FR2901704A1 - USE OF AZASETRON FOR THE TREATMENT OF ROSACEA AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents

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Jean Dominique Pierret
Fabrizio Folfi
Christian Loesche
Nadege Tremel
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Abstract

L'invention concerne l'utilisation de l'azasetron ou de ses sels en tant que principe actif dans une composition pharmaceutique, plus particulièrement dermatologique. De préférence, la composition est appliquée par voie topique. Elle est destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée.The invention relates to the use of azasetron or its salts as active principle in a pharmaceutical composition, more particularly dermatological. Preferably, the composition is applied topically. It is intended for the treatment and / or prevention of rosacea.

Description

L'invention concerne l'utilisation de l'azasetron ou de ses sels en tantThe invention relates to the use of azasetron or its salts as

que principe actif dans une composition pharmaceutique, plus particulièrement dermatologique, destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée.  active ingredient in a pharmaceutical composition, more particularly dermatological, for the treatment and / or prevention of rosacea.

L'azasetron, ou N-(1-azabicyclo(2,2,2)oct-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine-8-carboxamide, est un composé déjà connu et notamment décrit et revendiqué dans le brevet européen EP0313393. L'azasetron est un antagoniste du récepteur neuronal 5HT3 associé aux neurones périphériques, tels que les nerfs sensoriels de la peau, et aux neurones centraux. En particulier, l'azasetron est approuvé pour traiter les nausées et les vomissements, le syndrome du colon irritable (IBS).Azasetron, or N- (1-azabicyclo (2,2,2) oct-3-yl) -6-chloro-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine 8-carboxamide, is a compound already known and in particular described and claimed in European Patent EP0313393. Azasetron is a 5HT3 neuronal receptor antagonist associated with peripheral neurons, such as sensory nerves of the skin, and central neurons. In particular, azasetron is approved to treat nausea and vomiting, irritable bowel syndrome (IBS).

De manière plus générale dans "Physiology and pathophysiology of the 5-HT3 receptor' Farber L et al. - Scand J Rheumatol Suppl. 2004;(119):2-8, les effets des antagonistes des récepteurs de 5HT3 ont été décrits dans les pathologies suivantes : les troubles intestinaux (en particulier dans le traitement du syndrome du colon irritable et de la diarrhée) ; les troubles cardiaques ; les troubles liés au système nerveux central tels que l'anxiété, la dépendance à une drogue, les troubles des fonctions cognitives et thermorégulatrices, de la perception de la douleur (nociception) en particulier dans le cas de l'arthrite rhumatoïde, des affections des tendons, des douleurs des muscles faciaux ; le syndrome de fatigue chronique et certaines formes de prurit. Des effets analgésiques de longue durée (par injection locale ou intra articulaire) ont également été décrits.  More generally in "Physiology and pathophysiology of the 5-HT3 receptor Farber L et al., Scand J Rheumatol Suppl 2004; (119): 2-8, the effects of 5HT3 receptor antagonists have been described in the literature. following disorders: intestinal disorders (particularly in the treatment of irritable bowel syndrome and diarrhea), cardiac disorders, central nervous system disorders such as anxiety, drug dependence, disorders of function cognitive and thermoregulatory effects, pain perception (nociception) especially in the case of rheumatoid arthritis, tendon diseases, facial muscle pain, chronic fatigue syndrome and some forms of pruritus. long-term (by local or intra-articular injection) have also been described.

Il n'existe cependant aucune donnée publiée relative à l'utilisation de l'azasetron pour le traitement et/ou la prévention de la rosacée.  However, there are no published data on the use of azasetron for the treatment and / or prevention of rosacea.

Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou la prévention de la rosacée, de préférence par voie orale ou topique.  Thus, the present invention relates to the use of an effective amount of at least one compound selected from azasetron and its salts for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of rosacea, preferably orally or topically.

La présente invention a pour second objet une composition pharmaceutique, de préférence pour application topique, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels.  The present invention has the second object a pharmaceutical composition, preferably for topical application, comprising, in a pharmaceutically acceptable vehicle, an effective amount of at least one compound selected from azasetron and its salts.

Par quantité efficace on entend une quantité suffisante pour prévenir et/ou traiter la rosacée, de préférence par voie orale ou topique.  By effective amount is meant an amount sufficient to prevent and / or treat rosacea, preferably orally or topically.

De plus, la présente invention a également pour objet une nouvelle méthode de traitement et/ou de prévention de la rosacée, de préférence par voie orale ou topique, en administrant par voie orale ou appliquant de manière topique une composition pharmaceutique comprenant de l'azasetron ou ses sels.  In addition, the present invention also relates to a novel method of treating and / or preventing rosacea, preferably orally or topically, by orally administering or topically applying a pharmaceutical composition comprising azasetron or its salts.

Par sels de l'azasetron on entend ses sels ioniques pharmaceutiquement acceptables, de préférence sa forme chlorhydrate (azasetron HCI ou chlorhydrate de N-(1 -azabicyclo(2 ,2 ,2)oct-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2 H-1 ,4-benzoxazine-8-carboxamide).  By salts of azasetron is meant its pharmaceutically acceptable ionic salts, preferably its hydrochloride form (azasetron HCl or N- (1-azabicyclo (2,2,2) oct-3-yl) -6-chloro-4 hydrochloride. -methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxamide).

La rosacée est une dermatose inflammatoire commune, mais très visible, chronique et progressive. Ses causes sont peu connues. Elle peut conduire à des déformations significatives du visage, des complications oculaires et des troubles émotionnels graves en particulier de détresse.  Rosacea is a common, but highly visible, chronic and progressive inflammatory dermatosis. Its causes are little known. It can lead to significant deformities of the face, eye complications and serious emotional disorders especially distress.

Une revue de classification standard de la rosacée a été publiée en juin 2004 dans le Journal of the American Academy of Dermatology . Cette classification a été développée par le National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea et revue par les experts de la rosacée du monde entier. Elle décrit les caractéristiques, ou signes et symptômes, ou encore manifestations, primaires et secondaires de la rosacée (décrites ci-dessous) et reconnaît 4 modèles de signes et symptômes liés à la rosacée, désignés en sous- types :  A standard classification review of rosacea was published in June 2004 in the Journal of the American Academy of Dermatology. This classification was developed by the National Rosacea Society Expert Committee on Classification and Staging of Rosacea and reviewed by rosacea experts around the world. It describes the characteristics, or signs and symptoms, or manifestations, primary and secondary, of rosacea (described below) and recognizes 4 patterns of signs and symptoms related to rosacea, designated in subtypes:

Sous-type 1 : la rosacée érythematotélangiectasique Le sous-type 1 est caractérisé par le rougissement et un érythème persistant sur les parties médianes du visage. La télangiectasie est une caractéristique commune mais non essentielle pour le diagnostic.  Subtype 1: erythematotelangiectatic rosacea Subtype 1 is characterized by reddening and persistent erythema on the middle parts of the face. Telangiectasia is a common but not essential feature of diagnosis.

Sous-type 2 : la rosacée papulopustuleuse Le sous-type 2 comprend un érythème persistant au centre du visage avec des papules et/ou pustules transitoires distribués sur les parties médianes du visage. Des sensations de brûlures et de picotements peuvent également apparaître.  Subtype 2: papulopustular rosacea Subtype 2 includes persistent erythema in the center of the face with transient papules and / or pustules distributed over the middle parts of the face. Burning and tingling sensations may also appear.

Sous-type 3 : la rosacée phymateuse Ce sous-type peut comprendre un épaississement de la peau, l'apparition de nodularités irrégulières de surface, et une augmentation de volume d'une partie du visage. La rosacée phymateuse survient généralement comme rhinophyma (au niveau du nez) mais elle peut apparaître ailleurs, par exemple au niveau du menton, du front, des joues ou des oreilles. Des follicules ouverts peuvent apparaître dans la zone phymateuse. Des signes de télangiectasie peuvent être présents.  Subtype 3: Phosphate Rosacea This subtype may include thickening of the skin, appearance of irregular surface nodularities, and increased volume of part of the face. Phymatous rosacea usually occurs as rhinophyma (in the nose) but may appear elsewhere, for example in the chin, forehead, cheeks or ears. Open follicles may appear in the phymatous zone. Signs of telangiectasia may be present.

Sous-type 4: la rosacée oculaire La rosacée oculaire peut comprendre, au niveau de l'oeil, une apparence humide (larmoiement excessif) ou injectée (hyperémie de la conjonctive interpalpébrale), une sensation de corps étranger, une sensation de brûlure ou de picotement, de sécheresse, de prurit, une photophobie, une vision floue, de la télangiectasie au niveau des conjonctives et des marges des paupières, ou un érythème périoculaire et de la paupière. Une blépharite, de la conjonctivite et des irrégularités au niveau de la paupière peuvent aussi apparaître. Un dysfonctionnement des glandes de Meibomius sous la forme d'un chalazion, ou une infection chronique se manifestant par un orgelet sont communs. Certains patients peuvent perdre la vision suite à des complications au niveau de la cornée (kératite ponctuée, infiltrats cornéens, ulcères, ou kératite marginale).  Subtype 4: ocular rosacea Ocular rosacea may include, in the eye, a wet (excessive tearing) or injected (hyperemia of the interpalbral conjunctiva) appearance, foreign body sensation, burning or burning sensation. tingling, dryness, pruritus, photophobia, blurred vision, conjunctival telangiectasia and margins of the eyelids, or periocular and eyelid erythema. Blepharitis, conjunctivitis and irregularities in the eyelid may also occur. Meibomian gland dysfunction in the form of a chalazion, or chronic infection manifested by a stye is common. Some patients may lose vision due to corneal complications (punctate keratitis, corneal infiltrates, ulcers, or marginal keratitis).

L'érythème et la télangiectasie dans la partie médiane du visage sont prédominants dans les stades précoces de la rosacée. Cela progresse en infiltrats inflammatoires chroniques avec des papules et pustules dans la partie médiane du visage. Un oedème facial chronique ou persistant peut également apparaître. Certains patients développent un rhinophyma, c'est-à-dire une hypertrophie du tissu conjonctif et des glandes sébacées du nez qui est visible du fait de petites bosselures sur le nez.  Erythema and telangiectasia in the middle part of the face are predominant in the early stages of rosacea. This progresses to chronic inflammatory infiltrates with papules and pustules in the middle part of the face. Chronic or persistent facial edema may also appear. Some patients develop rhinophyma, that is, hypertrophy of the connective tissue and sebaceous glands of the nose that is visible due to small dents on the nose.

Le symptôme majeur de la rosacée est l'apparition intermittente de rougissements et d'érythème sur la partie médiane du visage. Le prurit est généralement absent. Cependant, certains patients se plaignent de douleurs urticantes (parfois intenses) associées aux épisodes de rougissements cutanés. Ces épisodes de rougissement peuvent être socialement embarrassants et peuvent se produire à tout moment ou bien être liés à des facteurs environnementaux, chimiques, alimentaires ou émotionnels. Ces facteurs incluent généralement l'exposition au soleil, au froid, une émotion soudaine (rire ou embarras), les boissons chaudes et la consommation d'alcool.  The major symptom of rosacea is the intermittent appearance of redness and erythema on the middle part of the face. Pruritus is usually absent. However, some patients complain of stinging (sometimes intense) pain associated with episodes of redness of the skin. These blushing episodes can be socially embarrassing and can occur at any time or be related to environmental, chemical, dietary or emotional factors. These factors usually include exposure to the sun, cold, sudden emotion (laughter or embarrassment), hot drinks, and alcohol consumption.

Ainsi, dans le cadre de la présente invention, les symptômes caractéristiques : - de la rosacée érythématotélangiectasique comprennent de préférence le rougissement sur le visage, l'érythème persistant sur les parties médianes du visage, parfois la télangiectasie ; - de la rosacée papulopustuleuse comprennent de préférence l'apparition de papules et/ou de pustules; - de la rosacée phymateuse comprennent de préférence l'apparition de nodularités irrégulières de surface, l'augmentation de volume de parties du visage (nez, front, menton, joues, oreilles), l'apparition de follicules ouverts ; - de la rosacée oculaire comprennent de préférence une conjonctive injectée, le larmoiement excessif, la sensation de corps étranger, la sensation de brûlure ou de picotement, de sécheresse, de prurit, la photophobie, la vision floue, la blépharite de la conjonctivite, les irrégularités au niveau de la paupière, le dysfonctionnement des glandes de Meibomius ; - les oedèmes liés à la rosacée peuvent également être traités par l'utilisation de la composition selon l'invention.  Thus, in the context of the present invention, the characteristic symptoms of: - erythematotelangiectatic rosacea preferably include redness on the face, persistent erythema on the medial parts of the face, sometimes telangiectasia; - Papulopustular rosacea preferably include the appearance of papules and / or pustules; - phymatous rosacea preferably include the appearance of irregular surface nodularities, increased volume of parts of the face (nose, forehead, chin, cheeks, ears), the appearance of open follicles; - ocular rosacea preferably include an injected conjunctiva, excessive tearing, foreign body sensation, burning or tingling sensation, dryness, pruritus, photophobia, blurred vision, blepharitis of conjunctivitis, irregularities in the eyelid, dysfunction of Meibomian glands; rosacea-related oedemas can also be treated by the use of the composition according to the invention.

Selon la présente invention, l'azasetron est administré par toute voie, c'est-à-dire orale, sublinguale, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, encore topique. De préférence, les voies orale ou topique sont utilisées.  According to the present invention, azasetron is administered by any route, that is to say, oral, sublingual, subcutaneous, intravenous, intramuscular, and still topical. Preferably, the oral or topical routes are used.

L'azasetron administré par voie topique, par exemple sous forme de crème, gel, lotion, ou administré par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de poudre, de solution, est efficace pour traiter et/ou prévenir les sous-types de la rosacée, particulièrement les stades précoces de la rosacée, et de préférence les rougissements du visage et l'érythème. Pour cela, l'azasetron topique ou oral peut être administré une ou deux fois par jour.  Azasetron administered topically, for example in the form of a cream, gel, lotion, or administered orally, for example in the form of tablets, capsules, powder or solution, is effective for treating and / or preventing subtypes of rosacea, especially the early stages of rosacea, and preferably facial redness and erythema. For this, topical or oral azasetron can be given once or twice daily.

La présente invention concerne également l'administration orale ou topique de l'azasetron pour traiter et/ou prévenir les signes ou symptômes liés à chacun des sous-types de la rosacée (décrits précédemment) séparément ou en combinaison, et pour réduire la rosacée erythematotélangiectasique, la rosacée papulopustuleuse, la rosacée phymateuse et/ou la rosacée oculaire chez les patients. 15 35 Par conséquent, l'invention concerne l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée. Elle concerne également l'utilisation de l'azasetron ou ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention d'un ou plusieurs des sous-types de la rosacée, et de préférence le traitement des stades précoces de la rosacée, c'est-à-dire dans lesquels les rougissements du visage et des rougeurs cutanées sont évidents.  The present invention also relates to the oral or topical administration of azasetron for treating and / or preventing the signs or symptoms related to each of the subtypes of rosacea (previously described) separately or in combination, and for reducing erythematotelangiectatic rosacea. , papulopustular rosacea, phymatous rosacea and / or ocular rosacea in patients. Accordingly, the invention relates to the use of an effective amount of at least one compound selected from azasetron and its salts for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of cancer. rosacea. It also relates to the use of azasetron or its salts for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of one or more rosacea subtypes, and preferably the treatment of stages. rosacea, that is to say in which the redness of the face and redness of the skin are obvious.

L'invention concerne également l'utilisation de l'azasetron ou ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée érythematotélangiectasique, de la rosacée papulopustulaire, de la rosacée phymateuse et/ou de la rosacée oculaire. La rosacée est une affection chronique, qui récidive et qui nécessite généralement un traitement à long terme. Le contrôle des symptômes peut être efficacement maintenu par l'utilisation orale ou topique de l'azasetron.  The invention also relates to the use of azasetron or its salts for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of erythematotelangiectatic rosacea, papulopustular rosacea, phymatous rosacea and / or ocular rosacea. Rosacea is a chronic condition that recurs and usually requires long-term treatment. Symptom control can be effectively maintained by oral or topical use of azasetron.

20 Selon un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à un usage topique. Plus particulièrement, la composition pharmaceutique est une composition dermatologique.  According to a preferred embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention is intended for topical use. More particularly, the pharmaceutical composition is a dermatological composition.

Une telle composition selon l'invention est une composition, en particulier destinée 25 au traitement et/ou à la prévention topique de la rosacée, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels.  Such a composition according to the invention is a composition, in particular for the treatment and / or topical prevention of rosacea, comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, an effective amount of at least one compound selected from azasetron and its salts.

Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un véhicule compatible 30 avec la peau, les phanères et/ou les muqueuses.  By pharmaceutically acceptable vehicle is meant a vehicle compatible with the skin, superficial body growths and / or mucous membranes.

Dans ce qui suit, on entend par voie topique toute technique d'administration d'un produit par application directe sur une surface ou une partie externe du corps, telle que la peau (voie cutanée) et ses annexes ou l'oeil(voie oculaire). Pour la voie topique, les compositions pharmaceutiques comprenant de l'azasetron ou ses sels, qui sont ainsi plus particulièrement destinées au traitement de la peau, 25 des phanères et des muqueuses, peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique. En particulier, elles peuvent se présenter sous la forme crèmes, laits, pommades, onguents, gels pouvant être des gels aqueux, anhydres ou lipophiles, lotions, solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses shampooings, tout type d'émulsions ou suspensions, de poudres. Elles peuvent contenir des particules contenant ou non l'azasetron ou ses sels. Ces particules peuvent être des microsphères ou des nanosphères lipidiques ou polymériques, des microcapsules ou des nanocapsules, des vésicules mono ou multi-lamellaires, des micelles. Elles peuvent contenir des excipients i0 comme des polymères permettant de contrôler la libération du l'azasetron ou de ses sels. Les formes peuvent être appliquées à l'aide de tout conditionnement adapté. Les formes peuvent être pulvérisées, appliquées sous forme de dispositifs transdermiques, de lingettes ou tout simplement après massage. Dans ces formes, l'azasetron ou ses sels peuvent être solubilisés, dispersés ou dans les deux états. 15 De plus, ces compositions pour applications topiques peuvent se présenter sous forme anhydre ou sous forme aqueuse. Des compositions pharmaceutiques pour application topique particulièrement adaptées dans le cadre de la présente invention sont données en exemples. 20 Selon un mode de réalisation préféré, la composition topique est sous la forme de crèmes, gels ou lotions.  In what follows, the term "topical" means any technique for administering a product by direct application to a surface or an external part of the body, such as the skin (cutaneous route) and its appendices or the eye (eye canal ). For the topical route, the pharmaceutical compositions comprising azasetron or its salts, which are thus more particularly intended for the treatment of the skin, superficial body growths and mucous membranes, may be in any of the galenical forms normally used for topical application. . In particular, they may be in the form of creams, milks, ointments, ointments, gels which may be aqueous, anhydrous or lipophilic gels, lotions, aqueous solutions, hydroalcoholic or oily shampoos, any type of emulsions or suspensions, powders. They may contain particles containing or not containing azasetron or its salts. These particles may be lipid or polymeric microspheres or nanospheres, microcapsules or nanocapsules, mono- or multi-lamellar vesicles, micelles. They may contain excipients such as polymers to control the release of azasetron or its salts. The shapes can be applied using any suitable packaging. The forms can be sprayed, applied as patches, wipes or simply after massage. In these forms, azasetron or its salts can be solubilized, dispersed or in both states. In addition, these compositions for topical applications may be in anhydrous form or in aqueous form. Pharmaceutical compositions for topical application which are particularly suitable in the context of the present invention are given as examples. According to a preferred embodiment, the topical composition is in the form of creams, gels or lotions.

Pour la voie oculaire, les compositions selon la présente invention sont principalement sous forme de solutions ou de gels. Dans le cadre de la présente invention, on entend par voie orale toute technique pour l'administration d'un produit par absorption digestive.  For the ocular route, the compositions according to the present invention are mainly in the form of solutions or gels. In the context of the present invention, the term "oral" means any technique for administering a product by digestive absorption.

Pour la voie orale, les compositions selon la présente invention sont sous forme de 30 comprimés, capsules, pilules, comprimés enrobés, poudres, granules, sirop, émulsions, solutions, suspensions, vésicules polymériques, lipidiques, microsphériques ou nanosphériques pour une libération contrôlée ou retardée.  For the oral route, the compositions according to the present invention are in the form of tablets, capsules, pills, coated tablets, powders, granules, syrup, emulsions, solutions, suspensions, polymeric, lipidic, microspherical or nanospheric vesicles for controlled or controlled release. delayed.

Les compositions, de préférence pour utilisation topique ou orale, selon l'invention 35 comprennent de l'azasetron ou ses sels à une concentration comprise entre  The compositions, preferably for topical or oral use, according to the invention comprise azasetron or its salts at a concentration of between

0,0001% et 20% en poids du poids total de la composition pharmaceutique, de préférence à une concentration comprise entre 0,01% et 6%.. Pour la voie orale, les compositions selon l'invention sont administrés à une dose comprise entre 0.01 mg/kg et 100mg/kg de masse corporelle, en une ou plusieurs prises par jour. De plus, ladite composition trouve également une application dans le domaine cosmétique pour améliorer les aspects de la peau. En particulier, ladite composition peut améliorer l'apparence de la peau et/ou la brillance et/ou la rugosité de la peau.  0.0001% and 20% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition, preferably at a concentration of between 0.01% and 6%. For the oral route, the compositions according to the invention are administered at a dose of between 0.01 mg / kg and 100 mg / kg body weight, in one or more doses per day. In addition, said composition also finds application in the cosmetic field to improve the aspects of the skin. In particular, said composition can improve the appearance of the skin and / or the shine and / or roughness of the skin.

Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre des additifs inertes, ou des combinaisons de tels additifs, et en particulier : des agent mouillants ; des émollients tels que la glycérine ; des agents hydratants tels que le glycérol, le PEG 400 ou alternativement l'urée.  The compositions according to the invention may also comprise inert additives, or combinations of such additives, and in particular: wetting agents; emollients such as glycerine; moisturizing agents such as glycerol, PEG 400 or alternatively urea.

Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre des agents d'amélioration de la saveur, des conservateurs tels que les esters d'acide parahydroxybenzoïque, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modifiant la pression osmotique, des agents émulsionnants, des agents filtrant les UV-A et/ou les UV-B, et des agents anti- oxydants tels que l'alpha-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.  The compositions according to the invention may also comprise flavor enhancers, preservatives such as parahydroxybenzoic acid esters, stabilizing agents, moisture regulating agents, pH regulating agents, bleaching agents and the like. osmotic pressure, emulsifiers, UV-A and / or UV-B screening agents, and anti-oxidants such as alpha-tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses des composés de la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.  Of course, those skilled in the art will take care to choose the optional compound (s) to be added to these compositions in such a way that the advantageous properties of the compounds of the present invention are not or not substantially impaired by the envisaged addition.

Des exemples suivent pour illustrer de manière non limitative diverses formulations selon l'invention.  Examples follow to illustrate, without limitation, various formulations according to the invention.

EXEMPLE 1 Un exemple de formulation selon l'invention, sous la forme de gel pour application topique est donné ci-dessous: 35  EXAMPLE 1 An example of a formulation according to the invention in the form of gel for topical application is given below:

Azasetron HCI 0,05 g Carbopol 980 (Goodrich) 0,6 g Polyéthylène glycol 400 3 g hydroxyde de Sodium q.s. pH 5 Agents conservateurs q.s. Eau déminéralisée q.s.p.100 g  Azasetron HCI 0.05 g Carbopol 980 (Goodrich) 0.6 g Polyethylene glycol 400 3 g Sodium hydroxide q.s. pH 5 Preservatives q.s. Demineralized water q.s.p.100 g

EXEMPLE 2 Un exemple de formulation selon l'invention, sous la forme de crème pour application topique est donné ci-dessous: Méthyl glucose sesquistéarate polyoxyéthylène avec 20 moles de EO 5g 20 Carbopol 981 (Goodrich) 0,4 g Glycérol 7 g Cyclométhicone 4 g hydroxyde de Sodium q.s. pH 5 Agents conservateurs q.s. 25 Eau déminéralisée q.s.p. 100 g  EXAMPLE 2 An example of a formulation according to the invention, in the form of cream for topical application is given below: Methyl glucose sesquistearate polyoxyethylene with 20 moles of EO 5g Carbopol 981 (Goodrich) 0.4 g Glycerol 7 g Cyclomethicone 4 g Sodium hydroxide qs pH 5 Preservatives q.s. Demineralized water q.s. 100 g

EXEMPLE 3EXAMPLE 3

Un exemple de formulation selon l'invention, sous la forme de lotion pour application 30 topique est donné ci-dessous: Azasetron HCI 1,50g Alcool Benzylique 1,30 Glycérol 7,00 g Alcool Stéaryle 2,00 g Huile minérale légère 6,00 g Carbomer 941 0,15 g Azasetron HCI 0,75 g Méthyl glucose sesquistéarate 1 g Alcool stéaryl 0,5 g Huile de paraffine liquide 6 g Polyéthylène glycol 400 2 g 5 Glyceryl Stéarate Sorbate de Potassium Cyclomethicone PEG-8 Steareth-21 Acide Lactique hydroxyde de Sodium Eau purifiée 3,00 g 0,20 g 4,00 g 2,00 g 3,00 g q.s. pH ajusté q.s. pH ajusté q.s. 100,00 g 10 EXEMPLE 4  An example of a formulation according to the invention in the form of a lotion for topical application is given below: Azasetron HCl 1.50g Benzyl Alcohol 1.30 Glycerol 7.00 g Alcohol Stearyl 2.00 g Light mineral oil 6, 00 g Carbomer 941 0.15 g Azasetron HCI 0.75 g Methyl glucose sesquistearate 1 g Stearyl alcohol 0.5 g Liquid paraffin oil 6 g Polyethylene glycol 400 2 g 5 Glyceryl Stearate Potassium sorbate Cyclomethicone PEG-8 Steareth-21 Acid Lactic Sodium hydroxide Purified water 3.00 g 0.20 g 4.00 g 2.00 g 3.00 g qs pH adjusted q.s. pH adjusted q.s. 100.00 g 10 EXAMPLE 4

Un exemple de formulation selon l'invention, sous la forme de poudre pour capsule pour administration orale est donné ci-dessous: 15 Azasetron HCI Mannitol Amidon de maïs Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium mg 83,5 mg 10 mg 0,5 mg 1 mg 20 15  An example of a formulation according to the invention in the form of capsule powder for oral administration is given below: Azasetron HCl Mannitol Corn starch Anhydrous colloidal silica Magnesium stearate mg 83.5 mg 10 mg 0.5 mg 1 mg 20 15

Claims (14)

REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi 5 l'azasetron et ses sels pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée.  Use of an effective amount of at least one compound selected from azasetron and its salts for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of rosacea. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention des stades 10 précoces de la rosacée.  2. Use according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of early stages of rosacea. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée érythematotélangiectasique.  3. Use according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical composition is intended for the treatment and / or prevention of erythematotelangiectatic rosacea. 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée papulopustuleuse. 20  4. Use according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical composition is intended for the treatment and / or prevention of papulopustular rosacea. 20 5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée phymateuse.  5. Use according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical composition is intended for the treatment and / or prevention of phymatous rosacea. 6. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition 25 pharmaceutique est destinée au traitement et/ou à la prévention de la rosacée oculaire.  6. Use according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of ocular rosacea. 7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est adaptée pour une administration orale.  7. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the composition is suitable for oral administration. 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition est adaptée pour une administration topique.  8. Use according to one of claims 1 to 6, characterized in that the composition is suitable for topical administration. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que la composition 35 se présente sous forme de gel, de crème ou de lotion. 30  9. Use according to claim 8, characterized in that the composition 35 is in the form of gel, cream or lotion. 30 10. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité d'azasetron ou ses sels présents dans ladite composition est comprise entre 0,0001% et 20% en poids du poids total de la composition pharmaceutique et, de préférence, entre 0,01 et 6% en poids du poids total de la composition pharmaceutique.  10. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the amount of azasetron or its salts present in said composition is between 0.0001% and 20% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition and preferably between 0.01 and 6% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. 11. Composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi l'azasetron et ses sels.  11. A pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable vehicle, an effective amount of at least one compound selected from azasetron and its salts. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gel, de crème ou de lotion.  12. Composition according to claim 11, characterized in that it is in the form of gel, cream or lotion. 13. Composition selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce que la 15 quantité d'azasetron ou ses sels présents dans ladite composition est comprise entre 0,0001% et 20% en poids du poids total de la composition pharmaceutique et, de préférence, entre 0,01 et 6% en poids du poids total de la composition pharmaceutique. 20  13. A composition according to claim 11 or 12, characterized in that the amount of azasetron or its salts present in said composition is between 0.0001% and 20% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition and preferably between 0.01 and 6% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. 20 14. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une des revendications 11 à 13 destinée à améliorer l'aspect de la peau. 25  14. Cosmetic use of a composition according to one of claims 11 to 13 for improving the appearance of the skin. 25
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