacun éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un radical (C1-C6)alkoxy, de préférence éthoxy ; • X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical C=O, SO, S02, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5 , C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un groupement (C1-C6)alkylecarbonyle, de préférence -CO-CH3, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; • R4 représente un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement cyano ; • Ar2 représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, répondant à la formule suivante :1 dans laquelle : o A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et o MI, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore, un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, un radical hydroxy, (C1-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, ou un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence le N,N-diméthyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente: o un groupement G1 ou G2 ; o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence pyridinyle, pyrimidinyle, indolyle, thiénopyrimidinyle ou benzoisothiazolyle; o un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, de préférence [1,2,4]oxadiazolylméthyle, pyridinylméthyle, furanylméthyle, benzofuranylméthyle, pyrazolylméthyle, thiophénylméthyle, benzodioxolylméthyle ou benzodioxinylméthyle; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle, pyrimidine-2,4-dione, ou tétrazolylméthyle ;2 o un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, de préférence hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un méthyle, un méthoxy, un acétyle, un aminocarbonyle, un phényle ou un sulfonamide ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène ; et • R2 représente: o un groupement aryle, de préférence phényle ; 15 o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipérazinyle, pipéridinyle, 3 ,4 - dihydro 1 H-isoquinolinyle, diazépanonyle ou 1,3-dihydrobenzoimidazolonyle;; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence 20 diméthylamino ; o un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, de préférence hydroxyméthyle ; o un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle, de préférence ù COOCH3 ; ou 25 o un groupement arylcarbonyle, de préférence benzoyle ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement alkyle, de préférence le méthyle, ou par un groupement alkoxy, de préférence méthoxy ; ou bien, 30 • RI représente: o un groupement hydroxy ; 103 o un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylecarbonyle ou propylecarbonyle ; ou o un radical cyano ; et • R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement (C1-C6)haloalkyle, de préférence le trifluorométhyle ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés 10 un radical cyclique ou hétérocyclique, de préférence un indanyle, indanyle, 1,3 -dihydro -isob enzo furanyle, 1,1-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-1-a,6-benzo[1 ,2,4]thiadiazinyle, 3,4-dihydro-1H-quinoxalinone, 3H-isobenzofuranonyle ou imidazolidinonyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un 15 groupement aryle, de préférence phényle, ou par un groupement ùN-méthyl-acétamide ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : o R8 ~R6 R9 N R7 (II) 20 pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ; o un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; 25 o un groupement (C3-C7)cycloalkyle, de préférence un cyclopentyle ou un cyclohéxyle ; o un groupement aryle, de préférence un phényle ; o un groupement hydroxyalkyle, de préférence un hydroxyéthyle ;4 o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence un ùN,N-diméthylamino ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle ou un phénylpropyle; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diméthyleaminoéthyle ; chacun éventuellement substitué, ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou azépanyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy, un acétyle ou un aryle, de préférence un phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R11 R12 O-R10 pour laquelle, • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle.  10. Compounds according to claim 1, characterized in that: Ar represents an aryl group, preferably phenyl, or a heteroaryl group, preferably benzofuranyl, each optionally substituted by at least one halogen atom, preferably chlorine. or with a (C1-C6) alkoxy radical, preferably ethoxy; X represents an oxygen atom, sulfur, a radical C = O, SO, SO 2, NR 3, a group CR 3 R 4, CR 3 OR 5, C = N-OR 3 or C = CR 3 R 4; R 3 and R 5, which are identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl group, a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, preferably -CO-CH 3, an aryl group of preferably phenyl, or an aryl (C1-C6) alkyl group, preferably benzyl; R4 represents a (C1-C6) alkyl group, preferably methyl, an aryl group, preferably phenyl, or a cyano group; Ar 2 represents an aryl group, preferably phenyl, or a heteroaryl, corresponding to the following formula: in which: A represents a nitrogen atom or a carbon atom optionally substituted with M4; and wherein MI, M2, M3 or M4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, a (C1-C6) alkyl radical, preferably methyl, a radical, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy, or an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably N, N-dimethyl; Y represents an oxygen atom or an NR group; R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably methyl, or a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, preferably an acetyl group; • n represents an integer between 4 and 6; and • D represents a carbon atom or a nitrogen atom - When D is a nitrogen atom: • RI represents: o a group G1 or G2; an aryl group, preferably phenyl; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably benzyl; a heteroaryl group, preferably pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, thienopyrimidinyl or benzoisothiazolyl; o a heteroaryl (C1-C6) alkyl group, preferably [1,2,4] oxadiazolylmethyl, pyridinylmethyl, furanylmethyl, benzofuranylmethyl, pyrazolylmethyl, thiophenylmethyl, benzodioxolylmethyl or benzodioxinylmethyl; a heterocyclic group, preferably piperidinyl; o a (C1-C6) alkyl heterocycle group, preferably piperidinylmethyl, pyrimidine-2,4-dione, or tetrazolylmethyl; a (C1-C6) alkyl hydroxy group, preferably hydroxyethyl; an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably diethylaminoethyl or dimethylaminopropyl; or o an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably -CO-CH2-N (CH3) 2; each optionally substituted one or more times with methyl, methoxy, acetyl, aminocarbonyl, phenyl or sulfonamide; and R2 represents an electron pair; - When D is a carbon atom: • RI represents a hydrogen atom; and R2 represents: an aryl group, preferably phenyl; An aryl (C1-C6) alkyl group, preferably benzyl; a heterocyclic group, preferably piperazinyl, piperidinyl, 3,4-dihydro-1H-isoquinolinyl, diazepanonyl or 1,3-dihydrobenzoimidazolonyl; an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably dimethylamino; a hydroxy (C1-C6) alkyl group, preferably hydroxymethyl; a (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl group, preferably COOCH 3; or an arylcarbonyl group, preferably benzoyl; each optionally substituted with one or more halogen atoms, preferably chlorine, or with an alkyl group, preferably methyl, or with an alkoxy group, preferably methoxy; or R 1 is: o a hydroxy group; O a (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably methylcarbonyl or propylcarbonyl; or o a cyano radical; and R2 is an aryl group, preferably phenyl; each optionally substituted one or more times with a halogen atom, preferably chlorine, or with a (C1-C6) haloalkyl group, preferably trifluoromethyl; or alternatively, R 1 and R 2 form with the carbon atom to which they are bound a cyclic or heterocyclic radical, preferably indanyl, indanyl, 1,3-dihydroisobenzoyl furyl, 1,1-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydro-1-a, 6-benzo [1,2,4] thiadiazinyl, 3,4-dihydro-1H-quinoxalinone, 3H-isobenzofuranonyl or imidazolidinonyl, each optionally substituted one or more times with a an aryl group, preferably phenyl, or an N-methyl-acetamide group; where Gi is represented by the following general formula (II): R8-R6 R9 N R7 (II) for which R6 and R7, which may be identical or different, represent: a hydrogen atom; a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl, ethyl or isopropyl group; A (C 3 -C 7) cycloalkyl group, preferably a cyclopentyl or a cyclohexyl; an aryl group, preferably a phenyl; a hydroxyalkyl group, preferably a hydroxyethyl group, an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably a N, N-dimethylamino group; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a benzyl or a phenylethyl or a phenylpropyl group; or o an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably dimethyleaminoethyl; each optionally substituted, or else R6 and R7 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocyclic radical, preferably pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl or azepanyl, each optionally substituted one or more times with a group (C1 -C6) alkyl, preferably methyl, or a hydroxy group, an acetyl or an aryl, preferably a phenyl or benzyl, optionally substituted with one or more halogen atoms, such as chlorine; and R8 and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group, preferably a methyl; where G 2 is represented by the following general formula (III): R 11 R 12 O-R 10 for which R 1, R 11 and R 12, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably methyl or ethyl. 11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore ; 255 • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, NR3, un groupement C=N-OR3 ou C=CR3R4 ; • R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ou un groupement (C1-C6)alkylecarbonyle, de préférence ù CO-CH3 ; • R4 représente un groupement cyan ; • Are représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, de préférence le chlore, ou par un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente: o un groupement G1 ou G2 ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence thiénopyrimidinyle; o un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, de préférence [1,2,4]oxadiazolylméthyle ou thiophénylméthyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(C1-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle ou tétrazolylméthyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCO-CH2-N (CH3)2 ; 30 10 15 20 256 chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène ; et • R2 représente: o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; ou bien, • RI représente: o un groupement hydroxy ; o un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylcarbonyle ou propylcarbonyle ; et • R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; ou encore, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un indanyle, un 1,3- dihydro-isobenzo furanyle, 3H-isobenzofuranonyle ou 1,1-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-1-a,6-benzo[1,2,4]thiadiazinyle ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 ~R6 R9 N R7 (II) pour laquelle, • R6 et R7, identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ;7 o un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, de préférence un ùN,N-diméthylamino ; o un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diméthylaminoéthyle ; ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy ou par un aryle, de préférence un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R12 O-R10 pour laquelle, • Rio, Rn et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un éthyle. 25  11. Compounds according to claim 1, characterized in that: • Ar represents an aryl group, preferably phenyl, optionally substituted with at least one halogen atom, preferably chlorine; X represents an oxygen atom, a sulfur atom, a radical C = O, SO, NR3, a group C = N-OR3 or C = CR3R4; R 3 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl group or a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, preferably a CO-CH 3 group; • R4 represents a cyan group; Are represents an aryl group, preferably phenyl, or a heteroaryl, each optionally substituted with one or more halogen atoms, preferably chlorine, or with a (C1-C6) alkyl radical, preferably methyl; Y represents an oxygen atom or an NR group; R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably methyl, or a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, preferably an acetyl group; • n represents an integer between 4 and 6; and • D represents a carbon atom or a nitrogen atom - When D is a nitrogen atom: • RI represents: o a group G1 or G2; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably benzyl; a heteroaryl group, preferably thienopyrimidinyl; o a heteroaryl (C1-C6) alkyl group, preferably [1,2,4] oxadiazolylmethyl or thiophenylmethyl; a heterocyclic group, preferably piperidinyl; o a heterocyclic group (C1-C6) alkyl, preferably piperidinylmethyl or tetrazolylmethyl; an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably diethylaminoethyl or dimethylaminopropyl; or o an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably -CO-CH2-N (CH3) 2; Each optionally substituted one or more times with a (C1-C6) alkyl radical, preferably methyl; and R2 represents an electron pair; - When D is a carbon atom: • RI represents a hydrogen atom; and R2 represents: an aryl group, preferably phenyl; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably benzyl; an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably dimethylamino; each optionally substituted by one or more halogen atoms, preferably chlorine; or • R1 represents: o a hydroxyl group; o a (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably methylcarbonyl or propylcarbonyl; and R2 is an aryl group, preferably phenyl; or alternatively, R 1 and R 2 form, with the carbon atom to which they are bonded, a heterocyclic radical, preferably an indanyl, a 1,3-dihydroisobenzo furanyl, 3H-isobenzofuranonyl or 1,1-1,2-dioxo-1 3,4-tetrahydro-1-a, 6-benzo [1,2,4] thiadiazinyl; where G 1 is represented by the following general formula (II): R 8 -R 6 R 9 N R 7 (II) for which R 6 and R 7, which may be identical or different, represent: a hydrogen atom; C6) alkyl, preferably methyl, ethyl or isopropyl; an N, N- (C1-C6) dialkylamino group, preferably a N, N-dimethylamino group; an aryl (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a benzyl or a phenylethyl group; or o an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably dimethylaminoethyl; or else R 6 and R 7 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocyclic radical, preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, each optionally substituted one or more times with a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably one methyl, or a hydroxy group or an aryl, preferably a phenyl, optionally substituted with one or more halogen atoms, such as chlorine; and R8 and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom; where G 2 is represented by the following general formula (III): R 12 O-R 10 for which R 1, R 11 and R 12, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a ethyl. 25 12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • Ar, représente un groupement aryle, de préférence phényle, substitué ou non, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical C=0 ; R11208 • Are représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou représente un groupement un hétéroaryle, de préférence pyridinyle ; • Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NH ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente: o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence ù (CH2)2-N(CH2-CH3)2 ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence ùCOCH2N(CH3)2 ; o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylaminocarbonyle(C1-C6)alkyle, de préférence ùCH2-CO-N(CH3)2 ou ùCH2-CO-NH-(CH)(CH3)2 ; ou o un groupement hétérocycle comportant un atome d'azote, de préférence un radical pipéridinyle, éventuellement substitué par au moins un groupement (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; et • R2 représente un doublet d'électrons.  12. Compounds according to claim 1, characterized in that: • Ar represents an aryl group, preferably phenyl, substituted or unsubstituted, preferably substituted by one or more halogen atoms, preferably chlorine; X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a C = O radical; R11208 • Are is a phenyl group, optionally substituted by one or more halogen atoms, preferably chlorine, or represents a heteroaryl group, preferably pyridinyl; Y represents an oxygen atom or an NH group; • n represents an integer between 4 and 6; D represents a nitrogen atom; R1 represents: an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkyl group, preferably (CH2) 2-N (CH2-CH3) 2; o an N, N- (C1-C6) dialkylamino (C1-C6) alkylcarbonyl group, preferably ùCOCH2N (CH3) 2; an N, N- (C1-C6) dialkylaminocarbonyl (C1-C6) alkyl group, preferably -CH2-CO-N (CH3) 2 or -CH2-CO-NH- (CH) (CH3) 2; or o a heterocycle group comprising a nitrogen atom, preferably a piperidinyl radical, optionally substituted with at least one (C 1 -C 6) alkyl group, such as methyl; and R2 represents a pair of electrons. 13. Composés selon la revendication 1, choisis dans le groupe suivant : • 2-(4- {5 -[ 4 -( 3 ,4-Dichloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide • 2-(4{5-[4-(2,4-Dichloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide • {4-[5-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-pentyloxy]-phenyl}-(4-chloro-phenyl) -methanone • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- 1 -pyrro lidin- 1 -ylethanone • {4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-1-yl)-pentyloxy]-phényl}-(4-chloro-phényl) -méthanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone9 • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl}-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl) -pentyloxy]-phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-piperazin-l-yl] - pentyloxy}-phenyl)-methanone • 1-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl) -ethanone • 1-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl) -butan-1- one • (4-Chloro -phenyl)- {4- [5 -(4-thiophen-3 -ylmethyl-piperazin- 1 -yl)-p entylo xy] - phenyl}-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazin-l-yl] -pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(1,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl) piperidin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(indan-l-yl) piperidin-1-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • 3,3'-(1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperidin-4-yl) -3H-isobenzofuran-1-one • 1-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4,4'-(1,1-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-1- ),6- benzo [1,2,4]thiadiazin-3 -yl) piperidine • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-pentyloxy] -phenyl}- methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl) piperidin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)- methanone • 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-acétate d'éthyle • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N, N-diméthylacétamide0 • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-méthyl- acétamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-éthyl- acétamide • N-Benzyl-2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N- diethyl- acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -1-piperidin-l-ylethanone • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N(2-dimethylamino-ethyl)-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- 1 -(4-methyl- p ip erazin1 -yl) - ethanone • 2-(4- { 5 - [4-(4-Chloro -benzo yl)-phenoxy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)- 1- [4-(4-chloro - 1 5 phenyl) -4-hydroxy-pip eridin- 1 -yl]-ethanone • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-phenethyl- acetamide • (4- {5 - [4-(4-Chloro -benzoyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)- acetic acid N',N'- dimethyl-hydrazide 20 • 2-(4- { 4-[4-(4-Chloro -benzo yl)-phénoxy]-butyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acétamide • 2-(4-{6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-1-yl) -N-isopropyl-acétamide • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl) -piperazin-1-yl]- 25 pentylo xy} -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone • 2-(4- { 5 -[4-(4-Chloro -benzoyl)-3 ,5-dichloro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide 30 • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzoyl)-2,3,5-triméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide1 • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzo yl)-2,6-diméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-Nisopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzo yl)-2,3,6-triméthyl-phénoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-Nisopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [5 -(4-Chloro -benzo yl)-pyridin-2-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropylacetamide • 2-(4- {5-[4-(4-Chloro -phenoxy)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropylacetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-hydroxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1- yl]-N-isopropyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methoxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-1-yl]-N-isopropyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[1-(4-Chloro-phenyl)-2-cyan-vinyl]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -phenyl- sulfanyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,Ndimethyl-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -benzenesulfinyl)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,Ndimethyl-acetamide • 2-(4- {5- [4-(4-Chloro -phenylamino)-phenoxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N- dimethyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methyl-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]- N,N-dimethyl-acetamide • 2-[4-(5-{4-[Acetyl-(4-Chloro-phenyl)-amino]-phenoxy}-pentyl) -piperazin-l-yl]- N,N-dimethyl-acetamide • 2[4-(5-{Acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}-pentyl)-piperazin-l-yl] -N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl- acetamide • 2-[4-(5-{[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl]-methyl-amino}-pentyl) -piperazin-l-yl]-N- isopropyl-acetamide • 1-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -2-dimethylaminoethanone2 • 2-(4- {5- [4-(3-Chloro -4- ethoxy-b enzo yl)-phenoxy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N-dimethyl- acetamide • 2-(4- {5- [4-(B enzo furan-2- carbonyl)-phenoxy]-p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N- dimethyl- acetamide  Compounds according to claim 1, selected from the following group: 2- (4- {5 - [4 - (3,4-Dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N isopropyl-acetamide • 2- (4 {5- [4- (2,4-Dichloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2- (4- { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl-piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • {4- [5- (4-Benzyl-piperazin-1-yl)} pentyloxy] -phenyl} - (4-chloro-phenyl) -methanone • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -1- pyrrolidin-1-ylethanone • {4- [5- (4-Benzyl-piperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} - (4-chloro-phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - ( 4- {5- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy} -phenyl) -methanone [4- (4-chloro-phenyl) - (4- {5- [ 4- (2-Diethylamino-ethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy) -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - {4- [5- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)} -pentyloxy] -phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (4-chloro-phenyl) -4) 1-hydroxy-piperidin-1-yl] -pentyloxy) -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - {4- [5- (4-thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl-piperazin 1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (1-methyl-piperidin-4-ylmethyl) -piperazin-1-yl] - Pentyloxy-phenyl) -methanone • 1- (1- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -4-phenyl-piperidin-4-yl) -ethanone • 1- (1) - {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -4-phenyl-piperidin-4-yl) -butan-1-one • (4-chloro-phenyl) -4- [ 5 - (4-Thiophen-3-ylmethyl-piperazin-1-yl) -p-entyloxy-phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (3-dimethylamino) -5- propyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy) -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4,4 '- (1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) ) piperidin-1-yl] -pentyloxy) -phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4,4 '- (indan-1-yl) piperidin-1-yl] - Pentyloxy-phenyl) -methanone • 3,3 '- (1- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperidin-4-yl) -3H-isobenzofuran-1-one 1- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl } -4,4 '- (1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-), 6-benzo [1,2,4] thiadiazin-3-yl) piperidine • (4-Chloro) phenyl) - {4- [5- (4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl) -pentyloxy] -phenyl} -methanone • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4 (4-Chloro-phenyl) piperidin-1-yl] -pentyloxy) -phenyl) -methanone • 4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl ) -ethyl acetate • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide; {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-methyl-acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl)} ) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-ethyl-acetamide • N-Benzyl-2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} - piperazin-1-yl) -acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-diethylacetamide • 2 (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -1-piperidin-1-ylethanone • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N (2-d imethylaminoethyl) -acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -1- (4-methylpiperazin) - yl) - ethanone • 2- (4- {5 - [4- (4-Chloro-benzo-yl) -phenoxy] -p-entyl} -piperazin-1-yl) - 1- [4- (4-chloro) -1 Phenyl) -4-hydroxy-piperidin-1-yl] -ethanone • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) - N-phenethylacetamide • (4- {5 - [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) acetic acid N ', N'-dimethylhydrazide • 2 - (4- {4- [4- (4-Chloro-benzo-1-yl) -phenoxy] -butyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2- (4- {6- [4- ( 4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -hexyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • (4-Chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (5-phenyl)} 2,4-oxadiazol-3-ylmethyl) -piperazin-1-yl] pentyloxy] phenyl) -methanone (4-chloro-phenyl) - (4- {5- [4- (2-methyl)} 2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy) -phenyl) -methanone • 2- (4- {5 - [4- (4-Chloro-benzoyl) -3,5-dichloroacetylene} phenoxy] -pentyl} -pi perazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -2,3,5-trimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1 -yl) -N-Isopropyl-acetamide1 • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzo-1-yl) -2,6-dimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -Nisopropyl -acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzo-1-yl) -2,3,6-trimethyl-phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -Nisopropyl-acetamide • 2- (4- {5- [5- (4-Chloro-benzo-1-yl) -pyridin-2-yl-xyl] -p-entyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • 2- (4- {5- [ 4- (4-Chloro-phenoxy) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide • 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro-phenyl) -hydroxyimino-methyl) ] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide • 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro-phenyl) -methoxyimino-methyl] -phenoxy} -pentyl ) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide • 2- [4- (5- {4- [1- (4-Chloro-phenyl) -2-cyan-vinyl] -phenoxy} -pentyl) - piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-phenylsulfanyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl - acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzenesulphinyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide • 2- (4- {5- [4 (4-Chloro-phenylamino) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide • 2- [4- (5- {4 - [(4-Chloro-phenyl) - methyl-amino] -phenoxy} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N, N-dimethylacetamide • 2- [4- (5- {4- [Acetyl- (4-chloro-phenyl) -amino] -phenoxy-pentyl) -piperazin-1-yl] -N, N-dimethyl-acetamide • 2- [4- (5- {Acetyl- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -amino} -pentyl ) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide • 2- (4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenylamino] -pentyl} -piperazin-1-yl) -N-isopropyl acetamide • 2- [4- (5 - {[4- (4-Chloro-benzoyl) -phenyl] -methyl-amino} -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide • 1- ( 4- {5- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl} -piperazin-1-yl) -2-dimethylaminoethanone2 • 2- (4- {5- [4- (3-Chloro -4)} ethoxybis (1-yl) -phenoxy] -p-entyl} -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide • 2- (4- {5- [4- (B-enzo-furan-2-carbonyl) -phenoxy] -p entyl} -pipe razin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide 14. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, à titre de médicaments.  14. Compounds according to any one of the preceding claims, as medicaments. 15. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 13, seul en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.  15. A pharmaceutical composition comprising at least one compound according to any one of claims 1 to 13, alone in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient. 16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie néoplasique, telle 15 que le cancer.  16. Use of a compound according to any one of claims 1 to 13 for the preparation of a medicament for preventing or treating a neoplastic disease, such as cancer. 17. Utilisation selon la revendication 16, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou à prévenir ou traiter les métastases. 20  17. Use according to claim 16 for the preparation of a medicament for treating solid tumors or chronic or acute leukemias, or for preventing or treating metastases. 20 18. Utilisation d'un composé selon la revendication 16, caractérisée en ce que le cancer est choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les 25 lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties 30 molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales.53  18. Use of a compound according to claim 16, characterized in that the cancer is chosen from prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, cancer of the endometrium or colon cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors of the child, lymphocytic lymphomas, pancreatic cancer, skin cancer, cutaneous or intraocular melanoma, cancer of the head and neck, uterine cancer, ovarian cancer, gynecological tumors, Hodgkin's disease, bone cancer, rectal cancer, cancer of the anal region, cancer of the uterus stomach, esophageal cancer, small bowel cancer, endocrine system cancer, soft-tissue sarcomas, urethra cancer, penile cancer, bladder cancer, kidney cancer, ureter cancer, pediatric malignancies and systemic tumors central nervous system, particularly brain tumors.53 19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que lepsoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.  19. Use of a compound according to any one of claims 1 to 13, for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with abnormal cell proliferation, such as lepsoriasis, rheumatoid arthritis, sarcoma of Kaposi, acute and chronic nephropathies, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
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