FR2902014A1 - Biocompatible material manufacturing method for e.g. patient body, involves dispersing substance in solvent to obtain intermediate solution that is precipitated to obtain condensate of substance, where substance is mixed with agent - Google Patents

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Abstract

The method involves dispersing a biocompatible substance in a solvent for obtaining an intermediate solution, where the solvent comprises ethyl or methyl alcohol. The intermediate solution is precipitated to obtain an amorphous condensate of the substance. The substance is mixed with a nucleating agent of the substance, and the agent is activated for generating the appearance of a crystalline phenomenon within the condensate to obtain partially crystallized biocompatible material. An independent claim is also included for a biocompatible material implantable in a human body or animal.

Description

PROCEDE DE FABRICATION D'UN MATERIAU BIOCOMPATIBLE IMPLANTABLE A TAUX DEMETHOD FOR MANUFACTURING BIOCOMPATIBLE MATERIAL IMPLANTABLE AT RATE OF

CRISTALLINITE CONTROLE ET MATERIAU BIOCOMPATIBLE IMPLANTABLE OBTENU PAR UN TEL PROCEDE  CONTROL CRYSTALLINITY AND IMPLANTABLE BIOCOMPATIBLE MATERIAL OBTAINED BY SUCH A METHOD

La présente invention se rapporte au domaine technique général des matériaux biocompatibles destinés à être implantés par exemple par injection sous-cutanée ou par voie chirurgicale, à l'intérieur d'un corps humain ou animal, dans un but de traitement thérapeutique et/ou esthétique.  The present invention relates to the general technical field of biocompatible materials intended to be implanted for example by subcutaneous injection or surgically, inside a human or animal body, for the purpose of therapeutic and / or aesthetic treatment .

La présente invention concerne plus particulièrement un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, ainsi qu'un matériau biocompatible implantable susceptible d'être obtenu grâce à un tel procédé, et de préférence directement obtenu par un tel procédé. L'invention concerne préférentiellement un matériau biocompatible, ainsi que son procédé de fabrication, destiné à être utilisé en chirurgie plastique et/ou réparatrice, que ce soit pour pratiquer une augmentation tissulaire (par exemple : augmentation du menton et des joues, remodelage des lèvres, correction de défauts consécutifs à une rhinoplastie) ou un comblement tissulaire (par exemple : comblement de rides, ridules et sillons susceptibles d'apparaître sur la peau, en particulier au niveau du visage). L'invention n'est cependant pas limitée à l'obtention d'un matériau utile uniquement en chirurgie esthétique, et concerne également l'obtention d'un matériau utilisable en chirurgie fonctionnelle et réparatrice, par exemple dans les domaines suivants : comblement osseux, orthodontie, neurochirurgie, chirurgie orthopédique, chirurgie urologique, ophtamologie. 860369/FR On connaît déjà des matériaux biocompatibles destinés à être implantés au sein du corps humain pour combler un vide tissulaire ou augmenter le volume de certains tissus.  The present invention more particularly relates to a method of manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body, as well as an implantable biocompatible material obtainable by such a method, and preferably directly obtained by such a process. . The invention preferably relates to a biocompatible material, as well as its manufacturing method, intended to be used in plastic surgery and / or restorative, whether to perform a tissue augmentation (for example: increase of the chin and cheeks, remodeling of the lips , correction of defects consecutive to rhinoplasty) or tissue filling (for example: filling of wrinkles, fine lines and furrows likely to appear on the skin, in particular in the face). The invention is however not limited to obtaining a material that is only useful in cosmetic surgery, and also relates to obtaining a material that can be used in functional and restorative surgery, for example in the following areas: bone filling, orthodontics, neurosurgery, orthopedic surgery, urological surgery, ophthamology. 860369 / FR Already known biocompatible materials to be implanted within the human body to fill a tissue vacuum or increase the volume of certain tissues.

On connaît en particulier des biomatériaux non biorésorbables, ou à biorésorption difficile et lente (par exemple s'étendant sur une durée supérieure à 3 ans), tels que les coraux ou les céramiques (du genre hydroxyapatite par exemple), qui sont utilisés notamment en chirurgie osseuse ou en chirurgie dentaire.  In particular, non-bioabsorbable or difficult to slow bioresorption biomaterials (for example extending over a period of more than 3 years) are known, such as corals or ceramics (of the hydroxyapatite genus, for example), which are used in particular in bone surgery or dental surgery.

De tels matériaux peuvent permettre d'obtenir un effet substantiel de comblement osseux. En revanche, ces matériaux se prêtent plus difficilement à certains traitements thérapeutiques et/ou esthétiques, et en particulier aux traitements mettant en oeuvre une injection sous-cutanée superficielle du matériau, par exemple pour le comblement de rides. En effet, du fait de leur consistance relativement dure, de tels matériaux peuvent engendrer un inconfort chez le patient, en particulier lorsque le matériau est implanté superficiellement dans des zones sensibles comme le visage. De plus, la longue durée (voire l'absence) de biodégradabilité au sein de l'organisme de ces matériaux peut constituer un facteur de crainte, fondée ou non, quant à l'évolution d'un tel implant sur le long terme au sein de l'organisme, crainte susceptible de détourner le patient de l'usage de ces matériaux pour des traitements esthétiques du genre comblement de rides. Une longue durée de biorésorption, et a fortiori une absence de résorption, nécessite de surcroît la mise en oeuvre d'études scientifiques et cliniques longues, complexes et coûteuses préalablement à la mise sur le marché du matériau, pour vérifier l'innocuité de ce dernier. Cela contribue bien évidemment à majorer le prix de revient du matériau.  Such materials can provide a substantial bone filling effect. On the other hand, these materials lend themselves more difficult to certain therapeutic and / or aesthetic treatments, and in particular to treatments using a superficial subcutaneous injection of the material, for example for the filling of wrinkles. Indeed, because of their relatively hard consistency, such materials can cause discomfort in the patient, particularly when the material is implanted superficially in sensitive areas such as the face. In addition, the long duration (or absence) of biodegradability within the body of these materials may constitute a factor of fear, whether founded or not, on the evolution of such an implant in the long term within of the body, fear likely to divert the patient from the use of these materials for aesthetic treatments of the kind filling wrinkles. A long duration of bioresorption, and a fortiori a lack of resorption, also requires the implementation of long, complex and costly scientific and clinical studies prior to the placing on the market of the material, to verify the safety of the latter. . This obviously helps to increase the cost price of the material.

On connaît également des matériaux biocompatibles à biorésorption rapide dans le corps humain, comme par exemple certains polymères tels que 860369/FR l'acide hyaluronique, ou certaines substances protéiques telles que le collagène.  Biocompatible materials with rapid bio-resorption in the human body are also known, for example certain polymers such as hyaluronic acid or certain protein substances such as collagen.

De tels biomatériaux, du fait de leur résorption rapide dans l'organisme (qui peut s'opérer en quelques mois) ne permettent pas d'obtenir des résultats esthétiques et/ou fonctionnels véritablement satisfaisants sur une durée significative. Cela a pour conséquence, par exemple en ce qui concerne le traitement des rides par comblement, d'obliger le patient à recourir à des injections très fréquentes, avec tout l'inconfort et les risques que cela engendre. Bien évidemment, il est possible d'augmenter la durée de résorption des produits précités, et en particulier de l'acide hyaluronique, en leur faisant subir des traitements complémentaires, de réticulation par exemple. De tels traitements de réticulation peuvent cependant s'avérer complexes à mettre en oeuvre de façon répétable et fiable (ce qui majore le prix de revient de ces matériaux), et nécessiter l'utilisation de produits réticulants potentiellement toxiques.  Such biomaterials, because of their rapid resorption into the body (which can occur within a few months) do not achieve truly satisfactory aesthetic and / or functional results over a significant period. This has the consequence, for example as regards the treatment of wrinkles by filling, forcing the patient to resort to very frequent injections, with all the discomfort and risks that this entails. Of course, it is possible to increase the resorption time of the above-mentioned products, and in particular of hyaluronic acid, by making them undergo complementary treatments, crosslinking for example. However, such crosslinking treatments can be complex to implement in a repeatable and reliable manner (which increases the cost price of these materials), and require the use of potentially toxic crosslinking products.

Les objets assignés à l'invention visent par conséquent à porter remède aux différents inconvénients énumérés précédemment et à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal qui soit facile à mettre en oeuvre et bon marché tout en permettant de contrôler de façon simple et précise le degré de biorésorption dudit matériau.  The objects assigned to the invention therefore aim to remedy the various disadvantages listed above and to propose a new process for manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body that is easy to implement and inexpensive while allowing to control in a simple and precise way the degree of bioresorption of said material.

Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal à partir de produits élémentaires biocompatibles en tant que tels et bon marché de surcroît. B 60369/FR Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal permettant d'obtenir un biomatériau particulièrement homogène.  Another object of the invention is to propose a new process for manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body from elementary biocompatible products as such and also cheap. It is another object of the invention to provide a novel process for producing a biocompatible material implantable in a human or animal body for obtaining a particularly homogeneous biomaterial.

Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal permettant d'obtenir un matériau particulièrement sûr et confortable pour le patient. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal permettant de maîtriser de manière particulièrement simple et fiable la durée de biorésorption du matériau obtenu.  Another object of the invention is to propose a new process for manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body to obtain a particularly safe and comfortable material for the patient. Another object of the invention is to propose a novel process for manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body making it possible to control the bioresorption time of the material obtained in a particularly simple and reliable way.

Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal qui tout en présentant une durée de biorésorption importante, est confortable pour le patient lorsqu'il est implanté sous la peau, en particulier pour combler des rides. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal qui permette d'obtenir un matériau particulièrement facile à conditionner, à manipuler et à mettre en forme. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouveau matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal dont le taux de biorésorption est précisément calibré et qui présente un caractère sûr et confortable pour le patient tout en étant particulièrement efficace et bon marché. B60369/FR Les objets assignés à l'invention sont atteints à l'aide d'un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant : une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible dans un solvant, conduisant à l'obtention d'une solution intermédiaire, une étape (b) de précipitation de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe de ladite substance biocompatible, une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible, une étape (d) d'activation de l'agent nucléant pour générer l'apparition d'un phénomène de cristallisation au sein dudit condensat amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé.  Another object of the invention is to propose a new process for manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body which, while having a significant bioresorption time, is comfortable for the patient when implanted under the skin. , especially to fill wrinkles. Another object of the invention is to propose a novel process for manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body that makes it possible to obtain a material that is particularly easy to condition, handle and shape. Another object of the invention is to propose a new biocompatible material implantable in a human or animal body whose bioresorption rate is precisely calibrated and which has a character that is safe and comfortable for the patient while being particularly effective and inexpensive. B60369 / FR Objects assigned to the invention are achieved by a method of manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body comprising: a step (a) of dispersing at least one biocompatible substance in a solvent, resulting in obtaining an intermediate solution, a step (b) of precipitation of said intermediate solution, resulting in obtaining an amorphous condensate of said biocompatible substance, a step (c) of mixing of the biocompatible substance with at least one nucleating agent of this biocompatible substance, a step (d) for activating the nucleating agent to generate the appearance of a crystallization phenomenon in said amorphous condensate, leading to the obtaining of a biocompatible material at least partially crystallized.

Les objets assignés à l'invention sont également atteints à l'aide d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal obtenu par le procédé conforme à l'invention. Les objets assignés à l'invention sont également atteints à l'aide d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, susceptible d'être obtenu par le procédé conforme à l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend une poudre partiellement cristalline dispersée dans un vecteur d'injection pour former une composition injectable d'augmentation et/ou de comblement tissulaire.  The objects assigned to the invention are also achieved using a biocompatible material implantable in a human or animal body obtained by the process according to the invention. The objects assigned to the invention are also achieved by means of a biocompatible material implantable in a human or animal body, obtainable by the method according to the invention, characterized in that it comprises a powder partially crystalline material dispersed in an injection vector to form an injectable tissue augmentation and / or filling composition.

D'autres avantages et objets de l'invention apparaîtront plus en détails à la lecture de la description qui suit, dans laquelle les exemples donnés sont purement illustratifs et non limitatifs. B60369/FR L'invention concerne un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal à des fins thérapeutiques et/ou esthétiques. Dans un mode de réalisation préféré, le procédé conforme à l'invention constitue un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable de comblement et/ou d'augmentation tissulaire, et en particulier de tissus mous, tels que la peau.  Other advantages and objects of the invention will appear in more detail on reading the description which follows, in which the examples given are purely illustrative and non-limiting. The invention relates to a method of manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body for therapeutic and / or aesthetic purposes. In a preferred embodiment, the method according to the invention constitutes a method of manufacturing an implantable biocompatible material of filling and / or tissue augmentation, and in particular of soft tissues, such as the skin.

Le procédé conforme à l'invention constitue ainsi avantageusement un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable destiné à être utilisé dans l'une des applications suivantes : le comblement des rides et sillons de la peau, notamment du visage (rides du lion, rides péri-buccales, pattes d'oie, rides d'expression, sillons nasogéniens), le traitement des défauts consécutifs à une rhinoplastie, par augmentation tissulaire, le remodelage des lèvres et en particulier du vermillon, l'augmentation craniofaciale (en particulier : augmentation du menton et/ou des joues), le remodelage du philtrum, étant entendu que cette liste n'est bien entendu pas limitative. De manière particulièrement préférentielle, le procédé conforme à l'invention constitue un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible injectable de comblement de rides, c'est-à-dire un biomatériau destiné à être injecté à l'aide d'une seringue sous la peau du patient pour corriger une ride ou un sillon, en particulier à la surface du visage. Le procédé conforme à l'invention ne se limite cependant pas à l'obtention d'un matériau biocompatible injectable pour la chirurgie plastique, mais peut également constituer, dans d'autres modes de réalisation qui font partie du cadre inventif, un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable destiné à être utilisé dans l'une des applications suivantes : comblement osseux, orthodontie, neuro-chirurgie, chirurgie orthopédique, chirurgie urologique (en particulier : traitement du reflux vésico-urétéral et traitement de l'incontinence urinaire féminine), traitement de l'appareil génital (en particulier : traitement, par injection dans la paroi génitale, des troubles du B60369/FR point G), chirurgie ophtalmique, plastie des cordes vocales, marquage radiographique de tissus biologiques, cette liste n'étant nullement, là encore, limitative. De manière générale, le procédé de fabrication conforme à l'invention permet l'obtention d'une classe de matériaux biocompatibles implantables dont les propriétés, en particulier de biorésorption, peuvent être aisément adaptées pour satisfaire aux contraintes d'une multitude d'indications thérapeutiques et/ou esthétiques, dont certaines ont été citées dans ce qui précède.  The method according to the invention thus advantageously constitutes a process for manufacturing an implantable biocompatible material intended to be used in one of the following applications: the filling of wrinkles and furrows of the skin, in particular of the face (lion's wrinkles, peri-oral wrinkles, crow's feet, expression lines, nasolabial folds), the treatment of defects following rhinoplasty, tissue augmentation, lip remodeling and in particular vermilion, craniofacial augmentation (in particular: increase of the chin and / or cheeks), remodeling of the philtrum, it being understood that this list is of course not limiting. In a particularly preferred manner, the method according to the invention constitutes a method for manufacturing a biocompatible injectable wrinkle-filling material, that is to say a biomaterial intended to be injected with the aid of a syringe under the patient's skin to correct a wrinkle or furrow, especially on the surface of the face. The method according to the invention is however not limited to obtaining a biocompatible injectable material for plastic surgery, but may also constitute, in other embodiments that are part of the inventive framework, a manufacturing process. of an implantable biocompatible material for use in one of the following applications: bone filling, orthodontics, neurosurgery, orthopedic surgery, urological surgery (in particular: treatment of vesicoureteral reflux and treatment of female urinary incontinence) ), treatment of the genital tract (in particular: treatment, by injection into the genital wall, of B60369 / FR G-spot disorders), ophthalmic surgery, vocal fold plasty, radiographic labeling of biological tissues, this list not being by no means, again, limiting. In general, the manufacturing method according to the invention makes it possible to obtain a class of implantable biocompatible materials whose properties, in particular of bioresorption, can be easily adapted to meet the constraints of a multitude of therapeutic indications. and / or aesthetic, some of which have been cited in the foregoing.

Le procédé de fabrication conforme à l'invention comprend une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible dans un solvant, ladite étape (a) conduisant ainsi à l'obtention d'une solution intermédiaire.  The manufacturing method according to the invention comprises a step (a) of dispersing at least one biocompatible substance in a solvent, said step (a) thus leading to the production of an intermediate solution.

En d'autres termes, dans cette étape (a), on mélange une substance biocompatible formant un soluté dans un solvant de ce soluté, pour dissoudre la substance biocompatible dans le solvant. De préférence, le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) est sensiblement liquide. Avantageusement, ledit solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend un alcool. De manière préférentielle, le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend de l'alcool éthylique et/ou de l'alcool méthylique, ces alcools permettant d'obtenir un produit final présentant une excellente biocompatibilité. Il est envisageable que le solvant soit constitué exclusivement d'alcool éthylique ou soit constitué exclusivement d'alcool méthylique. Toutefois, de façon préférentielle, le solvant n'est pas exclusivement constitué d'un alcool et comprend également, mélangé avec cet alcool, de l'eau. De préférence, le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend ainsi une solution aqueuse en milieu éthylique et/ou méthylique. Dans cette solution aqueuse en milieu éthylique ou méthylique est ajoutée la substance biocompatible, laquelle se présente à ce stade par exemple sous la forme d'une poudre sensiblement sèche, ou d'une solution. B60369/FR Avantageusement, l'étape (a) comprend une sous-étape (a') d'agitation du solvant pour favoriser l'homogénéité de la dispersion et la dissolution de la substance biocompatible dans le solvant. II est ainsi envisageable d'agiter le solvant préalablement à l'introduction dans le solvant de la substance biocompatible, et de maintenir cette agitation pendant et après l'introduction de la substance biocompatible dans le solvant. De façon alternative, il est également envisageable, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, d'introduire la substance biocompatible dans le solvant au repos, puis de procéder à l'agitation du mélange solvant/substance biocompatible pour homogénéiser ledit mélange. De préférence, au cours de la sous-étape (a') d'agitation, un vortex, c'est à dire un tourbillon, est généré au sein du solvant de manière à permettre un mélange intime de la substance biocompatible et du solvant et une dissolution sensiblement complète de la substance biocompatible dans le solvant. Avantageusement, la génération du vortex au sein du solvant est obtenue par la rotation d'un agitateur magnétique à grande vitesse dans le solvant. Ainsi, dans ce mode de réalisation préférentielle de l'invention, on crée, dans une solution aqueuse en milieu éthylique ou méthylique formant le solvant, un effet vortex par agitation magnétique à grande vitesse, puis on ajoute, dans ce solvant tourbillonnant, la substance biocompatible pour entraîner une dissolution homogène et uniforme de cette dernière dans le solvant. Bien évidemment, il est envisageable de favoriser l'homogénéité de la dissolution de la substance biocompatible dans le solvant par d'autres moyens que la génération d'un vortex par agitation magnétique à grande vitesse, l'essentiel étant d'assurer un brassage du solvant et de la substance biocompatible suffisant pour permettre une dissolution correcte de la substance biocompatible dans le solvant. B60369/FR En définitive, l'étape (a) permet d'obtenir une solution intermédiaire très homogène, qui permettra l'obtention d'un matériau final lui-même très homogène.  In other words, in this step (a), a biocompatible substance forming a solute is mixed in a solvent of this solute, to dissolve the biocompatible substance in the solvent. Preferably, the solvent used in step (a) is substantially liquid. Advantageously, said solvent used in step (a) comprises an alcohol. Preferably, the solvent used in step (a) comprises ethyl alcohol and / or methyl alcohol, these alcohols making it possible to obtain a final product having excellent biocompatibility. It is conceivable that the solvent consists exclusively of ethyl alcohol or is composed exclusively of methyl alcohol. However, preferably, the solvent is not exclusively an alcohol and also comprises, mixed with this alcohol, water. Preferably, the solvent used in step (a) thus comprises an aqueous solution in ethyl and / or methyl medium. In this aqueous solution in ethyl or methyl medium is added the biocompatible substance, which is at this stage for example in the form of a substantially dry powder, or a solution. Advantageously, step (a) comprises a substep (a ') of agitation of the solvent to promote the homogeneity of the dispersion and the dissolution of the biocompatible substance in the solvent. It is thus possible to agitate the solvent prior to the introduction into the solvent of the biocompatible substance, and to maintain this agitation during and after the introduction of the biocompatible substance into the solvent. Alternatively, it is also conceivable, without departing from the scope of the invention, to introduce the biocompatible substance into the solvent at rest, and then to stir the solvent mixture / biocompatible substance to homogenize said mixture. Preferably, during the sub-step (a ') of stirring, a vortex, ie a vortex, is generated within the solvent so as to allow an intimate mixture of the biocompatible substance and the solvent and a substantially complete dissolution of the biocompatible substance in the solvent. Advantageously, the generation of the vortex in the solvent is obtained by rotating a high-speed magnetic stirrer in the solvent. Thus, in this preferred embodiment of the invention, a vortex effect is created in an aqueous solution in an ethyl or methyl medium forming the solvent at high speed, and then the substance is added to this swirling solvent. biocompatible to cause a homogeneous and uniform dissolution of the latter in the solvent. Of course, it is conceivable to promote the homogeneity of the dissolution of the biocompatible substance in the solvent by means other than the generation of a vortex by magnetic stirring at high speed, the main thing being to ensure a mixing of the solvent and biocompatible substance sufficient to allow correct dissolution of the biocompatible substance in the solvent. B60369 / FR Finally, step (a) makes it possible to obtain a very homogeneous intermediate solution, which will make it possible to obtain a final material that is itself very homogeneous.

Avantageusement, la substance biocompatible destinée à être dispersée 5 dans le solvant au cours de l'étape (a) présente un caractère sensiblement cristallin.  Advantageously, the biocompatible substance to be dispersed in the solvent during step (a) has a substantially crystalline character.

Par exemple, la substance biocompatible mise en oeuvre dans l'étape (a) comprend au moins du calcium et/ou au moins un dérivé du calcium. La mise en oeuvre d'une substance biocompatible à base de calcium s'avère en 10 effet particulièrement intéressante du fait notamment de l'excellente biocompatibilité du calcium, qui est un constituant minéral naturel de l'os et des dents.  For example, the biocompatible substance used in step (a) comprises at least calcium and / or at least one calcium derivative. The use of a calcium-based biocompatible substance proves to be particularly advantageous because of the excellent biocompatibility of calcium, which is a natural mineral constituent of bone and teeth.

De préférence, la substance biocompatible mise en oeuvre dans l'étape (a) est majoritairement constituée de calcium et/ou d'au moins un dérivé du 15 calcium. Par exemple, la substance biocompatible comprend essentiellement des composés à base de calcium, tels que du nitrate de calcium et/ou du carbonate de calcium et/ou du chlorure de calcium. De façon particulièrement préférentielle, la substance biocompatible est majoritairement constituée de carbonate de calcium et/ou de nitrate de 20 calcium. La substance biocompatible peut bien évidemment comprendre d'autres composés, remplaçant le calcium ou additionnés au calcium, tels que des oligo-éléments biocompatibles.  Preferably, the biocompatible substance used in step (a) consists mainly of calcium and / or at least one calcium derivative. For example, the biocompatible substance essentially comprises calcium based compounds, such as calcium nitrate and / or calcium carbonate and / or calcium chloride. In a particularly preferred manner, the biocompatible substance is mainly composed of calcium carbonate and / or calcium nitrate. The biocompatible substance may of course include other calcium replacement or calcium supplemented compounds, such as biocompatible trace elements.

Par exemple, la substance biocompatible peut comprendre, en plus des composés à base de calcium, des oligo-éléments formés de composés à 25 base de magnésium et/ou à base de potassium et/ou à base de glucose et/ou à base de fluor. B60369/FR Ces oligo-éléments permettent avantageusement de contrôler et d'améliorer le caractère biocompatible du produit final obtenu par la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention.  For example, the biocompatible material may comprise, in addition to the calcium-based compounds, trace elements formed from magnesium and / or potassium-based and / or glucose-based and / or glucose-based compounds. fluorine. B60369 / FR These trace elements advantageously make it possible to control and improve the biocompatible nature of the final product obtained by carrying out the process according to the invention.

Ainsi, dans son mode de réalisation le plus avantageux, l'étape (a) consiste à ajouter des composés à base de calcium (par exemple du carbonate de calcium ou du nitrate de calcium), de préférence additionnés d'oligo-éléments (par exemple à base de magnésium, de potassium, de fluor ou de glucose) dans une solution aqueuse en milieu éthylique ou méthylique soumise à un effet vortex par agitation magnétique à grande vitesse, de manière à permettre une dissolution et un mélange intime des composés précités formant la substance biocompatible, dans la solution aqueuse d'alcool qui forme quant à elle le solvant. Cette étape (a) conduit ainsi à l'obtention d'une solution intermédiaire comprenant un soluté (formé. par la substance biocompatible) dissout dans le solvant.  Thus, in its most advantageous embodiment, step (a) consists of adding calcium-based compounds (for example calcium carbonate or calcium nitrate), preferably containing trace elements (for example example based on magnesium, potassium, fluorine or glucose) in an aqueous solution in ethyl or methyl medium subjected to a vortex effect by high speed magnetic stirring, so as to allow dissolution and an intimate mixture of the aforementioned compounds forming the biocompatible substance in the aqueous solution of alcohol which forms the solvent. This step (a) thus leads to the production of an intermediate solution comprising a solute (formed by the biocompatible substance) dissolved in the solvent.

Le procédé conforme à l'invention comprend également une étape (b) de précipitation de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe de ladite substance biocompatible, ledit condensat renfermant ainsi la substance biocompatible sous forme non cristalline. L'étape (b) est donc avantageusement postérieure à l'étape (a) et distincte 20 de cette dernière. En définitive, la mise en oeuvre successive des étapes (a) et (b) permet d'obtenir une substance biocompatible amorphe à partir d'une substance biocompatible initiale pouvant être cristalline, comme le carbonate de calcium ou le nitrate de calcium par exemple.  The method according to the invention also comprises a step (b) of precipitation of said intermediate solution, resulting in obtaining an amorphous condensate of said biocompatible substance, said condensate thus containing the biocompatible substance in non-crystalline form. Step (b) is therefore advantageously subsequent to step (a) and distinct from the latter. Ultimately, the successive implementation of steps (a) and (b) makes it possible to obtain an amorphous biocompatible substance from an initial biocompatible substance that can be crystalline, such as calcium carbonate or calcium nitrate, for example.

25 De préférence, l'étape (b) de précipitation comprend une sous-étape (b') d'ajout, à ladite solution intermédiaire, d'un acide et/ou d'une base pour  Preferably, the precipitation step (b) comprises a sub-step (b ') of adding, to said intermediate solution, an acid and / or a base for

B60369/FR générer le phénomène de précipitation. En d'autres termes, la précipitation du mélange substance biocompatible/solvant est déclenchée dans l'étape (b) par l'addition audit mélange d'un acide (par exemple de l'acide fluorhydrique) ou d'une base dont la nature et la quantité sont sélectionnées en fonction de la composition de la solution intermédiaire issue de l'étape (a). De préférence, l'étape (b) de précipitation est effectuée sans apport de chaleur, c'est à dire à température ambiante, par exemple sensiblement inférieure à 50 C.  B60369 / FR generate the precipitation phenomenon. In other words, the precipitation of the biocompatible substance / solvent mixture is triggered in step (b) by adding to said mixture an acid (for example hydrofluoric acid) or a base whose nature and the amount are selected according to the composition of the intermediate solution from step (a). Preferably, the precipitation step (b) is carried out without the addition of heat, that is to say at ambient temperature, for example substantially less than 50 ° C.

L'étape (b) de précipitation permet ainsi d'obtenir un condensat amorphe, c'est à dire non cristallin, se présentant de préférence sous une forme pâteuse, de viscosité élevée.  The precipitation step (b) thus makes it possible to obtain an amorphous, ie non-crystalline, condensate which is preferably in a pasty form of high viscosity.

A l'issue de l'étape (b), un résidu de solvant peut coexister avec le condensat amorphe, c'est à dire que l'étape (b) peut conduire à l'obtention dudit condensat amorphe et d'un résidu de solvant. Par conséquent, le procédé conforme à l'invention comprend préférentiellement une étape (h), postérieure à l'étape (b), d'élimination, par exemple par traitement thermique, du résidu de solvant éventuellement coexistant avec le condensat à l'issue de l'étape (b). Avantageusement, au cours de l'étape (h), le mélange résidu de solvant/condensat amorphe est chauffé à une température comprise sensiblement entre 50 et 300 C, et de préférence entre 100 et 200 C, de manière à faire disparaître le solvant résiduel coexistant avec le condensat par évaporation.  At the end of step (b), a solvent residue can coexist with the amorphous condensate, that is to say that step (b) can lead to obtaining said amorphous condensate and a residue of solvent. Therefore, the process according to the invention preferably comprises a step (h), subsequent to step (b), of elimination, for example by heat treatment, of the residue of solvent possibly coexisting with the condensate at the end of of step (b). Advantageously, during step (h), the solvent residue / amorphous condensate mixture is heated to a temperature of substantially between 50 and 300 ° C., and preferably between 100 and 200 ° C., so as to eliminate the residual solvent. coexisting with the condensate by evaporation.

Le procédé de fabrication conforme à l'invention comprend également une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible. En d'autres termes, l'étape (c) comprend la mise en contact de la substance biocompatible avec un agent nucléant spécifiquement adapté aux propriétés physico-chimiques de ladite substance biocompatible pour pouvoir amorcer une réaction de cristallisation B60369/FR de ladite substance biocompatible. De préférence, en particulier lorsque la substance biocompatible est à base de carbonate de calcium ou de nitrate de calcium, l'agent nucléant est à base d'au moins un oxyde métallique et comprend par exemple dans ce cas au moins un oxyde de titane et/ou un oxyde de silicium et/ou un oxyde de zirconium.  The manufacturing method according to the invention also comprises a step (c) of mixing the biocompatible substance with at least one nucleating agent of this biocompatible substance. In other words, step (c) comprises bringing the biocompatible substance into contact with a nucleating agent specifically adapted to the physicochemical properties of said biocompatible substance in order to be able to initiate a B60369 / FR crystallization reaction of said biocompatible substance. . Preferably, particularly when the biocompatible substance is based on calcium carbonate or calcium nitrate, the nucleating agent is based on at least one metal oxide and comprises for example in this case at least one titanium oxide and / or a silicon oxide and / or a zirconium oxide.

La mise en oeuvre d'oxydes métalliques tels que ceux précités en tant qu'agents nucléants pour une substance biocompatible constituée essentiellement de calcium (ou de dérivés du calcium) s'avère particulièrement intéressante car elle permet de contrôler de manière précise et simple le taux de cristallinité du matériau final obtenu, lequel présente en outre un degré de biocompatibilité élevé et donc une grande sécurité d'utilisation. De préférence, l'agent nucléant se présente sous une forme dispersée, par exemple sous une forme pulvérulente ou liquide, de manière à permettre un mélange intime, homogène et uniforme avec la substance biocompatible au sein du condensat.  The use of metal oxides such as those mentioned above as nucleating agents for a biocompatible substance consisting essentially of calcium (or calcium derivatives) proves particularly interesting because it makes it possible to control the rate accurately and simply. crystallinity of the final material obtained, which further has a high degree of biocompatibility and therefore a high safety of use. Preferably, the nucleating agent is in a dispersed form, for example in a powdered or liquid form, so as to allow an intimate, homogeneous and uniform mixture with the biocompatible substance within the condensate.

L'étape (c) constitue ainsi avantageusement une étape d'amorçage de la cristallisation, la cristallisation proprement dite étant quant à elle opérée de manière effective par la suite comme cela va être décrit dans ce qui suit. L'étape (c) d'addition de l'agent nucléant peut être effectuée à différents 20 stades du procédé conforme à l'invention.  Step (c) thus advantageously constitutes a crystallization initiation step, the actual crystallization being effected effectively subsequently, as will be described hereinafter. The step (c) of adding the nucleating agent may be carried out at different stages of the process according to the invention.

Par exemple, l'étape (c) d'addition de l'agent nucléant peut être avantageusement mise en oeuvre avant ou pendant l'étape (a), préalablement à l'étape (b) de précipitation, de façon que la solution intermédiaire obtenue à l'issue de l'étape (a) contienne ledit agent nucléant. 25 Dans ce cas, l'étape (b) de précipitation sera effectuée à partir d'une solution intermédiaire contenant : le solvant, la substance biocompatible dissoute dans le solvant et l'agent nucléant. La précipitation de la solution B 60369/FR intermédiaire contenant déjà l'agent nucléant conduira ainsi à l'obtention d'un condensat amorphe contenant également l'agent nucléant.  For example, step (c) of adding the nucleating agent may advantageously be carried out before or during step (a), prior to step (b) of precipitation, so that the intermediate solution obtained at the end of step (a) contains said nucleating agent. In this case, step (b) of precipitation will be carried out from an intermediate solution containing: the solvent, the biocompatible substance dissolved in the solvent and the nucleating agent. Precipitation of the intermediate solution B 60369 / FR already containing the nucleating agent will thus lead to obtaining an amorphous condensate also containing the nucleating agent.

Toutefois et sans pour autant que l'on sorte du cadre de l'invention, l'étape (c) peut tout à fait être mise en oeuvre après l'étape (b), c'est à dire après l'obtention du condensat amorphe, de façon que ledit condensat amorphe contienne ledit agent nucléant. Dans ce cas, 1 agei t nucléant est préférentiellement directement ajouté au condensat amorphe, de préférence après l'étape (h) d'élimination du résidu de solvant.  However, and without departing from the scope of the invention, step (c) can be carried out after step (b), ie after obtaining the condensate. amorphous, such that said amorphous condensate contains said nucleating agent. In this case, the nucleating agent is preferably directly added to the amorphous condensate, preferably after the step (h) of removing the solvent residue.

On obtient ainsi un condensat amorphe de la substance biocompatible 10 contenant l'agent nucléant, ce dernier étant de préférence dispersé de manière sensiblement homogène au sein du condensat.  An amorphous condensate of the biocompatible substance containing the nucleating agent is thus obtained, the latter preferably being dispersed substantially homogeneously within the condensate.

Ainsi, à l'issue de l'étape (c), et quel que soit le moment de mise en oeuvre de cette étape (c) au cours du procédé, le condensat amorphe contient l'agent nucléant, ce dernier étant destiné à favoriser la cristallisation du 15 condensat.  Thus, at the end of step (c), and whatever the moment of implementation of this step (c) during the process, the amorphous condensate contains the nucleating agent, the latter being intended to favor crystallization of the condensate.

Avantageusement, l'étape (c) est menée de façon que le condensat amorphe contienne, à l'issue de l'étape (c), entre sensiblement 1 % et 80 % en poids d'agents nucléants. De préférence, l'étape (c) est menée de façon que le condensat amorphe contienne, à l'issue de l'étape (c), entre 20 sensiblement 10 % et 60 % en poids d'agents nucléants, la plage 10-40 % étant particulièrement préférée, dans la mesure où elle est susceptible de conduire à l'obtention d'un matériau semi-cristallin présentant une durée de biorésorption comprise entre 1 et 5 ans, qui convient tout particulièrement à certaines applications médico-esthétiques (comblement osseux, 25 augmentation cranio-faciale ou comblement de rides par exemple). B60369/FR Le procédé conforme à l'invention comprend en outre une étape (d), qui est postérieure aux étapes (b) et (c) ainsi que de préférence à l'étape (h) d'élimination du résidu de solvant, et qui est une étape d'activation de l'agent nucléant pour générer l'apparition d'un phénomène de cristallisation au sein du condensat amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé. En d'autres termes, dans l'étape (d) d'activation de l'agent nucléant, on soumet le condensat amorphe au sein duquel est dispersé l'agent nucléant à une sollicitation qui conduit à une croissance cristalline au sein du condensat initialement amorphe, à partir des noyaux de germination constitués par l'agent nucléant dispersé dans le condensat amorphe.  Advantageously, step (c) is conducted so that the amorphous condensate contains, at the end of step (c), between substantially 1% and 80% by weight of nucleating agents. Preferably, step (c) is carried out so that the amorphous condensate contains, at the end of step (c), between substantially 10% and 60% by weight of nucleating agents, the range 10- 40% being particularly preferred, insofar as it is likely to lead to the production of a semicrystalline material having a bioresorption time of between 1 and 5 years, which is particularly suitable for certain medico-aesthetic applications (filling bone, cranio-facial augmentation or wrinkle filling for example). The process according to the invention further comprises a step (d), which is subsequent to steps (b) and (c) and preferably in step (h) of removing the solvent residue, and which is a step of activating the nucleating agent to generate the appearance of a crystallization phenomenon in the amorphous condensate, leading to the production of a biocompatible material at least partially crystallized. In other words, in step (d) of activation of the nucleating agent, the amorphous condensate in which the nucleating agent is dispersed is subjected to a solicitation which leads to a crystalline growth within the condensate initially. amorphous, from the nucleation nuclei constituted by the nucleating agent dispersed in the amorphous condensate.

L'étape (d) d'activation permet donc la génération d'un phénomène de cristallisation au voisinage de l'agent nucléant et la propagation de ce phénomène de cristallisation dans le condensat, lequel était initialement sensiblement complètement amorphe.  Activation step (d) therefore allows the generation of a crystallization phenomenon in the vicinity of the nucleating agent and the propagation of this crystallization phenomenon in the condensate, which was initially substantially completely amorphous.

L'étape (d) peut donc être considérée comme une étape de cristallisation du condensat amorphe, de telle sorte que ledit condensat initialement amorphe se transforme en un matériau biocompatible au moins partiellement cristallin. Ce phénomène de cristallisation entraîne en particulier l'incorporation de l'agent nucléant dans le réseau cristallin formé dans le condensat de substance biocompatible, de sorte que le matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne correspond pas simplement à une forme cristalline de la substance biocompatible initiale, mais à un nouveau matériau qui inclut dans son réseau cristallin l'agent nucléant. Ainsi, si le procédé conforme à l'invention est effectué à partir d'une substance biocompatible comprenant du phosphate de calcium (ou du carbonate de calcium), le matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne comprend quant à lui pas de phosphate de calcium (ou de carbonate de calcium), mais un nouveau corps B60369/FR à base de calcium, au moins partiellement cristallin et dont le réseau cristallin incorpore l'agent nucléant.  Step (d) can therefore be considered as a step of crystallization of the amorphous condensate, such that said initially amorphous condensate is transformed into a biocompatible material at least partially crystalline. This crystallization phenomenon results in particular in the incorporation of the nucleating agent into the crystal lattice formed in the condensate of biocompatible substance, so that the biocompatible material obtained at the end of step (d) does not simply correspond to a crystalline form of the original biocompatible substance, but to a new material that includes in its crystal lattice the nucleating agent. Thus, if the process according to the invention is carried out starting from a biocompatible substance comprising calcium phosphate (or calcium carbonate), the biocompatible material obtained at the end of stage (d) does not comprise it does not have calcium phosphate (or calcium carbonate), but a new body B60369 / FR based on calcium, at least partially crystalline and whose crystal lattice incorporates the nucleating agent.

De préférence, l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne soit que partiellement cristallisé, c'est à dire qu'il ne présente pas une structure entièrement cristalline. En d'autres termes, une fraction du matériau biocompatible final est amorphe, tandis que la fraction restante est cristalline, cette fraction cristalline correspondant au taux de cristallinité du matériau, qui est dans ce cas inférieur à 100 %.  Preferably, step (d) is conducted so that said biocompatible material obtained at the end of step (d) is only partially crystallized, that is to say that it does not have a completely crystalline structure . In other words, a fraction of the final biocompatible material is amorphous, while the remaining fraction is crystalline, this crystalline fraction corresponding to the degree of crystallinity of the material, which is in this case less than 100%.

Il est toutefois envisageable, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, que l'étape (d) d'activation de l'agent nucléant soit menée pour que le matériau compatible obtenu soit entièrement cristallisé.  However, it is conceivable, without departing from the scope of the invention, that step (d) of activation of the nucleating agent is conducted so that the compatible material obtained is fully crystallized.

L'invention repose donc en particulier sur la cristallisation d'un matériau amorphe obtenu comme indiqué précédemment, dont le degré de cristallinité est directement lié, comme l'ont mis en évidence les travaux de la demanderesse, à la durée de biorésorption du matériau obtenu au sein du corps humain ou animal. L'invention permet en d'autres termes la fabrication d'un matériau à taux de cristallinité contrôlé.  The invention is therefore based in particular on the crystallization of an amorphous material obtained as indicated above, the degree of crystallinity of which is directly related, as the work of the applicant has shown, to the bioresorption time of the material obtained. within the human or animal body. The invention allows in other words the manufacture of a controlled crystallinity rate material.

L'invention permet ainsi de manière très simple d'obtenir des matériaux soit rapidement biorésorbables (durée de résorption inférieure à un an) soit semipermanents (durée de résorption comprise sensiblement entre un et deux ans) soit résorbables à plus long terme (durée de résorption supérieure à deux ans), voire à très long terme (durée de résorption supérieure à cinq ans).  The invention thus makes it possible in a very simple manner to obtain materials that are either rapidly bioresorbable (resorption time less than one year) or semipermanent (resorption time substantially between one and two years) or resorbable in the longer term (resorption time greater than two years), or even very long term (resorption time greater than five years).

Pour satisfaire aux besoins de certaines applications préférentiellement visées par l'invention, savoir le comblement de rides et l'augmentation  To meet the needs of certain applications preferably targeted by the invention, namely the filling of wrinkles and the increase

860369/FR tissulaire, qui nécessitent un temps de résorption relativement élevé compris entre un et trois ans, l'étape (d) est avantageusement menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité qui est compris sensiblement entre 10%et 80%, et de préférence sensiblement entre 30% et 60%. De tels taux de cristallinité sont également particulièrement adaptés pour effectuer du comblement osseux.  860369 / FR, which require a relatively high resorption time of between one and three years, step (d) is advantageously carried out so that said biocompatible material obtained at the end of step (d) has a rate of of crystallinity which is substantially between 10% and 80%, and preferably substantially between 30% and 60%. Such crystallinity levels are also particularly suitable for performing bone filling.

L'invention concerne d'ailleurs de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant une étape de cristallisation partielle d'un condensat amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé.  The invention furthermore independently relates to a process for manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body, comprising a step of partial crystallization of an amorphous condensate, leading to the production of a partially crystallized biocompatible material. .

De préférence, l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité correspondant à une durée de biorésorption sensiblement comprise entre 12 et 18 mois, et de préférence sensiblement comprise entre 15 et 18 mois. Un tel matériau s'avère particulièrement bien adapté pour le comblement de rides et/ou l'augmentation tissulaire. La mise en oeuvre d'une cristallisation en deux étapes (ajout d'un agent nucléant puis activation de cet agent nucléant), qui permet de contrôler avec précision cette cristallisation et d'obtenir un phénomène de cristallisation efficace et rapide, avec un excellent contrôle du taux de cristallinité final et donc de la durée de biorésorption du matériau, constitue d'ailleurs une invention indépendante en tant que telle. En d'autres termes, l'invention concerne également, indépendamment des autres caractéristiques décrites dans ce qui précède, un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant d'une part une étape de mélange, éventuellement au sein d'un condensat, d'une substance biocompatible et d'un agent nucléant pour cette substance biocompatible, et B60369/FR d'autre part une étape d'activation de l'agent nucléant pour générer une cristallisation de la substance biocompatible, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé, et de préférence seulement partiellement cristallisé.  Preferably, step (d) is conducted such that said biocompatible material obtained at the end of step (d) has a degree of crystallinity corresponding to a bioresorption time substantially between 12 and 18 months, and of preferably substantially between 15 and 18 months. Such a material is particularly suitable for filling wrinkles and / or tissue augmentation. The implementation of a two-step crystallization (addition of a nucleating agent and activation of this nucleating agent), which makes it possible to precisely control this crystallization and to obtain an effective and rapid crystallization phenomenon, with excellent control the final crystallinity rate and therefore the bioresorption time of the material, is also an independent invention as such. In other words, the invention also relates, independently of the other characteristics described in the foregoing, to a process for manufacturing a biocompatible material implantable in a human or animal body, comprising on the one hand a mixing step, possibly on the other hand. in a condensate, a biocompatible substance and a nucleating agent for this biocompatible substance, and B60369 / FR on the other hand a step of activating the nucleating agent to generate a crystallization of the biocompatible substance, leading to obtaining a biocompatible material at least partially crystallized, and preferably only partially crystallized.

De préférence, l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant. En d'autres termes, dans cette variante particulièrement avantageuse de l'invention, la cristallisation est obtenue par ajout d'un ou plusieurs agent(s) nucléant(s), de préférence à base d'oxyde métallique, dans le condensat amorphe et par un traitement thermique du mélange condensat/agent nucléant. Par exemple, l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant à une température comprise entre sensiblement 35 C et 1000 C, et de façon encore plus préférentielle comprise entre sensiblement 300 et 900 C.  Preferably, step (d) of activation comprises heating the amorphous condensate containing the nucleating agent. In other words, in this particularly advantageous variant of the invention, the crystallization is obtained by adding one or more nucleating agent (s), preferably based on metal oxide, in the amorphous condensate and by heat treatment of the condensate / nucleating agent mixture. For example, the activation step (d) comprises heating the amorphous condensate containing the nucleating agent at a temperature of substantially between 35 ° C. and 1000 ° C., and still more preferably between substantially 300 ° C. and 900 ° C.

Dans ce mode de réalisation avantageux, le degré de cristallinité du 15 matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (c) dépend à la fois : - de la concentration en agent nucléant et de la température et de la durée du traitement thermique d'activation permettant l'apparition et la propagation du phénomène de cristallisation au sein du condensat contenant l'agent nucléant.  In this advantageous embodiment, the degree of crystallinity of the biocompatible material obtained at the end of step (c) depends both on: the concentration of nucleating agent and the temperature and the duration of the heat treatment activating the occurrence and propagation of the crystallization phenomenon in the condensate containing the nucleating agent.

20 Ainsi, il est aisé, selon ce mode de réalisation préféré du procédé conforme à l'invention, de piloter avec précision le degré de cristallinité, et donc le degré de biorésorption, du matériau final obtenu en sélectionnant une quantité d'agent nucléant et une température d'activation adaptées.  Thus, it is easy, according to this preferred embodiment of the process according to the invention, to control with precision the degree of crystallinity, and therefore the degree of bioresorption, of the final material obtained by selecting a quantity of nucleating agent and a suitable activation temperature.

Par exemple, un condensat amorphe à base de calcium contenant entre 10 25 et 20 % en poids de nucléant à base d'oxyde métallique, chauffé à une B60369/FR température comprise entre 300 et 700 C, permet d'obtenir un biomatériau présentant un taux de cristallinité compris sensiblement entre 30 et 50 %.  For example, an amorphous calcium-based condensate containing between 10 and 20% by weight of metal oxide nucleant, heated to a B60369 / FR temperature of between 300 and 700 C, provides a biomaterial having a crystallinity level substantially between 30 and 50%.

Le même condensat contenant cette fois entre 30 et 40 % de nucléant, s'il est chauffé également à une température comprise entre 300 et 700 C, permet quant à lui d'obtenir un biomatériau présentant un taux de cristallinité sensiblement supérieur à 50 !o.  The same condensate, this time containing between 30 and 40% of nucleant, if it is also heated at a temperature of between 300 and 700 ° C., makes it possible for it to obtain a biomaterial having a degree of crystallinity substantially greater than 50%. .

L'invention permet donc, de manière particulièrement avantageuse, de conférer un taux de cristallinité contrôlé à une substance, alors même que cette dernière est initialement complètement cristalline. En effet, la substance initialement cristalline est rendue amorphe, par la mise en oeuvre des étapes (a) et (b), puis recristallinisée de manière contrôlée par la mise en oeuvre des étapes (c) et (d). L'invention concerne donc également en tant que tel et de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant d'une part une étape dans laquelle on rend amorphe une substance biocompatible initialement cristalline pour obtenir une substance intermédiaire amorphe (de préférence par dissolution et précipitation, étant entendu que d'autres techniques peuvent être employées comme un traitement à très basse température, ou une projection à vitesse supersonique par exemple), et d'autre part une étape de cristallisation de la substance intermédiaire amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé, ladite étape de cristallisation étant de préférence effectuée par ajout d'agent nucléant et activation dudit agent nucléant par chauffage.  The invention therefore makes it possible, in a particularly advantageous manner, to confer a controlled degree of crystallinity on a substance, even though the latter is initially completely crystalline. Indeed, the initially crystalline substance is made amorphous, by the implementation of steps (a) and (b), then recrystallinized in a controlled manner by the implementation of steps (c) and (d). The invention thus also relates as such and independently to a process for producing a biocompatible material implantable in a human or animal body, comprising on the one hand a step in which an initially crystalline biocompatible substance is rendered amorphous to obtain an amorphous intermediate substance (preferably by dissolution and precipitation, it being understood that other techniques may be employed as a treatment at very low temperature, or a projection at supersonic speed for example), and secondly a crystallization step of the amorphous intermediate substance, leading to the production of a partially crystallized biocompatible material, said crystallization step being preferably carried out by adding nucleating agent and activating said nucleating agent by heating.

Avantageusement, le procédé conforme à l'invention comprend en outre une étape (e) de pulvérisation du matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) d'activation, ladite étape (e) conduisant à l'obtention d'une poudre biocompatible. La granulométrie de cette poudre, qui peut être 860369/FR macroscopique, microscopique, voire nanoscopique, est déterminée en fonction de l'utilisation finale de ladite poudre. Avantageusement, le procédé conforme à l'invention comprend également une étape (f) de mise en forme de cette poudre biocompatible, de préférence par frittage et/ou compactage.  Advantageously, the method according to the invention further comprises a step (e) of spraying the biocompatible material obtained at the end of the step (d) of activation, said step (e) leading to the obtaining of a biocompatible powder. The granulometry of this powder, which can be macroscopic, microscopic or even nanoscopic, is determined according to the end use of said powder. Advantageously, the process according to the invention also comprises a step (f) of shaping this biocompatible powder, preferably by sintering and / or compaction.

Par exemple, après réduction en poudre d'un biomatériau partiellement cristallisé obtenu à l'issue de l'étape (d), cette poudre est compactée et frittée à une température supérieure à 900 C, ce qui permet d'obtenir un bloc de matière susceptible d'être éventuellement usiné ou sculpté par la suite, pour des applications en chirurgie orthopédique ou en orthodontie.  For example, after reduction to a powder of a partially crystallized biomaterial obtained at the end of step (d), this powder is compacted and sintered at a temperature above 900 ° C., which makes it possible to obtain a block of material likely to be eventually machined or sculpted later, for applications in orthopedic surgery or orthodontics.

La poudre biocompatible peut être également mélangée avec un vecteur approprié pour permettre son injection en sous-cutané à l'aide d'une seringue. Dans ce cas, le procédé comprend avantageusement une étape (g) de mise en suspension de ladite poudre biocompatible dans un vecteur d'injection, ladite étape (g) conduisant ainsi à l'obtention d'une composition injectable. Par exemple, le vecteur d'injection peut comprendre une solution d'acide hyaluronique. Par exemple, une poudre à base de calcium obtenue à l'issue de l'étape (e) peut être mélangée avec une solution (par exemple une solution d'acide hyaluronique) ou un gel (par exemple un gel de carboxyméthylcellulose de sodium, de glycérine et d'eau) permettant de faciliter l'introduction, par injection, du produit dans l'organisme du patient. L'invention concerne d'ailleurs en tant que tel et de manière indépendante un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible injectable dans le corps humain ou animal, par exemple pour former un produit d'augmentation et/ou de comblement tissulaire (du genre produit de comblement de rides), ledit procédé comprenant : B60369/FR une étape de fabrication ou de fourniture d'un vecteur d'injection, lequel est par exemple constitué d'une solution visqueuse d'une substance biocompatible résorbable,  The biocompatible powder may also be mixed with a suitable carrier to allow subcutaneous injection with a syringe. In this case, the process advantageously comprises a step (g) of suspending said biocompatible powder in an injection vector, said step (g) thus leading to the production of an injectable composition. For example, the injection vector may comprise a hyaluronic acid solution. For example, a calcium-based powder obtained at the end of step (e) may be mixed with a solution (for example a hyaluronic acid solution) or a gel (for example a sodium carboxymethylcellulose gel, glycerin and water) to facilitate the introduction, by injection, of the product into the body of the patient. The invention moreover relates as such and independently to a process for producing a biocompatible injectable material in the human or animal body, for example to form a tissue augmentation and / or filling product (of the wrinkle-filling product), said method comprising: a step of manufacturing or providing an injection vector, which is for example constituted by a viscous solution of a resorbable biocompatible substance,

une étape de fabrication ou de fourniture d'une poudre d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé (présentant par exemple un taux de cristallinité compris entre 5% et 80%, et de manière encore plus préférentielle entre 10% et 60%), ladite poudre pouvant être obtenue par exemple par le procédé décrit dans ce qui précède,  a step of manufacturing or supplying a powder of a partially crystallized biocompatible material (having for example a degree of crystallinity of between 5% and 80%, and still more preferably between 10% and 60%), said powder obtainable for example by the method described in the foregoing,

et une étape de mélange de ladite poudre avec le vecteur d'injection, de manière à mettre en suspension la poudre dans le vecteur.  and a step of mixing said powder with the injection vector, so as to suspend the powder in the vector.

De préférence, le taux de cristallinité de la poudre est déterminé pour que ladite poudre présente une durée de biorésorption comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et soit en particulier sensiblement égale à 15 mois. De préférence, la poudre est formée de particules dont le diamètre est sensiblement compris entre 5 et 300 micromètres, et de façon encore plus préférentielle entre 10 et 200 micromètres.  Preferably, the degree of crystallinity of the powder is determined so that said powder has a bioresorption time of substantially between 12 and 18 months, and in particular substantially equal to 15 months. Preferably, the powder is formed of particles whose diameter is substantially between 5 and 300 microns, and even more preferably between 10 and 200 microns.

Bien évidemment, l'invention concerne également en tant que tel un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, qui n'est de préférence que partiellement cristallin, susceptible d'être obtenu par le procédé conforme à l'invention décrit dans ce qui précède, ledit matériau étant de préférence obtenu par ce procédé.  Of course, the invention also relates as such to a biocompatible material implantable in a human or animal body, which is preferably only partially crystalline, obtainable by the method according to the invention described in what preceding, said material being preferably obtained by this method.

L'invention concerne en particulier un matériau biocompatible implantable, de préférence partiellement cristallin, obtenu par le procédé conforme à l'invention, et dont les propriétés physico-chimiques sont spécialement adaptées pour être utilisées dans l'une ou l'autre des applications suivantes : comblement osseux, chirurgie dentaire, neurochirurgie, chirurgie  The invention particularly relates to an implantable, preferably partially crystalline, biocompatible material obtained by the process according to the invention, the physicochemical properties of which are especially suitable for use in one or the other of the following applications: : bone filling, dental surgery, neurosurgery, surgery

860369/FR orthopédique, chirurgie urologique (reflux vésico-urétral et incontinence urinaire féminine), marquage radiographique de tissus, réparation des cordes vocales, augmentation cranio-faciale, chirurgie esthétique et notamment comblement des rides, ophtamologie, cette liste n'étant pas limitative.  860369 / FR orthopedic, urological surgery (vesico-urethral reflux and female urinary incontinence), radiographic tissue marking, vocal cord repair, cranio-facial augmentation, cosmetic surgery and in particular wrinkle filling, ophtamology, this list not being exhaustive .

L'invention concerne en particulier en tant que tel un matériau qui comprend une poudre partiellement cristalline dispersée dans un vecteur d'injection pour former un matériau injectable d'augmentation et/ou de comblement tissulaire.  In particular, the invention relates to a material which comprises a partially crystalline powder dispersed in an injection vector to form an injectable tissue augmentation and / or filling material.

Par exemple, dans le cas d'un matériau injectable destiné au comblement de rides et/ou à l'augmentation tissulaire, le taux de cristallinité du matériau conforme à l'invention sera choisi pour conférer audit matériau une durée de biorésorption (biodégradabilité au sein de l'organisme) comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et de préférence sensiblement comprise entre 15 et 18 mois.  For example, in the case of an injectable material for filling wrinkles and / or tissue augmentation, the degree of crystallinity of the material according to the invention will be chosen to impart to said material a duration of bioresorption (biodegradability within of the organism) between substantially 12 and 18 months, and preferably substantially between 15 and 18 months.

L'invention concerne notamment en tant que tel un matériau biocompatible de comblement et/ou d'augmentation tissulaire partiellement cristallin, quelle que soit sa consistance (solide, liquide, pâteuse, pulvérulente). De préférence, le taux de cristallinité dudit matériau est compris entre 5% et 80%, et de manière encore plus préférentielle entre 10% et 60%. Avantageusement, ce taux de cristallinité est choisi pour que ledit matériau présente une durée de biorésorption comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et soit en particulier sensiblement égale à 15 mois. Une telle durée de biorésorption permet d'obtenir un effet plastique et/ou fonctionnel pendant une durée significative, tout en garantissant une biodégradation complète du matériau dans un délai raisonnable, inférieur à 2 ans, ce qui peut apparaître comme un gage de sécurité aux yeux du patient qui pourrait être effrayé, à juste titre ou non, à l'idée d'introduire dans son corps un implant permanent. B60369/FR L'invention concerne en particulier en tant que tel un matériau biocompatible injectable dans le corps humain ou animal, par exemple pour former un produit d'augmentation et/ou de comblement tissulaire (du genre produit de comblement de rides), ledit matériau comprenant : un vecteur d'injection, lequel est par exemple constitué d'une solution visqueuse d'une substance biocompatible résorbable, une poudre d'un matériau biocompatible partiellement cristallisé (présentant par exemple un taux de cristallinité compris entre 5% et 80%, et de manière encore plus préférentielle entre 10% et 60%), ladite poudre pouvant être obtenue par exemple par le procédé décrit dans ce qui précède,  The invention particularly relates as such to a biocompatible material for filling and / or partially crystalline tissue augmentation, regardless of its consistency (solid, liquid, pasty, powdery). Preferably, the degree of crystallinity of said material is between 5% and 80%, and even more preferably between 10% and 60%. Advantageously, this degree of crystallinity is chosen so that said material has a bioresorption time of substantially between 12 and 18 months, and in particular substantially equal to 15 months. Such a bioresorption time makes it possible to obtain a plastic and / or functional effect for a significant duration, while ensuring complete biodegradation of the material within a reasonable period of time, of less than 2 years, which may appear to be a guarantee of safety to the eyes. of the patient who might be frightened, rightly or not, at the thought of introducing into his body a permanent implant. In particular, the invention relates as such to a biocompatible material injectable in the human or animal body, for example to form a tissue augmentation and / or filling product (of the wrinkle-filling product type), said material comprising: an injection vector, which consists, for example, of a viscous solution of a resorbable biocompatible substance, a powder of a partially crystallized biocompatible material (for example having a degree of crystallinity of between 5% and 80% and even more preferably between 10% and 60%), said powder obtainable for example by the method described in the foregoing,

ladite poudre étant mélangée avec le vecteur d'injection, de manière à ce que la poudre soit en suspension dans le vecteur. De préférence, le taux de cristallinité de la poudre est déterminé pour que ladite poudre présente une durée de biorésorption comprise entre sensiblement 12 et 18 mois, et soit en particulier sensiblement égale à 15 mois. De préférence, la poudre est formée de particules dont le diamètre est sensiblement compris entre 5 et 300 micromètres, et de façon encore plus préférentielle entre 10 et 200 micromètres.  said powder being mixed with the injection vector, so that the powder is suspended in the vector. Preferably, the degree of crystallinity of the powder is determined so that said powder has a bioresorption time of substantially between 12 and 18 months, and in particular substantially equal to 15 months. Preferably, the powder is formed of particles whose diameter is substantially between 5 and 300 microns, and even more preferably between 10 and 200 microns.

Les exemples qui suivent, fournis à titre purement illustratif et non limitatif, permettent d'illustrer encore plus précisément l'invention.  The examples which follow, provided for purely illustrative and non-limiting purposes, make it possible to illustrate the invention even more precisely.

Exemple 1 Etape (a) :Example 1 Step (a):

On prépare un solvant, par mélange d'eau et d'alcool éthylique (4 moles 25 d'eau pour 1 mole d'alcool). On prépare également une substance B60369/FR biocompatible de composition suivante : nitrate de calcium, chlorure de magnésium, carbonate de potassium et chlorure de sodium. L'étape (c) est mise en oeuvre au cours de l'étape (a), c'est à dire qu'on ajoute à la substance biocompatible précitée un agent nucléant constitué de tétraéthyl de silicium. On obtient à l'issue de l'étape (c) une poudre de composition suivante : nitrate de calcium : 55 % en poids, chlorure de magnésium : 10% en poids, carbonate de potassium : 2,5% en poids, chlorure de sodium : 2,5% en poids, tétraéthyl de silicium : 30% en poids. On place le solvant (solution aqueuse d'alcool éthylique) dans un récipient puis on fait apparaître et on maintient un vortex dans le solvant à l'aide d'un agitateur magnétique.  A solvent is prepared by mixing water and ethyl alcohol (4 moles of water per 1 mole of alcohol). A biocompatible substance B60369 / FR of the following composition is also prepared: calcium nitrate, magnesium chloride, potassium carbonate and sodium chloride. Step (c) is carried out during step (a), that is to say that the aforementioned biocompatible substance is added a nucleating agent consisting of tetraethyl silicon. At the end of step (c), a powder of the following composition is obtained: calcium nitrate: 55% by weight, magnesium chloride: 10% by weight, potassium carbonate: 2.5% by weight, chloride of sodium: 2.5% by weight, tetraethyl silicon: 30% by weight. The solvent (aqueous solution of ethyl alcohol) is placed in a vessel and a vortex is made to appear and maintained in the solvent using a magnetic stirrer.

On disperse alors la poudre précitée obtenue à l'issue de l'étape (c) dans le solvant tourbillonnant, ce qui conduit à la dissolution de la poudre dans le solvant. On obtient ainsi une solution intermédiaire. Etape (b) : On ajoute à la solution intermédiaire de l'acide phosphorique (sous-étape (b')) en quantité suffisante pour obtenir une précipitation de la solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe coexistant avec un résidu de solvant. B60369/FR Etape (h) :  The above-mentioned powder obtained at the end of step (c) is then dispersed in the swirling solvent, which leads to the dissolution of the powder in the solvent. An intermediate solution is thus obtained. Step (b): Phosphoric acid (sub-step (b ')) is added to the intermediate solution in an amount sufficient to precipitate the intermediate solution, resulting in an amorphous condensate coexisting with a solvent residue. B60369 / FR Step (h):

On élimine le résidu de solvant par traitement thermique à 150 C (évaporation du résidu de solvant).  The solvent residue is removed by heat treatment at 150 ° C. (evaporation of the solvent residue).

On ne dispose plus ainsi, à l'issue de l'étape (h), que du condensat amorphe seul.  Thus, at the end of step (h), only amorphous condensate alone is available.

Etape (d) :Step (d):

On chauffe le condensat à une température comprise entre sensiblement 350 C et 450 C pendant environ une heure, de manière à provoquer une cristallisation partielle du condensat.  The condensate is heated to a temperature of substantially 350 C to 450 C for about one hour, so as to cause partial crystallization of the condensate.

On obtient ainsi un matériau biocompatible implantable préséntant un taux de cristallinité d'environ 50%. Exemple 2  An implantable biocompatible material is thus obtained with a crystallinity level of about 50%. Example 2

L'exemple 2 est mené strictement de la même façon que l'exemple 1, avec les deux seules différences suivantes :  Example 2 is carried out strictly in the same way as Example 1, with the only two following differences:

1) Dans l'étape (a), la poudre obtenue à l'issue de l'étape (c) présente la composition suivante : nitrate de calcium : 45 % en poids, chlorure de magnésium : 10% en poids, carbonate de potassium : 2,5% en poids, chlorure de sodium : 2,5% en poids, B60369/FR 24 - tétraéthyl de silicium : 45% en poids.  1) In step (a), the powder obtained at the end of step (c) has the following composition: calcium nitrate: 45% by weight, magnesium chloride: 10% by weight, potassium carbonate : 2.5% by weight, sodium chloride: 2.5% by weight, B60369 / FR 24 - tetraethyl silicon: 45% by weight.

2) Dans l'étape (d), on chauffe le condensat à une température de 750 C pendant environ deux heures, de manière à provoquer une cristallisation partielle du condensat. On obtient ainsi un matériau biocompatible implantable présentant un taux de cristallinité d'environ 75%.  2) In step (d), the condensate is heated at a temperature of 750 ° C. for about two hours, so as to cause a partial crystallization of the condensate. An implantable biocompatible material having a degree of crystallinity of about 75% is thus obtained.

Exemple 3Example 3

L'exemple 3 est mené strictement de la même façon que l'exemple 1, avec les deux seules différences suivantes :  Example 3 is carried out strictly in the same way as Example 1, with the only two following differences:

1) Dans l'étape (a), la poudre obtenue à l'issue de l'étape (c) présente la composition suivante : nitrate de calcium : 45 % en poids, chlorure de magnésium : 5% en poids, - carbonate de potassium : 2,5% en poids, chlorure de sodium : 2,5% en poids, - tétraéthyl de silicium : 45% en poids. 2) Dans l'étape (d), on chauffe le condensat à une température de 850 C pendant environ deux heures, de manière à provoquer une cristallisation partielle du condensat. On obtient ainsi un matériau biocompatible implantable présentant un taux de cristallinité d'environ 90%.  1) In step (a), the powder obtained after step (c) has the following composition: calcium nitrate: 45% by weight, magnesium chloride: 5% by weight, potassium: 2.5% by weight, sodium chloride: 2.5% by weight, - tetraethyl silicon: 45% by weight. 2) In step (d), the condensate is heated at a temperature of 850 ° C for about two hours, so as to cause partial crystallization of the condensate. An implantable biocompatible material having a degree of crystallinity of about 90% is thus obtained.

Exemple 4Example 4

Le matériau biocompatible implantable obtenu dans l'un ou l'autre des exemples 1 à 3 ci-avant est réduit en poudre fine, par exemple selon une granulométrie comprise entre 5 et 200 micromètres. Cette poudre est mise B60369/FR en suspension dans une solution visqueuse d'acide hyaluronique formant vecteur d'injection. On obtient ainsi une composition injectable destinée à être utilisée en chirurgie plastique et esthétique (comblement et/ou augmentation tissulaire).  The implantable biocompatible material obtained in one or the other of Examples 1 to 3 above is reduced to a fine powder, for example with a particle size of between 5 and 200 microns. This powder is put in suspension in a viscous solution of hyaluronic acid forming injection vector. An injectable composition is thus obtained for use in plastic and cosmetic surgery (filling and / or tissue augmentation).

Exemple 5 Le matériau biocompatible implantable obtenu dans l'un ou l'autre des exemples 1 à 3 ci-avant est réduit en poudre fine, par exemple selon une granulométrie comprise entre 5 et 200 micromètres. Ces fines particules sont ensuite immergées dans une solution d'acide hyaluronique non animal pendant 24h. Les particules sont ainsi chacune imprégnées d'une pellicule d'acide hyaluronique. Ces particules revêtues d'acide hyaluronique sont ensuite séchées et lyophilisées, puis compactées sous une pression d'environ 4000 bars. On obtient ainsi un matériau destiné à être utilisé en chirurgie orthopédique et en orthodontie.  Example 5 The implantable biocompatible material obtained in either of Examples 1 to 3 above is reduced to a fine powder, for example with a particle size of between 5 and 200 microns. These fine particles are then immersed in a non-animal hyaluronic acid solution for 24 hours. The particles are thus each impregnated with a film of hyaluronic acid. These particles coated with hyaluronic acid are then dried and lyophilized, and then compacted under a pressure of about 4000 bar. This produces a material for use in orthopedic surgery and orthodontics.

B60369/FRB60369 / EN

Claims (12)

REVENDICATIONS 1 Procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal comprenant : - une étape (a) de dispersion d'au moins une substance biocompatible dans un solvant, conduisant à l'obtention d'une solution intermédiaire, - une étape (b) de précipitation de ladite solution intermédiaire, conduisant à l'obtention d'un condensat amorphe de ladite substance biocompatible, - une étape (c) de mélange de la substance biocompatible avec au moins un agent nucléant de cette substance biocompatible, - une étape (d) d'activation de l'agent nucléant pour générer l'apparition d'un phénomène de cristallisation au sein dudit condensat amorphe, conduisant à l'obtention d'un matériau biocompatible au moins partiellement cristallisé.  A process for producing a biocompatible material implantable in a human or animal body comprising: a step (a) of dispersing at least one biocompatible substance in a solvent, resulting in the production of an intermediate solution; step (b) of precipitating said intermediate solution, resulting in obtaining an amorphous condensate of said biocompatible substance, - a step (c) of mixing the biocompatible substance with at least one nucleating agent of this biocompatible substance, a step (d) of activating the nucleating agent to generate the appearance of a crystallization phenomenon in said amorphous condensate, leading to the production of a biocompatible material at least partially crystallized. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend un alcool.  2 - Process according to claim 1 characterized in that the solvent used in step (a) comprises an alcohol. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant mis en oeuvre dans l'étape (a) comprend de l'alcool éthylique et/ou de l'alcool méthylique.  3 - Process according to claim 2 characterized in that the solvent used in step (a) comprises ethyl alcohol and / or methyl alcohol. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le solvant comprend de l'eau. B60369/FR  4 - Process according to one of claims 1 to 3 characterized in that the solvent comprises water. B60369 / EN 5 - Procédé selon les revendications 3 et 4 caractérisé en ce que le solvant comprend une solution aqueuse en milieu éthylique et/ou méthylique.  5 - Process according to claims 3 and 4 characterized in that the solvent comprises an aqueous solution in ethyl and / or methyl medium. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'étape (a) comprend une sous-étape (a') d'agitation du solvant pour favoriser l'homogénéité de la dispersion de la substance biocompatible.  6 - Process according to one of claims 1 to 5 characterized in that step (a) comprises a sub-step (a ') stirring of the solvent to promote the homogeneity of the dispersion of the biocompatible substance. 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'au cours de la sous-étape (a') d'agitation, un vortex est généré au sein du solvant.  7 - Process according to claim 6 characterized in that during the substep (a ') stirring, a vortex is generated in the solvent. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que ladite substance biocompatible mise en oeuvre dans l'étape (a) comprend au moins du calcium et/ou au moins un dérivé du calcium.  8 - Process according to one of claims 1 to 7 characterized in that said biocompatible substance used in step (a) comprises at least calcium and / or at least one calcium derivative. 9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que ladite substance biocompatible est majoritairement constituée de calcium et/ou d'au moins un dérivé du calcium.  9 - Process according to claim 8 characterized in that said biocompatible substance is mainly composed of calcium and / or at least one calcium derivative. 10 -Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que ladite substance biocompatible est majoritairement constituée de carbonate de calcium et/ou de nitrate de calcium.  10 -Procédé according to claim 9 characterized in that said biocompatible substance is mainly composed of calcium carbonate and / or calcium nitrate. 11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que l'étape (c) est mise en oeuvre avant ou pendant l'étape (a), de façon que la solution intermédiaire contienne ledit agent nucléant.  11 - Method according to one of claims 1 to 10 characterized in that step (c) is carried out before or during step (a), so that the intermediate solution contains said nucleating agent. 12 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que l'étape (c) est mise en oeuvre après l'étape (b) de façon que le condensat amorphe contienne ledit agent nucléant. B 60369/FR-Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'étape (c) est menée de façon que le condensat amorphe contienne entre sensiblement 10% et 60% en poids d'agent nucléant. 14 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé en ce que ledit agent nucléant est à base d'au moins un oxyde métallique. 15 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'agent nucléant comprend au moins un oxyde de titane et/ou un oxyde de silicium et/ou un oxyde de zirconium. 16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé en ce que l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant. 17 -Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant à une température comprise entre sensiblement 35 C et 1000 C. 18 -Procédé selon la revendication 17 caractérisé en ce que l'étape (d) d'activation comprend un chauffage du condensat amorphe contenant l'agent nucléant à une température comprise entre sensiblement 300 C et 900 C. 19 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé en ce que la substance biocompatible destinée à être dispersée dans le solvant au cours de l'étape (a) présente un caractère sensiblement cristallin. B60369/FR20 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé en ce que l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) ne soit que partiellement cristallisé. 21 -Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité qui est compris sensiblement entre 10 et 80%, et de préférence sensiblement entre 30 et 60%. 22 - Procédé selon la revendication 20 ou 21 caractérisé en ce que l'étape (d) est menée de façon que ledit matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d) présente un taux de cristallinité correspondant à une durée de biorésorption sensiblement comprise entre 12 et 18 mois, et de préférence sensiblement comprise entre 15 et 18 mois. 23 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 22 caractérisé en ce que l'étape (d) est postérieure à l'étape (b). 24 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 23 caractérisé en ce que le matériau biocompatible obtenu à l'issu de l'étape (d) ne comprend pas de phosphate de calcium. 25 Procédé selon l'une des revendications 1 à 24 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (e) de pulvérisation du matériau biocompatible obtenu à l'issue de l'étape (d), conduisant à l'obtention d'une poudre biocompatible. 26 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (f) de mise en forme de ladite poudre biocompatible, de préférence par frittage et/ou compactage. B60369/FR27 -Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (g) de mise en suspension de ladite poudre biocompatible dans un vecteur d'injection, ladite étape (g) conduisant ainsi à l'obtention d'une composition injectable. 28 -Procédé selon la revendication 27 caractérisé en ce que le vecteur d'injection comprend une solution d'acide hyaiuronique. 29 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 28 caractérisé en ce que ladite étape (b) de précipitation comprend une sous-étape (b') d'ajout, à ladite solution intermédiaire, d'un acide et/ou d'une base. 30 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 29 caractérisé en ce qu'il comprend une étape (h), postérieure à l'étape (b), d'élimination, par exemple par traitement thermique, du résidu de solvant éventuellement coexistant avec le condensat à l'issue de l'étape (b). 31 -Procédé selon l'une des revendications 1 à 30 caractérisé en ce qu'il 15 constitue un procédé de fabrication d'un matériau biocompatible implantable destiné à être utilisé dans l'une des applications suivantes : - comblement des rides et sillons de la peau, - traitement des défauts consécutifs à une rhinoplastie, - remodelage des lèvres, 20 - augmentation cranio-faciale, - remodelage du philtrum, - comblement osseux, -orthodontie, - neuro-chirurgie, 860369/FR- chirurgie orthopédique, -chirurgie urologique - chirurgie ophtalmique, - plastie des cordes vocales, - marquage radiographique de tissus biologiques, - traitement des troubles du point G. 32 -Matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal obtenu par le procédé conforme à l'une des revendications 1 à 31. 33 - Matériau biocompatible implantable dans un corps humain ou animal, susceptible d'être obtenu par le procédé conforme à l'une des revendications 1 à 31, caractérisé en ce qu'il comprend une poudre partiellement cristalline dispersée dans un vecteur d'injection pour former un matériau injectable d'augmentation et/ou de comblement tissulaire. B60369/FR  12 -Procédé according to one of claims 1 to 10 characterized in that step (c) is carried out after step (b) so that the amorphous condensate contains said nucleating agent. B 60369 / FR-Process according to one of claims 1 to 12 characterized in that step (c) is conducted so that the amorphous condensate contains between substantially 10% and 60% by weight of nucleating agent. 14 -Procédé according to one of claims 1 to 13 characterized in that said nucleating agent is based on at least one metal oxide. 15 - Process according to claim 14 characterized in that the nucleating agent comprises at least one titanium oxide and / or a silicon oxide and / or a zirconium oxide. 16 - Method according to one of claims 1 to 15 characterized in that the step (d) of activation comprises heating the amorphous condensate containing the nucleating agent. 17 -Procédé according to claim 16 characterized in that the step (d) of activation comprises heating the amorphous condensate containing the nucleating agent at a temperature between substantially 35 C and 1000 C. 18 -Procédé according to claim 17 characterized in that the activation step (d) comprises heating the amorphous condensate containing the nucleating agent at a temperature of substantially 300 ° C to 900 ° C. 19 -Method according to one of claims 1 to 18, characterized in that that the biocompatible substance to be dispersed in the solvent during step (a) has a substantially crystalline character. B60369 / FR20 -Procédé according to one of claims 1 to 19 characterized in that step (d) is conducted so that said biocompatible material obtained at the end of step (d) is only partially crystallized. 21 -Procédé according to claim 20 characterized in that step (d) is conducted such that said biocompatible material obtained at the end of step (d) has a degree of crystallinity which is substantially between 10 and 80 %, and preferably substantially between 30 and 60%. 22 - Process according to claim 20 or 21 characterized in that step (d) is conducted such that said biocompatible material obtained at the end of step (d) has a degree of crystallinity corresponding to a duration of bioresorption substantially between 12 and 18 months, and preferably substantially between 15 and 18 months. 23 -Procédé according to one of claims 1 to 22 characterized in that step (d) is subsequent to step (b). 24 -Procédé according to one of claims 1 to 23 characterized in that the biocompatible material obtained at the end of step (d) does not comprise calcium phosphate. Process according to one of Claims 1 to 24, characterized in that it comprises a step (e) of spraying the biocompatible material obtained at the end of stage (d), leading to the production of a powder biocompatible. 26 - Process according to claim 25 characterized in that it comprises a step (f) of shaping said biocompatible powder, preferably by sintering and / or compaction. B60369 / FR27 -Procédé according to claim 25 characterized in that it comprises a step (g) of suspending said biocompatible powder in an injection vector, said step (g) thus leading to the obtaining of a injectable composition. 28 -Procédé according to claim 27 characterized in that the injection vector comprises a hyaiuronic acid solution. 29 -Procédé according to one of claims 1 to 28 characterized in that said step (b) of precipitation comprises a substep (b ') of adding, to said intermediate solution, an acid and / or a base. 30 -Procédé according to one of claims 1 to 29 characterized in that it comprises a step (h), subsequent to step (b), removal, for example by heat treatment, of the solvent residue possibly coexisting with the condensate at the end of step (b). 31 -Procédé according to one of claims 1 to 30 characterized in that it constitutes a method of manufacturing an implantable biocompatible material for use in one of the following applications: - filling wrinkles and grooves of the skin, - treatment of defects following rhinoplasty, - remodeling of the lips, 20 - craniofacial augmentation, - remodeling of the philtrum, - bone filling, - orthodontics, - neuro-surgery, 860369 / FR - orthopedic surgery, - urological surgery - ophthalmic surgery, - vocal fold plasty, - radiographic marking of biological tissue, - treatment of G-spot disorders. 32 - Biocompatible material implantable in a human or animal body obtained by the process according to one of claims 1 to 31 33 - Biocompatible material implantable in a human or animal body, obtainable by the method according to one of claims 1 to 31, characterized in that it comprises a partially crystalline powder dispersed in an injection vector to form an injectable tissue augmentation and / or filling material. B60369 / EN
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