FR2911506A1

FR2911506A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION IN THE FORM OF STABILIZED AQUEOUS SUSPENSIONS

Info

Publication number: FR2911506A1
Application number: FR0700353A
Authority: FR
Inventors: Claudio Zanichelli; Simona Binacchi; Sandrine Lacoste; Cecilia Sacchetti
Original assignee: Ceva Sante Animale SA
Current assignee: Ceva Sante Animale SA
Priority date: 2007-01-18
Filing date: 2007-01-18
Publication date: 2008-07-25
Anticipated expiration: 2027-01-18
Also published as: WO2008090076A1; FR2911506B1

Abstract

L'invention consiste em une composition pharmaceutique liquide, sous forme d'une suspension d'une poudre micronisée d'un principe actif dans un milieu liquide physiologique acceptable pour l'administration par voie; orale, stabilisée au cours du temps.The invention consists of a liquid pharmaceutical composition, in the form of a suspension of a micronized powder of an active ingredient in a physiological liquid medium acceptable for administration by the route; oral, stabilized over time.

Description

Compositions pharmaceutiques destinées à une administration par voie oralePharmaceutical compositions for oral administration

sous forme de suspensions aqueuses stabilisées La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques 5 destinées à une administration par voie orale, sous forme de suspension aqueuse d'une poudre micronisée de principe actif. La prise orale de médicament est la voie préférentielle, grâce à sa facilité de prise. La plupart du temps le médicament est administré sous forme de comprimé. Il existe cependant des cas où la forme comprimé n'est pas la plus pratique. Par exemple si 10 le dosage doit être adapté finement au sujet traité, par exemple dans le cas des médicaments pédiatriques ou vétérinaires, ou s'il est difficile de faire avaler un comprimé, dans le cas des enfants, des animaux, des personnes ayant une inflammation de la gorge. La forme liquide peut alors s'avérer plus adaptée. Cependant si le principe actif n'est pas soluble, il peut être nécessaire de proposer une suspension de la poudre 15 dans un milieu de dispersion ne présentant pas une mauvaise appétence. Le milieu aqueux est le milieu de choix pour disperser la poudre de principe actif et obtenir une suspension facilement administrable (viscosité faible, goût neutre, absence de toxicité intrinsèque). La préparation de suspensions aqueuses de poudres présente des difficultés 20 souvent délicates à surmonter. L'une d'elle est la stabilité colloïdale de la suspension. Il faut en effet éviter autant que possible que la suspension sédirnente, et si une sédimentation apparaît, la remise en suspension doit être la plus rapide possible par simple agitation manuelle du flacon. Dans le cas contraire, le risque d'erreur de dosage lors de l'emploi est grand, ce qui est inacceptable pour un médicament. D'autre part la 25 suspension est souvent dosée à l'aide d'un compte-goutte ou d'une seringue doseuse. La suspension doit donc être assez fluide pour s'écouler librement du dispositif doseur. De plus il est préférable d'éviter pour des raisons pratiques que la solution ne mouille trop les parois du récipient et du dispositif doseur, afin d'éviter que de trop grandes quantités restent sur les parois (mauvais dosage, perte de produit, etc.). Enfin, il faut éviter que le 30 produit ne mousse, ce qui rendrait le dosage peu précis et incertain. Parmi les médicaments qui peuvent bénéficier d'une présentation sous forme liquide on trouve les anti-inflammatoires. Leur dosage doit être précis, il faut donc pouvoir l'adapter au poids du sujet traité, et s'ils sont donnés dans le cas d'inflammation de la sphère orale supérieure, il est difficile d'avaler une forme solide. Par contre, la 35 plupart des molécules anti-inflammatoires sont peu solubles dans l'eau. La préparation d'une forme liquide aqueuse de composés anti-inflammatoires nécessite donc de préparer une suspension aqueuses stabilisées à partir de poudre micronisée d'un principe actif anti-inflammatoire, et est soumise aux difficultés citées précédemment. Les molécules anti-inflammatoires pouvant bénéficier de la présente invention sont par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Plusieurs stratégies sont connues de l'homme de l'art pour obtenir de telles suspensions ou dispersions de poudres stables. Il faut garder à l'esprit qu'une suspension de poudre dans un liquide est thermodynamiquement instable, et que seule la cinétique de la sédimentation peut être modifiée. Il s'agit donc toujours d'une pseudo-stabilité. On peut jouer sur quatre paramètres pour ralentir la vitesse de sédimentation : le profil de taille de la poudre, la différence de densité entre poudre et milieu de dispersion, les interactions entre particules et la viscosité du milieu de dispersion. Les spécifications de taille d'une poudre sont souvent données par la proportion en dessous d'un seuil de taille des particules. Ainsi on peut lire qu'une suspension stable d'un principe anti-inflammatoire tel que le meloxicam est obtenue à partir du principe actif ayant au moins 90% des particules de taille inférieure à 50 m. Une telle approche est une simplification trop poussée de la réalité, et conduit en général à des déceptions. Il faut en effet considérer un certain nombre d'autres paramètres. En première approche, la taille des particules joue sur la vitesse de sédimentation par l'effet du mouvement brownien, qui est d'autant plus efficace que les particules sont fines. D'autres phénomènes sont à considérer, en particulier les interactions de déplétion (Bibette J. et al, Phys. Rev. Lett. 65, 2470 - 2473 (1990)) qui interviennent dès que la population des particules n'est pas homogène, et en particulier si elle est bimodale. Il est donc préférable de spécifier le profil de taille de la population de particules, plutôt qu'une simple valeur de seuil ou une moyenne. De plus, la forme des particules doit être prise en compte. Les interactions entre particules seront différentes selon que les particules sont des sphéroïdes ou présentent une anisotropie marquée. Souvent la non prise en compte de la forme des particules conduit à des mesures de profil de taille erronées, en particulier si l'on utilise une méthode de diffusion de la lumière, puisque l'intensité diffusée par une particule dépend entre autres du facteur de forme. La vitesse de sédimentation dépend bien sûr de la différence de densité entre les particules de poudre et le milieu de dispersion. S'il est difficilement possible de jouer sur la densité du principe actif, en revanche on peut adapter la densité du milieu de dispersion afin de la rapprocher de celle de la poudre. Dans la mesure où l'on ne veut pas modifier fondamentalement le milieu de dispersion, ceci peut être obtenu en dissolvant des solutés. La limite est l'acceptabilité de ces solutés en matière pharmaceutique, ainsi que le goût qu'ils peuvent conférer au produit (goût salé par exemple). Les particules en suspension interagissent avec le solvant et entre elles. Si les grains sont suffisamment petits, ces interactions peuvent jouer un rôle dans les phénomènes d'agrégation et de floculation, et donc sur la sédimentation. Ceci est particulièrement vrai des interactions électrostatiques qui ont une portée plus longue que les interactions de Van der Waals. La présence d'électrolyte dans la solution va écranter les interactions électrostatiques, et donc réduire les éventuelles interactions répulsives. The present invention relates to novel pharmaceutical compositions for oral administration in the form of an aqueous suspension of a micronized powder of active ingredient. Oral medication is the preferred route, thanks to its easy setting. Most of the time the drug is given as a tablet. There are however cases where the compressed form is not the most practical. For example, if the dosage is to be finely adapted to the subject being treated, for example in the case of pediatric or veterinary medicaments, or if it is difficult to swallow a tablet, in the case of children, animals, persons with inflammation of the throat. The liquid form may then be more suitable. However, if the active ingredient is not soluble, it may be necessary to provide a suspension of the powder in a dispersion medium which does not have a poor palatability. The aqueous medium is the medium of choice for dispersing the active ingredient powder and obtaining an easily administrable suspension (low viscosity, neutral taste, absence of intrinsic toxicity). The preparation of aqueous suspensions of powders presents difficulties which are often difficult to overcome. One of them is the colloidal stability of the suspension. It is indeed necessary to avoid as much as possible that the sediment suspension, and if sedimentation appears, the resuspension must be as fast as possible by simple manual agitation of the bottle. Otherwise, the risk of misdiagnosis during use is great, which is unacceptable for a drug. On the other hand, the suspension is often dosed using a dropper or a dosing syringe. The suspension must therefore be fluid enough to flow freely from the metering device. In addition it is preferable to avoid for practical reasons that the solution wets too much the walls of the container and the measuring device, to prevent too large quantities remain on the walls (wrong dosage, loss of product, etc.. ). Finally, it is necessary to prevent the product from foaming, which would make the dosage unclear and uncertain. Among the drugs that can benefit from a presentation in liquid form are anti-inflammatory drugs. Their dosage must be precise, it must be adapted to the weight of the subject treated, and if they are given in the case of inflammation of the upper oral sphere, it is difficult to swallow a solid form. In contrast, most anti-inflammatory molecules are poorly soluble in water. The preparation of an aqueous liquid form of anti-inflammatory compounds therefore requires the preparation of a stabilized aqueous suspension from micronized powder of an anti-inflammatory active ingredient, and is subject to the difficulties mentioned above. The anti-inflammatory molecules that can benefit from the present invention are, for example, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Several strategies are known to those skilled in the art to obtain such suspensions or dispersions of stable powders. It should be kept in mind that a suspension of powder in a liquid is thermodynamically unstable, and that only the kinetics of sedimentation can be modified. It is therefore always a pseudo-stability. Four parameters can be used to slow down the sedimentation rate: the size profile of the powder, the difference in density between powder and dispersion medium, the interactions between particles and the viscosity of the dispersion medium. The size specifications of a powder are often given by the proportion below a particle size threshold. Thus it can be read that a stable suspension of an anti-inflammatory principle such as meloxicam is obtained from the active ingredient having at least 90% of particles smaller than 50 m. Such an approach is too much simplification of reality, and generally leads to disappointments. A number of other parameters must be considered. At first glance, the size of the particles affects the sedimentation rate by the effect of Brownian motion, which is all the more effective when the particles are fine. Other phenomena are to be considered, in particular the depletion interactions (Bibette J. et al., Phys Rev. Lett., 65, 2470 - 2473 (1990)) which intervene as soon as the population of the particles is not homogeneous, and especially if it is bimodal. It is therefore preferable to specify the size profile of the particle population, rather than a simple threshold value or an average. In addition, the shape of the particles must be taken into account. The interactions between particles will be different depending on whether the particles are spheroids or have a marked anisotropy. Often the non-taking into account of the shape of the particles leads to erroneous measurements of size profile, in particular if one uses a method of diffusion of the light, since the intensity diffused by a particle depends inter alia on the factor of size. form. The sedimentation rate of course depends on the difference in density between the powder particles and the dispersion medium. If it is difficult to play on the density of the active ingredient, however one can adapt the density of the dispersion medium to bring it closer to that of the powder. Insofar as one does not want to fundamentally modify the dispersion medium, this can be obtained by dissolving solutes. The limit is the acceptability of these solutes in pharmaceuticals, as well as the taste they can impart to the product (salty taste for example). The suspended particles interact with the solvent and with each other. If the grains are small enough, these interactions can play a role in the phenomena of aggregation and flocculation, and thus on sedimentation. This is particularly true of electrostatic interactions that have a longer range than Van der Waals interactions. The presence of electrolyte in the solution will screen the electrostatic interactions, and thus reduce the possible repulsive interactions.

En pratique, la solubilisation d'électrolyte pourra donc avoir un effet bénéfique sur la densité, mais risque d'entraîner un phénomène d'agrégation, ce qui n'est pas recherché. La stabilité de la suspension va dépendre aussi des interactions entre les grains de poudre et le milieu de dispersion. La mouillabilité de la poudre et le caractère mouillant du milieu vont permettre de modifier la stabilité colloïdale de la suspension. In practice, solubilization of electrolyte may therefore have a beneficial effect on the density, but may lead to an aggregation phenomenon, which is not desired. The stability of the suspension will also depend on the interactions between the powder grains and the dispersion medium. The wettability of the powder and the wetting nature of the medium will make it possible to modify the colloidal stability of the suspension.

S'il n'est pas toujours simple de modifier l'état de surface de la poudre,, on peut modifier le caractère mouillant du milieu en ajoutant des tensio-actifs. Plusieurs écueils peuvent venir de l'utilisation de tensio-actifs. Par exemple si l'on utilise des tensio-actifs ayant un pouvoir détergent trop fort, on peut avoir des effets de moussage qui ne sont pas désirables. Le choix du tensio-actif et son dosage sont donc délicats. Il est même souvent préférable d'éviter l'ajout de tels composés dans des compositions pharmaceutiques. L'utilisation de tensioactifs permet de modifier les paramètres de tension de surface de la poudre et de ce fait va permettre d'améliorer l'interaction entre la poudre et le milieu de dispersion. Ceci est souvent utilisé pour stabiliser des dispersions de poudre. Le brevet américain US 5,112,604 décrit par exemple une formulation de poudre de théophylline en milieu aqueux contenant, outre de la silice et une gomme polysaccharide, un tensioactif ou un mélange de tensioactifs destinés à modifier la mouillabilité de la poudre. Cette addition a l'inconvénient, entre autre de provoquer des phénomènes de mousse lors de la fabrication et à l'usage, et oblige à l'addition de composés destinés à empêcher cette formation de mousse. Le brevet US 5,112,604 utilise pour cela une émulsion de simethicone. Cette solution n'est donc pas satisfaisante d'un point de vue pharmaceutique. Le dernier paramètre facilement réglable est la viscosité du milieu. On comprend facilement qu'une augmentation de la viscosité du milieu va réduire la vitesse de sédimentation. En revanche une trop forte augmentation de la viscosité n'est pas toujours souhaitable, car la suspension doit garder des caractéristiques pratiques de mise en oeuvre, par exemple pour le dosage avec un compte-goutte ou une seringue. De plus si l'augmentation de viscosité réduit la vitesse de sédimentation, elle n'empêche pas la sédimentation, et elle rend plus difficile la remise en suspension. If it is not always easy to modify the surface state of the powder, the wetting nature of the medium can be modified by adding surfactants. Several pitfalls can come from the use of surfactants. For example, if surfactants with too much detergency are used, foaming effects may be desirable. The choice of the surfactant and its dosage are therefore delicate. It is even often preferable to avoid the addition of such compounds in pharmaceutical compositions. The use of surfactants makes it possible to modify the surface tension parameters of the powder and thereby will make it possible to improve the interaction between the powder and the dispersion medium. This is often used to stabilize powder dispersions. US Pat. No. 5,112,604 for example describes a theophylline powder formulation in an aqueous medium containing, besides silica and a polysaccharide gum, a surfactant or a mixture of surfactants intended to modify the wettability of the powder. This addition has the disadvantage, inter alia of causing foam phenomena during manufacture and use, and requires the addition of compounds to prevent this formation of foam. US Patent 5,112,604 uses for this a simethicone emulsion. This solution is therefore not satisfactory from a pharmaceutical point of view. The last parameter easily adjustable is the viscosity of the medium. It is easily understood that an increase in the viscosity of the medium will reduce the sedimentation rate. On the other hand, a too great increase in the viscosity is not always desirable, since the suspension must keep practical characteristics of implementation, for example for dosing with a dropper or a syringe. In addition, if the increase in viscosity reduces the sedimentation rate, it does not prevent sedimentation, and it makes it more difficult to resuspend.

A cet égard, le brevet américain US 6,184,220 décrit une dispersion contenant un mélange de silice colloïdale et d'éther de cellulose soumis à un cisaillement suffisamment important pour créer une structure tridimensionnelle nommée "siloïde" qui piège les grains de principe actif et empêche la sédimentation. L'inconvénient de cette solution est d'obliger à une mise en oeuvre spécifique, avec un cisaillement important utilisant un matériel spécifique, ce qui complique la fabrication du produit, et introduit une étape délicate, pas forcément reproductible d'un lot à l'autre. En particulier, d'un point de vue pharmaceutique, il est très difficile de vérifier l'obtention de cette structure particulière si ce n'est par ses conséquences apparentes sur la stabilité à long terme. De plus, les paramètres permettant la caractérisation de cette structure tridimensionnelle, tels que la dimension de réseau, la symétrie, etc...sont difficilement mesurables, ce qui rend difficile la caractérisation de la qualité et de la reproductibilité des lots pharmaceutiques à l'échelle industrielle. II a été découvert, de manière surprenante, que l'utilisation de très faibles quantités de certains types de polymères polysaccharides naturels, ne comportant pas de modification par l'ajout de fonction éther au niveau des chaînes latérales, tels que les carraghénates, les xanthanes, les guars, et les dérivés de l'acide alginique, permettait de stabiliser les suspensions de poudre micronisée de principe actif anti-inflammatoire au cours du temps, sans pour autant augmenter la viscosité de la suspension. Par ailleurs, l'utilisation de ces gommes polysaccharides particuliers selon l'invention permet d'éviter l'addition de tensioactifs et donc aussi de composés anti-mousses, ce qui est un avantage supplémentaire. De plus, les polysaccharides selon la présente invention sont naturels, ce qui important en matière de sécurité. En effet, en évitant l'addition de composés issus de la synthèse chimique pour lesquels la suspicion de provoquer des réactions, allergiques par exemple, est de plus en plus grande. In this regard, US Pat. No. 6,184,220 describes a dispersion containing a mixture of colloidal silica and cellulose ether sheared sufficiently high to create a three-dimensional structure called "siloid" which traps the grains of active principle and prevents sedimentation. . The disadvantage of this solution is to require a specific implementation, with significant shear using a specific material, which complicates the manufacture of the product, and introduces a delicate step, not necessarily reproducible from a batch to the other. In particular, from a pharmaceutical point of view, it is very difficult to verify the achievement of this particular structure except for its apparent consequences on long-term stability. In addition, the parameters allowing the characterization of this three-dimensional structure, such as the network dimension, the symmetry, etc., are difficult to measure, which makes it difficult to characterize the quality and reproducibility of the pharmaceutical batches at the same time. industrial scale. Surprisingly, it has been discovered that the use of very small amounts of certain types of natural polysaccharide polymers, not involving any modification by the addition of ether function at the level of the side chains, such as carrageenates or xanthans. , guars, and derivatives of alginic acid, allowed to stabilize suspensions of micronized powder of anti-inflammatory active ingredient over time, without increasing the viscosity of the suspension. Moreover, the use of these particular polysaccharide gums according to the invention makes it possible to avoid the addition of surfactants and therefore also anti-foaming compounds, which is an additional advantage. In addition, the polysaccharides according to the present invention are natural, which is important for safety. Indeed, avoiding the addition of compounds from chemical synthesis for which the suspicion of causing allergic reactions, for example, is becoming larger.

Enfin, l'utilisation de ces gommes polysaccharides particulières ne nécessite pas de passer par une étape supplémentaire de dispersion par cisaillement pour l'obtention d'une suspension liquide stable à partir de poudre micronisée de principe actif. La suspension est, au contraire, simplement obtenue par mélange des différents constituants sous agitation, et ne nécessite aucun appareillage particulier, ni l'application d'un cisaillement spécifique. Il est de ce fait possible de contrôler la reproductibilité des lots pharmaceutiques. Finally, the use of these particular polysaccharide gums does not require going through an additional step of shear dispersion to obtain a stable liquid suspension from micronized powder of active ingredient. The suspension is, on the contrary, simply obtained by mixing the various constituents with stirring, and does not require any particular equipment, nor the application of a specific shear. It is therefore possible to control the reproducibility of pharmaceutical batches.

Résumé de l'invention La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique liquide destinée à l'administration par voie orale stable comprenant une suspension d'une poudre micronisée d'un principe actif pharmaceutique dispersée dans un milieu physiologique, et 0,01 à 1% en masse d'un polymère polysaccharide choisi parmi les carraghénanes, les xanthanes, les guars et les dérivés de l'acide alginique, et dont la viscosité de la suspension obtenue est inférieure à 50 cp (centipoise). En outre, lesdites compositions peuvent contenir 0,1 à 2% en masse d'une poudre micronisée d'oxyde métallique choisi parmi l'oxyde de silicium, l'oxyde de titane et l'oxyde d'aluminium. Les compositions selon la présente invention sont particulièrement utiles pour la formulation de principes actifs qui sont faiblement: solubles, tels que par exemple ceux dont la solubilité est inférieure à 500 mg/L dans le milieu de dispersion à température ambiante. On veut parler particulièrement des composés anti inflammatoires non stéroïdiens, tels que les dérivés de l'acide enolcarboxamide, et plus particulièrement du meloxicam. Les compositions selon la présente invention peuvent également comprendre des composants classiques des formulations pharmaceutiques, non essentiels à l'obtention de la suspension selon l'invention, tels que des conservateurs ou agents anti-microbiens. Toutefois, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention ne nécessitent pas l'addition d'agents tensio-actifs ou d'agents anti-mousses. Elles présentent par ailleurs des caractéristiques de goût et d'appétence telles qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser aucun agent aromatique supplémentaire. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une suspension stable aqueuse de poudre micronisée dans lequel la stabilité colloïdale est obtenue par addition d'une quantité comprise entre 0,01 et 1% d'un polymère polysaccharide choisi parmi les carraghénanes, les xanthanes, les guars et les dérivés d'acide alginique, et dont la viscosité de la suspension est inférieure à 50 cp (centipoise). SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a liquid pharmaceutical composition for stable oral administration comprising a suspension of a micronized powder of a pharmaceutical active ingredient dispersed in a physiological medium, and 0.01 to 1 % by weight of a polysaccharide polymer chosen from carrageenans, xanthans, guars and derivatives of alginic acid, and whose viscosity of the suspension obtained is less than 50 cp (centipoise). In addition, said compositions may contain 0.1 to 2% by weight of a micronized powder of metal oxide selected from silicon oxide, titanium oxide and aluminum oxide. The compositions according to the present invention are particularly useful for the formulation of active ingredients that are weakly soluble, such as for example those whose solubility is less than 500 mg / L in the dispersion medium at room temperature. We particularly want to talk about nonsteroidal anti-inflammatory compounds, such as the enolcarboxamide acid derivatives, and more particularly meloxicam. The compositions according to the present invention may also comprise conventional components of pharmaceutical formulations which are not essential for obtaining the suspension according to the invention, such as preservatives or antimicrobial agents. However, the pharmaceutical compositions according to the present invention do not require the addition of surfactants or anti-foaming agents. They also have characteristics of taste and palatability such that it is not necessary to use any additional aromatic agent. The subject of the present invention is also a process for preparing a stable aqueous suspension of micronized powder in which the colloidal stability is obtained by adding an amount of between 0.01 and 1% of a polysaccharide polymer chosen from carrageenans. , xanthans, guars and derivatives of alginic acid, and whose viscosity of the suspension is less than 50 cp (centipoise).

Description détaillée de l'invention L'invention consiste en une composition pharmaceutique liquide, sous la forme d'une suspension d'une poudre micronisée d'un principe actif dans un milieu physiologique liquide acceptable pour l'administration par voie orale, stabilisée de manière à ne pas présenter de sédimentation notoire au cours du temps. L'effet surprenant est que la stabilité colloïdale est obtenue par l'addition d'une quantité précise d'un polymère polysaccharide particulier, sans que la viscosité de la suspension ne soit augmentée, et sans qu'il soit nécessaire d'obtenir une structuration sous forme d'un réseau tridimensionnel par application d'un cisaillement important à la suspension ni à aucun de ses constituants et sans ajouter de composés tensioactifs. Par composition stable ou stabilisée, on entend une composition dont la vitesse de sédimentation est suffisamment faible pour qu'aucune sédimentation n'apparaisse pendant la durée de conservation souhaitée. La sédimentation est détectée par simple observation visuelle de l'apparition d'un déphasage. En effet, le phénomène de sédimentation débute par la formation d'un anneau clair à la surface de la suspension qui progresse jusqu'à l'observation de deux phases distinctes une phase transparente et une phase chargée. Aucune séparation de phase ou déphasage n'est apparue tout au long de la durée de vie des compositions pharmaceutiques de l'invention. Plus précisément, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont stables pendant de la durée de conservation du médicament, c'est-à-dire pendant des périodes d'environ deux à trois ans, ou selon la consommation du produit, allant de quelques semaines à plusieurs mois, de quelques semaines à trois ans, ou de quelques mois à deux ans environ. La présente invention s'applique particulièrement à la mise sous forme de suspension de principes actifs pharmaceutiques pour lesquels l'administration par voie orale de comprimés n'est pas souhaitable ou peu pratique. Elle s'applique particulièrement aux principes actifs pour lesquels le dosage doit être adapté finement au patient, ce qui peut être obtenu par une forme liquide facilement dosable. II s'agit par exemple des médicaments pédiatriques et de la pharmacie vétérinaire, pour lesquels le poids du sujet varie dans de grandes proportions, et pour lesquels l'administration de comprimés n'est pas très adaptée. La suspension selon l'invention s'applique évidemment à des formes pharmaceutiques non solubles dans le milieu de dispersion physiologique choisi. En effet la solubilité, même partielle, du principe actif dans le milieu de dispersion risque d'entraîner une solubilisation puis recristallisation en fonction par exemple des variations 7 de température, qui va modifier le profil de taille des grains de poudres, ce qui n'est pas souhaitable. D'une manière générale on peut considérer qu'une solubilité inférieure à 500 mg/L à température ambiante est suffisamment faible pour éviter ce phénomène. La stabilité colloïdale est un critère essentiel de la qualité du produit pharmaceutique. Il a été observé, après de nombreux essais comparant différents additifs, à différentes concentrations, que l'on pouvait obtenir une excellente stabilité colloïdale des suspensions de poudres micronisées de principes actifs pharmaceutiques, en additionnant des quantités précises de polymères polysaccharides particuliers dans le milieu de dispersion. Les polysaccharides utilisés pour la préparation des suspensions stables de poudre de principe actif sont des polysaccharides solubles naturels non modifiés par des fonctions éthers au niveau des chaînes latérales. Ces polymères sont bien connus dans le domaine (ZATZ JL : Applications of gums in pharmaceutical ans cosmetic suspensions. Ind Eng Chem Prod Res Dev 1984; 23 :12-16 ; Bumphrey G : Extremely useful new suspending agent : Pharm J 1986 ; 237:665). Ils appartiennent aux familles des carraghénanes, des xanthanes, des guars, et des alginates. La famille des gommes de xanthane est particulièrement adaptée à l'obtention d'une stabilité colloïdale à long terme pour les suspensions selon l'invention. Selon l'invention, on utilise des proportions en masse par rapport au volume comprises entre 0,01% et 1% des polymères polysaccharides. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The invention consists of a liquid pharmaceutical composition, in the form of a suspension of a micronized powder of an active ingredient in a liquid physiological medium acceptable for oral administration, stabilized in a controlled manner. not to show any noticeable sedimentation over time. The surprising effect is that the colloidal stability is obtained by the addition of a precise amount of a particular polysaccharide polymer, without the viscosity of the suspension being increased, and without the need for structuring. in the form of a three-dimensional network by applying significant shear to the suspension or to any of its constituents and without adding surfactant compounds. By stable or stabilized composition is meant a composition whose sedimentation rate is sufficiently low so that no sedimentation occurs during the desired shelf life. Sedimentation is detected by simple visual observation of the appearance of a phase shift. Indeed, the phenomenon of sedimentation begins with the formation of a clear ring on the surface of the suspension which progresses until the observation of two distinct phases a transparent phase and a charged phase. No phase separation or phase shift has occurred throughout the lifetime of the pharmaceutical compositions of the invention. More specifically, the pharmaceutical compositions according to the present invention are stable for the shelf life of the drug, i.e., for periods of about two to three years, or depending on the consumption of the product, ranging from a few weeks to several months, from a few weeks to three years, or from a few months to two years. The present invention is particularly applicable to the form of suspension of active pharmaceutical ingredients for which the oral administration of tablets is not desirable or impractical. It is particularly applicable to the active ingredients for which the dosage must be finely adapted to the patient, which can be obtained by a liquid form easily dosable. These are for example pediatric medicines and veterinary pharmacy, for which the weight of the subject varies in large proportions, and for which the administration of tablets is not very suitable. The suspension according to the invention obviously applies to non-soluble pharmaceutical forms in the chosen physiological dispersion medium. Indeed, the solubility, even partial, of the active ingredient in the dispersion medium may cause solubilization and recrystallization depending eg temperature variations, which will change the size profile of the powder grains, which n ' is not desirable. In general, it can be considered that a solubility of less than 500 mg / l at room temperature is sufficiently low to prevent this phenomenon. Colloidal stability is an essential criterion for the quality of the pharmaceutical product. It has been observed, after numerous tests comparing different additives, at different concentrations, that excellent colloidal stability of the suspensions of micronized powders of pharmaceutical active principles can be obtained by adding precise amounts of particular polysaccharide polymers in the dispersion. The polysaccharides used for the preparation of the stable suspensions of powder of active principle are natural soluble polysaccharides which are not modified by ether functions at the level of the side chains. These polymers are well known in the art (ZATZ JL: Applications of gums in pharmaceuticals and cosmetic suspensions, Ind Eng Chem Prod Res Dev 1984; 23: 12-16; Bumphrey G: Extremely useful new suspending agent: Pharm J 1986; 237: 665). They belong to the families of carrageenans, xanthans, guars, and alginates. The family of xanthan gums is particularly suitable for obtaining a long-term colloidal stability for the suspensions according to the invention. According to the invention, proportions by weight relative to the volume of between 0.01% and 1% of the polysaccharide polymers are used.

Malgré l'effet viscosant connu de l'addition de polysaccharides la stabilisation de la suspension n'est pas due à une augmentation notable de la viscosité. Des suspensions stables ont été obtenues avec des viscosités ne dépassant pas 50 cp (centipoise) et même en général aussi faibles que 30 cp (centipoise). En revanche, on a remarqué que d'autres polymères hydrophiles, couramment utilisés pour stabiliser des suspensions, et en particulier les éthers de cellulose ne donnaient pas l'effet obtenu avec les polysaccharides cités. De préférence, les compositions selon la présente invention ne comprennent pas de dérivés d'éthers de cellulose. D'autres composés peuvent être ajoutés aux compositions selon l'invention, parmi les composés utilisés classiquement pour adapter les propriétés physiques et chimiques des compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention comprennent également des poudres micronisées d'oxydes métalliques en particulier de silicium, de titane ou d'aluminium afin de modifier les propriétés de surface des particules. De préférence, on utilise l'oxyde de silicium. Les poudres micronisées d'oxydes métalliques sont ajoutées par simple mélange à la suspension du principe actif et du polymère polysaccharide et permettent une homogénéisation plus rapide de la suspension, sans avoir recours à des cisaillements importants. Les compositions selon la présente invention comprennent de 0,1 à 5 %, et de préférence de 0,1 à 2% en masse de poudre micronisée d'oxyde métallique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention s'appliquent particulièrement bien à la préparation de forme orale d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). De nombreuses molécules ont été développées et sont utilisées comme AINS. On peut citer à titre d'exemples, sans que cela soit une limitation de la portée de l'inventior, les classes : • des dérivés de l'acide propionique (ibuprofen, ketoprofen, carprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, etc.) et leurs sels. • des dérivés de l'acide acétique (diclofenac, fenclofenac, indomethacin, ibufenac, etc.) et leurs sels • des dérivés de l'acide fenamique (acides nifluminique, mefenamique, meclofenamique, tolfenamique et flufenamique) et leurs sels. • des dérivés de l'acide enolcarboxamide (piroxicam, tenoxicam, lornoxicam et meloxicam) et leurs sels. • de l'acide acétyl salicylique et de ses sels. Despite the known viscosifying effect of the addition of polysaccharides, the stabilization of the suspension is not due to a noticeable increase in viscosity. Stable suspensions have been obtained with viscosities not exceeding 50 cp (centipoise) and even generally as low as 30 cp (centipoise). On the other hand, it has been noticed that other hydrophilic polymers, commonly used to stabilize suspensions, and in particular cellulose ethers, do not give the effect obtained with the polysaccharides mentioned. Preferably, the compositions according to the present invention do not include derivatives of cellulose ethers. Other compounds may be added to the compositions according to the invention, among the compounds conventionally used to adapt the physical and chemical properties of the pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions according to the present invention also comprise micronized powders of metal oxides, in particular silicon, titanium or aluminum, in order to modify the surface properties of the particles. Preferably, the silicon oxide is used. The micronized powders of metal oxides are added by simple mixing to the suspension of the active ingredient and the polysaccharide polymer and allow a faster homogenization of the suspension, without resorting to significant shear. The compositions according to the present invention comprise from 0.1 to 5%, and preferably from 0.1 to 2% by weight of micronized powder of metal oxide. The pharmaceutical compositions according to the invention are particularly applicable to the oral formulation of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Many molecules have been developed and are used as NSAIDs. As examples, without limiting the scope of the invention, the classes are: • derivatives of propionic acid (ibuprofen, ketoprofen, carprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, etc.) and their salts. • derivatives of acetic acid (diclofenac, fenclofenac, indomethacin, ibufenac, etc.) and their salts • derivatives of fenamic acid (nifluminic, mefenamic, meclofenamic, tolfenamic and flufenamic acids) and their salts. • derivatives of the enolcarboxamide acid (piroxicam, tenoxicam, lornoxicam and meloxicam) and their salts. • acetyl salicylic acid and its salts.

Ces composés sont connus de l'homme de l'art, qui saura les mettre en oeuvre au dosage requis. D'une manière générale ces composés requièrent des dosages de l'ordre de 25 à 500 mg par prise pour un adulte. La concentration en principe actif dans la suspension objet de la présente invention sera donc adaptée de manière à pouvoir fournir la dose requise de principe actif dans un volume de suspension acceptable pour une prise orale (de l'ordre de 1 à 10 mL). En pharmacie vétérinaire, le dosage est en général donné par kg de poids vif de l'animal. Le dosage de ces composés varie de 0,1 mg/kg à 10 mg/kg. Le volume à administrer étant de l'ordre de 1 à 10 mL, les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront contenir de 0,1 mg/mL à 10 mg/mL du principe actif, selon le principe actif et le type d'animaux auxquels elles sont destinées. These compounds are known to those skilled in the art, who will know how to implement them at the required dosage. In general, these compounds require dosages of the order of 25 to 500 mg per dose for an adult. The concentration of active ingredient in the suspension object of the present invention will therefore be adapted so as to provide the required dose of active ingredient in a volume of suspension acceptable for oral intake (of the order of 1 to 10 mL). In veterinary pharmacy, the dosage is usually given per kg of live weight of the animal. The dosage of these compounds ranges from 0.1 mg / kg to 10 mg / kg. Since the volume to be administered is of the order of 1 to 10 ml, the pharmaceutical compositions according to the invention may contain from 0.1 mg / ml to 10 mg / ml of the active ingredient, depending on the active principle and the type of animal. for which they are intended.

Ces composés sont obtenus à l'état pur sous forme de poudre. Le profil granulométrique de la poudre de principe actif peut être adapté de sorte à obtenir des poudres dont le profil de taille est de manière homogène unimodal et centré sur une valeur inférieure à 10 m, évitant ainsi les interactions entre particules de type interactions de déplétion. La micronisation est une technologie classique bien connue dans le domaine de la pharmacie (Rasenack N and Muller BW Micron-size drug particles: common and novel micronization techniques , Pharm Dev Technol. 2004;9(1):1-13). De préférence, le facteur de forme est proche de l'isotropie, ou présente un facteur d'anisotropie inférieur à 2 (rapport des longueurs des axes principaux). Ceci peut être facilement observé par microscopie optique. Les milieux de dispersion sont bien connus de l'homme du métier. Ces milieux sont choisis en fonction de leur innocuité et de leur acceptabilité en termes de goût et de texture. Ce sont généralement des milieux physiologiques et inertes, c'est-à-dire qu'ils ne nuisent pas à la stabilité chimique du principe actif, que ce soit par hydrolyse ou par oxydation ou par une quelconque autre forme de dégradation. A titre d'exemples, on peut citer les milieux à base aqueuse tels que l'eau, l'eau déminéralisée, additionnée par exemple de de mélanges à base de polyols. These compounds are obtained in pure form in powder form. The particle size profile of the active ingredient powder can be adapted so as to obtain powders whose size profile is homogeneously unimodal and centered on a value of less than 10 m, thus avoiding the interactions between particles of the depletion interaction type. Micronization is a well-known conventional technology in the field of pharmacy (Rasenack N and Muller BW Micron-size Drug Particles: Common and Novel Micronization Techniques, Pharm Dev Technol 2004, 9 (1): 1-13). Preferably, the form factor is close to the isotropy, or has an anisotropy factor of less than 2 (ratio of the lengths of the main axes). This can be easily observed by optical microscopy. Dispersion media are well known to those skilled in the art. These media are chosen for their safety and acceptability in terms of taste and texture. These are generally physiological and inert media, that is to say that they do not affect the chemical stability of the active ingredient, whether by hydrolysis or by oxidation or by any other form of degradation. By way of examples, mention may be made of aqueous-based media such as water and demineralised water, added for example with polyol-based mixtures.

Dans le cas de milieu à base aqueuse, le pH pourra être ajusté afin d'éviter la solubilisation du principe actif, mais aussi afin d'éviter sa dégradation. Des considérations simples de différences entre chimie en milieu homogène et en milieu hétérogène suggèrent à l'homme de l'art que les milieux dans lesquels le principe actif est très peu soluble sont moins propices à entraîner sa dégradation. In the case of water-based medium, the pH may be adjusted to avoid solubilization of the active ingredient, but also to prevent degradation. Simple considerations of differences between chemistry in a homogeneous medium and in a heterogeneous medium suggest to those skilled in the art that the environments in which the active ingredient is very sparingly soluble are less conducive to causing its degradation.

Plusieurs des principes actifs mentionnés étant des dérivés d'acides, leur solubilité dépend du pH du milieu. Cet ajustement est bien connu dans le domaine et peut être obtenu par l'usage de tampons acceptables pour les applications pharmaceutiques par voie orale, par exemple les tampons phosphate, citrate, glycine, borate ou phtalate. Dans un mode de réalisation particulier, les compositions comprennent en tant que principe actif, du meloxicam, et le pH est ajusté à un pH compris entre 2 et 4, grâce à un tampon phosphate ou un tampon citrate ou un mélange des deux par exemple. Les compositions selon la présente invention peuvent éventuellement contenir d'autres composés destinés à améliorer la texture, à assurer la conservation microbienne, à diminuer les effets de l'oxydation et/ou à assurer la stabilité chimique du principe actif et d'éviter sa dissolution. Il est bien connu d'ajouter dans le milieu, des proportions importantes des solvants polaires non aqueux, ou des solutés non ioniques, tels que les dérivés de sucres. Ainsi il peut être ajouté à la formulation des solutés tels que le glucose, le fructose, le mannitol, le sorbitol, ou des liquides tels que le glycérol ou le xylitol, sans que cette liste soit limitative. On utilise généralement des proportions de liquides polaires non aqueux allant jusqu'à 50% du milieu de dispersion, voire 70%. De même les solutés pourront être introduits dans des proportions allant jusqu'à 20 ou 30% en ruasse du total. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention présentent une 5 appétence très satisfaisante tout à fait compatible avec une administration par voie orale, et ne nécessitent donc pas l'ajout d'agent aromatique. Par ailleurs. les compositions selon la présente invention ne nécessitent pas l'ajout d'agent tensio-actif et d'agent anti-mousse, ce qui constitue un avantage supplémentaire important. Elles peuvent donc être dépourvues d'agent tensio-actif et 10 d'agent anti-mousse. Compte tenu des composants de la composition pharmaceutique selon l'invention, et compte tenu que celle-ci est administrée oralement, elle sera utilisée pendant plusieurs jours à partir du même conditionnement, il est indispensable de protéger la composition contre la croissance de la flore microbienne. De nombreux 15 composés sont utilisés dans les compositions pharmaceutiques pour atteindre ce but. On peut citer à titre d'exemple les dérivés des acides formique, sorbiqu,e, benzoïque, ou propionique. Le benzoate de sodium est particulièrement bien adapté à cet usage. Il s'utilise en proportion faible, inférieure à 1% en général, et montre une excellente innocuité. 20 Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique stabilisée de méloxicam. Selon ce mode de réalisation, la composition comprend de préférence un polysaccharide de type gomme de xanthane. En outre, la composition liquide stable de meloxicam comprend de l'oxyde métallique micronisé, en particulier de la silice colloïdale. Les compositions de meloxicam selon ce 25 mode de réalisation peuvent éventuellement comprendre d'autres ingrédients pharmaceutiques destinés à améliorer la texture, la stabilité chimique et la conservation microbienne. En particulier des suspensions aqueuses présentent un pH compris entre 2 et 4, ajusté par exemple par un tampon phosphate et ou citrique. D,e préférence, les compositions contiennent de 0,1 à 1% de méloxicam, de 0,05 à 1 % de gomme xanthane, 30 de 0,5 à 2% de silice colloïdale, de 0,1 à 1% de benzoate de sodium comme conservateur, du glycérol, du xylitol et du sorbitol dans une proportion globale comprise entre 50 et 70%, les proportions étant exprimées en pourcentages massiques, entrent pleinement dans le champ de l'invention. Il est remarquable que la qualité de la suspension conduise à un produit appétant sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un arôme, comme cela se fait généralement. Selon un deuxième aspect, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une suspension stable de poudre pharmaceutique micronisée, dans lequel la stabilité colloïdale est obtenue par l'addition d'une faible quantité de polysaccharides, sans que la viscosité n'augmente au delà de 50 cp (centipoise), et n'utilisant pas de tensioactifs. Il est remarquable de constater que la stabilité des suspensions obtenues selon l'invention ne nécessite pas d'actions particulières lors de leur préparation, et en 10 particulier ne nécessitent pas de cisaillement important. En effet, la suspension selon l'invention est obtenue par simple dissolution des composants sous agitation successivement, en commençant par dissoudre le polysaccharide qui peut demander un léger chauffage du milieu de solubilisation (40 C par exemple). Il est connu de l'homme de l'art que la solubilisation de cescomposés 15 polymères peut prendre un temps assez long (1 à 2 h) et peut être accéléré si la poudre est versée lentement dans le milieu de solubilisation mis en agitation suffisante pour former un vortex important. On évite ainsi la formation d'amas de poudre qui sont ensuite longs à solubiliser. L'addition des différents composants (tampon, etc.) peut se faire indifféremment au début ou en fin d'opérations. L'addition du principe actif micronisé et 20 éventuellement de l'oxyde métallique micronisé se fait à température ambiante sous agitation vigoureuse (vortex) afin aussi d'éviter la formation d'amas ou de grumeaux. Il peut être avantageux afin d'accélérer la mise en suspension et d'assurer une bonne homogénéité du mélange de procéder à une défloculation de la suspension à l'aide d'un émulsionneur, éventuellement sous vide, ce qui a l'avantage supplémentaire d'éviter 25 l'emprisonnement de bulles d'air. La déflloculation est réalisée avec un agitateur rapide muni d'une pale défloculeuse, mais il n'est pas nécessaire d'utiliser un système de type rotor/stator qui induit un fort cisaillement local, qui peut être préjudiciable à l'intégrité des polymères. Grâce à la faible viscosité de la suspension selon l'invention, il est aisé de 30 l'utiliser pour administrer le médicament, avec un dosage précis, obtenu par exemple avec un compte-goutte ou une seringue doseuse. La suspension ayant une très bonne homogénéité et une faible viscosité, et ne présentant pas un pouvoir mouillant des parois du récipient ou de la seringue trop important, le dosage est particulièrement aisé et précis. De plus l'absence de tensioactifs comme le lauryl sulfate ou les polysorbates évite tout phénomène de mousse, aussi bien pendant la fabrication que lors de l'utilisation. Il n'est donc pas nécessaire d'ajouter un composé anti mousse, tel qu'un dérivé de simethicone, ce qui est un avantage supplémentaire de l'invention. Since many of the active ingredients mentioned are acid derivatives, their solubility depends on the pH of the medium. This adjustment is well known in the art and can be achieved by the use of acceptable buffers for oral pharmaceutical applications, for example phosphate, citrate, glycine, borate or phthalate buffers. In a particular embodiment, the compositions comprise, as active principle, meloxicam, and the pH is adjusted to a pH of between 2 and 4, using a phosphate buffer or a citrate buffer or a mixture of both, for example. The compositions according to the present invention may optionally contain other compounds intended to improve the texture, to ensure microbial preservation, to reduce the effects of oxidation and / or to ensure the chemical stability of the active principle and to avoid its dissolution. . It is well known to add in the medium, significant proportions of nonaqueous polar solvents, or nonionic solutes, such as sugar derivatives. Thus it can be added to the formulation of solutes such as glucose, fructose, mannitol, sorbitol, or liquids such as glycerol or xylitol, without this list being limiting. Non-aqueous polar liquids of up to 50% of the dispersion medium are generally used, or even 70%. In the same way the solutes can be introduced in proportions of up to 20 or 30% in ruins of the total. The pharmaceutical compositions according to the invention have a very satisfactory palatability that is entirely compatible with oral administration, and therefore do not require the addition of an aromatic agent. Otherwise. the compositions according to the present invention do not require the addition of surfactant and anti-foaming agent, which is an important additional advantage. They may therefore be devoid of surfactant and anti-foaming agent. Given the components of the pharmaceutical composition according to the invention, and considering that it is administered orally, it will be used for several days from the same packaging, it is essential to protect the composition against the growth of microbial flora . Many compounds are used in pharmaceutical compositions to achieve this goal. By way of example, mention may be made of derivatives of formic, sorbic, e, benzoic or propionic acids. Sodium benzoate is particularly well suited for this purpose. It is used in low proportion, less than 1% in general, and shows excellent safety. According to a preferred embodiment, the present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition of meloxicam. According to this embodiment, the composition preferably comprises a polysaccharide of xanthan gum type. In addition, the stable liquid meloxicam composition comprises micronized metal oxide, particularly colloidal silica. The meloxicam compositions according to this embodiment may optionally include other pharmaceutical ingredients for improving texture, chemical stability and microbial preservation. In particular aqueous suspensions have a pH of between 2 and 4, adjusted for example by a phosphate buffer and or citric. Preferably, the compositions contain 0.1 to 1% meloxicam, 0.05 to 1% xanthan gum, 0.5 to 2% colloidal silica, 0.1 to 1% benzoate. sodium as a preservative, glycerol, xylitol and sorbitol in an overall proportion of between 50 and 70%, the proportions being expressed in percentages by weight, are fully within the scope of the invention. It is remarkable that the quality of the suspension leads to an appetizing product without the need to add aroma, as is generally done. According to a second aspect, the present invention also relates to a process for preparing a stable suspension of micronized pharmaceutical powder, in which the colloidal stability is obtained by the addition of a small amount of polysaccharides, without the viscosity being reduced. 'rises above 50 cp (centipoise), and does not use surfactants. It is remarkable to note that the stability of the suspensions obtained according to the invention does not require any particular actions during their preparation, and in particular does not require significant shearing. Indeed, the suspension according to the invention is obtained by simply dissolving the components with stirring successively, starting by dissolving the polysaccharide which may require a slight heating of the solubilization medium (40 C for example). It is known to those skilled in the art that the solubilization of these polymeric compounds can take a fairly long time (1 to 2 hours) and can be accelerated if the powder is poured slowly into the solubilization medium stirred sufficiently to form an important vortex. This prevents the formation of powder clusters which are then long to solubilize. The addition of the various components (buffer, etc.) can be done at the beginning or at the end of operations. The addition of the micronized active ingredient and optionally the micronized metal oxide is carried out at room temperature with vigorous stirring (vortex) so as to avoid the formation of lumps or lumps. It may be advantageous to accelerate the suspension and to ensure good homogeneity of the mixture of deflocculation of the suspension using an emulsifier, optionally under vacuum, which has the additional advantage of avoid the entrapment of air bubbles. Deflloculation is carried out with a fast stirrer equipped with a deflocculating blade, but it is not necessary to use a rotor / stator type system which induces a strong local shear, which can be detrimental to the integrity of the polymers. Thanks to the low viscosity of the suspension according to the invention, it is easy to use it to administer the drug, with a precise dosage, obtained for example with a dropper or a dosing syringe. The suspension having a very good homogeneity and low viscosity, and not having a wetting power of the walls of the container or the syringe too important, the dosage is particularly easy and accurate. In addition the absence of surfactants such as lauryl sulfate or polysorbates avoids any phenomenon of foam, both during manufacture and during use. It is therefore not necessary to add an anti-foam compound, such as a simethicone derivative, which is a further advantage of the invention.

Exemples Exemple 1 : Suspension de méloxicam contenant de la carboxy méthyl cellulose La suspension de méloxicam comprend les ingrédients tels que listés dans le tableau 1 ci-5 dessous. Tableau 1_ Ingredients % poids/volume Méloxicam 0.15 carboxyméthylcellulose 0.35 sodique Dioxide de silicium (Aerosil 2 200) Sorbitol (solution 30 aqueuse70%) Glycérol 15 Xylitol 15 Benzoate de sodium 0.15 acide citrique 0.15 Eau démineralisée to 100 10 Après une semaine de stockage sur une table vibrante, deux phases séparées apparaissent dans la suspension. Exemple 2 : Suspension de méloxicam stabilisée par un polysaccharide 15 La suspension de méloxicam comprend les ingrédients tels que listés dans le tableau 2 ci-dessous. Tableau 2 13 Ingredients % poids/volume Meloxicam 0.15 gomme de xanthane 0.25 dioxide de silicium (Aerosil 2 200) Sorbitol (solution aqueuse 30 70%) Glycérol 15 Xylitol 15 Benzoate de sodium 0.15 acide citrique 0.1 Eau démineralisée to 100 Les suspensions telles que listées dans les tableaux 1 et 2 sont obtenues par le procédé de fabrication comprenant les étapes 1 à 6 suivantes: Etape 1: Le benzoate de sodium et le xylitol sont ajoutés au mélange de glycérol, de sorbitol, et d'eau en mélangeant à 300 tours/min à l'aide d'un mixeur hélicoidal pendant 10 min; Etape 2: Le mélange obtenu est ensuite chauffé à 30 C et la carboxymethylcellulose sodique ou la gomme de xanthane est ajouté doucement sous agitation à 300 tours/min à l'aide d'un mixeur de type hélicoidal et homogéneisé dans un mixeur à turbine pendant 30 min; Etape 3 : Après homogénéisation de la carboxymethylcellulose sodique ou de la gomme de xanthane, l'acide citrique est ajouté ; Etape 4 : Le méloxicam et le dioxide de silicium sont ensuite ajoutés sous agitation à 300 tpm à l'aide d'un mixeur à hélice et d'un mixeur à turbine pendant 10 min; Etape 5 : Le volume final de la suspension est ajusté et l'on mélange pendant 30 min ; et Etape 6 : La suspension est ajustée à un volume de 300mL avec de l'eau déminéralisée et homogénéisée pendant 10 minutes à 5000 tours/min. La stabilité sur le long terme a montré que la suspension comprenant les ingrédients tels que listés dans le tableau 2 ne présentait pas de déphasage après une semaine de stockage lorsque placé sur un système de table à vibration, et restait stable dans le temps, même sur des périodes plus longues de plusieurs mois, allant jusqu'à 24 mois, en stockage dans des flacons. EXAMPLES Example 1: Meloxicam suspension containing carboxymethyl cellulose The meloxicam suspension comprises the ingredients as listed in Table 1 below. Table 1 Ingredients% w / v Meloxicam 0.15 carboxymethylcellulose 0.35 sodium Silicon dioxide (Aerosil 2 200) Sorbitol (aqueous solution 70%) Glycerol Xylitol 15 Sodium benzoate 0.15 citric acid 0.15 Demineralized water to 100 10 After one week of storage on a vibrating table, two separate phases appear in the suspension. Example 2: Polysaccharide Stabilized Meloxicam Suspension The meloxicam suspension comprises the ingredients as listed in Table 2 below. Table 2 13 Ingredients% w / v Meloxicam 0.15 xanthan gum 0.25 silicon dioxide (Aerosil 2 200) Sorbitol (70% aqueous solution) Glycerol 15 Xylitol 15 Sodium benzoate 0.15 citric acid 0.1 Demineralized water to 100 Suspensions as listed in Tables 1 and 2 are obtained by the manufacturing method comprising the following steps 1 to 6: Step 1: Sodium benzoate and xylitol are added to the mixture of glycerol, sorbitol, and water by mixing at 300 rpm / min using a helical mixer for 10 min; Step 2: The mixture obtained is then heated to 30 ° C. and sodium carboxymethylcellulose or xanthan gum is added slowly with stirring at 300 rpm using a helicoidal mixer and homogenized in a turbine mixer for 30 min; Step 3: After homogenization of sodium carboxymethylcellulose or xanthan gum, citric acid is added; Step 4: The meloxicam and the silicon dioxide are then added with stirring at 300 rpm using a propeller mixer and a turbine mixer for 10 minutes; Step 5: The final volume of the suspension is adjusted and mixed for 30 minutes; and Step 6: The suspension is adjusted to a volume of 300mL with deionized water and homogenized for 10 minutes at 5000 rpm. Long-term stability showed that the suspension comprising the ingredients as listed in Table 2 showed no phase shift after one week of storage when placed on a vibration table system, and remained stable over time, even on longer periods of several months, up to 24 months, in storage in vials.

Claims

1. A liquid pharmaceutical composition intended for oral administration, comprising a suspension of a micronized powder of pharmaceutical active ingredient dispersed in a physiological medium and 0.01 to 1% by weight of a polysaccharide polymer chosen from carrageenans, xanthanes, guars and derivatives of alginic acid, and whose viscosity of said suspension is less than 50 cp.

The pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising from 0.1 to 2% by weight of a micronized metal oxide powder selected from silicon oxide, titanium oxide and aluminum oxide. .

3. A liquid pharmaceutical composition intended for oral administration essentially containing a physiological dispersion medium, a suspension of a micronized powder of pharmaceutical active ingredient dispersed in said physiological medium, 0.01 to 1% by weight of a polymer polysaccharide chosen from carrageenans, xanthans, guars and derivatives of alginic acid, 0.1 to 2% by weight of a micronized powder of metal oxide selected from silicon oxide, titanium oxide and aluminum oxide, 50 to 70% of a mixture of polyols, and whose viscosity of said suspension is less than 50 cp.

4. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims wherein the active ingredient has a solubility of less than 500 mg / L in the dispersion medium at room temperature.

5. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims wherein the active pharmaceutical ingredient is a nonsteroidal anti-inflammatory drug.

The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims wherein the polysaccharide is a xanthan gum.

7. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims wherein the pharmaceutical active ingredient is micronized so as to have a unimodal size profile, centered on a mean value of less than 10 pm.

8. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims wherein the active ingredient is a nonsteroidal anti-inflammatory compound selected from enolcarboxamide acid derivatives.

9. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient is meloxicam.

10. Pharmaceutical composition according to claim 9 wherein the meloxicam is between 0.1 and 1% by weight.

11. Pharmaceutical composition according to any one of claims 8 to 10 characterized in that the dispersion medium comprises an aqueous buffer of pH between 2 and 4. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims further comprising a mixture of polyols selected from glycerol, mannitol, sorbitol, xylitol. 13. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims further comprising a sweetener and an antimicrobial preservative. 14. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it does not comprise additional surfactant. 15. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it does not comprise additional anti-foaming agent. 16. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it does not comprise any additional aromatic agent. 17. A liquid pharmaceutical composition for oral administration containing essentially a physiological medium, a suspension of a micronized powder of meloxicam dispersed in said physiological medium, 0.01 to 1% by weight of xanthan gum, 0.1 2% by weight of silicon oxide and 50 to 70% of a polyol mixture 18. Process for the preparation of a stable aqueous suspension of micronized powder of active principle as defined in any one of the claims preceding, by addition to the active principle suspended in physiological dispersing medium in an amount of between 0.01 and 1% of a polysaccharide polymer selected from carrageenans, xanthans, guars and alginic acid derivatives, and the viscosity of said suspension is less than 50 cp.