FR2892722A1 - New 4-substituted benzamide derivatives useful for treating cardiovascular diseases, e.g. atherosclerosis - Google Patents

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Abstract

4-Substituted benzamide derivatives (I) are new. 4-Substituted benzamide derivatives of formula (I) are new. NRR' : NO2, NH2, NHR1 or NR1R2; R1, R2H or 1-6C alkyl, or R2 is 2-7C (fluoro)alkanoyl; A', B' : amino groups of formula (i)-(vi). An independent claim is also included for a pharmaceutical composition comprising (I) or their salts. n : 0-2 in (i) and (iii), 2-4 in (iv), 0-6 in (v) or 1-6 in (vi); R3, R4H or 1-6C alkyl, or OR3 and OR4 together form a 5- to 7-membered heterocycle, provided that one of OR3 and OR4 is para to CH2; X1, X2H, 1-6C (fluoro)alkyl, OH, OR3 or OR4; R51-6C alkyl; and X5O, S or NH. [Image] [Image] [Image] ACTIVITY : Antiarteriosclerotic; Antilipemic; Antidiabetic; Anorectic; Cardiant; Cerebroprotective; Neuroprotective; Nootropic; Vasotropic. ApoE-deficient mice were treated by intraperitoneal injection of (4-(4-benzyl-1-piperidinyl)-3-nitrophenyl)-(4-(4-dimethylaminobenzyl)-1-piperazinyl)-methanone (2 mg/kg) once a day for 3 months. The liver free cholesterol level was 3.5 mg, compared with a control value of 1.87 mg. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

1 COMPOSÉS DE TYPE MÉTHANONE ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS1 METHANONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN COMPOSITIONS

PHARMACEUTIQUES NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES La présente invention concerne de nouveaux composés de type méthanone ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leur utilisation comme agents actifs dans des compositions pharmaceutiques destinées notamment au traitement ou à la prévention des maladies cardiovasculaires. La présente invention concerne également la préparation de ces composés et des compositions les contenant.  The present invention relates to novel compounds of the methanone type as well as their pharmaceutically acceptable salts and their use as active agents in pharmaceutical compositions intended in particular for the treatment or prevention of cardiovascular diseases. BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention also relates to the preparation of these compounds and compositions containing them.

La Demanderesse a maintenant identifié un groupe de composés de types méthanone et mis en évidence leur activité remarquable pour inhiber le dépôt de triglycérides dans la paroi artérielle, l'accumulation de macrophages riches en lipides, responsables de la formation et de la progression d'un athérome. Ces composés sont en outre capables d'inhiber la production de métalloprotéases impliquées dans la vulnérabilité et la rupture de la plaque athéromateuse et ainsi que permettre une importante diminution de la plaque athéromateuse ce qui permet leur utilisation dans le traitement des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires.  The Applicant has now identified a group of compounds of the methanone type and demonstrated their remarkable activity for inhibiting the deposition of triglycerides in the arterial wall, the accumulation of lipid-rich macrophages responsible for the formation and progression of a atheroma. These compounds are furthermore capable of inhibiting the production of metalloproteases involved in the vulnerability and rupture of atheromatous plaque and also allowing a significant decrease in atheromatous plaque which allows their use in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.

On peut rappeler que les maladies cardiovasculaires représentent la principale cause de décès dans les pays industrialisés, avec comme manifestations principales l'angor instable, l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque. Cliniquement, la présence de l'athérome, qui réduit considérablement la lumière vasculaire jusqu'à son obstruction, entraînant une ischémie du myocarde est à l'origine de ces manifestations cardiaques. Les conséquences 2 extracardiaques de l'athérosclérose se manifestent par les accidents vasculaires cérébraux (artères encéphaliques), l'arthrite et l'ischémie aiguë des membres inférieurs. L'agression de l'endothélium représente un évènement important dans la mise en place de l'athérome. Le dommage chronique de la paroi endothéliale entraîne une cascade d'événements séquentiels, tels qu'une accumulation de lipoprotéines et de monocytes, la formation de cellules spumeuses, la libération de facteurs de croissance, la migration puis la prolifération de cellules des muscles lisses de l'intima, la sécrétion et la synthèse de matrice extracellulaire, la fragilisation de la plaque avec apparition de bris ou fissures de la plaque athéromateuse entraînant une thrombose. La thrombose aiguë est responsable des événements cardiaques aigus comme l'angine instable et l'infarctus du myocarde. Le diabète de type II et le syndrome métabolique qui lui est associé, l'hypercholestérolémie, l'obésité définie comme une augmentation de la masse graisseuse, l'hypertriglycéridémie, l'hyperglycémie, la dyslipidémie caractérisée par des profils de lipoprotéines complexes, sont des facteurs de risques admis pour ces maladies cardiovasculaires. Ces maladies ont en commun un désordre du métabolisme des lipoprotéines ou du glucose, un dépôt de lipoprotéines sur la paroi artérielle, une réaction inflammatoire concomitante avec recrutement de monocytes circulants, une prolifération et une accumulation de macrophages riches en lipides, une sécrétion de métalloprotéases et une déstabilisation de la plaque conduisant à une athérothrombose. L'athérothrombose est donc reconnue comme étant la complication la plus sérieuse de tous ces syndromes. C'est une pathologie complexe dont le développement est silencieux et progressif. Il s'agit d'une accumulation lente de 3 lipoprotéines et de macrophages spumeux au niveau de la lésion artérielle. C'est la présence de nombreux macrophages qui rend la plaque vulnérable et susceptible de rupture. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la rupture de la plaque ne sont pas encore complètement définis, mais la présence d'un environnement inflammatoire stimulé par les lipoprotéines oxydées et autres facteurs favorise la déstabilisation de la plaque. Des études in vitro et in vivo ont confirmé l'effet pro-inflammatoire des lipoprotéines oxydées (LDL oxydées) stimulant la synthèse et la sécrétion des métalloprotéinases par les macrophages maintenant l'état inflammatoire entraînant la dégradation du collagène responsable de la déstabilisation (Aikawa et Libby, Cardiovasc. Pathol. 2004 ;13 :125-138 ; Tsimikas et al., J.  It can be recalled that cardiovascular diseases are the leading cause of death in industrialized countries, with the main manifestations being unstable angina, myocardial infarction and heart failure. Clinically, the presence of atheroma, which significantly reduces the vascular lumen to its obstruction, resulting in ischemia of the myocardium is at the origin of these cardiac manifestations. The extracardiac consequences of atherosclerosis are manifested by stroke (cerebral arteries), arthritis, and acute lower limb ischemia. Aggression of the endothelium represents an important event in the setting up of atheroma. Chronic damage to the endothelial lining results in a cascade of sequential events, such as lipoprotein and monocyte accumulation, foam cell formation, release of growth factors, migration and proliferation of smooth muscle cells. intima, secretion and synthesis of extracellular matrix, embrittlement of the plaque with appearance of breaks or cracks in the atheromatous plaque resulting in thrombosis. Acute thrombosis is responsible for acute cardiac events such as unstable angina and myocardial infarction. Type II diabetes and the associated metabolic syndrome, hypercholesterolemia, obesity defined as an increase in fat mass, hypertriglyceridemia, hyperglycemia, dyslipidemia characterized by complex lipoprotein profiles, are risk factors for these cardiovascular diseases. These diseases have in common a disorder of lipoprotein or glucose metabolism, a deposition of lipoproteins on the arterial wall, a concomitant inflammatory reaction with recruitment of circulating monocytes, proliferation and accumulation of lipid-rich macrophages, secretion of metalloproteases and destabilization of the plaque leading to atherothrombosis. Atherothrombosis is therefore recognized as the most serious complication of all these syndromes. It is a complex pathology whose development is silent and progressive. It is a slow accumulation of 3 lipoproteins and foamy macrophages in the arterial lesion. It is the presence of many macrophages that makes the plaque vulnerable and susceptible to rupture. The molecular mechanisms involved in plaque disruption are not yet fully defined, but the presence of an inflammatory environment stimulated by oxidized lipoproteins and other factors promotes destabilization of the plaque. In vitro and in vivo studies have confirmed the pro-inflammatory effect of oxidized lipoproteins (oxidized LDL) stimulating the synthesis and secretion of metalloproteinases by macrophages maintaining the inflammatory state leading to the breakdown of the collagen responsible for destabilization (Aikawa et al. Libby, Cardiovasc, Pathol 2004, 13: 125-138, Tsimikas et al., J.

Am. Coll. Cardiol. 2003 ;41 :360-370). Par conséquent, les lipoprotéines oxydées pourraient servir de marqueur prédictif de rupture de la plaque (Torzewski et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004 ; 24 :2307-2312). La présente invention vise précisément à offrir de nouveaux composés capables de réduire l'accumulation des vésicules de lipoprotéines et de façon importante le nombre de cellules inflammatoires spumeuses. Cet effet inhibiteur s'exprime par une réduction des lésions aortiques induites par un régime athérogène.  Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 360-370). Therefore, oxidized lipoproteins could serve as a predictive marker for plaque disruption (Torzewski et al., Arterioscler, Thromb, Vasc, Biol., 2004; 24: 2307-2312). The present invention aims precisely to provide new compounds capable of reducing the accumulation of lipoprotein vesicles and significantly the number of foamy inflammatory cells. This inhibitory effect is expressed by a reduction of the aortic lesions induced by an atherogenic diet.

D'après les grandes études de cohorte (i.e. Framingham Heart Study et Multiple Risk Factor Intervention Trial), l'hypercholestérolémie, l'hypertension, le tabagisme, le diabète de type II et l'obésité constituent les principales causes du développement de ces lésions vers les stades les plus avancés. Les traitements médicaux agissent sur les facteurs de risques responsables du développement de l'athérosclérose et non directement sur la stabilisation ou la régression de la plaque. 4 Un athérome stable est principalement caractérisé par une chape fibreuse avec une accumulation de cellules musculaires lisses et de petits corps lipidiques par rapport à une lésion présentant des ruptures. L'inflammation joue un rôle prépondérant dans la stabilisation et donc la déstabilisation de la plaque athéromateuse, avec une importante infiltration de leucocytes dans les conditions instables. Cibler la régression ou la stabilisation de la plaque demeure encore un défi, la stabilité de la plaque dépend plus de sa composition que de sa taille. Les composés de l'invention, en agissant négativement sur l'accumulation des vésicules lipidiques dans les cellules inflammatoires, agissent au stade précoce et potentiellement pathogène du développement de la plaque ou de sa croissance. Cette action pharmacologique entraîne une diminution du contenu lipidique et de l'infiltration des macrophages, permettant alors une stabilisation ou régression de la plaque. En réduisant l'accumulation des vésicules, les composés de l'invention sont capables de réduire considérablement les évènements inflammatoires, rendant la plaque plus résistante à la rupture. La réduction de la formation de cellules spumeuses inflammatoires entraîne un moindre affaiblissement de la chape fibreuse avec une moindre dégradation des protéines matricielles.  According to the large cohort studies (ie Framingham Heart Study and Multiple Risk Factor Intervention Trial), hypercholesterolemia, hypertension, smoking, type II diabetes and obesity are the main causes of the development of these lesions. towards the most advanced stages. The medical treatments act on the risk factors responsible for the development of atherosclerosis and not directly on the stabilization or regression of the plaque. 4 A stable atheroma is mainly characterized by a fibrous screed with an accumulation of smooth muscle cells and small lipid bodies compared to a lesion with fractures. Inflammation plays a preponderant role in the stabilization and thus the destabilization of atheromatous plaque, with a large infiltration of leucocytes under unstable conditions. Targeting the regression or stabilization of the plate is still a challenge, the stability of the plate depends more on its composition than its size. The compounds of the invention, acting negatively on the accumulation of lipid vesicles in inflammatory cells, act at the early and potentially pathogenic stage of plaque development or growth. This pharmacological action leads to a decrease in the lipid content and the infiltration of the macrophages, thus allowing a stabilization or regression of the plate. By reducing the accumulation of vesicles, the compounds of the invention are capable of significantly reducing inflammatory events, making the plaque more resistant to rupture. The reduction of the formation of inflammatory foam cells leads to less weakening of the fibrous screed with less degradation of the matrix proteins.

Pour traiter le développement de l'athérosclérose, il existe plusieurs approches pharmacologiques qui sont actuellement utilisées en clinique. Les agents hypolipémiants comme les statines ou l'Ezetimibe ont une efficacité reconnue. Les statines sont des inhibiteurs de la 3-hydroxy-methylglutaryl coenzyme A réductase qui est directement impliquée dans la synthèse du cholestérol. Les statines réduisent efficacement le taux de cholestérol et plus modestement le taux de triglycérides. L'Ezetimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol.  To treat the development of atherosclerosis, there are several pharmacological approaches that are currently used clinically. Lipid-lowering agents such as statins or Ezetimibe have proven efficacy. Statins are inhibitors of 3-hydroxy-methylglutaryl coenzyme A reductase that is directly involved in cholesterol synthesis. Statins effectively reduce cholesterol levels and more modestly triglyceride levels. Ezetimibe inhibits intestinal absorption of cholesterol.

Ces molécules sont donc préconisées en prévention primaire et secondaire pour la plupart des patients dont le taux de LDLc est élevé. Les grands essais cliniques ont cependant démontré que 5 le bénéfice médical des agents hypolipémiants sur le risque cardiovasculaire, n'est que de 30 à 35%. Leur utilisation s'accompagne quelquefois d'effets secondaires non désirés qui imposent l'arrêt du traitement. Dans de nombreux cas, des atteintes musculaires, une toxicité hépatique et des phénomènes d'intolérance sont observés. Les fibrates ou dérivés de l'acide fibrique sont également préconisés pour le traitement des dyslipidémies athérogènes. Les dyslipidémies recouvrent des patients différents aux profils lipidiques complexes : faible taux de cholestérol, taux élevés de triglycérides, faibles taux de HDLc. L'utilisation des fibrates réduit le risque d'accidents cardiovasculaires de 40 % environ. Leur utilisation s'accompagne malheureusement chez de nombreux patients d'effets non désirés dus à l'intolérance, une toxicité hépatique, et des atteintes musculaires. L'accident thrombotique qui est la conséquence de la rupture d'une plaque artérielle, est en général traité par des agents antithrombotiques comme l'acide acétylsalicylique les thiénopyridines ou les cyanopyridines. À ce jour, il n'existe donc pas de médicament établi pour traiter la croissance et la vulnérabilité d'une plaque artérielle et la demande dans ce domaine pour de nouvelles molécules est importante. La présente invention vise précisément à répondre à ce besoin grâce à de nouveaux composés de type méthanone constituant des agents actifs pour le traitement de l'athérosclérose et de la resténose artérielle. Les composés de l'invention sont de formule générale (I) suivante : NRR' (I) dans laquelle : - NRR' représente un groupe choisi parmi : -NO2, -NH2, -NHR1, -NR1R2, où R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, où encore R1 et R2, différents, avec Ri ayant la signification ci-dessus et R2 représente un groupe acyle -COr dans lequel r est un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical fluoroalkyle de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor. - A et/ou B, identiques ou différents, représentent un groupe choisi parmi ceux de formules (II) à (VII) ci-dessous  These molecules are therefore recommended for primary and secondary prevention for most patients with high LDLc levels. However, large clinical trials have shown that the medical benefit of lipid-lowering agents on cardiovascular risk is only 30 to 35%. Their use is sometimes accompanied by unwanted side effects that necessitate stopping treatment. In many cases, muscle damage, liver toxicity and intolerance are observed. Fibrates or fibric acid derivatives are also recommended for the treatment of atherogenic dyslipidemias. The dyslipidemias cover different patients with complex lipid profiles: low cholesterol, high triglyceride levels, low levels of HDLc. The use of fibrates reduces the risk of cardiovascular events by around 40%. Their use is unfortunately accompanied by many patients with unwanted effects due to intolerance, hepatic toxicity, and muscle damage. The thrombotic event which is the consequence of the rupture of an arterial plaque is generally treated with antithrombotic agents such as acetylsalicylic acid, thienopyridines or cyanopyridines. To date, there is no established drug to treat the growth and vulnerability of an arterial plaque and the demand in this area for new molecules is important. The present invention aims precisely to meet this need with new compounds of the methanone type constituting active agents for the treatment of atherosclerosis and arterial restenosis. The compounds of the invention have the following general formula (I): NRR '(I) in which: NRR' represents a group chosen from: -NO2, -NH2, -NHR1, -NR1R2, where R1 and R2, identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, where R 1 and R 2 are different, with R 1 having the meaning defined above and R 2 represents an acyl group -COr wherein r is a linear or branched lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl radical of 1 to 6 carbon atoms and 3 to 7 fluorine atoms. A and / or B, identical or different, represent a group chosen from those of formulas (II) to (VII) below

(CHZ R1 ùN N N R2 dans laquelle : R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone ; n est 0 ou 1 ou 2 ; dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore - OR3 et -OR4 pris ensemble forment un hétérocycle de taille 25 comprenant 5 à 7 chaînons, l'un de ces substituants -OR3 ou 20 H N ùOR4 étant en position para du groupe -CH2- porté par le noyau phényle, et dans laquelle le cycle amino-3-pyrrolidine possédant un carbone asymétrique en position 3 peut conduire à un composé de formule générale (I) existant sous forme racémique ou sous forme d'énantiomère optiquement pure de configuration absolue (R) ou (S) ; ùN )__(CH2)n (1v) dans laquelle Xi et X2, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical fluoroalkyle de 1 à 6 atomes de carbones et de 3 à 7 atomes de fluor, un groupe de formule ùOH, -OR3 ou ùOR4 pour lesquels R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (III) ci-dessus, et n est 0 ou 1 ou 2 ; H R1 ,Nù(CH2)n -N 15 dans laquelle R1 à la même signification que précédemment, X1 et X2 ont la même signification que précédemment et n est égal 2, 3 ou 4 ; R4 H (V) ùNù ( CH2) n H (VI) 20 dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone et n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; N /(CH2)n H (VII) R5 8 dans laquelle R5 est un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, X3 est un atome d'oxygène pour former une fonction ester, un atome de soufre pour former une fonction thioacide ou un atome d'azote pour former une fonction amide, et n est un nombre entier entre 1 et 6.  Wherein R 1 and R 2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, n is 0 or 1 or 2; R 3 and R 4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, or OR 3 and -OR 4 taken together form a heterocycle of size comprising 5 to 7-membered, one of these substituents -OR3 or HN-OR4 being in the para position of the group -CH2- carried by the phenyl ring, and wherein the amino-3-pyrrolidine ring having an asymmetric carbon in the 3-position can lead to a compound of general formula (I) existing in racemic form or in the form of an optically pure enantiomer of absolute configuration (R) or (S); N) (CH 2) n (1v) in which Xi and X 2, which may be identical or different, , are chosen from a hydrogen atom, a linear lower alkyl radical e or branched from 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl radical of 1 to 6 carbon atoms and 3 to 7 fluorine atoms, a group of formula ùOH, -OR3 or ùOR4 for which R3 and R4 have the same meanings as in formula (III) above, and n is 0 or 1 or 2; Wherein R 1 has the same meaning as above, X 1 and X 2 have the same meaning as before and n is 2, 3 or 4; Wherein R4 is a hydrogen atom or an alkyl radical, linear or branched, of 1 to 6 carbon atoms and n is an integer between 0 and 6; 6; Wherein R 5 is a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, X 3 is an oxygen atom to form an ester function, a sulfur atom to form a thioacid function or a nitrogen atom to form an amide function, and n is an integer between 1 and 6.

Un premier groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle B est choisi parmi les groupes de formules (II) et (III) et A est choisi parmi les groupes de formules (IV), (V), (VI) et (VII).  A first group of preferred compounds according to the invention are those of formula (I) wherein B is chosen from groups of formulas (II) and (III) and A is chosen from groups of formulas (IV), (V) , (VI) and (VII).

Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle A et/ou B, identiques ou différents, représentent un groupe de formule (III) suivante : L'invention concerne tout spécialement les composés 20 suivants : - Le composé de formule (VIII), [4-(4-Benzylpipéridin-l-yl)-3-nitro-phényl]-[4-(4-diméthylamino-phényl) pipérazin-1-yl]-méthanone, désigné aussi CGP07-01 : CH3 \CH3 25 - Le composé de formule (IX), [4-(4-Diméthylaminophényl-pipéridin-l-yl)-{4-[3-(méthyl-phényl-amino)- H N O (VIII) propylamino]-3-nitro-phényl}-méthanone, désigné aussi CGP07-02 : N '//"N CH3 H 3 CH3  Another group of preferred compounds according to the invention are those of formula (I) in which A and / or B, identical or different, represent a group of formula (III) below: The invention relates especially to the following compounds: - The compound of formula (VIII), [4- (4-Benzylpiperidin-1-yl) -3-nitro-phenyl] - [4- (4-dimethylamino-phenyl) piperazin-1-yl] -methanone, also designated CGP07-01: CH3 \ CH3 25 - The compound of formula (IX), [4- (4-Dimethylaminophenyl-piperidin-1-yl) - {4- [3- (methyl-phenylamino) -HNO (VIII) propylamino] -3-nitro-phenyl} -methanone, also designated CGP07-02: ## STR2 ##

N ~CH (IX) 3 NO2 - Le composé de formule (X), {4-(4-Diméthylamino-5 phényl-pipéridin-1-carbonyl]-2-nitro-phénylamino}-acétique acide tert-butyl ester, désigné aussi CGP07-03 : CH3  N ~ CH (IX) 3 NO2 - The compound of formula (X), {4- (4-Dimethylamino-5-phenyl-piperidin-1-carbonyl) -2-nitro-phenylamino} -acetic acid tert-butyl ester, designated also CGP07-03: CH3

N 'CH (X) O2 - Le composé de formule (XI), N-[1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinû6-ylméthyl)-pyrrolidin-3-yl]-4-[2(2-méthyl- 10 1H-indol-3-yl)-éthylamino]-3-nitro-benzamide, désigné aussi CGP07-04 : O 3 (XI) - Le composé de formule (XII), N-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinû6-ylméthyl)-pyrrolidin-3-yl]-4-[2(1H-indol15 3-yl)-éthylamino]-3-nitro-benzamide, désigné aussi CGP07- 05 : (XII) NO2 L'invention concerne aussi la préparation des composés de formule (I) et des compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs au moins un desdits composés.  N 'CH (X) O2 - The compound of formula (XI), N- [1- (2,3-Dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -pyrrolidin-3-yl] -4- [2 (2) 1-methyl-1H-indol-3-yl) -ethylamino] -3-nitro-benzamide, also designated CGP07-04: O 3 (XI) - The compound of formula (XII), N- [1- (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -pyrrolidin-3-yl] -4- [2 (1H-indol-3-yl) -ethylamino] -3-nitro-benzamide, also designated CGP07-05: (XII) NO2 The invention also relates to the preparation of compounds of formula (I) and pharmaceutical compositions containing as active ingredients at least one of said compounds.

Le composé de formule (I) peuvent être préparé selon les techniques connues de l'homme de métier. La présente invention décrit à cet égard une voie de synthèse générale qui est illustrée par le schéma ci-dessous et dans le mode opératoire qui suit où les composés de départ sont obtenus dans le commerce ou peuvent être synthétisés selon des procédés habituels connus de l'homme de l'art et décrits dans des livres classiques de chimie organique (par exemple : "Advanced Organic Chemistry" de M. B. Smith et J. March, Editeurs John Wiley & Sons, New York, USA). CO2H 1. DIEA H(R) NO2 / B• N H(R) Dans le schéma ci-dessus, A' et B' avec les groupes amines correspondent à A et B de la formule (I). Il est entendu, que la présente invention n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière et s'étend à d'autres procédés de permettant la production des composés de formule (I). À titre d'exemple, les composés de formule (I) peuvent ainsi être préparés soit en phase liquide, soit en phase parallèle sur support solide. Les méthodes ci-dessous sont données à titre non limitatif. 11 Dans ce schéma général, la synthèse multi-étapes est conduite "one pot". Les différentes amines mises en jeu dans un ordre séquentiel donné ainsi que l'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque sont commerciales ou sont accessibles selon des procédés de synthèse connus de l'homme de l'art. Étape 1 La première étape met en jeu une réaction de type substitution nucléophile aromatique impliquant la substitution de l'atome de fluor en ortho de la fonction NO2 portée par l'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque par l'atome d'azote de la fonction amine terminale di-subsituée A'-NH(R). Cette étape est réalisée en présence d'un excès (plus de 3 équivalents) d'amine tertiaire organique encombrée, de préférence de la di-isopropyléthylamine DIEA, dans un solvant anhydre polaire, de préférence le N,NDiméthylformamide DMF, par chauffage, de préférence entre 50-80 C pendant une durée variable, de préférence de l'ordre de 3-5h. Étape 2 La deuxième étape correspond à l'activation de la fonction carboxylique de l'acide ainsi obtenu par addition d'un agent d'acylation, de préférence le 1,1'-carbonyldiimidazole CDI, dans un solvant aprotique, de préférence le tétrahydrofuranne THF, à température ambiante, de préférence entre 20-25 C, pendant 1 à 2 h. pour former l' acylimidazolide correspondant. Étape 3 La troisième étape correspond à la réaction d'acylation proprement dite et met en jeu une nouvelle amine B'-NH(R) choisie parmi les produits commerciaux pour construire la partie B. Cette dernière étape est conduite dans un solvant dipolaire aprotique, de préférence le DMF, Le produit attendu est purifié par simple chromatographie 12 sur colonne de silice, de préférence de type "flash chromatographie".  The compound of formula (I) may be prepared according to the techniques known to those skilled in the art. The present invention describes in this regard a general synthetic route which is illustrated by the scheme below and in the following procedure where the starting compounds are obtained commercially or can be synthesized according to usual methods known to the art. Those skilled in the art and described in conventional books of organic chemistry (eg, "Advanced Organic Chemistry" by MB Smith and J. March, Editors John Wiley & Sons, New York, USA). In the above scheme, A 'and B' with the amino groups correspond to A and B of the formula (I). It is understood that the present invention is not limited to a particular synthetic route and extends to other processes for the production of the compounds of formula (I). For example, the compounds of formula (I) can thus be prepared either in liquid phase or in parallel phase on solid support. The methods below are given without limitation. In this general scheme, multi-step synthesis is conducted "one pot". The various amines used in a given sequential order as well as 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid are commercially available or are accessible according to synthetic methods known to those skilled in the art. Stage 1 The first step involves an aromatic nucleophilic substitution reaction involving the substitution of the ortho fluorine atom for the NO2 function carried by 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid by the nitrogen atom of the di-substituted terminal amine function A'-NH (R). This step is carried out in the presence of an excess (more than 3 equivalents) of hindered organic tertiary amine, preferably diisopropylethylamine DIEA, in a polar anhydrous solvent, preferably N, NDimethylformamide DMF, by heating, preferably between 50-80 C for a variable duration, preferably of the order of 3-5h. Step 2 The second step corresponds to the activation of the carboxylic function of the acid thus obtained by addition of an acylating agent, preferably 1,1'-carbonyldiimidazole CDI, in an aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran THF, at room temperature, preferably between 20-25 C, for 1 to 2 hours. to form the corresponding acylimidazolide. Step 3 The third step corresponds to the actual acylation reaction and involves a new amine B'-NH (R) selected from commercial products to build part B. This last step is carried out in an aprotic dipolar solvent, preferably the DMF, the expected product is purified by simple chromatography on a silica column, preferably of "flash chromatography" type.

Comme indiqué précédemment, ces composés ont la propriété de diminuer le dépôt de triglycérides au niveau de la paroi artérielle, de réduire l'accumulation de macrophages au niveau des plaques athéromateuses et de réduire l'expression de métalloprotéase impliquées dans la déstabilisation de la plaque. Ces composés ont en particulier la propriété d'inhiber la formation de cellules macrophages spumeuses en inhibant l'accumulation de vésicules lipidiques intracellulaires. Par extension, ces composés sont donc capables de traiter l'obésité, le diabète de type II, l'ischémie cérébrale et les stéatoses hépatiques, en bloquant l'accumulation de vésicules lipidiques dans des cellules telles que l'hépatocyte, la cellule du muscle lisse, l'adipocyte et la cellule endothéliale.  As indicated above, these compounds have the property of decreasing the deposition of triglycerides at the level of the arterial wall, of reducing the macrophage accumulation at the atheromatous plaques and of reducing the expression of metalloprotease involved in the destabilization of the plaque. In particular, these compounds have the property of inhibiting the formation of foamy macrophage cells by inhibiting the accumulation of intracellular lipid vesicles. By extension, these compounds are therefore able to treat obesity, type II diabetes, cerebral ischemia and hepatic steatosis, by blocking the accumulation of lipid vesicles in cells such as the hepatocyte, the muscle cell smooth, adipocyte and endothelial cell.

La présente invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant à titre d'agent actif au moins un composé ci-dessus ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne aussi l'utilisation des composés ci-dessus pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention de toutes les maladies associées à l'athérosclérose. À titre d'exemples de telles maladies, on peut citer notamment l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie , la dyslipoprotéinémie, la chylomicronémie, la lipodistrophie, l'hyperglycémie, ainsi que les pathologies associées à ces dysfonctionnements : l'athérosclérose, l'obésité, le diabète de type II, et la résistance à l'insuline, l'insuffisance cardiaque et l'ischémie cérébrale ou encore la maladie d'Alzheimer. Par 13 ailleurs, les composés de l'invention ayant la propriété de réduire le rétrécissement de la paroi artérielle, ces compositions sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la resténose.  The present invention therefore relates to pharmaceutical compositions comprising as active agent at least one above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention also relates to the use of the above compounds for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of all diseases associated with atherosclerosis. Examples of such diseases include hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipoproteinemia, chylomicronemia, lipodistrophy, hyperglycemia, and the pathologies associated with these dysfunctions: atherosclerosis, obesity , type II diabetes, and insulin resistance, heart failure and cerebral ischemia or Alzheimer's disease. Furthermore, since the compounds of the invention have the property of reducing the narrowing of the arterial wall, these compositions are useful for the treatment and / or prevention of restenosis.

Ces compositions selon l'invention comprennent une quantité adéquate desdits composés pour traiter les sujets atteints de ces pathologies. L'invention s'intéresse tout particulièrement au traitement et/ou la prévention de sujets humains, mais elle 10 concerne aussi le domaine vétérinaire. Sur la base des résultats obtenus in vivo et présentés dans la partie expérimentale ci-après, les composés de l'invention peuvent être utilisés dans des compositions permettant l'apport à un sujet en une ou plusieurs doses de 15 0,01 à 500 milligrammes par kilogramme de poids du corps par jour.  These compositions according to the invention comprise an adequate amount of said compounds for treating subjects suffering from these pathologies. The invention is particularly concerned with the treatment and / or prevention of human subjects, but also with the veterinary field. On the basis of the results obtained in vivo and presented in the experimental part below, the compounds of the invention can be used in compositions allowing the supply to a subject in one or more doses of 0.01 to 500 milligrams. per kilogram of body weight per day.

La formulation des compositions pharmaceutiques selon la présente invention peut être réalisée par toute méthode 20 ou procédé en usage dans le domaine de la formulation pharmaceutique. À titre d'exemple, et sans limitation, la présente invention envisage notamment la mise en œ uvre de vecteurs pharmaceutiques tels que, par exemple, des sels ou des électrolytes, des sels de l'acide scorbique, de l'eau ou 25 des solutions tamponnées, des solutions colloïdales, des substances à base de cellulose, du polyéthylène glycol, des polyacrylates, des cires, des protéines, ou toute autre substance capable de dissoudre ou de rendre le composé biologiquement disponible pour une action thérapeutique. 30 Les compositions de la présente invention peuvent être administrées sous forme injectable ou par voie orale, parentérale, nasale sous forme de spray, rectale ou vaginale, par l'implantation de réservoirs ou dispensateurs 14 ou sous toute autre forme galénique en usage dans le domaine pharmaceutique. Les formes injectables de ces compositions peuvent être des suspensions aqueuses ou oléagineuses. Ces suspensions peuvent être formulées selon tout procédé en usage dans ce domaine en utilisant des solvants ou des diluants non toxiques comme par exemple le 1,3-butanediol. Parmi les solvants acceptables, il est possible d'utiliser de l'eau, des solutions tamponnées, des solutions de Ringer, ou des solutions isotoniques de sels. D'autres diluants acceptables peuvent être constitués de mono ou di-glycérides synthétiques, des alcools à longue chaîne, ou des dispersants tels que la carboxyméthylcellulose ou tout autre diluant ou émulsifiant utilisé dans la formulation de suspensions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention administrées par voie orale, peuvent être sous forme de capsule, de cachet ou de suspension aqueuse ou sous forme d'émulsion. Ces formulations peuvent éventuellement contenir des composés chimiques destinés à adoucir ou améliorer le goût. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées sous forme de suppositoire en mélangeant le produit avec un excipient non irritant, non allergique, solide à la température ambiante et liquide à la température rectale de manière à libérer le produit actif. De telles formulations peuvent utiliser par exemple de la cire d'abeille, des polyéthylèneglycols ou du beurre de cacao.  The formulation of the pharmaceutical compositions according to the present invention may be carried out by any method or method in use in the field of the pharmaceutical formulation. By way of example, and without limitation, the present invention contemplates in particular the use of pharmaceutical vectors such as, for example, salts or electrolytes, salts of scorbic acid, water or the like. buffered solutions, colloidal solutions, cellulose-based substances, polyethylene glycol, polyacrylates, waxes, proteins, or any other substance capable of dissolving or rendering the compound biologically available for therapeutic action. The compositions of the present invention may be administered in injectable form or orally, parenterally, nasally in the form of a spray, rectally or vaginally, by the implantation of reservoirs or dispensers 14 or in any other dosage form used in the field. pharmaceutical. Injectable forms of these compositions may be aqueous or oleaginous suspensions. These suspensions can be formulated according to any method used in this field using non-toxic solvents or diluents such as 1,3-butanediol. Among the acceptable solvents, it is possible to use water, buffered solutions, Ringer's solutions, or isotonic solutions of salts. Other acceptable diluents may be synthetic monoglycerides or diglycerides, long chain alcohols, or dispersants such as carboxymethylcellulose or any other diluent or emulsifier used in the formulation of pharmaceutical suspensions. The pharmaceutical compositions of the present invention administered orally may be in the form of an aqueous capsule, cachet or suspension or in the form of an emulsion. These formulations may optionally contain chemical compounds intended to soften or improve the taste. The pharmaceutical compositions of the present invention may be administered in suppository form by mixing the product with a non-irritating, non-allergenic, solid at room temperature and liquid at rectal temperature so as to release the active product. Such formulations may use, for example, beeswax, polyethylene glycols or cocoa butter.

Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent comprendre outre un ou plusieurs des composés décrits précédemment, une ou plusieurs autres molécules thérapeutiques. A titre d'exemple mais sans limitation, les composés de la présente invention peuvent 15 être associés dans lesdites compositions, à des agents hypolipémiants réduisant la synthèse du cholestérol comme les statines, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II comme par exemple le Losartan, des anticalciques, des antithrombotiques, des bêta bloquants, des inhibiteurs des membres de la famille des récepteurs activés des proliférateurs du péroxisome (famille des PPAR), des inhibiteurs de la synthèse ou du métabolisme des triglycérides comme les Fénofibrates, des agents capables d'augmenter la résistance à l'insuline comme les Troglitazone ou Pioglitazone et d'une manière générale, toute autre molécule capable d'améliorer les performances pharmacologiques des composés décrits dans la présente invention.  The pharmaceutical compositions of the present invention may comprise, in addition to one or more of the compounds described above, one or more other therapeutic molecules. By way of example but without limitation, the compounds of the present invention may be combined in said compositions with cholesterol-lowering lipid-lowering agents such as statins, Angiotensin II converting enzyme inhibitors such as for example, Losartan, anti-calcium drugs, antithrombotics, beta blockers, inhibitors of members of the activated peroxisome proliferator receptor family (PPAR family), inhibitors of triglyceride synthesis or metabolism such as Fenofibrates, agents capable of increasing insulin resistance such as Troglitazone or Pioglitazone and generally, any other molecule capable of improving the pharmacological performance of the compounds described in the present invention.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent où il sera fait référence aux dessins en annexe dans lesquels : La figure 1 représente l'inhibition de l'accumulation des lipides par les macrophages en présence du composé désigné CGP07-01. Les cellules THP1 ont été cultivées en présence de lipoprotéines oxydées pendant 24 heures et incubées en présence de la molécule à une concentration de 10-6 M.  Other advantages and characteristics of the invention will become apparent from the following examples which will be made with reference to the appended drawings in which: FIG. 1 represents the inhibition of lipid accumulation by macrophages in the presence of the compound designated CGP07- 01. The THP1 cells were cultured in the presence of oxidized lipoproteins for 24 hours and incubated in the presence of the molecule at a concentration of 10-6 M.

La figure 2 représente l'effet du temps d'incubation des cellules THP1 en présence de 10-6 M de CGP 07-01 sur le pourcentage d'inhibition de l'accumulation intracellulaire de vésicules lipidiques. L'effet inhibiteur est précoce puisqu'une réduction de 22% est déjà observée après 4 heures d'incubation La figure 3 représente l'inhibition dose dépendante de l'accumulation de vésicules lipidiques dans les cellules THP1 stimulées au PMA. Les cellules ont été incubées pendant 16 24 heures en présence de lipoprotéines oxydées marquées à la cyanine 3 et avec des doses croissantes de CGP07-01. La valeur de l'IC50 calculée est de 0,5 x 10-6 M/L. La figure 4 représente l'inhibition dose dépendante de l'accumulation de vésicules lipidiques dans les cellules THP1 stimulées au PMA. et en présence de doses croissantes des composés CGP07-02 (panneau A) et CGP 07-03 (panneau B), qui sont d'autres composés de la même famille chimique. Les valeurs de l' IC50 sont de 0,5 x 10-6 M/L et de lx 10-6 M/L respectivement. La figure 5 représente l'effet pharmacologique du composé CGP07-01 sur l'aorte de souris ApoE présentant des lésions athéromateuses. Une réduction significative du contenu des aortes en cholestérol libre est observée. Le composé CGP07-01 a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 2 mg/kg pendant 3 mois. Les données sont exprimées en pg de cholestérol par mg de poids sec de tissu. La figure 6 représente l'effet pharmacologique du composé CGP07-01 sur l'aorte de souris ApoE présentant des lésions athéromateuses. Une réduction significative du contenu des aortes en triglycérides est observée. Le composé CGP07-01 a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 2 mg/kg pendant 3 mois. Les données sont exprimées en pg de triglicérides par mg de poids sec de tissu.  Figure 2 shows the effect of the incubation time of THP1 cells in the presence of 10-6 M CGP 07-01 on the percent inhibition of intracellular accumulation of lipid vesicles. The inhibitory effect is early since a 22% reduction is already observed after 4 hours of incubation. FIG. 3 represents the dose dependent inhibition of the accumulation of lipid vesicles in PMA stimulated THP1 cells. The cells were incubated for 24 hours in the presence of cyanine-labeled oxidized lipoproteins 3 and increasing doses of CGP07-01. The calculated IC50 value is 0.5 x 10-6 M / L. Figure 4 shows dose-dependent inhibition of lipid vesicle accumulation in PMA stimulated THP1 cells. and in the presence of increasing doses of the compounds CGP07-02 (panel A) and CGP 07-03 (panel B), which are other compounds of the same chemical family. The IC50 values are 0.5 x 10-6 M / L and 1 x 10-6 M / L respectively. Figure 5 shows the pharmacological effect of CGP07-01 on ApoE mouse aorta with atheromatous lesions. A significant reduction in the content of aortas in free cholesterol is observed. CGP07-01 was administered subcutaneously at a dose of 2 mg / kg for 3 months. The data are expressed as μg cholesterol per mg dry weight of tissue. Figure 6 shows the pharmacological effect of CGP07-01 on ApoE mouse aorta with atheromatous lesions. A significant reduction in the content of the aortas in triglycerides is observed. CGP07-01 was administered subcutaneously at a dose of 2 mg / kg for 3 months. The data are expressed in μg triglycerides per mg dry weight of tissue.

La figure 7 montre la prévention des lésions athéromateuses après 3 mois de traitement des souris ApoE avec le composé CGP07-01 à une dose quotidienne de 2 mg/kg. Une réduction des dépôts de lipides et de l'infiltration des macrophages est observée.  Figure 7 shows the prevention of atherosclerotic lesions after 3 months of treatment of ApoE mice with compound CGP07-01 at a daily dose of 2 mg / kg. A reduction in lipid deposits and infiltration of macrophages is observed.

Exemple 1 : Cultures cellulaires L'effet cytotoxique des composés est évalué par deux tests indépendants en présence de concentrations croissantes d'agents actifs (3.3 10-10 à 10-5 M) pendant 24 heures en 17 présence de sérum. Le test AlamarBlueTM (Biosource International) mesure un indicateur du potentiel d'oxydoréduction des cellules viables, alors que le test Live/Dead (cytotoxicité/viabilité, Molecular Probes) reflète l'intégrité membranaire des cellules viables. Les cellules contrôles sont incubées dans les mêmes conditions en présence de DMSO (véhicule). Le composé CGP07-01 n'a pas d'effet cytotoxique sur les macrophages différentiés au PMA (10-' mol/1) et les lignés hépatocytaires HepG2 mis en culture pendant 24 heures en présence de concentrations croissantes (3.3 10-10 à 10-5 M).  Example 1: Cell cultures The cytotoxic effect of the compounds is evaluated by two independent tests in the presence of increasing concentrations of active agents (3.3 10-10 to 10-5 M) for 24 hours in the presence of serum. The AlamarBlueTM (Biosource International) test measures an indicator of the oxidation-reduction potential of viable cells, while the Live / Dead test (cytotoxicity / viability, Molecular Probes) reflects the membrane integrity of viable cells. The control cells are incubated under the same conditions in the presence of DMSO (vehicle). The compound CGP07-01 has no cytotoxic effect on macrophages differentiated in PMA (10 -'mol / l) and hepatocyte HepG2 lines cultured for 24 hours in the presence of increasing concentrations (3.3 10-10-10). -5 M).

Exemple 2 : Test d'endocytose sur les cellules THP-1 Les cellules THP-1 (5.105 cellules/ml) (ECACC) sont maintenues et cultivées dans du milieu RPMI-1640 contenant 10% de sérum de veaux foetal (FBS), 200 mM de L-Glutamine, 100 Unités/ml de pénicilline et 100 pg/ml de Streptomycine (Invitrogen-Life Technologies) à 37 C, dans un incubateur à 5% CO2. La différentiation des cellules THP-1 en macrophages est obtenue par un traitement de 24 heures à 37 C des cellules en suspension avec 10-7M de phorbol 12-myristate-13-acetate (PMA, Sigma). La formation de cellules spumeuses est réalisée en incubant les cellules THP-1 différenciées avec des LDL oxydées. Un contrôle qualité permet de valider la reproductibilité des lots d'isolation des LDL à partir de sang humain, ainsi que le niveau d'oxydation pour les études cellulaires. Les THP-1 différenciées sont alors incubées en présence de LDL oxydées couplées à la NHS-cyanine-3 (1. 5 pg/ml) pour visualiser la formation de vésicules au microscope à fluorescence, couplé à une caméra CCD. La quantification se fait par la mesure de la fluorescence sur 16 images par puit pour des plaques de 96 puits. Une normalisation du signal par cellule est réalisée avec la 18 coloration du noyau des cellules au Hoeschst 33342 (10 pg/ml) pour quantifier le niveau d'endocytose par cellule. L'effet des composés est testé avec des concentrations croissantes de principe actif dilué dans 0.1% de DMSO (3.310-10 à 10-5M), les cellules contrôles sont incubées avec le même volume de DMSO et dans les mêmes conditions. Une forte inhibition de l'accumulation de vésicules lipidiques est observée, cette inhibition est dépendante de la concentration du composé.  Example 2: Endocytosis Test on THP-1 Cells The THP-1 cells (5.105 cells / ml) (ECACC) are maintained and cultured in RPMI-1640 medium containing 10% fetal calf serum (FBS), 200 mM L-Glutamine, 100 Units / ml penicillin and 100 μg / ml Streptomycin (Invitrogen-Life Technologies) at 37 ° C in a 5% CO2 incubator. The differentiation of THP-1 cells into macrophages is obtained by a 24-hour treatment at 37 ° C. of cells suspended with 10-7M of phorbol 12-myristate-13-acetate (PMA, Sigma). Foam cell formation is accomplished by incubating the differentiated THP-1 cells with oxidized LDL. Quality control validates the reproducibility of LDL isolation batches from human blood, as well as the level of oxidation for cell studies. The differentiated THP-1 are then incubated in the presence of oxidized LDL coupled to NHS-cyanine-3 (1.5 μg / ml) to visualize the formation of vesicles under a fluorescence microscope, coupled to a CCD camera. Quantification is done by measuring the fluorescence on 16 images per well for 96-well plates. Signal normalization per cell was performed with staining of the Hoeschst 33342 cell core (10 μg / ml) to quantify the level of endocytosis per cell. The effect of the compounds is tested with increasing concentrations of active ingredient diluted in 0.1% DMSO (3.310-10 to 10-5M), the control cells are incubated with the same volume of DMSO and under the same conditions. A strong inhibition of the accumulation of lipid vesicles is observed, this inhibition is dependent on the concentration of the compound.

Exemple 3 : Profil d'expression des cellules THP-1 différentiées au PMA Les cellules THP-1 différentiées sont incubées en présence de LDLox (20 pg/ml) et de CGP07-01 (10-6 M) pendant 2, 4, 10 et 24 heures. Des puces à ADN (Agilent, puces cADN avec 11,000 gènes) ont été réalisées et une série de gènes a été validée par PCR en temps réel. Une réduction significative de l'expression de l'ARNm du récepteur scavenger CD36 est rapportée après 24 heures de traitement des macrophages différenciés en condition inhibition de l'endocytose des LDLox.  Example 3 Expression Profile of PMA Differentiated THP-1 Cells Differentiated THP-1 cells are incubated in the presence of LDLox (20 μg / ml) and CGP07-01 (10-6 M) for 2, 4, 10 and 24 hours. DNA chips (Agilent, cDNA chips with 11,000 genes) were made and a series of genes was validated by real-time PCR. A significant reduction in scavenger CD36 receptor mRNA expression is reported after 24 hours of treatment of differentiated macrophages under LDLox endocytosis inhibition.

Exemple 4 : Mesure du bilan lipidique dans l'aorte de souris Afin de valider l'effet bénéfique de l'accumulation de lipoprotéines dans les cellules inflammatoires, un modèle animal d'athérosclérose, les souris génétiquement déficientes en ApoE (ApoE ), développant des lésions précoces au niveau aortique (Nakashima Y. et al., Cell 1992,71(2):343-353), sont traitées quotidiennement avec le composé CGP07-01 (2 mg/kg, injection intrapéritonéale) pendant trois mois. Les souris sont soumises à un régime alimentaire athérogène, riche en graisse et carbohydrates. Les souris contrôles subissent le même traitement avec 19 l'injection de l'excipient (DMSO). L'expérimentation animale et l'analyse ont été réalisées en aveugle, sans connaissance de la nature et du groupe de traitement. Le profil lipidique (cholestérol total, libre et triglycérides) est déterminé sur le plasma, les tissus périphériques, incluant l'aorte, le cœur, le foie et le muscle squelettique. Les contenus lipidiques des tissus sont exprimés par milligrammes de poids sec de tissu. Les aortes des souris sont rincées avec un sérum physiologique après dissection.  Example 4 Measurement of the Lipid Balance in the Mouse Aorta In order to validate the beneficial effect of the accumulation of lipoproteins in inflammatory cells, an animal model of atherosclerosis, the mice genetically deficient in ApoE (ApoE), developing Early aortic lesions (Nakashima Y. et al., Cell 1992, 71 (2): 343-353) are treated daily with CGP07-01 (2 mg / kg, intraperitoneal injection) for three months. The mice are subjected to an atherogenic diet rich in fat and carbohydrates. Control mice undergo the same treatment with excipient injection (DMSO). The animal experiment and the analysis were carried out blind, without knowledge of the nature and the treatment group. The lipid profile (total cholesterol, free and triglycerides) is determined on plasma, peripheral tissues, including the aorta, heart, liver and skeletal muscle. The lipid contents of the tissues are expressed per milligram of dry weight of tissue. The aortae of the mice are rinsed with physiological saline after dissection.

La masse lipidique de l'adventice est éliminée par dissection et l'intima média sont déshydratées. Les mesures de glycémie, d'insuline, d'ALAT, d'urée et de créatinine sont aussi réalisées sur le sang de souris contrôles et traitées avec le composé CGP07-01.  The lipid mass of the adventitia is removed by dissection and the media intima are dehydrated. Measurements of glycemia, insulin, ALAT, urea and creatinine are also carried out on the blood of control mice and treated with the compound CGP07-01.

Le tableau 1 ci-dessous rapporte le contenu lipidique des organes de souris ApoE-'- traitées avec le composé CGP07-01. Tableau 1 Paramètres Contrôles CGP07-01 P Foie cholestérol 1.87 0.08 3.5 1.59 0.046 libre cholestérol 18.1 2.4 17.8 1.8 0.76 total phospholipides 50.8 4.7 55.7 6.4 0.10 triglycérides 104.8 29.7 119.5 39 0.41 Cœur cholestérol 5.1 0.8 6.34 0.7 0.01 libre cholestérol 13.3 2.4 12.92 2.4 0.75 total phospholipides 67.4 6.9 63.4 1.8 0.16 triglycérides 45.5 11.9 61.3 38.3 0.28 Muscle cholestérol 4.95 1.2 3.86 0.8 0. 06 libre cholestérol 5.83 1.52 4.17 1.07 0.02 total phospholipides 27.99 5.0 25.46 4.0 0.29 triglycérides 67.7 16.7 52.1 11.9 0.05 Exemple 5 : Régression de la plaque Des sections d'aorte de souris contrôles et traitées au CGP07-01 (2.0 mg/kg) sont colorées à l'éosine bleue pour visualiser l'infiltration des macrophages et la présence de cellules spumeuses. La coloration Oil Red O des coupes permet de visualiser les dépôts lipidiques.  Table 1 below reports the lipid content of the organs of ApoE -'- mice treated with the compound CGP07-01. Table 1 Parameters Controls CGP07-01 P Liver cholesterol 1.87 0.08 3.5 1.59 0.046 free cholesterol 18.1 2.4 17.8 1.8 0.76 total phospholipids 50.8 4.7 55.7 6.4 0.10 triglycerides 104.8 29.7 119.5 39 0.41 Heart cholesterol 5.1 0.8 6.34 0.7 0.01 free cholesterol 13.3 2.4 12.92 2.4 0.75 total phospholipids 67.4 6.9 63.4 1.8 0.16 triglycerides 45.5 11.9 61.3 38.3 0.28 Muscle cholesterol 4.95 1.2 3.86 0.8 0. 06 free cholesterol 5.83 1.52 4.17 1.07 0.02 total phospholipids 27.99 5.0 25.46 4.0 0.29 triglycerides 67.7 16.7 52.1 11.9 0.05 Example 5: Regression of the plate Sections Aorta of control and CGP07-01 treated mice (2.0 mg / kg) are stained with blue eosin to visualize infiltration of macrophages and the presence of foam cells. The Oil Red O staining of the sections makes it possible to visualize the lipid deposits.

Exemple 6 : Préparation du composé CGP07-01 0 NO2 NON I N~ + 3 équiv DIEA CO H 80 C, 3 h NH 2 CO2H C&P07-01 Le composé CGP07-01 est le [4-(4-Benzyl-pipéridin-1-yl)-3-nitro-phényl]-[4-(4-diméthylamino-benzyl) -pipérazin-l- yl]-méthanone. Il peut être préparé de la façon suivante : 92,55 mg (0,5 mmol) d'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque sont introduits dans un ballon de 50 ml séché à l'étuve et équipé d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère d'azote. Une solution de 87,64 mg (0,5 mmol) de 4-benzylpipéridine dans 7 ml de DMF anhydre est additionnée, 21 suivie de 260 pl (1,5 mmol, 3 équiv.) de Diisopropyléthylamine. La solution est agitée à 80 C pendant 3 heures (la réaction est suivie par HPLC jusqu'à consommation totale des matières premières). Une solution de 162,15 mg (1 mmol) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 4 ml de THF anhydre est additionnée et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Une solution de 109,66 mg (0,5 mmol) de 1-(4-[N,N-diméthyl amino]benzyl) pipérazine dans 5 ml de DMF est additionnée et le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluants . AcOEt/Cyclohexane: 50/50) pour obtenir 197,7 mg (Rdt : 73 %) du composé désiré CGP07-01 sous forme d'un solide orange.  EXAMPLE 6 Preparation of the compound CGP07-01 0 NO2 NON IN ~ + 3 equiv DIEA CO H 80 C, 3 h NH 2 CO2H C & P07-01 The compound CGP07-01 is [4- (4-Benzyl-piperidin-1) yl) -3-nitro-phenyl] - [4- (4-dimethylamino-benzyl) -piperazin-1-yl] -methanone. It can be prepared as follows: 92.55 mg (0.5 mmol) of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid are introduced into a 50 ml oven-dried flask equipped with magnetic stirring and placed under a nitrogen atmosphere. A solution of 87.64 mg (0.5 mmol) of 4-benzylpiperidine in 7 ml of anhydrous DMF is added followed by 260 μl (1.5 mmol, 3 equiv) of diisopropylethylamine. The solution is stirred at 80 ° C. for 3 hours (the reaction is followed by HPLC until total consumption of the raw materials). A solution of 162.15 mg (1 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole in 4 ml of anhydrous THF is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. A solution of 109.66 mg (0.5 mmol) of 1- (4- [N, N-dimethylamino] benzyl) piperazine in 5 ml of DMF is added and the reaction mixture is stirred for 6 hours at room temperature. After evaporation of the solvents, the residue obtained is chromatographed on a silica column (eluents: AcOEt / cyclohexane: 50/50) to obtain 197.7 mg (Yield: 73%) of the desired compound CGP07-01 in the form of an orange solid. .

Les données physico-chimiques de ce composé sont les suivantes : Masse moléculaire C32H39N5O3 : 541,70. Pureté LCMS : 100% (M+1 = 542,11). Pureté HPLC 99,57% (temps d'élution 20 min; détecteur UV à barrette de diode, longueur d'onde de 200 à 400 nm). RMN 1H (CDC13; 400 MHz), 8(ppm) : 1,45 (m, 2H), 1,72 (m, 3H), 2,12 (bs, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,59 (d, 2H, J= 6,4 Hz), 2,83 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 6,68 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,15 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H, J= 8,4 Hz et 2,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 2,0 Hz). RMN 13C (CDC13; 400 MHz), 8(ppm) : 31,93, 37,66, 40,60, 43,01, 51,69, 62,26, 112,36, 120,21, 126,02, 126,13, 126,42, 128,29, 129,11, 130,29, 130,45, 132,66, 140,12, 140,42, 147,42, 150,16, 168,13. IR-FT: (NaCl 0,05%, cm-1) : 3450,29, 2918,50; 2808,14, 1614,60 (-CO-N), 1520,01 (Ar-NO2). Microanalyse : C32H39N5O3 + 0, 75 NaHCO3 Théorique : C, 65,05; H, 6,63; N, 11,58; 0, 13,89. Trouvée : C, 65,32; H, 6,88; N, 11,36.  The physico-chemical data of this compound are as follows: Molecular weight C32H39N5O3: 541.70. LCMS purity: 100% (M + 1 = 542.11). 99.57% HPLC purity (20 min elution time, UV detector with diode array, wavelength 200-400 nm). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz), δ (ppm): 1.45 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 2.12 (bs, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.59 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.83 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.95 (m, 1H), 3.28 (m, 2H). ), 3.52 (s, 2H), 6.68 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.15 (m, 4H), 7.21 (m). , 1H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.4 Hz and 2.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz). 13 C NMR (CDCl 3, 400 MHz), δ (ppm): 31.93, 37.66, 40.60, 43.01, 51.69, 62.26, 112.36, 120.21, 126.02, 126.13, 126.42, 128.29, 129.11, 130.29, 130.45, 132.66, 140.12, 140.42, 147.42, 150.16, 168.13. IR-FT: (0.05% NaCl, cm-1): 3450.29, 2918.50; 2808.14, 1614.60 (-CO-N), 1520.01 (Ar-NO2). Microanalysis: C32H39N5O3 + 0.75 NaHCO3 Theoretical: C, 65.05; H, 6.63; N, 11.58; 0, 13.89. Found: C, 65.32; H, 6.88; N, 11.36.

Claims (12)

REVENDICATIONS 1) Un composé de formule générale (I) suivante : O NRR' dans laquelle : -NRR' représente un groupe choisi parmi : -NO2, -NH2, - NHR1, -NR1R2, où R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, où encore R1 et R2, différents, avec R1 ayant la signification ci-dessus et R2 représente un groupe acyle -COr dans lequel r est un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical fluoroalkyle de 1 à 6 atomes de carbone et de 3 à 7 atomes de fluor ; - A et/ou B, identiques ou différents, représentent un groupe choisi parmi ceux de formules (II) à (VII) ci-dessous : /ù\ (CH2) R1 ùN N N R2 dans laquelle : R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone ; n est 0 ou 1 ou 2 ; dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore -OR3 et -OR4 pris (I) U H Nensemble forment un hétérocycle de taille comprenant 5 à 7 chaînons, l'un de ces substituants ûOR3 ou ûOR4 étant en position para du groupe -CH2- porté par le noyau phényle, et dans laquelle le cycle amino-3-pyrrolidine possédant un carbone asymétrique en position 3 peut conduire à un composé de formule générale (I) existant sous forme racémique ou sous forme d'énantiomère optiquement pure de configuration absolue (R) ou (S) ; ùN >.._(CH2)n (IV) dans laquelle Xl et X2, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical fluoroalkyle de 1 à 6 atomes de carbones et de 3 à 7 atomes de fluor, un groupe de formule ûOH, -OR3 ou ûOR4 pour lesquels R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (III) ci-dessus, et n est 0 ou 1 ou 2 H /N -(CH2)n ùN dans laquelle R1 à la même signification que précédemment, Xl et X2 ont la même signification que précédemment et n est égal 2, 3 ou 4 ; (V) (VI) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 6 atomes de carbone et n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ;(CH2)n R5 N I II (VII) H dans laquelle R5 est un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, X3 est un atome d'oxygène pour former une fonction ester, un atome de soufre pour former une fonction thioacide ou un atome d'azote pour former une fonction amide, et n est un nombre entier entre 1 et 6.  1) A compound of the following general formula (I): wherein: NRR 'represents a group chosen from: -NO2, -NH2, -NHR1, -NR1R2, where R1 and R2, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, linear or branched, from 1 to 6 carbon atoms, where R 1 and R 2 are different, with R 1 having the above meaning and R 2 represents an acyl group -COr in which r is a linear or branched lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl radical of 1 to 6 carbon atoms and 3 to 7 fluorine atoms; A and / or B, which may be identical or different, represent a group chosen from those of formulas (II) to (VII) below: embedded image in which: R 1 and R 2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms; n is 0 or 1 or 2; in which R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, or -OR3 and -OR4 taken (I) UH Nensemble form a heterocycle of size comprising 5 to 7 members, one of these substituents OROR3 or OR4 being in the para position of the group -CH2- carried by the phenyl ring, and wherein the amino-3-pyrrolidine ring having an asymmetric carbon in position 3 can lead a compound of general formula (I) existing in racemic form or in the form of an optically pure enantiomer of absolute configuration (R) or (S); in which X 1 and X 2, which may be identical or different, are chosen from a hydrogen atom, a lower alkyl radical, linear or branched from 1 to 6 carbon atoms, a fluoroalkyl radical; from 1 to 6 carbon atoms and from 3 to 7 fluorine atoms, a group of formula OH, -OR 3 or OR 4 for which R 3 and R 4 have the same meanings as in formula (III) above, and n is 0 or 1 or 2 H / N - (CH 2) n n wherein R 1 has the same meaning as above, X 1 and X 2 have the same meaning as before and n is 2, 3 or 4; (V) (VI) wherein R4 is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms and n is an integer of 0 to 6; (CH2) n R5 NI II (VII) H wherein R5 is a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, X3 is an oxygen atom to form an ester function, a sulfur atom to form a thioacid function or a nitrogen atom to form an amide function, and n is an integer between 1 and 6. 2) Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I), B est choisi parmi les groupes de formules (II) et (III) et A est choisi parmi les groupes de formules (IV), (V) et (VI).  2) A compound according to claim 1, characterized in that in formula (I), B is chosen from groups of formulas (II) and (III) and A is chosen from groups of formulas (IV), (V) ) and (VI). 3) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que A et/ou B, identiques ou différents, représentent un groupe de formule (III) suivante : H /N  3) A compound according to one of claims 1 or 2, characterized in that A and / or B, identical or different, represent a group of formula (III) below: H / N 4) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante : CH3 N \CH3  4) A compound according to one of claims 1 or 2, characterized in that it corresponds to the following formula: CH3 N \ CH3 5) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante : OCH3 3 3  5) A compound according to one of claims 1 or 2 characterized in that it corresponds to the following formula: OCH3 3 3 6) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante O CH3 1 1rN 0 H NO2 3 (X)  6) A compound according to one of claims 1 or 2, characterized in that it corresponds to the following formula O CH3 1 1rN 0 H NO2 3 (X) 7) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante (XI) CH3 NO2  7) A compound according to one of claims 1 or 2, characterized in that it corresponds to the following formula (XI) CH3 NO2 8) Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante (XII) NO2  8) A compound according to one of claims 1 or 2 characterized in that it corresponds to the following formula (XII) NO2 9) Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins des composés selon l'une quelconque des revendications précédentes ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.  9) A pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least compounds according to any one of the preceding claims or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10) Une composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent actif choisi dans le groupe comprenant des agents hypolipémiant réduisant la synthèse du cholestérol comme les statines, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II comme par exemple le Losartan, des anticalciques, des antithrombotiques, des bêta bloquants, des inhibiteurs des membres de la famille des récepteurs activés des proliférateurs du péroxisome, des inhibiteurs de la synthèse ou du métabolisme des triglycérides comme les Fénofibrates, des agents capables d'augmenter la résistance à l'insuline comme les Troglitazone ou Pioglitazone et d'une manière générale, toute autre molécule capable d'améliorer les performances pharmacologiques des composés décrits dans la présente invention.  10) A composition according to claim 9, characterized in that it further comprises at least one active agent selected from the group comprising lipid-lowering agents reducing cholesterol synthesis such as statins, inhibitors of the conversion enzyme of the invention. angiotensin II, such as Losartan, anti-cancer drugs, antithrombotics, beta-blockers, inhibitors of members of the activated peroxisome proliferator receptor family, inhibitors of triglyceride synthesis or metabolism, such as Fenofibrates, capable of increasing insulin resistance such as Troglitazone or Pioglitazone and generally, any other molecule capable of improving the pharmacological performance of the compounds described in the present invention. 11) Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des maladies cardiovasculaires et notamment d'une maladie associée à l'athérosclérose.  11) Use of a compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases and in particular of a disease associated with atherosclerosis. 12) Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que ladite maladie est choisie dans le groupe comprenant l'hypercholestérolémie, l' hypertriglyceridémie , la dyslipoproteinémie, la chylomicronémie, la lipodistrophie, l'hyperglycémie, l'athérosclérose, l'obésité, le diabète de typeII, et la résistance à l'insuline, l'insuffisance cardiaque et l'ischémie cérébrale ou encore la maladie d'Alzheimer ou la resténose.  12) The use as claimed in claim 11, characterized in that said disease is chosen from the group comprising hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipoproteinemia, chylomicronemia, lipodistrophy, hyperglycemia, atherosclerosis, obesity, type II diabetes, and insulin resistance, heart failure and cerebral ischemia or Alzheimer's disease or restenosis.
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