FR2908767A1

FR2908767A1 - New 3H,11H-oxazolo(3',4':1,2)pyrido(3,4-b)indole derivatives are 5-hydroxytryptamine-2 receptor activators useful e.g. to treat insomnia, jet lag, anxiety, depression and Alzheimers

Info

Publication number: FR2908767A1
Application number: FR0605421A
Authority: FR
Inventors: Jean Bernard Fourtillan; Marianne Fourtillan
Original assignee: FOURTILLAN SNC
Current assignee: FOURTILLAN SNC
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2006-06-19
Publication date: 2008-05-23

Abstract

3H,11H-Oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole derivatives (I), their mixtures, addition salts, isomers, enantiomers and/or diastereoisomers, are new. 3H,11H-Oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole derivatives of formula (I), their mixtures, addition salts, isomers, enantiomers and/or diastereoisomers, are new. R1H, 1-6C alkyl or 1-6C alkoxy; R2H or 1-6C alkyl; R3T or absent; T : H, 1-6C alkyl or phenyl (optionally substituted by halo, 1-6C alkyl or 1-6C akoxy); and R4T (when R3 is T) or =O (when R3 is absent). The dotted line between 1 and 11b positions of the ring is either absent or a bond. Independent claims are included for: (1) the preparations of (I); and (2) a combination comprising (I) and 5-hydroxytryptamine-2 (5-HT2) receptor antagonist compound (VIII) of formula (VIIIa) or (VIIIbis), and optionally an excipient. R181-12C alkyl, phenyl or phenyl(1-6C alkyl) (phenyl optionally substituted by 1-6C alkoxy, halo or secondary amine); and R16, R17absent (when the pointed line is a bond) or H (when the pointed line is absent). [Image] [Image] ACTIVITY : Hypnotic; Neuroprotective; Tranquilizer; Antidepressant; Antiparkinsonian; Nootropic; Neuroleptic; Anticonvulsant; Dermatological; Cytostatic; Antipsoriatic; Antiseborrheic; Fungicide; Ophthalmological; Immunomodulator; Gynecological; Contraceptive. The hypnotic effect of (I) was tested. The results showed that 3-isopropyl-1,5,6,11b-tetrahydro-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]-pyrido[3,4-b]indole exhibited a sleep time of 87 minutes at 10 mg administration. MECHANISM OF ACTION : 5-Hydroxytryptamine-2 receptor agonist.

Description

1 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 3H, 11The present invention relates to novel derivatives of 3H, 11

H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole, ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil. H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole, as well as their therapeutic use, advantageously as 5HT2 serotoninergic receptor agonists, by allosteric modulation, advantageously in the treatment of sleep disorders.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques. Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif. Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indolyle par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124). 2908767 2 La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation à titre de médicament, de nouveaux dérivés de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole. Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses 5 propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux métabolites qui 10 présentent des activités pharmacologiques. Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape 15 d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de béta-carboline, à savoir le 6-méthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-bétacarboline, appelée 6-méthoxy harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-1-méthylène-3,4-dihydro-béta-carboline, appelée valentonine (VLT (figure 1)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en 20 évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch.Bioch.Bioph., 94, 1961, 543-544 û Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de boeufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, 25 qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psycho-stimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont 30 effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau III ci-dessous, le 6- 2908767 3 MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psycho-stimulante. Son activité psycho-stimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un 5 état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6- MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Par ailleurs, comme le montre le tableau IV ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, 10 compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée 15 par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de béta-carboline, et donc de la mélatonine ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, 20 US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le zolpidem produisent un sommeil 25 non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau IV ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé 30 par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les valentonergiques induisent le 2908767 4 sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par 5 modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux valentonergiques : les dérivés de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole. Le rôle du système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la 10 période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations 15 dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, 20 le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, 25 la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques a2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en 30 bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques a2 et dopaminergiques D1 et D2 , 2908767 5 induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les 5 mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6-MH, est observée dans les insomnies primaires , dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est 10 normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un valentonergique. De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des valentonergiques est justifié par leurs propriétés d'agonistes dopaminergiques. 15 Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de 20 fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devraient provoquer une baisse de la vigilance. Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(6-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un 25 valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle 30 circadien veille-sommeil. 2908767 6 En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des valentonergique avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est 5 probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement 10 plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande 15 pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la 20 maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de 25 la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil. La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux valentonergiques dérivés de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole ainsi que leur utilisation 30 seul ou en association à titre de médicament. 1 ' 2908767 7 La présente invention concerne donc un dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4': 1,2]pyrido[3,4-b]indole de formule générale (I) suivante : RI 1 dans laquelle 5 R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; 10 le trait en pointillés entre les positions 1 et l lb du cycle est absent ou représente une liaison ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6, 15 avantageusement en position para, de façon avantageuse par un groupe alkoxy en C1-C6, de façon encore plus avantageuse par un groupe méthoxy, et 4 représente ùR 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou 20 un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement en position para, de façon avantageuse par un groupe alkoxy en C1-C6, de façon encore plus avantageuse par un groupe méthoxy, ou R3 est absent et =n 4 représente ù ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou 25 leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. 2908767 8 De façon avantageuse lorsque 'R 4 représente ùR 4 , au moins l'un des groupes R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, de façon encore plus avantageuse un atome d'hydrogène. 5 Par le terme groupe alkyle en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou n-propyle. 10 Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme atome d'halogène on entend au sens de la présente invention tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F. 15 Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par 20 diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux 25 formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement 30 acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non 2908767 9 souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent 5 l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-10 sulfonique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- 15 naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de 20 métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le 25 carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique. Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement 30 acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. 2908767 10 Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, 5 spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des 10 quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs 15 molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates. Ces nouveaux composés selon l'invention sont des structures hétérocycliques 20 tricycliques se rattachant à un hétérocycle fondamental, le 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole I. 7 6 8 5 10 Ces nouveaux composés sont à la fois utiles du fait de leur activité thérapeutique et des intermédiaires précieux pour l'élaboration d'autres structures 3H,11H-25 oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indoliques Avantageusement, ces composés se rattachent à l'une des trois structures hétérocycliques suivantes II, III ou IV. 9 11 b N 4 N 3 HIl 7 02 2908767 11 1) 1,5,6,1 1 b-tétrahydro-3H, 1 1 H-oxazolo[3',4': 1,2]pyrido [3,4-b]indoles III. 2) 5,6-dihydro-3H, 1 1H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indoles II. 3) 1,5,6,11 b-tétrahydro-3H, 1 1 H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indol-3-ones IV. Ainsi la présente invention a également pour objet un dérivé de 3H,11H- 5 oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules générales (II), (III) et (IV) suivantes : R1 R3 N LR4 N • N~R4 H III O R3 et R1 IV 10 dans lesquelles R1 à R4 sont tels que définis dans la revendication 1, ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. Avantageusement, le dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon 15 la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules 1 à 25 suivants : H 2908767 12 OMe MeO MeO OMe MeO H MeO 5 2908767 13 OMe 21 H3 MeO MeO et 5 10 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène par cyclisation de la tryptamine de formule générale (V) suivante R1 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule générale (II) à l'aide de réactifs choisis parmi les acétals, les aldéhydes, les cétals ou les orthoesters méthylique ou éthyliques. 2908767 14 Avantageusement, le composé de formule générale (V) est obtenu par cyclisation de la tryptamine de formule générale (VI) suivante R 1 NH2 H VI dans laquelle R1 est tel que défini dans la dans la formule générale (II) par le 5 glycolaldéhyde dimère de formule suivante : La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention dans laquelle R2 ne représente pas un atome d'hydrogène par alkylation du composé de formule (II) selon la 10 présente invention dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, avantageusement à l'aide d'un halogénure d'alkyle de formule R2X dans laquelle R2 ne représente pas un atome d'hydrogène et est tel que défini dans la formule générale (II) et X représente un atome d'halogène, de façon avantageuse en présence de bromure de N-benzyl-tri-n-butyl-ammonium. 15 Elle concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la présente invention par déshydrogénation du composé de formule générale (II) selon la présente invention dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, avantageusement à l'aide de la 5,6-dicyano-2,3-dichlorobenzoquinone, de façon avantageuse en solution dans un solvant choisi 20 parmi le benzène ou le toluène. La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la présente invention dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène par cyclisation du composé de formule générale (V) à l'aide du carbonate de diéthyle. 25 La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la présente invention dans laquelle R2 ne OH 2908767 15 représente pas un atome d'hydrogène par alkylation du composé de formule (IV) selon la présente invention dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, avantageusement à l'aide d'un halogénure d'alkyle de formule R2X dans laquelle R2 ne représente pas un atome d'hydrogène et est tel que défini dans la formule 5 générale (IV) et X représente un atome d'halogène, de façon avantageuse en présence de bromure de N-benzyl-tri-n-butyl-ammonium. Ainsi ces procédés peuvent être représentés par le schéma de synthèse suivant : O V OH CH2O, R1 R3 OMe HO O R3 OMe R1 VI R3C(OEt)3 R3CHO R1 R1 R2X Il Il III Et2CO3 R1 R1 R2X Iv IV 10 Un autre objet de la présente invention est l'association d'un dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivante 2908767 16 N ~~ùR16 N O H R17 R18 H VIII VIIIbis MeO dans lesquelles R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome 5 d'halogène ou une amine secondaire, avantageusement un groupe méthyle ou éthyle ; R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. Par le terme groupe phényle(alkyle en C1-C6) , on entend au sens de la présente 10 invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en C1-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. Les quantités de dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon 15 l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, le dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4- 20 b]indole selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques du dérivé de 3H,11 Hoxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration du dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b] indole selon l'invention soit prévalent 2908767 17 pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle du dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination 5 du dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination T1/2 z = 2,5 heures pour le 6-MH,chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination du dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 10 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, un dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention qui a une demi-vie d'élimination (T1/2 z) inférieure à 2 heures. Il est également possible d'administrer un dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4': 1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention ayant une demi-vie 15 d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui du dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4- 20 b]indole selon l'invention et ce jusqu'à ce que le dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4': 1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention s'élimine. Avantageusement le dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole le selon la présente invention est présent dans l'association en une quantité en poids 25 supérieure à celle de l'antagoniste. De façon avantageuse le dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou 30 (VlIlbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : 2908767 18 M e 0 ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : Me0 ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO M e 0 5 et ou le composé de formule Ibis N H (ibis). M e 0 La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique 10 comprenant l'association la présente invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) R18 R17 N 'R16 N O H R17 R18 H MeO VIII VIIIbis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), 15 le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, 2908767 19 R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. 5 Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales VIII ou VIIIbis est administré le matin. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la présente 10 invention ou une association selon la présente invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions 15 sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées 20 comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. 25 Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité 30 prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. 2908767 20 On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du 5 goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. 10 Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et 15 injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est 20 destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale. La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant un dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon la 25 présente invention et au moins un excipient cosmétiquement acceptable. La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, 30 les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin 2908767 21 d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents 5 tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc. 10 La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la 15 maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil. Un autre objet de la présente invention est un dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4': 1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention ou la composition selon 20 l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les 25 psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, 30 l'acné ou les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des 20 2908767 22 syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement ou de la mort subite du nourrisson. Enfin, la présente invention concerne l'utilisation du dérivé de 3H,11 H-5 oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. Les exemples de préparations des composés selon la présente invention sont 10 donnés à titre indicatifs, non limitatif. Les matières premières et/ou les différents réactifs mis en oeuvre dans ces exemples pour préparer les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les exemples ainsi que dans les diverses étapes de synthèse ont été 15 déterminées selon les méthodes spectrométriques usuelles : infrarouge, RMN, spectrométrie de masse. EXEMPLE I : 1,5,6,1 1 b-TE TRAHYDRO-3H, 1 1H-OXAZOLO [3 ' ,4 ' : 1,21 PYRIDO[3,4-b)INDOLES (composés de formule générale II) Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau I suivant ont été synthétisés : TABLEAU I R1 25 I I 2908767 23 EXEMPLES R3 R4 R1 R2 1 H H H H 2 H CH3 H H 3 H C2H5 H H 4 H CH(CH3)2 H H 5 CH3 CH3 H H 6 C6H5 H H H 7 -C6H4OCH3(p) H H H 8 CH3 H OCH3 H 9 CH(CH3)2 H OCH3 H 10 C6H5 H OCH3 H 11 -C6H4OCH3(p) H OCH3 H 12 CH3 H CH3 H 13 CH3CH2CH2 H CH3 H 14 CH3 H H CH3 15 CH3 H OCH3 CH3 16 CH(CH3)2 H H CH3 17 C6H5 H H CH3 18 -C6H4OCH3(p) H H CH3 Exemple 1 : 1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyridoj3,4-b]indole, méthane sulfonate. A) 1, 5, 6,11 b-tétrahydro-3H,11 H-oxazolo[3 , 4'.• 1, 2]pyrido[3, 4-b]indole. 5 Une solution de 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (4 g, 0,02 mol) dans l'orthoformiate de triéthyle (70 ml) est chauffée à 100 C avec agitation pendant 1 h 30. On évapore à sec sous vide et on lave le résidu avec le diéthyléther. Poudre beige (1,3 g, 60 %). F : 174 C. IR (KBr) : 3277 (NH), 1624 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 10,59 (1H, NH), 7,31 (2H, H7, H10), 6,92 (2H, H8, 10 H9), 3,99 (1H, Hl lb), 3,74 et 3,61 (2H, CH2-3), 3,32 (2H, CH2-1), 3,15 et 2,88 (2H, CH2-5), 2,59 (2H, CH2-6). SM (m1z) : 214 (M+), 184, 183, 156. 2908767 24 B) Méthane sulfonate. Une solution de 1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole (1,3 g, 0,006 mol) et d'acide méthanesulfonique (2,22 g, 0,02 mol) dans 25 ml d'éthanol est agitée pendant 1 h à 20 C. Le précipité formé est essoré et lavé 5 au diéthyléther. Poudre marron (1,3 g, 70 %). F : 237 C. IR (KBr) : 3284 (NH), 1600 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 11,2 (1H, NH), 7,41 (2H, H7, H10), 7,06 (2H, H8, H9), 4,65 (1H, Hl lb), 4,11 et 3,83 (2H, CH2-3), 3,53 (2H, CH2-1), 3,45 (2H, CH2-5), 2,92 (2H, CH2-6), 2,31 (3H, CH3SO3H). 10 Exemple 2 : 3-méthyl-1,5,6,11 b-tétrahydro -3H,1 1 H-oxazolo[3',4':1,2]_pyrido[3,4-b]indole, méthane sulfonate. A) 3-méthyl-1, S, 6,11 b-tétrahydro-3H,11 H-oxazolo[3 , 4':1, 2]pyrido[3, 4-b]indole. Une solution de 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (2 g, 0,009 mol) dans l'orthoacétate de triéthyle est chauffée avec agitation à 100 C 15 pendant 2 h. Après refroidissement, on essore l'insoluble et le filtrat est évaporé à sec sous vide. L'huile orange obtenue est chromatographiée sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95) et de méthanol (5). Poudre blanche (1,85 g, 65 %). F : 192 C. IR (KBr) : 3391 (NH), 1615 (C=C). SM (m/z) : 228 (M+), 142. 20 B) méthane sulfonate. Une Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a hormone derived from the pineal gland isolated by Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc. , 80, 1958, 2587). Melatonin has been studied extensively for its circadian activity, particularly in the rhythm of sleep, for its effects on testosterone production, for its hypothalamus activity, and for psychiatric disorders. It has thus been envisaged to use melatonin and its analogues, in particular for the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, depression, insomnia, schizophrenia, psychoses, epilepsy, but also for the treatment of sleep disorders related to travel ("jet lag"), neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease, for the treatment of cancer, or as a contraceptive or as an analgesic. However, the direct use of melatonin in vivo has not been very satisfactory, given a first hepatic passage that extracts more than 90% of the active ingredient. Various analogues of melatonin have been described, highlighting two avenues of research that relate to either the substituents of melatonin (WO-A-89/01472, US-A-5,283,343, US-A-5,093,352 or WO-A-93/11761), or on the aromatic ring by replacing the indolyl group with a naphthyl (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124). The present patent application therefore relates to the preparation and use as medicament of novel 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivatives. Moreover, the inventors have demonstrated that melatonin, with the exception of its antioxidant and free radical neutralization properties, which make melatonin an extremely effective pharmacological agent against free radical damage and neuronal loss, in order to prevent neurodegenerative processes, does not directly regulate the circadian sleep-wake cycle, but is only a biological precursor of two metabolites which exhibit pharmacological activities. It has thus surprisingly been found by the inventors that, during the nocturnal sleep time, and whatever the season, the melatonin produced in the pineal gland, following a first acetylation of serotonin, facilitated by N-acetyltransferases. upon production, a second enzymatic acetylation step is carried out by N-acetyltransferases, successively giving two beta-carboline derivatives, namely 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-betacarboline, called 6-methoxy harmalan (6-MH), and 2-acetyl-6-methoxy-1-methylene-3,4-dihydro-beta-carboline, called valentonine (VLT (Figure 1)). The production of 6-methoxy harmalan (6-MH) in the pineal gland has been demonstrated by Farrell and Mc Isaac (Farrell, G. , et al. , Arch. Bioch. BioPh. , 94, 1961, 543-544 - Mc Isaac, W. Mr. , et al. , Science, 134, 1961, 674-675), in 1961, from pineal glands of oxen killed early in the morning at slaughterhouses in Chicago. As indicated above, 6-MH, which is therefore produced in conjunction with the VLT, is a serotonin antagonist to serotonin 5HT2 receptors, which are neuroinhibitory (their activation by serotonin results in a decrease in alertness and mood). By blocking them, 6-MH inhibits their activation by serotonin. As a result, the increase in alertness maintains the state of awakening; this results in an increase in alertness that gives the 6-MH a psycho-stimulating activity. Moreover, in the tests that the inventors performed on chicks, unlike the VLT, which exhibits significant hypnotic activity, as shown in Table III below, MH increases locomotor activity, corresponds to the psycho-stimulating activity. Its psycho-stimulant activity, which is slightly weaker than that of lysergic acid diethylamide (LSD), another 5HT2 serotoninergic receptor antagonist, allows the body to move from the state of sleep unconsciousness to a state of dormancy. of wakefulness, by increasing vigilance. For this reason, 6- MH can be considered as the hormone of the day before. Moreover, as shown in Table IV below, the VLT has important hypnotic properties, both from a qualitative point of view (physiological sleep EEG architecture) and from a quantitative point of view; and, since the biosynthesis of the VLT and night-time sleep are associated over time, it can be considered that the VLT, involved in the induction and maintenance of the nocturnal sleep state, is the sleep hormone. Like most endogenous compounds, the VLT can not be administered orally because of its hydrolysis in the acidic gastric medium; Various acid-stable analogues called valentonergic which are, most often, beta-carboline derivatives, and therefore melatonin have been synthesized. Thus, all the studies conducted by the inventors show that VLT and valentonergic (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6,048,868, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), reveal important hypnotic properties, never observed, with respect to the electroencephalographic structure of sleep, with hypnotic drugs available on the market, such as, for example, benzodiazepines and zolpidem. Indeed, benzodiazepines and zolpidem produce a non-physiological sleep, characterized by the predominance of light sleep S1 and very little paradoxical sleep (see Table IV below), referred to as so-called anesthetic sleep, because it is less restorative for the body, and gives amnesia. In contrast, VLT and valentonergics produce sleep, whose EEG architecture is similar to that of physiological sleep, characterized by the predominance of deep slow sleep (SLP) (S2 + S3) and high percentages of paradoxical sleep. VLT and valentonergics induce sleep by decreasing alertness, as a result of the activation, by allosteric modulation, of serotonergic 5-HT2 receptors. For these reasons, valentonergics can be used in the treatment of sleep disorders. VLT and valentonergics are therefore 5HT2 activators by allosteric modulation. The present invention thus relates to new valentonergic: derivatives of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole. The role of the [(valentonine) - (6-methoxy harmalan)] system in the regulation of the circadian sleep-wake cycle can be summarized as follows: 1 - The VLT, a sleep hormone produced in the pineal body, during the period sleep, between 20:00 and 4:00 GMT, by the enzymatic acetylation of MLT, induces and maintains the sleep state as a consequence of its ability to decrease alertness after activation of 5-HT2 receptors by allosteric modulation, using its allosteric ligand. VLT remains prevalent during the sleep period, which means that concentrations in the vicinity of 5-HT2 receptors are higher than those of 6-MH. 2 - Early in the morning, at 4:00 GMT, the biosynthesis of both the VLT and 6-MH stops, as the NAT decreases in the pineal body; then, since the rate of elimination of the VLT is greater than that of 6-MH (Figure 2), the hormone of the day before becomes prevalent. Therefore, between 4:00 and 20:00 GMT, 6-MH antagonizes the 5-HT2 receptors by blocking them, thereby inhibiting their activation by serotonin. As a result, vigilance increases, and the waking state is maintained until 20 hours GMT. Thus, the combination of VLT and 6-MH in the [(valentonine) - (6-methoxy harmalan)] system makes it possible to regulate the circadian sleep-wake cycle. Indeed, the ability of the VLT to bind and thereafter activate, by allosteric modulation, the a2 adrenergic receptors, as well as the dopaminergic D1 and D2 receptors, explains how blood pressure and muscle tone decrease during the nocturnal sleep period. . In contrast, 6-MH, when its concentrations are higher than those of the VLT, during the activity period (standby), by blocking the 5-HT2, adrenergic α2 and dopaminergic D1 and D2 receptors, induces pharmacological activities which are opposed to those previously described of the VLT. Therefore, the mechanism of circadian sleep-wake regulation is controlled by the [(VLT) - (6-MH)] system. The dysfunctions of the system [(VLT) - (6-MH)] make it possible to explain the 5 biological mechanisms, unknown so far, insomnia, depression and mood disorders, psychotic states, Parkinson's and Alzheimer's diseases. A decrease in the biosynthesis of VLT, and simultaneously 6-MH, is observed in primary insomnia, in Parkinson's disease and Alzheimer's disease. In depressions the biosynthesis of the VLT is normal, but insufficient to lower the increased alertness by the stress at the origin of the depressive state. In these disorders characterized by sleep disorders, it seems necessary to treat such disorders by administering a valentonergic. In addition, the treatment of Parkinson's disease by valentonergic is justified by their dopaminergic agonist properties. On the other hand, the authors discovered that psychotic states were due to excessive biosynthesis of 6-MH, resulting in exaltation of alertness and mood due to excessive blockade of serotonergic 5-HT2 receptors. These conditions could be treated by administration of valentonergic cells, capable of displacing 6-MH in excess of its binding sites to 5-HT2 receptors, which should cause a decrease in alertness. On the other hand, when the dysfunction of the [(VLT) - (6-MH)] system corresponds to a decrease in the biosynthesis of the VLT in conjunction with that of 6-MH, it seems necessary to treat such disorders by giving a combination of valentonergic and 6-methoxy harmalan. Indeed, taking into account that the circadian sleep-wake cycle is controlled by the system [(valentonine) - (6-methoxy harmalan)], the VLT, sleep hormone, or synthetic valentonergic analogues, must be given together with an appropriate amount of 6-MH, the hormone of the day before, for good regulation of the circadian sleep-wake cycle. In addition, the inventors have also discovered that the combination of VLT or valentonergic with 6-MH or its analogs can treat Alzheimer's disease. Indeed, cognitive dysfunction is one of the most striking age-related disorders in humans and animals. This disorder is likely due to the vulnerability of brain cells to increasing oxidative stress during the aging process. The hormone secreted by the pineal gland, melatonin (MLT), has been described as an endogenous antioxidant, whose peak plasma concentration declines during aging and in Alzheimer's disease (AD). The secretion of MLT is significantly lower in Alzheimer's patients, compared with healthy subjects of the same age. A sleep-wake rhythm disorder is common in patients with Alzheimer's disease, and is correlated with a decrease in MLT concentrations and a circadian circulatory rhythm of disrupted MLT. The direct consequences of decreased secretion of MLT by the pineal gland, in patients with AD, are insomnia and cognitive dysfunction, related to decreases in the biosynthetic pathways of the VLT, sleep hormone, and 6-MH, hormone of the day before, respectively. In addition, Parkinson's disease may be due to insufficient biosynthesis of the VLT during the sleep period. Patients with Parkinson's disease, have sleep disorders. It is interesting to note that 30% of patients with Parkinson's disease subsequently contract Alzheimer's disease. Under these conditions, treatment of Parkinson's disease by VLT or valentonergic, administered for its dopaminergic agonist properties, can only be done by administering the combination of VLT or valentonergic with 6-MH or its analogues, in order to harmoniously regulate the sleep-wake cycle. The present invention therefore relates to the synthesis of new valentonergic derivatives of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole and their use alone or in combination as a of medication. The present invention therefore relates to a 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative of the following general formula (I): ## STR2 ## in which R1 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group, advantageously a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group; R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, advantageously a hydrogen atom or a methyl group; The dotted line between positions 1 and 1b of the cycle is absent or represents a bond; R3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a phenyl group, the phenyl group being optionally substituted by a halogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group, preferably in the para position, advantageously with a C 1 -C 6 alkoxy group, still more advantageously with a methoxy group, and 4 represents R 4 in which R 4 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a phenyl group, the phenyl group being optionally substituted by a halogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group, advantageously in the para position, advantageously with a C1-C6 alkoxy group; even more advantageously with a methoxy group, where R 3 is absent and = n 4 represents or mixtures thereof, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof. Advantageously, when R 4 represents R 4, at least one of R 3 or R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, advantageously a hydrogen atom or a methyl group, even more advantageously a hydrogen atom. For the purposes of the present invention, the term "C1-C6 alkyl group" means any alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular the methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl groups. butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl. Advantageously, it is a methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl group. By the term C1-C6 alkoxy group is meant in the sense of the present invention any alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular, the OCH3 group. For the purposes of the present invention, the term "halogen atom" means any halogen atom, advantageously chosen from Cl, Br, I or F. In the present invention is meant by isomers compounds which have identical molecular formulas but which differ in the arrangement of their atoms in space. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are referred to as stereoisomers. Stereoisomers which are not mirror images of each other are referred to as diastereoisomers, and stereoisomers which are non-superimposable mirror images are referred to as enantiomers, or sometimes optical isomers. A carbon atom bonded to four nonidentical substituents is called a chiral center. Chiral isomer means a compound with a chiral center. It has two enantiomeric forms of opposite chirality and may exist either as an individual enantiomer or as a mixture of enantiomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is referred to as a racemic mixture. In the present invention, the term pharmaceutically acceptable is understood to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use as well. than human pharmaceutical. By pharmaceutically acceptable salts of a compound are meant salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanolic acid and the like. sulphonic acid fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; or (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or an aluminum ion; either coordinates with an organic or inorganic base. Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like. Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide. Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts formed from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, methanesulfonic acid and phosphoric acid. It should be understood that all references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs) as defined herein, of the same acid addition salt. Crystalline (or polymorphic) forms signify crystalline structures in which a compound can crystallize under different arrangements of crystalline stacks, all of which have the same elemental composition. Different crystalline forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, hardness, density, crystal form, optical and electrical properties, stability and solubility. The recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors may cause crystalline form to dominate. Solvates mean solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, when the solvent is an alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more water molecules with one of the substances in which the water retains its molecular state in the form of H 2 O, such a combination being capable of forming one or more hydrates. These novel compounds according to the invention are tricyclic heterocyclic structures attached to a basic heterocycle, 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole I. These novel compounds are both useful because of their therapeutic activity and valuable intermediates for the preparation of other structures 3H, 11H-25 oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [ These compounds advantageously relate to one of the following three heterocyclic structures II, III or IV. ## STR1 ## b] indoles III. 2) 5,6-dihydro-3H, 1H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indoles II. 3) 1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indol-3-ones IV. Thus, the subject of the present invention is also a 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to claim 1 characterized in that it is chosen from the compounds of the following general formulas (II), (III) and (IV): wherein R1 to R4 are as defined in claim 1, or R1 R3 N LR4 N • N ~ R4 H III O R3 and R1 IV; their mixtures, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof. Advantageously, the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to claim 1 or 2, characterized in that it is chosen from compounds of formulas The present invention also relates to a process for the preparation of a compound of general formula (II) according to the present invention, and to a process for the preparation of a compound of general formula (II) according to the present invention. in which R 2 represents a hydrogen atom by cyclization of tryptamine of the following general formula (V) R 1 in which R 1 is as defined in the general formula (II) using reagents chosen from acetals, aldehydes Methyl or ethyl ketals or orthoesters. Advantageously, the compound of general formula (V) is obtained by cyclization of tryptamine of general formula (VI) below R 1 NH 2 H VI in which R 1 is as defined in la in general formula (II) by 5 The present invention further relates to a process for the preparation of a compound of the general formula (II) according to the present invention wherein R2 does not represent a hydrogen atom by alkylation of the compound of the formula (II) according to the present invention wherein R2 represents a hydrogen atom, advantageously with the aid of an alkyl halide of formula R2X in which R2 does not represent a hydrogen atom and is as defined in the general formula (II) and X represents a halogen atom, advantageously in the presence of N-benzyl-tri-n-butylammonium bromide. It furthermore relates to a process for the preparation of a compound of the general formula (III) according to the present invention by dehydrogenation of the compound of the general formula (II) according to the present invention in which R2 represents a hydrogen atom, advantageously at least one using 5,6-dicyano-2,3-dichlorobenzoquinone, advantageously in solution in a solvent selected from benzene or toluene. The present invention further relates to a process for the preparation of a compound of the general formula (IV) according to the present invention wherein R2 represents a hydrogen atom by cyclization of the compound of the general formula (V) with the aid of diethyl. The present invention further relates to a process for the preparation of a compound of general formula (IV) according to the present invention wherein R2 is not a hydrogen atom by alkylation of the compound of formula (IV) according to the present invention. wherein R2 represents a hydrogen atom, advantageously with the aid of an alkyl halide of formula R2X in which R2 does not represent a hydrogen atom and is as defined in the general formula (IV and X represents a halogen atom, advantageously in the presence of N-benzyl-tri-n-butylammonium bromide. Thus, these processes can be represented by the following synthesis scheme: ## STR1 ## A further object of the present invention is the following synthetic scheme: ## STR1 ## ## STR2 ## The present invention is the combination of a 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the present invention and a 5HT2 receptor antagonist of formulas (VIII) or (VIIIa) below wherein R18 represents a C1-C12 alkyl, phenyl or phenyl (C1-C6) alkyl group, the phenyl group being optionally substituted by C1-C6 alkoxy, halogen or secondary amine, preferably methyl or ethyl; R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent. For the purposes of the present invention, the term "phenyl (C 1 -C 6) alkyl group" means any phenyl group bonded via a C 1 -C 6 alkyl group as defined above. Examples of phenyl (C1-C6) alkyl include, but are not limited to, phenylethyl, 3-phenylpropyl, benzyl and the like. The amounts of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the invention, activators of the 5HT2 receptor by allosteric modulation, in the combination are advantageously higher than that of the 5HT2 receptor antagonist so that the effect of the activator predominates on the effect of the antagonist throughout the sleep period. Thus, in such a combination, the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative of the invention and the 5HT2 receptor antagonist should have pharmacokinetic profiles so that, when administered in the evening, they produce concentration versus time curves similar to the concentration versus time curve of the VLT and 6-MH (Figure 2). Thus, the pharmacokinetic parameters of the 3H, 11Hoxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the invention and of the 5HT2 receptor antagonist must be in agreement, of such so that the concentration of the derivative of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention is prevailing during the nocturnal sleep period, and that, on the contrary, the concentration of the 5HT2 receptor antagonist in the body is higher than that of the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to US Pat. during the diurnal period of activity, after waking. Therefore, advantageously, the elimination of the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the invention must be faster than that of the 5HT2 receptor antagonist (T1 / 2 elimination half-life z = 2.5 hours for 6-MH, Beagle dog), ie the elimination half-life of the 3H derivative, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention should be less than that of the 5HT2 receptor antagonist; this means that it is possible to combine, together with 6-MH, a 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the invention which has elimination half-life (T1 / 2 z) less than 2 hours. It is also possible to administer a 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the invention having a higher elimination half-life or equal to that of the 5HT2 receptor antagonist, ie the elimination of which is less rapid than that of the 5HT2 receptor antagonist, but for this it is also necessary to administer a dose of antagonist upon awakening. of the 5HT2 receptor so that the effect of the 5HT2 receptor antagonist prevails over that of the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to US Pat. invention until the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the invention is removed. Advantageously, the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the present invention is present in the combination in an amount by weight greater than that of antagonist. Advantageously, the derivative of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the present invention has a duration of elimination in the blood less than that of the 5HT2 receptor antagonist, advantageously less than 2 hours. Advantageously, the 5HT2 receptor antagonist of general formula (VIII) or (VIIIIbis) is chosen from 6-methoxyharmalan of the following formula: ## STR2 ## or the ethyl analogue of 6-methoxyharmalan of the following formula Me0 or their hydrogenated analogues, of formulas: MeO M e 0 5 and or the compound of formula Ibis NH (ibis). The present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising the combination of the present invention and a 5HT2 receptor antagonist of the general formulas (VIII) or (VIIIa) wherein R18 R17 N 'R16 NOH R17 R18H MeO VIII VIIIbis in which R 18 is C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6) alkyl, the phenyl group being optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy, halogen or secondary amine, R16 and R16; R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent as a combination product for a separate use in time to regulate the circadian cycle. sleep. Advantageously, the combination according to the present invention is administered in the evening and the 5HT2 receptor antagonist of general formulas VIII or VIIIa is administered in the morning. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the present invention or a combination according to the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical compositions according to the present invention can be formulated for administration to mammals, including humans. The dosage varies according to the treatment and the condition in question. These compositions are made so that they can be administered orally, topically, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally. In this case the active ingredient can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or humans. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, subcutaneous administration forms, dermal, topical, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration. When a solid composition in tablet form is prepared, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. . The tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient. A capsule preparation is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules. A syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant. Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners. For rectal administration, suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols. For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents are used. The active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or more additive carriers. Advantageously, the pharmaceutical composition according to the present invention is intended for oral or intravenous administration, advantageously orally. The present invention furthermore relates to a cosmetic composition comprising a 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to the present invention and at least one excipient. cosmetically acceptable. The pharmaceutical or cosmetic composition according to the invention may also be formulated for topical administration. It may be in the forms which are usually known for this type of administration, that is to say in particular lotions, mousses, gels, dispersions, sprays, shampoos, serums, masks, body milks or creams for example, with excipients allowing skin penetration in particular to improve the properties and accessibility of the active ingredient. this composition generally contains, in addition to the active ingredient according to the present invention, a physiologically acceptable medium, generally based on water or solvent, for example alcohols, ethers or glycols. It may also contain surfactants, preservatives, stabilizing agents, emulsifiers, thickeners, other active ingredients leading to a complementary or possibly synergistic effect, trace elements, essential oils, perfumes, dyes , collagen, chemical or mineral filters, moisturizers or thermal waters etc. The present invention also relates to the combination according to the present invention or the composition according to the present invention containing the combination according to the present invention for its use as a medicament, advantageously intended to regulate the circadian sleep-wake cycle and / or the treatment of insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and diseases or disorders related to deregulation of the circadian sleep-wake cycle. Another subject of the present invention is a derivative of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention or the composition according to the invention for its use as a medicament, advantageously as a drug having myorelaxant, hypnotic, sedative and / or analgesic activity, and / or for the treatment of diseases related to disorders of melatonin activity and / or treatment of depression and psychiatric disorders, particularly stress, anxiety, insomnia, schizophrenia, psychosis or epilepsy, and / or the treatment of travel-related sleep disorders (jet lag) or neurodegenerative diseases of the body. central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease and / or the treatment of cancers such as skin cancer, and / or the treatment of benign prostatic hyperplasia, skin conditions such as psoriasis, acne or mycoses, glaucoma and / or increasing immune resistance and / or preventing the symptoms of menopause, premenstrual syndromes, the effects of aging or sudden infant death. Finally, the present invention relates to the use of the derivative of 3H, 11H-5 oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole according to the invention as a contraceptive in the man or animal and / or to regulate births in ruminant animals. The examples of preparations of the compounds according to the present invention are given by way of nonlimiting indication. The raw materials and / or the different reagents used in these examples to prepare the compounds according to the present invention are known products or prepared according to known procedures. The structures of the compounds according to the present invention described in the examples as well as in the various synthesis steps were determined according to the usual spectrometric methods: infrared, NMR, mass spectrometry. EXAMPLE I: 1,5,6,1 1 b-TE TRAHYDRO-3H, 1H-OXAZOLO [3 ', 4': 1,21 PYRIDO [3,4-b) INDOLES (compounds of general formula II) The compounds The structure of which is shown in the following Table I was synthesized: TABLE I EXAMPLES R3 R4 R1 R2 1 HHHH 2 H CH3 HH3 H C2H5 HH4H CH (CH3) 2 HH5 CH3 CH3 HH6 C6H5 HHH 7 -C 6 H 4 OCH 3 (p) HHH 8 CH 3 H OCH 3 H 9 CH (CH 3) 2 H OCH 3 H 10 C 6 H 5 H OCH 3 H 11 -C 6 H 4 OCH 3 (p) H OCH 3 H 12 CH 3 H CH 3 H 13 CH 3 CH 2 CH 2 H CH 3 H 14 CH 3 HH CH 3 ## STR2 ## Example 1: 1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4'] 1,2] pyrido [3,4-b] indole, methane sulfonate. A) 1, 5, 6, 11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3,4'. • 1, 2] pyrido [3,4-b] indole. A solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] indole (4 g, 0.02 mol) in triethyl orthoformate (70 ml) is heated to 100 ° C with stirring for 1 h 30. It is evaporated to dryness under vacuum and the residue is washed with diethyl ether. Beige powder (1.3 g, 60%). F: 174C IR (KBr): 3277 (NH), 1624 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 10.59 (1H, NH), 7.31 (2H, H7, H10), 6.92 (2H, H8, 10H9), 3.99 (1H, H1 1), 3.74 and 3.61 (2H, CH2-3), 3.32 (2H, CH2-1), 3.15 and 2.88 (2H, CH2-5), 2.59 (2H, CH2-6); ). MS (m1 z): 214 (M +), 184, 183, 156. B) Methane sulfonate. A solution of 1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole (1.3 g, 0.006 mol) and methanesulfonic acid (2.22 g, 0.02 mol) in 25 ml of ethanol is stirred for 1 h at 20 ° C. The precipitate formed is drained and washed with diethyl ether. Brown powder (1.3 g, 70%). F: 237C. IR (KBr): 3284 (NH), 1600 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 11.2 (1H, NH), 7.41 (2H, H7, H10), 7.06 (2H, H8, H9), 4.65 (1H, H1 1), 4 , 11 and 3.83 (2H, CH2-3), 3.53 (2H, CH2-1), 3.45 (2H, CH2-5), 2.92 (2H, CH2-6), 2.31 (3H, CH3SO3H). Example 2: 3-methyl-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole, methanesulfonate. A) 3-methyl-1, S, 6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3,4'-1,2] pyrido [3,4-b] indole. A solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] indole (2 g, 0.009 mol) in triethyl orthoacetate is heated with stirring at 100 ° C for 2 h. After cooling, the insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The orange oil obtained is chromatographed on silica eluting with a mixture of dichloromethane (95) and methanol (5). White powder (1.85 g, 65%). F: 192 C. IR (KBr): 3391 (NH), 1615 (C = C). MS (m / z): 228 (M +), 142. B) methane sulfonate. A

solution de 3-méthyl-1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo [3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole (1,8 g, 0,008 mol) et d'acide méthanesulfonique (1,2 g, 0,010 mol) dans 15 ml d'éthanol est agitée 30 min à 20 C. Le précipité formé est essoré et lavé au diéthyléther. Poudre blanche (1,3 g, 75 %). F : 258 C. solution of 3-methyl-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole (1.8 g, 0.008 mol) and methanesulfonic acid (1.2 g, 0.010 mol) in 15 ml of ethanol is stirred for 30 min at 20 ° C. The precipitate formed is filtered off and washed with diethyl ether. White powder (1.3 g, 75%). F: 258 C.

25 IR (KBr) : 3262 (NH), 1612 (C=C). RMN-1H (DMSO) : 11,26 (1H, NH), 7,48 (1H, H7), 7,37 (1H, H10), 7,14 (1H, H9), 7,03 (1H, H8), 4,99 (1H, Hllb), 4,79 (1H, H3), 4,36 et 3,64 (2H, CH2-1), 3,06 (2H, CH2-5), 2,94 (2H, CH2-6), 2,30 (3H, SO3H), 2,08 (3H, CH3-1).IR (KBr): 3262 (NH), 1612 (C = C). 1 H-NMR (DMSO): 11.26 (1H, NH), 7.48 (1H, H7), 7.37 (1H, H10), 7.14 (1H, H9), 7.03 (1H, H8). ), 4.99 (1H, H11b), 4.79 (1H, H3), 4.36 and 3.64 (2H, CH2-1), 3.06 (2H, CH2-5), 2.94 ( 2H, CH2-6), 2.30 (3H, SO3H), 2.08 (3H, CH3-1).

30 Exemple 3 : 3-éthvl-1,5,6,1 1 b-tétrahydro-3 H, 1 1 H-oxazolo[3',4': 1,2]pyrido-f 3,4-b]indole.Example 3: 3-Ethyl-1,5,6,1 1b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido-3,4-b] indole.

2908767 25 Une solution de 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (3 g, 0,015 mol) et de propionaldéhyde (2,4 g, 0,015 mol) dans 250 ml de benzène anhydre est chauffée au reflux dans un appareil de Dean-Stark pendant 12 h. Après refroidissement, on filtre l'insoluble et le filtrat est concentré sous vide. L'huile 5 résiduelle est diluée dans 20 ml d'éther de pétrole. On agite pendant 1 h à 20 C, le précipité formé est essoré et lavé avec le diéthyléther. Poudre beige (1,97 g, 55 %) F : 164 C. IR (KBr) : 3370 (NH), 1615 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 10,86 (1H, NH), 7,40 (1H, H7), 7,29 (1H, H10), 7,02 (1H, H9), 6,99 (1H, H8), 4,47 (1H, H3), 4,42 (1H, H1 lb), 4,08 (2H, CH2-1), 3,63 (2H, CH2-5), 3,03 (2H, CH2-6), 2,63 (2H, 10 CH,CH3), 1,25 (3H, CH3CH2). SM (m/z) : 242 (M+). Exemple 4 : 3-isopropyl-1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]-pyrido f 3 ,4-b]indole Une solution de 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (3 g, 15 0,015 mol) et d'isobutyraldéhyde (3,16 g, 0,043 mol) dans 250 ml de benzène anhydre est agitée pendant 15 h à 20 C. Le précipité formé est essoré et lavé au diéthyléther. Solide blanc (2,28 g, 60 %). F : 140 C. IR (KBr) : 3391 (NH), 1624 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 10,62 (1H, NH), 7,32 (2H, H7, H10), 6, 95 (2H, H8, H9), 3,97 (1H, H3), 3,75 (1H, Hllb), 3,62 (2H, CH2-1), 3,13 (2H, CH2-5), 2,86 20 (2H, CH2-6), 2,18 (1H, CH(CH3)2), 1,24 (6H, CH(CHI)2). SM (m/z) : 256 (M+). Exemple 5 : 3 ,3 -diméthyl -1,5,6, 1 1 b-tétrahydro-3 H, 11H-oxazoloj3',4':1,2]-pyrido f 3,4-b]indole. Une solution de 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (3 g, 25 0,015 mol), de 2,2-diméthoxypropane (4,62 g, 0,045 mol) et d'acide trifluoroacétique (1 ml) dans 250 ml de benzène anhydre est chauffée au reflux pendant 8 h. Après filtration, on évapore la solution sous vide et le résidu est repris dans un mélange de chloroforme (50) et d'éther de pétrole (50). Après concentration, on obtient un solide qui est lavé deux fois au diéthyléther. Poudre 30 jaune (1,07 g, 30 %). F : 150 C. IR (KBr) : 3305 (NH), 1622 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 9,47 (1H, NH), 7,60 (1H, H7), 7,52 (1H, H10), 7,20 (1H, H8), 7,17 (1H, 2908767 26 H9), 4,74 (1H, Hllb), 3,84 (2H, CH2-1), 3,46 (2H, CH2-6), 1,91 et 1,56 (6H, 2 CH3). SM (m/z) : 242 (M+), 227. Exemple 6 : 3-phényl-1,5,6,11 b-tétrahydro-3H,11 H-oxazolo[3',4':1,2]-pyrido [3,4-5 b]indole. Une solution de 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (4 g, 0,02 mol) et de benzaldéhyde (6 g, 0,06 mol) dans 500 ml de benzène anhydre est chauffée au reflux dans un appareil de Dean-Stark pendant 2 h. Après refroidissement et filtration, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est agité 10 dans 50 ml d'éther de pétrole pendant 30 min, le précipité est essoré et lavé au diéthyléther. Solide beige (3,44 g, 60 %). F : 130 C. IR (KBr) : 3376 (NH), 1621 (C=C). RMN-'H (CDC13) : 9,85 (1H, NH), 7,73 (1H, H7), 7,44 (5H, C6H5), 7,23 (1H, H10), 7,03 (2H, H8, H9), 5,36 (1H, H3), 4,30 (1H, Hllb), 4,10 et 3,69 (2H, CH2-1), 3,04 (2H, CH2-5), 2,67 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 290 (M+).A solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] indole (3 g, 0.015 mol) and propionaldehyde (2.4 g, 0.015 mol) in 250 ml of benzene Anhydrous is heated under reflux in a Dean-Stark apparatus for 12 hours. After cooling, the insoluble material is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The residual oil is diluted in 20 ml of petroleum ether. It is stirred for 1 h at 20 ° C., the precipitate formed is filtered off and washed with diethyl ether. Beige powder (1.97 g, 55%) mp: 164 ° C. IR (KBr): 3370 (NH), 1615 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 10.86 (1H, NH), 7.40 (1H, H7), 7.29 (1H, H10), 7.02 (1H, H9), 6.99 (1H, H8), 4.47 (1H, H3), 4.42 (1H, H1 1b), 4.08 (2H, CH2-1), 3.63 (2H, CH2-5), 3.03 (2H, CH2-6), 2.63 (2H, 10 CH, CH3), 1.25 (3H, CH3CH2). MS (m / z): 242 (M +). Example 4: 3-Isopropyl-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] -pyrido [3,4-b] indole A solution of 1-hydroxymethyl- 1,2,3,4-Tetrahydropyrido [3,4-b] indole (3 g, 0.015 mol) and isobutyraldehyde (3.16 g, 0.043 mol) in 250 ml of anhydrous benzene is stirred for 15 hours at room temperature. C. The precipitate formed is drained and washed with diethyl ether. White solid (2.28 g, 60%). F: 140 ° C IR (KBr): 3391 (NH), 1624 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 10.62 (1H, NH), 7.32 (2H, H7, H10), 6.65 (2H, H8, H9), 3.97 (1H, H3), 3, 75 (1H, H11b), 3.62 (2H, CH2-1), 3.13 (2H, CH2-5), 2.86 (2H, CH2-6), 2.18 (1H, CH (CH3) ) 2), 1.24 (6H, CH (CHI) 2). MS (m / z): 256 (M +). Example 5: 3,3-Dimethyl-1,5,6,11-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] -pyrido [3,4-b] indole. A solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] indole (3 g, 0.015 mol), 2,2-dimethoxypropane (4.62 g, 0.045 mol) and Trifluoroacetic acid (1 ml) in 250 ml of anhydrous benzene is refluxed for 8 hours. After filtration, the solution is evaporated under vacuum and the residue is taken up in a mixture of chloroform (50) and petroleum ether (50). After concentration, a solid is obtained which is washed twice with diethyl ether. Yellow powder (1.07 g, 30%). F: 150C IR (KBr): 3305 (NH), 1622 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 9.47 (1H, NH), 7.60 (1H, H7), 7.52 (1H, H10), 7.20 (1H, H8), 7.17 (1H, H9), 4.74 (1H, H11b), 3.84 (2H, CH2-1), 3.46 (2H, CH2-6), 1.91 and 1.56 (6H, 2 CH3). MS (m / z): 242 (M +), 227. Example 6: 3-phenyl-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] - pyrido [3,4-5 b] indole. A solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] indole (4 g, 0.02 mol) and benzaldehyde (6 g, 0.06 mol) in 500 ml of benzene Anhydrous is refluxed in a Dean-Stark apparatus for 2 hours. After cooling and filtration, the solvent is evaporated under vacuum. The residue is stirred in 50 ml of petroleum ether for 30 minutes, the precipitate is filtered off and washed with diethyl ether. Beige solid (3.44 g, 60%). F: 130C IR (KBr): 3376 (NH), 1621 (C = C). 1 H NMR (CDCl3): 9.85 (1H, NH), 7.73 (1H, H7), 7.44 (5H, C6H5), 7.23 (1H, H10), 7.03 (2H, H8, H9), 5.36 (1H, H3), 4.30 (1H, H11b), 4.10 and 3.69 (2H, CH2-1), 3.04 (2H, CH2-5), 2 , 67 (2H, CH2-6). MS (m / z): 290 (M +).

15 Exemple 7 : 3-(4-anisyl)1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]_pyrido [3,4-b]indole. Une solution de 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole (3 g, 0,015 mol) et de 4-anisaldéhyde (6,1 g, 0,045 mol) dans 250 ml de benzène 20 anhydre est chauffée au reflux dans un appareil de Dean-Stark pendant 12 h. On filtre et concentre le filtrat sous vide. Le résidu est repris dans 50 ml d'éther de pétrole, on filtre et on lave avec le diéthyléther. Solide orange (3, 80 g, 84 %). F = 190 C ; IR (KBr) : 3375 (NH), 1609 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 10,85 (1H, NH), 7,41 et 7,30 (4H, C6H4OCH3), 7,04 (1H, H10), 6,96 (1H, H7), 6,92 (2H, H8, H9), 25 5,37 (1H, H3), 4,53 (1H, Hl lb), 4,27 et 3,36 (2H, CH2-1), 3,76 (3H, CH3O), 3,16 et 2,90 (2H, CH2-5), 2,85 et 2,62 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 320 (M+), 288,181. Exemple 8 : 3-méthyl-8-méthoxy-1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo-[3',4':1,2] pyrido[3,4-b]indole.Example 7: 3- (4-anisyl) 1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] -pyrido [3,4-b] indole. A solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] indole (3 g, 0.015 mol) and 4-anisaldehyde (6.1 g, 0.045 mol) in 250 ml of benzene Anhydrous is heated under reflux in a Dean-Stark apparatus for 12 hours. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum. The residue is taken up in 50 ml of petroleum ether, filtered and washed with diethyl ether. Orange solid (3.80 g, 84%). Mp = 190 ° C; IR (KBr): 3375 (NH), 1609 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 10.85 (1H, NH), 7.41 and 7.30 (4H, C6H4OCH3), 7.04 (1H, H10), 6.96 (1H, H7), 6, 92 (2H, H8, H9), 5.37 (1H, H3), 4.53 (1H, H1 1b), 4.27 and 3.36 (2H, CH2-1), 3.76 (3H, CH3O), 3.16 and 2.90 (2H, CH2-5), 2.85 and 2.62 (2H, CH2-6). MS (m / z): 320 (M +), 288.181. Example 8: 3-Methyl-8-methoxy-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole.

30 A) 1-hydroxyméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole.A) 1-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b] indole.

2908767 27 On ajoute sous agitation 150 ml d'HC1 2N en solution aqueuse à une suspension de 5-méthoxytryptamine (20 g, 0,105 ml) dans 1 1 d'eau. Après 20 min, on ajoute le glycolaldéhyde dimère (10 g, 0,083 mol) en solution dans 150 ml d'eau puis on chauffe à 80 C pendant 3 h. Après refroidissement dans un bain de glace, on 5 alcalinise avec une solution aqueuse de soude à 30 %. On agite pendant 1 h, on essore le précipité, sèche et lave au diéthyléther. Solide beige (19,5 g, 80 %). F : 160 C. IR (KBr) : 3415 (OH), 3280 (NH), 1626 (C=C). RMN-'H (CDCl3) : 10,39 (1H, NH), 7,20 (1H, H8), 6,95 (1H, H5), 6,83 (1H, H7), 4,73 (1H, NH), 4,52 (1H, OH), 4,19 (1H, H1), 3,85 (3H, CH3O), 3,61 (2H, CH2OH), 3,18 (2H, CH2-3), 2,82 10 (2H, CH2-4). SM (m/z) : 232 (M+), 214. B) 3-méthyl-8-méthoxy-1, 5,6, Il b-tétrahydro-3H,11 H-oxazolo-[3 ; 4':1, 2Jpyrido [3, 4-bJindole. Une solution de 1 -hydroxyméthyl-6-métho xy-1,2,3 ,4-tétrahydropyri do [3 ,4-b]indole (1 g, 0,004 mol) et d'acétaldéhyde (6,3 g, 0,142 mol) dans 50 ml de 15 benzène est chauffée en autoclave à 80 C pendant 3 h. Après évaporation du solvant, le résidu est recristallisé dans le chloroforme. Solide beige (0,61 g, 55 %). F : 181 C. IR (KBr) : 3390 (NH), 1626 (C=C). RMN-'H (CDC13) : 9,99 (1H, NH), 7,16 (1H, H10), 6,93 (1H, H7), 6,78 (1H, H9), 4,50 (1H, Hllb), 4,16 (1H, H3), 3,84 (3H, CH3O), 3,74 (2H, CH2-1), 3,14 (2H, CH2-5), 2,77 (2H, CH2-6), 2,01 20 (3H, CH3-1). SM (m/z) : 258 (M+). C) Méthane sulfonate. Une solution de 3-méthyl-8-méthoxy-1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo [3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole (0,8 g, 0,003 mol) et d'acide méthanesulfonique (0,96 g, 0,01 mol) dans 20 ml d'éthanol est agitée pendant 1 h à 20 C. Le précipité 25 formé est lavé avec le diéthyléther. Solide beige (0,92 g, 70 %). F.: 250 C. IR (KBr) : 3371 (NH), 1637 (C=C). Exemple 9 : 3-isopropyl-8-méthoxy-1,5,6,11 b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo [3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole.150 ml of 2N HCl in aqueous solution are added with stirring to a suspension of 5-methoxytryptamine (20 g, 0.105 ml) in 1 liter of water. After 20 min, the glycolaldehyde dimer (10 g, 0.083 mol) dissolved in 150 ml of water is added and then heated at 80 ° C. for 3 h. After cooling in an ice bath, it is basified with 30% aqueous sodium hydroxide solution. Stirred for 1 hour, the precipitate is filtered off, dried and washed with diethyl ether. Beige solid (19.5 g, 80%). F: IR 160 C. (KBr): 3415 (OH), 3280 (NH), 1626 (C = C). 1 H NMR (CDCl 3): 10.39 (1H, NH), 7.20 (1H, H 8), 6.95 (1H, H 5), 6.83 (1H, H 7), 4.73 (1H, NH), 4.52 (1H, OH), 4.19 (1H, H1), 3.85 (3H, CH3O), 3.61 (2H, CH2OH), 3.18 (2H, CH2-3), 2.82 (2H, CH 2 -4). MS (m / z): 232 (M +), 214. B) 3-methyl-8-methoxy-1, 5,6, 11β-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3; 4 ', 1,2-pyrido [3,4-b] indole. A solution of 1-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine [3,4-b] indole (1 g, 0.004 mol) and acetaldehyde (6.3 g, 0.142 mol) in 50 ml of benzene is heated in an autoclave at 80 ° C. for 3 hours. After evaporation of the solvent, the residue is recrystallized from chloroform. Beige solid (0.61 g, 55%). M. IR (KBr): 3390 (NH), 1626 (C = C). 1 H NMR (CDCl3): 9.99 (1H, NH), 7.16 (1H, H10), 6.93 (1H, H7), 6.78 (1H, H9), 4.50 (1H, H11b), 4.16 (1H, H3), 3.84 (3H, CH3O), 3.74 (2H, CH2-1), 3.14 (2H, CH2-5), 2.77 (2H, CH2) -6), 2.01 (3H, CH3-1). MS (m / z): 258 (M +). C) Methane sulfonate. A solution of 3-methyl-8-methoxy-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole (0.8 g, 0.003 mol) and methanesulfonic acid (0.96 g, 0.01 mol) in 20 ml of ethanol is stirred for 1 h at 20 ° C. The precipitate formed is washed with diethyl ether. Beige solid (0.92 g, 70%). F .: 250 C. IR (KBr): 3371 (NH), 1637 (C = C). Example 9: 3-Isopropyl-8-methoxy-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole.

30 Une solution de 1-hydroxyméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (2,32 g, 0,01 mol) et d'isobutyraldéhyde (2,15 g, 0,03 mol) dans 200 ml 2908767 28 de benzène anhydre est chauffée à 70 C pendant 12 h. Après filtration, on concentre la solution sous vide et le résidu est délité dans 50 ml d'éther de pétrole. On essore le précipité et lave avec le diéthyléther. Solide jaune (1,28 g, 45 %). F. : 130 C. IR (KBr) : 3376 (NH), 1625 (C=C). RMN'H (DMSO) : 10,23 (1H, NH), 5 7,29 (1H, H10), 7,00 (1H, H7), 6,76 (1H, H9), 4,30 (1H, H3), 4,15 (1H, Hllb), 3,84 (3H, CH3O), 3,72 (2H, CH2-1), 3,11 (2H, CH2-5), 2,79 (2H, CH2-6), 1,85 (1H, CH(CH3)2), 1,14 (6H, 2 CH3). SM (m/z) : 286 (M+). Exemple 10 : 3-phényl-8-méthoxy-1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2lpyrido[3,4-b]indole. Une solution de 1-hydroxyméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (1,82 g, 0,008 mol) et de benzaldéhyde (2,5 g, 0,024 mol) dans 200 ml de toluène anhydre est chauffée au reflux pendant 2 h dans un appareil de Dean-Stark. Après refroidissement et filtration, on évapore sous vide. Le résidu est repris dans 15 50 ml d'éther de pétrole et on agite pendant 30 min. On essore et lave le précipité au diisopropyléther. Solide beige (51,40 g, 55 %). F. : 182 C. IR (KBr) : 3389 (NH), 1625 (C=C). RMN-'H (CDC13) : 7,56 et 7,37 (5H, C6H5), 7,22 (1H, H10), 6,98 (1H, H7), 6,83 (1H, H9), 5,56 (1H, H3), 4,56 (1H, Hllb), 4,35 et 3,97 (2H, CH2-1), 3,86 (3H, CH3O), 3,27 et 3,19 (2H, CH2-5), 2,89 et 2,82 (2H, CH2-6). SM 20 (m/z) : 320 (M+). Exemple 11 : 3-(4-anisyl)-8-méthoxy-1,5,6,1 lb-tétrahydro-3H,11H-oxazolo [3',4':1,2lpyrido[3,4-b]indole. Une solution de 1-hydroxyméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4- 25 b]indole (4 g, 0,017 mol) et de 4-anisaldéhyde (6,93 g, 0,051 mol) dans 300 ml de benzène anhydre est chauffée au reflux pendant 15 h dans un appareil de Dean-Stark. Après refroidissement, on filtre et concentre le filtrat sous vide. Le résidu est délité dans un mélange de diéthyléther et d'éther de pétrole. On essore et on lave avec le diéthyléther. Solide orange (3,6 g, 60 %). F. : 150 C. IR (KBr) : 3400 30 (NH), 1604 (C=C). RMN-'H (CDC13) : 9,86 (1H, NH), 7,24 (1H, H7), 7,15 (1H, H10), 6,96 (4H, C6H4 OCH3), 6,81 (1H, H9), 5,45 (1H, H3), 4,56 (1H, Hl lb), 3,91 2908767 29 (2H, CH2-1), 3,85 (3H, CH3O), 3,83 (3H, CH3O), 3,24 et 3,13 (2H, CH2-5), 2,87 et 2,75 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 350 (M+). Exemple 12 : 3 ,8-diméthyl-1,5,6, 1 1 b-tétrahydro-3 H, 1 1 H-oxazolo- 5 13',4':1,2lpyrido[3,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 2 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -hydroxyméthyl-6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido [3 ,4-b]indole (1 g, 0,0046 mol) dans 35 ml d'orthoacétate d'éthyle pendant 1 h 30. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de 10 dichlorométhane (90) et de méthanol (10). Poudre jaune (0,49 g, 44 %). F. : 134 C. IR (KBr) : 3384 (NH), 1618 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 10,70 (1H, NH), 7,21 (1H, H10), 7,15 (1H, H7), 6,85 (1H, H9), 4,72 (1H, H3), 4,95 (1H, Hllb), 3,72 (2H, CH2-1), 3,31 (2H, CH2-5), 2,66 (2H, CH2-6), 2,34 (3H, CH3-8), 2,11 (3H, CH3-3). SM (m/z) : 242 (M+), 241, 240, 227, 199.A solution of 1-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole (2.32 g, 0.01 mol) and isobutyraldehyde (2.15 g, 0.03 mol) in 200 ml of anhydrous benzene is heated at 70 ° C. for 12 hours. After filtration, the solution is concentrated in vacuo and the residue is disintegrated in 50 ml of petroleum ether. The precipitate is filtered off and washed with diethyl ether. Yellow solid (1.28 g, 45%). F. 130 IR (KBr): 3376 (NH), 1625 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 10.23 (1H, NH), 7.29 (1H, H10), 7.00 (1H, H7), 6.76 (1H, H9), 4.30 (1H, H3), 4.15 (1H, H11b), 3.84 (3H, CH3O), 3.72 (2H, CH2-1), 3.11 (2H, CH2-5), 2.79 (2H, CH2) -6), 1.85 (1H, CH (CH3) 2), 1.14 (6H, 2 CH3). MS (m / z): 286 (M +). Example 10: 3-Phenyl-8-methoxy-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2-pyrido [3,4-b] indole. A solution of 1-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole (1.82 g, 0.008 mol) and benzaldehyde (2.5 g, 0.024 mol ) in 200 ml of dry toluene is refluxed for 2 h in a Dean-Stark apparatus. After cooling and filtration, evaporated under vacuum. The residue is taken up in 50 ml of petroleum ether and stirred for 30 minutes. The mixture is filtered off and the precipitate is washed with diisopropyl ether. Beige solid (51.40 g, 55%). F.: 182 C. IR (KBr): 3389 (NH), 1625 (C = C). 1 H NMR (CDCl3): 7.56 and 7.37 (5H, C6H5), 7.22 (1H, H10), 6.98 (1H, H7), 6.83 (1H, H9), 5, 56 (1H, H3), 4.56 (1H, H11b), 4.35 and 3.97 (2H, CH2-1), 3.86 (3H, CH3O), 3.27 and 3.19 (2H, CH2-5), 2.89 and 2.82 (2H, CH2-6). MS (m / z): 320 (M +). Example 11: 3- (4-anisyl) -8-methoxy-1,5,6,1b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2lpyrido [3,4-b] indole. A solution of 1-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole (4 g, 0.017 mol) and 4-anisaldehyde (6.93 g, 0.051 mol) in 300 ml of anhydrous benzene is refluxed for 15 h in a Dean-Stark apparatus. After cooling, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum. The residue is disintegrated in a mixture of diethyl ether and petroleum ether. The mixture is filtered off and washed with diethyl ether. Orange solid (3.6 g, 60%). F. 150 C. IR (KBr): 3400 (NH), 1604 (C = C). 1 H NMR (CDCl3): 9.86 (1H, NH), 7.24 (1H, H7), 7.15 (1H, H10), 6.96 (4H, C6H4 OCH3), 6.81 (1H; , H9), 5.45 (1H, H3), 4.56 (1H, H1 1b), 3.91 (2H, CH2-1), 3.85 (3H, CH3O), 3.83 (3H). , CH3O), 3.24 and 3.13 (2H, CH2-5), 2.87 and 2.75 (2H, CH2-6). MS (m / z): 350 (M +). Example 12: 3,8-dimethyl-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [13 ', 4'] 1,2lpyrido [3,4-b] indole. The procedure is as in the case of Example 2 by heating under reflux a solution of 1-hydroxymethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole (1 g). , 0.0046 mol) in 35 ml of ethyl orthoacetate for 1 h 30. Purified by chromatography on a column of silica eluting with a mixture of dichloromethane (90) and methanol (10). Yellow powder (0.49 g, 44%). F: 134C IR (KBr): 3384 (NH), 1618 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 10.70 (1H, NH), 7.21 (1H, H10), 7.15 (1H, H7), 6.85 (1H, H9), 4.72 (1H, H3), 4.95 (1H, H11b), 3.72 (2H, CH2-1), 3.31 (2H, CH2-5), 2.66 (2H, CH2-6), 2.34 (3H). , CH3-8), 2.11 (3H, CH3-3). MS (m / z): 242 (M +), 241, 240, 227, 199.

15 Exemple 13 : 3-n-propyl-8-méthyl-1,5,6, 11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo 1-3',4':1,2lpvri do [3 ,4-b]indol e. On opère comme dans le cas de l'exemple 4 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -hydroxym éthyl-6-méthyl-1,2,3 ,4-tétrahydro-pyrido [3 ,4-b]indol e et de 20 butyraldéhyde dans le benzène anhydre. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (80) et d'acétate d'éthyle (20). Solide beige. F. : 178 C. IR (KBr) : 3390 (NH), 1625 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 10,71 (1H, NH), 7,15 (2H, H7, H10), 6,84 (1H, H9), 4,43 (2H, CH2-1), 4,32 (1H, Hl lb), 3,92 (1H, H3), 3,64 et 3,40 (2H, CH2-5), 2,97 (2H, CH2-6), 25 2,36 (3H, CH3-8), 2,28 (2H, C 12CH2CH3), 1,42 (2H, CH2CH2CH3), 0,91 (3H, CH2CH2CH3). SM (m/z) : 270 (M+). Exemple 14 : 3,1 1-diméthyl-1,5,6, 1 lb-tétrahydro-3H,11H-oxazolo-[3',4':1,21 pvridof 3 ,4-b]indole.Example 13: 3-n-propyl-8-methyl-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo 1-3 ', 4': 1,2-pyridin [3,4-b] indol e . The procedure is as in the case of Example 4 by refluxing with a solution of 1-hydroxymethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole and butyraldehyde in anhydrous benzene. It is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane (80) and ethyl acetate (20). Beige solid. Mp 178: IR (KBr): 3390 (NH), 1625 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 10.71 (1H, NH), 7.15 (2H, H7, H10), 6.84 (1H, H9), 4.43 (2H, CH2-1), 4, 32 (1H, HI1b), 3.92 (1H, H3), 3.64 and 3.40 (2H, CH2-5), 2.97 (2H, CH2-6), 2.36 (3H, CH3-8), 2.28 (2H, C12CH2CH3), 1.42 (2H, CH2CH2CH3), 0.91 (3H, CH2CH2CH3). MS (m / z): 270 (M +). Example 14: 3.1.1-dimethyl-1,5,6,11-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,21-pyridof 3,4-b] indole.

30 A une solution de 3-méthyl-1,5,6,1 lb-tétrahydro-3H,11H-oxazolo [3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole (1,6 g, 0,007 mol) dans 250 ml de dichlorométhane, 2908767 30 on ajoute une solution aqueuse de soude à 50 % (60 ml) et on agite pendant 20 min à 0 C. On ajoute du bromure de N-benzyl-tri-n-butyl-ammonium (0,75 g, 0,002 mol) puis de l'iodure de méthyle (4,37 g, 0,03 mol). On agite pendant 1 h 30 à 0 C puis 4 h à 20 C. Après décantation, on extrait la phase aqueuse deux fois au 5 dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. On évapore à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chloroforme (85) et d'acétate d'éthyle (15). Cristaux beiges (0,91 g, 30 %). F : 80 C. IR (KBr) : 1616 (C=C). RMN-'H (CDC13) : 7,48 10 (1H, H7), 7,24 (1H, H10), 7,15 (1H, H8), 7,05 (1H, H9), 4,85 (1H, Hl lb), 4,30 et 4,18 (2H, CH2-1), 3,88 (1H, H3), 3,53 (3H, CH3N), 3,24 (2H, CH2-5), 2,85 (2H, CH2-6), 2,04 (3H, CH3-3). SM (m/z) : 242 (M+), 227, 212. Exemple 15 : 3,1 1-diméthyl-8-méthoxy-1,5,6, 1 lb-tétrahydro-3H,11 H-oxazolo 15 13',4': I,2lpyrido[3,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 14 à partir de 3-méthyl-6-méthoxy-1,5,6,1lb-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole et d'iodure de méthyle. Cristaux jaunes. F. : 73 C. IR (KBr) : 1622 (C=C). RMN-'H (CDC13) : 7,27 (1H, H10), 6,89 (1H, H7), 6,71 (1H, H9), 4,65 (1H, Hl lb), 3,96 (2H, CH2-1), 3,99 (1H, 20 H3), 3,82 (3H, CH3O), 3,57 (3H, CH3N), 3,18 (2H, CH2-5), 2,81 (2H, CH2-6), 2,04 (3H, CH3-3). SM (m/z) : 272 (M+), 257, 242. Exemple 16 : 3-isopropyl- 1 1 -méthyl-1,5,6, 1 lb-tétrahydro-3H,11H-oxazolo- [3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole.To a solution of 3-methyl-1,5,6,1 1-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole (1.6 g) 0.007 mol) in 250 ml of dichloromethane, 50% aqueous sodium hydroxide solution (60 ml) is added and the mixture is stirred for 20 minutes at 0 ° C. N-benzyl-tri-n-butyl bromide is added. ammonium (0.75 g, 0.002 mol) followed by methyl iodide (4.37 g, 0.03 mol). The mixture is stirred for 1 h 30 at 0 ° C. and then 4 h at 20 ° C. After decantation, the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over magnesium sulphate. It is evaporated to dryness under vacuum and the residue is chromatographed on a silica column, eluting with a mixture of chloroform (85) and ethyl acetate (15). Beige crystals (0.91 g, 30%). F: 80C IR (KBr): 1616 (C = C). 1 H NMR (CDCl3): 7.48 (1H, H7), 7.24 (1H, H10), 7.15 (1H, H8), 7.05 (1H, H9), 4.85 (1H; , H1b), 4.30 and 4.18 (2H, CH2-1), 3.88 (1H, H3), 3.53 (3H, CH3N), 3.24 (2H, CH2-5), 2 , 85 (2H, CH2-6), 2.04 (3H, CH3-3). MS (m / z): 242 (M +), 227, 212. Example 15: 3.1 1-Dimethyl-8-methoxy-1,5,6,1b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo 13 ' , 4 ': 1,2pyrido [3,4-b] indole. The procedure is as in the case of Example 14 starting from 3-methyl-6-methoxy-1,5,6,1lb-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3, 4-b] indole and methyl iodide. Yellow crystals. F. 73 IR (KBr): 1622 (C = C). 1 H NMR (CDCl3): 7.27 (1H, H10), 6.89 (1H, H7), 6.71 (1H, H9), 4.65 (1H, H1 1), 3.96 (2H); , CH2-1), 3.99 (1H, 20H3), 3.82 (3H, CH3O), 3.57 (3H, CH3N), 3.18 (2H, CH2-5), 2.81 (2H). , CH2-6), 2.04 (3H, CH3-3). MS (m / z): 272 (M +), 257, 242. Example 16: 3-Isopropyl-1-methyl-1,5,6,11-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo- [3 ', 4] ': 1,2] pyrido [3,4-b] indole.

25 On opère comme dans le cas de l'exemple 14 à partir de 3-isopropyl-1,5,6,11btétrahydro-3H, 11 H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole et d'iodure de méthyle. Cristaux beiges. F.: 67 C. IR (KBr) : 1616 (C=C). RMN-'H (CDCl3) 7,44 (1H, H7), 7,18 (1H, H10), 7,12 (1H, H9), 7,01 (1H, H8), 4,35 (1H, Hl lb), 4,20 et 4,14 (2H, CH2-1), 3,58 (1H, H3), 3,04 (2H, CH2-5), 2,79 (2H, CH2-6), 1,75 (1H, 30 CH(CH3)2), 0,94 (6H, CH(CH3)2). SM (m/z) : 270 (M+).The procedure is as in the case of Example 14 starting from 3-isopropyl-1,5,6,11btetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-h]. b] indole and methyl iodide. Beige crystals. F .: 67 C. IR (KBr): 1616 (C = C). 1 H NMR (CDCl3) 7.44 (1H, H7), 7.18 (1H, H10), 7.12 (1H, H9), 7.01 (1H, H8), 4.35 (1H, H1); lb), 4.20 and 4.14 (2H, CH2-1), 3.58 (1H, H3), 3.04 (2H, CH2-5), 2.79 (2H, CH2-6), 1 75 (1H, CH (CH3) 2), 0.94 (6H, CH (CH3) 2). MS (m / z): 270 (M +).

2908767 31 Exemple 17 : 3-phényl-1 1-méthyl-1,5,6,1 lb-tétrahydro-3 H, 1 1 H-oxazolo-[3',4': 1,21 pyridof 3,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 14 à partir de 3-phényl-1,5,6,11btétrahydro-3H, 11 H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole et d'iodure de méthyle.Example 17: 3-Phenyl-1-methyl-1,5,6,1-tetrahydro-3H, 1H-oxazolo- [3 ', 4': 1,21 pyridof 3,4-b] ]indole. The procedure is as in the case of Example 14 starting from 3-phenyl-1,5,6,11btetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] ] indole and methyl iodide.

5 Solide blanc. F.: 150 C. IR (KBr) : 1624 (C=C). RMN-'H (CDC13) : 7,50 (1H, H7), 7,48 (1H, H10), 7,23 (5H, C6H5), 7,12 (1H, H9), 7,08 (1H, H8), 5,71 (1H, Hl lb), 4,12 et 3,68 (2H, CH2-1), 3,83 (1H, H3), 3,60 (3H, CH3N), 3,17 (2H, CH2-5), 2,76 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 304 (M+).5 White solid. F .: 150 C. IR (KBr): 1624 (C = C). 1 H NMR (CDCl3): 7.50 (1H, H7), 7.48 (1H, H10), 7.23 (5H, C6H5), 7.12 (1H, H9), 7.08 (1H, H8), 5.71 (1H, H11a), 4.12 and 3.68 (2H, CH2-1), 3.83 (1H, H3), 3.60 (3H, CH3N), 3.17 ( 2H, CH2-5), 2.76 (2H, CH2-6). MS (m / z): 304 (M +).

10 Exemple 18 : 3-(4-anisyl)- 1 1 -méthyl-1,5,6, 1 lb-tétrahydro-3H, 1 1 H-oxazolof 3',4':1,2lpyrido[3,4-bJindole. On opère comme dans le cas de l'exemple 14 à partir de 3-(4-anisyl)-1,5,6,1lbtétrahydro-3 H, 11 H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole et d'iodure de méthyle. Solide jaune. F. : 106 C. IR (KBr) : 1618 (C=C). RMN-'H (CDC13) : 7,47 (4H, 15 C6H4OCH3), 7,26 (1H, H7), 7,20 (1H, H10), 7,10 (1H, H9), 6,91 (1H, H8), 5,62 (1H, Hl lb), 4,43 et 4,31 (2H, CH2-1), 3,81 (1H, H3), 3,77 (3H, CH3O), 3,50 (3H, CH3N), 3,13 (2H, CH2-5), 2,83 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 334 (M+), 319. EXEMPLE 2 : 5,6-DIHYDRO-3H,11H-OXAZOLO[3',4':1,21PYRIDO[3,4b]INDOLES (composés de formule générale III) Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau II suivant ont été synthétisés : TABLEAU II III EXEMPLES R3 R4 19 H H 20 CH3 H 21 C6H5 H 2908767 32 Exemple 19 : 5,6-dihydro-3 H,11H-oxazolo[3',4':1,2lpyrido[3 ,4-b]indole. Une solution de 1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole (0,50 g, 0,0023 mol) et de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone 5 (1 g, 0, 0046 mol) dans 50 ml de toluène est chauffé avec agitation à 90 C pendant 1 h. Après refroidissement, le précipité recueilli est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95) et de méthanol (5). Poudre marron (0,43 g, 87 %). F. : 220 C. IR (KBr) : 3350 (NH), 1565 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 11,11 (1H, NH), 7,45 (1H, H7), 7,34 (1H, H10), 10 7,11 (1H, H9), 7,01 (1H, H8), 5,69 (1H, H1), 4,67 et 4,09 (2H, CH2-3), 3,82 et 3,40 (2H, CH2-5), 2,93 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 212 (M+), 182. Exemple 20 : 3-méthyl-5,6-dihydro-3H,11 H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage d'une solution de 3- 15 méthyl-1,5,6, 1 1 b-tétrahydro-3H, 1 1 H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido-[3,4-b]indole (1,04 g, 0,0046 mol) et de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (2 g, 0,01 mol) dans 100 ml de toluène à 90 C pendant 4 h. Poudre beige (0,61 g, 62%). F.: 197 C. IR (KBr) : 3271 (NH), 1622 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 11,06 (1H, NH), 7,38 (1H, H7), 7,26 (1H, H10), 7,08 (1H, H9), 6,94 (1H, H8), 5,75 (1H, 20 Hl), 4,58 (1H, H3), 3,02 (2H, CH2-5), 2,86 (2H, CH2-6), 1,34 (3H, CH3). SM (m/z) : 226 (M+), 211. Exemple 21 : 3-phényl-5,6-dihydro-3H, 1 1H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]-indole.Example 18: 3- (4-anisyl) -1,1-methyl-1,5,6,11-tetrahydro-3H, 11H-oxazolof 3 ', 4': 1,2lpyrido [3,4-b] indole . The procedure is as in the case of Example 14 from 3- (4-anisyl) -1,5,6,1lbtetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [ 3,4-b] indole and methyl iodide. Yellow solid. F. 106 C. IR (KBr): 1618 (C = C). 1 H NMR (CDCl3): 7.47 (4H, C6H4OCH3), 7.26 (1H, H7), 7.20 (1H, H10), 7.10 (1H, H9), 6.91 (1H). , H8), 5.62 (1H, H11a), 4.43 and 4.31 (2H, CH2-1), 3.81 (1H, H3), 3.77 (3H, CH3O), 3.50 (3H, CH3N), 3.13 (2H, CH2-5), 2.83 (2H, CH2-6). MS (m / z): 334 (M +), 319. EXAMPLE 2: 5,6-DIHYDRO-3H, 11H-OXAZOLO [3 ', 4': 1,21PYRIDO [3,4b] INDOLES (compounds of the general formula III The compounds whose structure is indicated in the following Table II were synthesized: TABLE II III EXAMPLES R3 R4 19 HH 20 CH3 H 21 C6H5 H 2908767 Example 19: 5,6-dihydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2-pyrido [3,4-b] indole. A solution of 1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole (0.50 g, 0.0023 mol) and of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (1 g, 0.0046 mol) in 50 ml of toluene is heated with stirring at 90 ° C. for 1 hour. After cooling, the precipitate collected is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane (95) and methanol (5). Brown powder (0.43 g, 87%). Mp: 220 ° C. IR (KBr): 3350 (NH), 1565 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 11.11 (1H, NH), 7.45 (1H, H7), 7.34 (1H, H10), 7.11 (1H, H9), 7.01 (1H; , H8), 5.69 (1H, H1), 4.67 and 4.09 (2H, CH2-3), 3.82 and 3.40 (2H, CH2-5), 2.93 (2H, CH2) -6). MS (m / z): 212 (M +), 182. EXAMPLE 20: 3-Methyl-5,6-dihydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4- b] indole. The operation is carried out as in the case of Example 19 by heating a solution of 3-methyl-1,5,6,1 1-tetrahydro-3H, 1 1 H-oxazolo [3 ', 4': 1 , 2] pyrido- [3,4-b] indole (1.04 g, 0.0046 mol) and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (2 g, 0.01 g) mol) in 100 ml of toluene at 90 ° C. for 4 hours. Beige powder (0.61 g, 62%). F .: 197 IR IR (KBr): 3271 (NH), 1622 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 11.06 (1H, NH), 7.38 (1H, H7), 7.26 (1H, H10), 7.08 (1H, H9), 6.94 (1H, H8), 5.75 (1H, 20 H1), 4.58 (1H, H3), 3.02 (2H, CH2-5), 2.86 (2H, CH2-6), 1.34 (3H, CH3). MS (m / z): 226 (M +), 211. Example 21: 3-Phenyl-5,6-dihydro-3H, 1H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-diol b] indole.

25 On opère comme dans le cas de l'exemple 19 par chauffage d'une solution de 3-phényl-1,5,6,11 b-tétrahydro-3 H, 1 1 H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido-[3,4-b]indole (0,50 g, 0,0017 mol) et de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (0,78 g, 0,0034 mol) dans 60 ml de toluène au reflux pendant 3 H. Solide jaune (0,189 g, 38 %). F. : 134 C. IR (KBr) : 3201 (NH), 1627 (C=C). RMN-'H (DMSO) : 9,95 30 (1H, NH), 7,73 (1H, H7), 7,62 (1H, H10), 7,59 (5H, C6H5), 7,32 (1H, H9), 6,98 2908767 33 (1H, H8), 5,97 (1H, H1), 4,63 (1H, H3), 2,82 (2H, CH2-5), 2,66 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 288 (M+) EXEMPLE 3 : 1,5,6,11b-TETRAHYDRO-3H,11H-OXAZOLO[3',4':1,2] 5 PYRIDO[3,4-b]INDOL-3-ONES(composés de formule générale IV) Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau III suivant ont été synthétisés : TABLEAU III IV EXEMPLES R1 R2 22 H H 23 CH3 H 24 CH3O H 25 CH3O CH3 Exemple 22 : 1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indol-3-one. Une solution de 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (2 g, 15 0,010 mol), 30 ml de carbonate de diéthyle et de soude (2 g, 0,05 mol) dans 90 ml d'éthanol est chauffée au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on filtre et concentre la solution sous vide. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle (1) et d'éthanol (1). Solide beige (1,35 g, 60 %). F. : 216 C. IR (KBr) : 3373 (NH), 1739 (CO). RMN-'H (DMSO) : 8,35 (1H, NH), 7,47 (1H, H7), 20 7,45 (1H, H10), 7,14 (1H, H9), 7,04 (1H, H8), 5,25 (1H, Hl lb), 4,70 et 4,37 (2H, CH2-1), 4,01 et 3,80 (2H, CH2-5), 2,79 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 228 (M+), 188. R1 10 2908767 34 Exemple 23 : 8-méthyl-1,5,6,11b-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 22 par chauffage au reflux d'une solution de 1 -hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthylpyrido [3 ,4-b]indole (1 g, 5 0,0046 mol) de soude et de carbonate de diéthyle (13,65 g) dans 50 ml d'éthanol pendant 2 h. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole (45) et d'acétate d'éthyle. Poudre blanche (0,37 g, 33 %). F.: 216 C. IR (KBr) : 3349 (NH), 1726 (CO). RMN-'H (DMSO) : 10,89 (1H, NH), 7,22 (1H, H10), 7, 19 (1H, H7), 6,90 (1H, H9), 5,18 (1H, Hl lb), 4,63 et 10 4,29 (2H, CH2-1), 3,28 (2H, CH2-5), 2,71 (2H, CH2-6), 2,34 (3H, CH3-8). SM (m/z) : 242 (M+), 198. Exemple 24 : 8-méthoxy-1,5,6,1 lb-tétrahydro-3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]-pyrido [3,4-b]indol-3-one.The procedure is as in the case of Example 19 by heating a solution of 3-phenyl-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1 , 2] pyrido- [3,4-b] indole (0.50 g, 0.0017 mol) and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (0.78 g, 0. 0.034 mol) in 60 ml of toluene under reflux for 3 h. Yellow solid (0.189 g, 38%). F: 134C IR (KBr): 3201 (NH), 1627 (C = C). 1 H NMR (DMSO): 9.95 (1H, NH), 7.73 (1H, H7), 7.62 (1H, H10), 7.59 (5H, C6H5), 7.32 (1H); , H9), 6.98 (1H, H8), 5.97 (1H, H1), 4.63 (1H, H3), 2.82 (2H, CH2-5), 2.66 (2H, CH2-6). MS (m / z): 288 (M +) EXAMPLE 3: 1,5,6,11b-TETRAHYDRO-3H, 11H-OXAZOLO [3 ', 4': 1,2] 5 PYRIDO [3,4-b] INDOL -3-ONES (compounds of general formula IV) The compounds whose structure is indicated in the following Table III were synthesized: TABLE III IV EXAMPLES R1 R2 22 H23 CH3 H24 CH3O H 25 CH3O CH3 Example 22: 1.5 , 6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indol-3-one. A solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole (2 g, 0.010 mol), 30 ml of diethyl carbonate and sodium hydroxide (2 g, 05 mol) in 90 ml of ethanol is refluxed for 2 h. After cooling, filter and concentrate the solution in vacuo. The solid obtained is recrystallized from a mixture of ethyl acetate (1) and ethanol (1). Beige solid (1.35 g, 60%). Mp: 216 ° C. IR (KBr): 3373 (NH), 1739 (CO). 1 H NMR (DMSO): 8.35 (1H, NH), 7.47 (1H, H7), 7.45 (1H, H10), 7.14 (1H, H9), 7.04 (1H; , H8), 5.25 (1H, H11a), 4.70 and 4.37 (2H, CH2-1), 4.01 and 3.80 (2H, CH2-5), 2.79 (2H, CH2-6). MS (m / z): 228 (M +), 188. Example 23: 8-methyl-1,5,6,11b-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2-pyridin] , 4-b] indol-3-one. The procedure is as in the case of Example 22 by refluxing with a solution of 1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylpyrido [3,4-b] indole (1 g, 5 g). 0.0046 mol) of sodium hydroxide and diethyl carbonate (13.65 g) in 50 ml of ethanol for 2 h. It is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of petroleum ether (45) and ethyl acetate. White powder (0.37 g, 33%). F .: 216 ° C IR (KBr): 3349 (NH), 1726 (CO). 1 H NMR (DMSO): 10.89 (1H, NH), 7.22 (1H, H10), 7.19 (1H, H7), 6.90 (1H, H9), 5.18 (1H, H1b), 4.63 and 4.29 (2H, CH2-1), 3.28 (2H, CH2-5), 2.71 (2H, CH2-6), 2.34 (3H, CH3- 8). MS (m / z): 242 (M +), 198. Example 24: 8-Methoxy-1,5,6,1 1b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] -pyrido [3,4-b] indol-3-one.

15 On opère comme dans le cas de l'exemple 22 par chauffage au reflux pendant 3 h d'une solution de 1-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy[3,4-b]indole (2 g, 0,008 mol) de soude (2 g) et de carbonate de diéthyle (30 ml) dans 100 ml d'éthanol. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle (1) et de méthanol (1). Solide jaune (1,11 g, 50 %). F.: 196 C. IR (KBr) : 3381 (NH), 1736 (CO).The procedure is as in the case of Example 22 by refluxing for 3 hours a solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy [3,4-b] indole ( 2 g, 0.008 mol) of sodium hydroxide (2 g) and diethyl carbonate (30 ml) in 100 ml of ethanol. It is recrystallized from a mixture of ethyl acetate (1) and methanol (1). Yellow solid (1.11 g, 50%). F .: 196 ° C. IR (KBr): 3381 (NH), 1736 (CO).

20 RMN-'H (DMSO) : 10,89 (1H, NH), 7,23 (1H, H10), 6,91 (1H, H7), 6,72 (1H, H9), 5,17 (1H, Hl lb), 4,63 et 4,29 (2H, CH2-1), 3,93 et 3,44 (2H, CH2-5), 3,73 (3H, CH3O), 2,67 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 256 (M+), 257, 214, 213, 199, 185. Exemple 25 : 1,5,6,1 lb-tétrahydro-8-méthoxy-11-méthyl-3H,11H-oxazolo 25 {3',4':1,2lpyrido[3,4-b]indole. On opère comme dans le cas du 3,11-diméthyl-1,5,6,11 b-tétrahydro-3 H,11 H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole (exemple 14), à partir de la 8-méthoxy-1,5,6,11b-tétrahydro-3H,11 H-oxazolo[3',4': 1,2]pyrido [3 ,4-b]indol-3-one (1,2 g, 0,0046 mol) et de l'iodure de méthyle (2,64 g, 0,0046 mol). On purifie par 30 chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95) et de méthanol (5). Poudre orange (0,62 g, 46 %). F. : 2908767 158 C. IR (KBr) : 1732 (CO), 1625 (C=C). RMN-'H (CDC13) : 7,12 (1H, H10), 6,86 (1H, H7), 6,82 (1H, H9), 5, 13 (1H, Hllb), 4,16 (2H, CH2-1), 3,78 (3H, CH3O), 3,51 (3H, CH3N), 3,11 (2H, CH2-5), 2,71 et 2,85 (2H, CH2-6). SM (m/z) : 288 (M+), 244.1H-NMR (DMSO): 10.89 (1H, NH), 7.23 (1H, H10), 6.91 (1H, H7), 6.72 (1H, H9), 5.17 (1H); , H1b), 4.63 and 4.29 (2H, CH2-1), 3.93 and 3.44 (2H, CH2-5), 3.73 (3H, CH3O), 2.67 (2H, CH2-6). MS (m / z): 256 (M +), 257, 214, 213, 199, 185. Example 25: 1,5,6,1 1-tetrahydro-8-methoxy-11-methyl-3H, 11H-oxazolo {3 ', 4': 1,2lpyrido [3,4-b] indole. The procedure is as in the case of 3,11-dimethyl-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole (Example 14), starting from 8-methoxy-1,5,6,11b-tetrahydro-3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indol -3-one (1.2 g, 0.0046 mol) and methyl iodide (2.64 g, 0.0046 mol). It is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane (95) and methanol (5). Orange powder (0.62 g, 46%). F. IR (KBr): 1732 (CO), 1625 (C = C). 1 H NMR (CDCl3): 7.12 (1H, H10), 6.86 (1H, H7), 6.82 (1H, H9), 5.13 (1H, H11b), 4.16 (2H, CH2-1), 3.78 (3H, CH3O), 3.51 (3H, CH3N), 3.11 (2H, CH2-5), 2.71 and 2.85 (2H, CH2-6). MS (m / z): 288 (M +), 244.

5 EXEMPLE 4 : TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN L'effet sur l'état de vigilance de la valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont 10 soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium.EXAMPLE 4: HYPNOTIC ACTIVITY TESTS IN CHICO The effect on the state of alertness of valentonin, 6-methoxy-harmalan and certain valentonergic compounds according to the present invention was tested in chicks of flesh strain label JA657, aged 10 to 14 days. The animals are subjected to alternating illumination programs including 12h of darkness (20h to 8h) and 12h of illumination (8h to 20h). The ambient temperature is 25 C during the first week of chick rearing and 22 C from the second week. During the day, the illumination is provided by a halogen lamp (300 W) placed 30 cm above the floor of the vivarium.

15 Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, soit en solution aqueuse (pour les composés hydrosolubles tels que les mésylates), soit en 20 solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Lorsque l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé 25 préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnées soit de 2 ml pour préparation injectable (pour les 30 composés hydrosolubles), soit successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 2908767 36 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans les tableaux IV à VII ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml d'eau distillée ou du 5 mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins 10 pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis : - stade 1 : veille active ; 15 - stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; 20 - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante : ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) 25 ^ Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les 30 observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : 2908767 37 - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, 5 laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil 10 (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal 15 à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (A TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed). Les produits de références sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl 20 carbo 7 (produit insoluble dans l'eau) et le CF 054 MS (mésylate soluble dans l'eau). H3CO Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 25 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. CF 054-MS Ethyl carbo 7 2908767 TABLEAU IV Composé Dose TA TS (mg/kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3, 07 2 33 Valentonine 2,56 2-9 36-65 5,12 4-11 40-70 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2,96 9-11 28-101 6-méthoxy harmalan 3 NA 0 Légende: NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation 5 TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile. TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil. Résultats : 10 Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à 30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d' l mg/kg que 4 composés sur 8 testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil supérieure à 20 minutes. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo.During the tests, the live weight of the chicks varied between 85 and 120 g. The tests are carried out between 14 and 15h. The chicks are allotted in groups of 3, in identical vivariums of 30 cm x 50 cm x 30 cm. The products tested are administered intramuscularly (IM) in the major pectoralis muscle, either in aqueous solution (for water-soluble compounds such as mesylates) or in ethanol / PEG 400 / water solution (25/50/25, V). / V / V), at the rate of 0.2 ml of solution per 100 g of live weight. The doses administered for the tested products (valentonergic and reference substances) vary from 0.25 mol to 5 mol per 100 g live weight. The placebo corresponds to 0.2 ml of the solution per 100 g body weight. When ethanol is used in the solvent, its effect has been compared prior to that of physiological saline (NaCl solution 0.9%) or distilled water. The solutions of the tested products were prepared extemporaneously by successive dilution of a stock solution, obtained from 2.5 to 50 M of exactly weighed product, added to either 2 ml for injection (for the water-soluble compounds) or successively 0.5 ml of pure ethanol and then 1 2908767 36 ml of PEG 400, sonicated and then supplemented to 2 ml with 0.5 ml of distilled water for injection. In Tables IV to VII below are presented the results obtained after IM administration of doses of between 0.25 and 5 moles of test products, dissolved in 0.2 ml of distilled water or of the ethanol / PEG 400 / mixture. water, per 100 g live weight. For each chick, the injected volume is adjusted, according to real live weight, to 0.2 ml per 100 g live weight, which corresponds to doses of between 1 and 10 mg / kg body weight. The observed parameters are the locomotor activity and the waking state of the chicks 10 for 2 hours, the equivalent of the 6 theoretical sleep-wake cycles of the chick of this age. They are recorded by video camera for 90 minutes, the first 30 minutes being the time of adaptation to the device. Five stages of vigilance have been defined: - stage 1: active watch; 15 - stage 2: animal lying, maintaining the head with tonicity, open eye; Stage 3: light sleep, sleeping animal; closed eye with intermittent opening, motionless posture unmodified by stimulation; - stage 4: deep sleep recumbent: relaxation of the neck, characteristic posture head under the wing or back; 20 - stage 5: standing sleep: closed eye, motionless, drooping head (catatonic). These five stages roughly correspond to the vigilance and sleep stages defined when examining the electroencephalographic plots in this species. The correspondence is as follows: ^ Deep sleep lying down: stage 4 = slow wave sleep (SWS) 25 ^ Sleep standing = sleep-like state I (SLSI). Stage 3, asleep, could correspond to phases of REM sleep, with head shaking, for example. The observation of the chicks is performed by a trained observer with continuous video monitoring for at least one hour after waking the animals. Two stimuli were used to confirm the observations of the behavior of the chicks at regular intervals: - the noise caused by the impact of a plastic object on the vivarium glass, comparable to that of the beak of a chick on the window, corresponds to a moderate stimulus. It is practiced at each observation period (every 5 minutes); - and the presentation of a metal feeder filled with the usual food, left 2 minutes in the vivarium. It is a powerful stimulus involving vision, hearing and smell. It is practiced every 15 minutes, that is to say 6 times, at least, with each test. Awakening is defined by the appearance of elaborate conscious behavior of research and consumption of food or drink. Sleep Time (TS) and defined as the sum of the duration of the light sleep phase (stage 3), deep sleep (stage 4) and sleep stage (stage 5). The Sedation Time, after waking, corresponds to stage 2. The Dulling Time (TA) is equal (within 1 minute) to the time required for the transition from the active sleep state (stage 1) to a non-state. vigil (stages 3, 4 and 5). Sleep Time (TS) is equal to the duration of the sleep period from sleep to waking. It is expressed in minutes and in difference (minutes) compared to placebo (A TS vs. placebo). The total sedation time over the period is expressed in% of the period (Sed). The reference products are the following valentonergic compounds: Ethyl carbo 7 (water insoluble product) and CF 054 MS (water soluble mesylate). H3CO For each product tested, several series of measurements were performed on batches of 3 animals, each indicated value is the average in each batch of 3 chicks. When the number of lots is greater than or equal to 2, the figures given are the average values observed. CF 054-MS Ethyl carbo 7 2908767 TABLE IV Compound Dose TA TS (mg / kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Melatonin 1.16 NA 0 2.32 NA 0 4.64 NA 0 Pentobarbital 1.24 NA 0 2,48 13 36 Diazepam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3, 07 2 33 Valentinine 2,56 2-9 36-65 5,12 4-11 40-70 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2 , 96 9-11 28-101 6-methoxy harmalan 3 NA 0 Legend: NA: Not Applicable. The animals remain vigilant throughout the observation period 5 TA: Slumber time is equal to the time required to go from the active standby state to a non-watch state. TS: Sleep time is equal to the duration of the sleep period from sleep to waking. Results: In the chick of this age outside the test, the duration of a sleep-wake cycle is 20 to 30 minutes during the day. It appears therefore, from the dose of 1 mg / kg that 4 out of 8 compounds tested induced a very strong decrease in locomotor activity attested by a duration of first sleep greater than 20 minutes. Animals do not sleep after placebo.

38 2908767 39 Le nombre des produits testés dans ce cas, aux doses plus élevées, passe à 6/7 et à 7/8 aux doses égales à 3 et à 10 mg/kg, respectivement, ainsi qu'en atteste l'examen des Tableaux V à VII . Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, 5 avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente. Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50 % pour 7 composés sur 8 dès la dose de 1mg/kg, pour 6 composés sur 7 à 3 mg/kg et pour 6 composés sur 8 à 10 mg/kg.The number of products tested in this case, at higher doses, increases to 6/7 and 7/8 at doses of 3 and 10 mg / kg, respectively, as evidenced by the review of Tables V to VII. There is a positive net dose-response relationship for most tested compounds, with a reduction in the drowsiness period when the dose is increased. Over 90 minutes, the difference in sedation time, expressed as a percentage of the observation period, with that observed after administration of the placebo, is greater than 50% for 7 compounds out of 8 at a dose of 1 mg / kg, for 6 compounds. on 7 to 3 mg / kg and for 6 compounds on 8 to 10 mg / kg.

10 Les composés testés sont sous forme de base, à l'exception des exemples 1 et 2 qui sont des méthane sulfonates. TABLEAU V (Dose : 1 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 1 12,0 26,0 63,0 24,0 Exemple 2 11,0 33,0 59,0 31,0 Exemple 5 9,5 20,0 51,5 20,0 Exemple 6 13,0 16,0 57,0 14,0 Exemple 8 14,0 17,0 62,0 15,0 Exemple 10 14,0 19,0 42,0 17,0 Exemple 19 15,0 13,0 51,0 11,0 Exemple 24 5,5 35,0 56,0 35,0 Ethylcarbo7 15,0 12,5 12,5 38,0 CF 054-MS 10,0 10,0 10,0 27,0 15 2908767 TABLEAU VI (Dose : 3 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo(minutes) (minutes) (minutes) (% période) Exemple 1 7,5 62,0 84,0 60,0 Exemple 2 ND ND ND ND Exemple 5 12,5 37,5 51,5 37,5 Exemple 6 20,0 12,5 54,0 10,5 Exemple 8 6,0 67,0 80,0 65,0 Exemple 10 10,0 29,0 42,0 27,0 Exemple 19 18,0 24,0 55,0 22,0 Exemple 24 5,0 45,0 64,0 45,0 Ethyl carbo 7 10,0 53,5 57,5 53,5 CF 054-MS 14,0 42,0 55,0 42,0 TABLEAU VII (Dose : 10 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 1 5,0 51,0 82,0 49,0 Exemple 2 9,0 64,0 82,0 62,0 Exemple 5 9,5 35,5 57,5 35,5 Exemple 6 5,5 34,0 48,0 32,0 Exemple 8 9,0 53,0 87,0 51,0 Exemple 10 22,5 27,5 54,0 25,5 Exemple 19 16,0 38,0 55,0 36,0 Exemple 24 13,0 16,5 30,0 16,5,0 Ethylcarbo 7 7,0 67,5 76,5 67,5 CF 054-MS 9,5 42,0 55,0 42,0 5 Dérivé de 3H,11H-oxazolo[3',4':1,2]pyrido[3,4-b]indole de formule >>b N Z R4 N 1 R2 O 1. générale (I) suivante : R1The tested compounds are in base form except for Examples 1 and 2 which are methanesulfonates. TABLE V (Dose: 1 mg / kg) TA TS Sed Compounds ATS / placebo (minutes) (minutes) (% period) (minutes) Example 1 12.0 26.0 63.0 24.0 Example 2 11.0 33 59.0 31.0 Example 5 9.5 20.0 51.5 20.0 Example 6 13.0 16.0 57.0 14.0 Example 8 14.0 17.0 62.0 15.0 Example 10 14.0 19.0 42.0 17.0 Example 19 15.0 13.0 51.0 11.0 Example 24 5.5 35.0 56.0 35.0 Ethylcarbo7 15.0 12.5 12 , 5 38.0 CF 054-MS 10.0 10.0 10.0 27.0 TABLE VI (Dose: 3 mg / kg) TA TS Sed ATS / placebo compounds (minutes) (minutes) (minutes) ( % period) Example 1 7.5 62.0 84.0 60.0 Example 2 ND ND ND ND Example 5 12.5 37.5 51.5 37.5 Example 6 20.0 12.5 54.0 10, Example 8 6.0 67.0 80.0 65.0 Example 10 10.0 29.0 42.0 27.0 Example 19 18.0 24.0 55.0 22.0 Example 24 5.0 45, 0 64.0 45.0 Ethyl carbo 7 10.0 53.5 57.5 53.5 CF 054-MS 14.0 42.0 55.0 42.0 TABLE VII (Dose: 10 mg / kg) TA Compounds TS Sed ATS / placebo (minutes) (minutes) (% period) (minutes) Example 1 5.0 51.0 82.0 49.0 Example 2 9.0 64.0 82.0 62.0 Example 5 9, 5 35.5 57.5 35.5 Example 6 5.5 34.0 48.0 32.0 Example 8 9.0 53.0 87.0 51.0 Example 10 22.5 27.5 54.0 25.5 Example 19 16.0 38.0 55.0 36.0 Example 24 13.0 16.5 30.0 16.5.0 Ethylcarbo 7 7.0 67.5 76.5 67.5 CF 054-MS 9.5 42.0 55 , 42.0 5 Derivative of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole of the formula >> b NZ R 4 N 1 R 2 O 1. general (I) next: R1

Claims

1 in which R 1 represents a hydrogen atom, a

C1-C6 alkyl group or C1-C6 alkoxy group; R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; the dashed line between positions 1 and 1b of the cycle is absent or represents a bond; R3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a phenyl group, the phenyl group being optionally substituted by a halogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group and 15ùR 4 represents R 4 in which R 4 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a phenyl group, the phenyl group being optionally substituted by a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a group C1-C6 alkoxy or R3 is absent and = - = R4 represents; Or mixtures thereof, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof. 2. Derivative of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole according to claim 1, characterized in that it is chosen from compounds of general formulas (II ), (III) and (IV): wherein R1 to R4 are as defined in claim 1, or mixtures thereof, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof. 3. Derivative of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole according to claim 1 or 2, characterized in that it is chosen from compounds of formulas 1 to The following is a process for the preparation of a compound of the general formula (II) according to claim 2, in which the following formula is obtained: ## STR1 ## in which: ## STR2 ## which R2 represents a hydrogen atom by cyclization of the tryptamine of the following general formula (V) R1 in which R1 is as defined in claim 1 using reagents chosen from acetals, aldehydes, ketals or methyl or ethyl orthoesters. 5. Process according to claim 4, characterized in that the compound of general formula (V) is obtained by cyclization of tryptamine of general formula (VI) below, wherein R1 is as defined in claim 1 by Glycol-aldehyde O ~, OH dimer of the following formula: H oo '6. Process for the preparation of a compound of the general formula (II) according to claim 2 wherein R2 does not represent a hydrogen atom by alkylation of the compound of formula (II) according to claim 2 wherein R2 represents a hydrogen atom, advantageously with the aid of an alkyl halide of formula R2X in which R2 does not represent a hydrogen atom and is as defined in Claim 2 and X represents a halogen atom, advantageously in the presence of N-benzyl-tri-n-butylammonium bromide. 7. Process for the preparation of a compound of the general formula (III) according to claim 2 by dehydrogenation of the compound of the general formula (II) according to claim 2 wherein R2 represents a hydrogen atom, advantageously with the aid of 5,6-dicyano-2,3-dichlorobenzoquinone, advantageously in solution in a solvent selected from benzene or toluene. 8. Process for preparing a compound of general formula (IV) according to claim 2 wherein R2 represents a hydrogen atom by cyclization of the compound of general formula (V) using diethyl carbonate. 9. Process for the preparation of a compound of general formula (IV) according to claim 2, in which R2 does not represent a hydrogen atom by alkylation of the compound of formula (IV) according to claim 2 in which R2 represents a hydrogen atom. hydrogen, preferably with an alkyl halide of the formula R 2 X wherein R 2 is not hydrogen and is as defined in claim 2 and X is a halogen atom, advantageously in the presence of N-benzyl-tri-n-butylammonium bromide. 10. Combination of a 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to any one of claims 1 to 3 and an antagonist of the 5 5HT2 receptor of the following general formulas (VIII) or (VIIIbis): embedded image in which R 18 represents a C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6) alkyl group the phenyl group being optionally substituted by a C1-C6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent. 11. Combination according to claim 9, characterized in that the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to any one of claims 1 to 3. is present in an amount greater by weight than that of the antagonist. 12. Combination according to claim 10 or 11, characterized in that the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to any one of the claims 1-3 has a lower blood clearance time than the 5HT2 receptor antagonist, preferably less than 2 hours. 13. Combination according to any one of claims 10 to 12, characterized in that R18 represents a methyl or ethyl group, advantageously the 5HT2 receptor antagonist of general formula (VIII) or (VIIIa) is chosen from 6- methoxy-harmalan of the following formula: MeO or the ethyl analogue of 6-methoxy-harmalan of the following formula: MeO or their hydrogenated analogues, of formulas: MeO M e 0 5 and or the compound of formula Ibis 14. Pharmaceutical composition comprising a 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to any one of claims 1 to 3 or an association according to any one of the claims 10 to 13 and at least one pharmaceutically acceptable excipient. 15. A pharmaceutical composition comprising the combination of any one of claims 10 to 13 and a 5HT2 receptor antagonist of general formulas (VIII) or (VIIIa): ## STR13 ## Wherein R 18 represents a C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6) alkyl group, the phenyl group being optionally substituted with a C 1 -C 6 alkoxy, a C 1 -C 6 alkyl group; halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent as a combination product for use separated in time to regulate the circadian sleep-wake cycle. 16. Composition according to any one of claims 14 or 15, characterized in that it is intended for oral or intravenous administration, advantageously orally. 17. A derivative of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole according to any one of claims 1 to 3 or combination according to any one of claims 10 13 or composition according to any one of claims 14 to 16 for use as a medicament. 18. The combination according to any of claims 10 to 13 or the combination containing composition according to any of claims 14 to 16 for use as a medicament for regulating the circadian sleep-wake cycle and / or treatment of insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and diseases or disorders related to deregulation of the circadian sleep-wake cycle. 19. A 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative as claimed in any one of claims 1 to 3 for use as a drug having myorelaxant, hypnotic, sedative and / or analgesic activity, and / or for the treatment of diseases related to disorders of melatonin activity and / or the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress , anxiety, insomnia, schizophrenia, psychoses or epilepsy, and / or the treatment of travel-related sleep disorders (jet lag) or neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease and / or the treatment of cancers such as skin cancer, and / or the treatment of benign prostatic hyperplasia, skin conditions such as psoriasis, acne, mycoses, glaucoma and / or increased immune resistance and / or prevention n symptoms of menopause, premenstrual syndromes, effects of aging and sudden infant death. 20. Use of the 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole derivative according to any one of claims 1 to 3 as a contraceptive in humans or animal and / or to regulate births in ruminant animals. 21. Cosmetic composition comprising a derivative of 3H, 11H-oxazolo [3 ', 4': 1,2] pyrido [3,4-b] indole according to any one of claims 1 to 3 and at least one cosmetically acceptable excipient. .