FR2887663A1 - Procede et systeme d'information pour generer des donnees d'optimisation d'un traitement medical, et equipement mis en oeuvre dans ce systeme - Google Patents

Abstract

L'objectif de l'invention est de générer des données permettant d'optimiser un traitement médical administré à un patient ainsi que de proposer un choix de traitements médicaux alternatifs, en fonction du génotype du patient, des interactions potentielles entre médicaments, des gènes intervenant dans le mécanisme médical et des informations et diagnostics concernant le patient.Elle met en oeuvre un procédé pour générer des données d'optimisation d'un traitement médical, mis en oeuvre dans un système d'information et comprenant les étapes suivantes:- acquisition de données relatives au traitement médical prévu pour un patient,- acquisition de données relatives au génotype du patient,- acquisition de données relatives au mode de vie du patient,- à partir de ces données acquises et d'une base de connaissances contenant des informations pharmacogénétiques, identification d'interactions pharmacogénétiques potentielles dans le cas de ce traitement,- à partir des interactions potentielles identifiées, identification d'au moins une optimisation de ce traitement, et- fourniture de données d'optimisation de ce traitement.

Description

Procédé et système d'information pour générer des données d'optimisation

d'un traitement médical, et équipement mis en oeuvre dans ce système

La présente invention concerne un procédé pour générer des données d'optimisation d'un traitement médical. Elle concerne également un système d'information pour générer des données d'optimisation, mettant en oeuvre le procédé selon l'invention, ainsi qu'un équipement informatique dans lequel ce procédé est implémenté.

Cette invention vise plus particulièrement un procédé pour mettre en corrélation des données pharmacogénétiques, pharmacologiques et médicales, afin de déterminer le meilleur traitement médical correspondant à un patient.

Le domaine de l'invention est le domaine médical. Lors d'un traitement médical, les médecins visent à éviter les médicaments pouvant créer des réactions non désirées. Ces réactions non désirées peuvent être des interactions entre les médicaments dans le cas où le traitement médical comporte plusieurs médicaments ou alors des réactions causées directement par le médicament sur le patient. Parmi ce dernier type de réactions, on peut citer, par exemple, l'allergie que peut présenter un être vivant face à un médicament. De plus, l'efficacité d'un médicament change en fonction des personnes qui l'utilisent. Ainsi, les scientifiques estiment que 90% des médicaments ne fonctionnent seulement que chez 30 à 50%de la population. Il est donc important de prendre en compte la réponse à un traitement d'un individu avant de lui administrer le traitement. Dans le cas contraire l'efficacité du traitement peut être compromis.

Sous un autre aspect, l'historique médical d'un patient peut engendrer un traitement médical très lourd. En effet, suivant le génotype du patient, les médecins peuvent déterminer un traitement efficace à travers plusieurs médicaments. Mais ces médicaments peuvent eux-mêmes entrer en interaction. Plus le nombre des médicaments est important, plus les chances d'avoir des interactions entre les médicaments sont importantes. Il est donc, en pratique, très difficile de trouver le meilleur traitement médical en n'ayant pas ou le moins possible d'interactions médicamenteuses. Cette difficulté de trouver le meilleur traitement médical possible se traduit aux Etats-Unis comme étant la quatrième cause de mortalité selon les études effectuées par le "Center for Disease Control Fastats".

Actuellement il est proposé aux médecins, suite à une analyse génétique de leur patient, un récapitulatif des interactions entre les gènes et les médicaments suivant le génotype du patient. Ainsi le médecin peut ajuster le traitement au niveau des doses et des prises prescrites ou même de changer de médicament afin d'assurer une meilleure médication à son patient. Mais en fonction du patient et de son génotype par rapport à un médicament, le traitement médical peut être composé de plusieurs médicaments qui peuvent entrer eux-mêmes en interaction. Il est donc en pratique très difficile pour les médecins de trouver le meilleur traitement médical en n'ayant pas, ou le moins possible, d'interactions médicamenteuses.

De plus, les interactions entre les médicaments sont connues et les informations qui accompagnent les médicaments renseignent les médecins de leurs effets indésirables. Par contre il est très complexe de gérer ces informations dans le cas de traitements composés de nombreux médicaments.

Enfin, il existe des systèmes d'information pour renseigner les médecins de possibles effets adverses, comme le système divulgué dans la publication US2003/0104453A1.

Les systèmes d'information existants traitent indépendamment de deux catégories d'informations qui sont les interactions médicamenteuses et les interactions gène-médicaments. De plus, ces systèmes sont complexes et ne sont pas des outils simples qui pourraient guider le médecin dans ses choix thérapeutiques.

Par base de connaissances pharmacogénétiques, on entend une base où est stocké un ensemble d'informations médicales, génétiques et pharmaceutiques. Parmi ces informations, on peut trouver une description de médicaments visant à constituer une caractérisation la plus complète possible de ces médicaments, de leurs fonctionnements et de leurs effets indésirables, et toutes les données médicales autour de ces médicaments qui sont contenues dans les bases scientifiques.

Un objectif de l'invention est ainsi de proposer une étude combinée et complète des interactions pharmacogénétiques (pharmacogénomiques) médicamenteuses et gène-médicament pour guider le médecin dans ses choix thérapeutiques afin de trouver le meilleur traitement correspondant à chaque patient testé génétiquement L'invention propose un procédé pour générer des données d'optimisation d'un traitement médical, mis en oeuvre dans un équipement informatique, comprenant les étapes suivantes: acquisition de données relatives au traitement médical prévu pour un patient, acquisition de données relatives au génotype du patient, acquisition de données relatives au mode de vie du patient, - à partir desdites données acquises et d'une base de connaissances contenant des informations pharmacogénétiques, identification des interactions pharmacogénétiques potentielles dans le cas dudit traitement, à partir des interactions potentielles identifiées, identification d'au moins une optimisation dudit traitement, et -fourniture de données d'optimisation dudit traitement.

Une étude combinée et complète des interactions médicamenteuses et des interactions gène-médicament, en vue d'optimiser le traitement médical administré à un patient, constitue une approche nouvelle de la médecine personnalisée. Cette approche, du fait de sa complexité à gérer une très grande quantité d'informations, est la plus complète qui existe actuellement dans le domaine de la médecine.

Ainsi, le procédé selon l'invention permet, à lui seul, de gérer le fait que non seulement un médicament peut interagir avec d'autres médicaments mais il peut ne pas ou mieux convenir au métabolisme d'un patient donné suivant le phénotype de ce dernier et peut également induire ou inhiber une ou des enzymes et/ou protéines impliquées dans la biotransformation des xénobiotiques.

L'invention est particulièrement utile car elle permet la mise en place d'une médecine personnalisée et complète pour chaque patient tenant compte d'un grand nombre d'interactions pharmacogénétiques (pharmacogénomiques) comprenant les interactions médicamenteuses et gène- médicament de façon à éviter toutes interactions, qu'elles soient le produit des médicaments ou le produit du comportement génétique du patient face aux médicaments ou encore une combinaison de réactions qui sont le produit à la fois des médicaments ou du comportement génétique.

Le procédé selon l'invention permet avantageusement de guider le médecin tout au long de la prise de décision sur la composition du traitement médical final à partir du traitement médical prévu en l'assistant tout au long du processus de prise de décision et dans les choix à effectuer.

Le procédé selon l'invention permet avantageusement d'intégrer les données contenues dans la littérature scientifique et les résultats des analyses scientifiques et génétiques à travers la base de connaissance pharmacogénétique, de façon à disposer d'une base d'informations la plus complète possible pour détecter les interactions potentielles lors d'un traitement médical. Ainsi, un maximum d'interactions peuvent être détectées pour une optimisation maximale.

De plus, le procédé selon l'invention permet avantageusement de confirmer le choix thérapeutique. En effet, le procédé peut être mis en oeuvre pour détecter les éventuelles interactions, mais aussi pour confirmer un choix de traitement médical comme étant le traitement le traitement optimal.

Le procédé selon l'invention permet avantageusement de combiner des données personnelles, telles que des données sur le génotype et sur le mode de vie du patient avec des données de la base de connaissances pharmacogénétiques pour adapter l'optimisation du traitement médical au patient concerné par le traitement.

Ainsi le procédé selon l'invention propose, pour un traitement médical, une combinaison de médicaments mieux adaptée que celle proposée par le médecin ou de confirmer que la combinaison de médicaments proposée par le médecin est la plus adaptée. Pour cela, le procédé selon l'invention va essayer de trouver le meilleur compromis en prenant en compte plusieurs critères ou objectifs. Un objectif serait, par exemple, de limiter les inhibitions sur un gène en particulier. Cependant il faut aussi tenir compte du fait que les objectifs peuvent interagir entre eux et la minimisation ou la maximisation d'un critère peut entraîner la modification d'autres facteurs concernant d'autres objectifs. L'optimisation réalisée est une optimisation multicritère évolutionnaire.

Les objectifs du procédé selon l'invention sont la minimisation de certains critères relatifs au traitement médical d'un patient. Ces critères sont associés à des fonctions ayant pour variables des variables du domaine scientifique, telles que la concentration d'un produit dans le plasma ou le KI d'une molécule. A chaque variable, on associe un vecteur tel que: x=(x,,...,x ) tel que dx x; <x; <x,'' avec x; : Borne inférieure de la variable x; 10: Borne supérieure de la variable x; Alors, le problème d'optimisation multicritère peut se poser ainsi: min fin (x) m =1,...,M g; _<0 j =1,...,K hi =0 j = K + 1,..., L Il faut minimiser l'ensemble des fonctions f,,, en respectant les contraintes d'inégalité et d'égalité exprimées sur gi et hi. Ce système d'optimisation trouvera un ensemble de compromis qui sera un ensemble de combinaisons de valeurs quantitatives. Cet ensemble résultant de l'algorithme d'optimisation multicritère est aussi appelé ensemble de Pareto. Le terme évolutionnaire signifie que la méthode pour trouver l'ensemble de solutions est un algorithme génétique qui reproduit un processus d'évolution semblable a celui décrit par Darwin pour trouver les meilleurs compromis dans le domaine de solutions faisables. La thèse, intitulée Application des algorithmes Evolutionnaires aux problèmes d'Optimisation Multi-Objectifs avec Contraintes, soutenue par Olga Rudenko le 5 mars 2004, donne de plus amples explications à ce sujet.

Cet ensemble de Pareto est ensuite soumis à un processus appelé le decision-maker . Ce dernier permet de choisir la combinaison de médicaments la plus proche des compromis trouves par l'algorithme multicritère. Il correspond a la phase finale du processus de sélection de traitement adapte. Les médicaments pouvant être sélectionnés sont ceux présents dans une liste de médicaments préalablement définie. Ces médicaments doivent être documentés concernant les valeurs quantitatives liées aux variables d'entrée du problème d'optimisation multicritère. Sinon la corrélation entre un élément de l'ensemble de Pareto et un médicament de la liste ne pourra être faite.

Les données relatives au traitement médical prévu pour le patient peuvent avantageusement comprendre des données sur le nom et sur le dosage des médicaments qui composent le traitement initial ainsi que les prises et la durée du traitement. Ceci permet avantageusement de prendre en compte toutes les données sur le traitement médical prévu et d'effectuer l'optimisation sur un maximum de points.

Les données relatives au génotype du patient peuvent comprendre des informations sur des transporteurs et des récepteurs intervenant dans une métabolisation génétique de médicaments Les données relatives au génotype du patient peuvent comprendre des informations sur les gènes intervenant dans la production des enzymes du cytochrome P450. En effet, le cytochrome P450 joue un rôle significatif dans le métabolisme des xénobiotiques et plus de la moitié des 200 médicaments les plus prescrits aux Etats-Unis sont métabolisés par les enzymes du cytochrome P450. De plus, aujourd'hui les études génétiques portent en majorité sur le polymorphisme de ce cytochrome.

Les informations sur les gènes intervenant dans la production des enzymes du cytochrome P450 précisent la nature et la combinaison des allèles de ces gènes pour le patient. Ce sont ces informations sur la nature et la combinaison des allèles qui vont amener à la détermination d'un phénotype prédictif pour le patient, indiquant l'attitude du patient dans la métabolisation d'un médicament métabolisé par les enzymes du cytochrome P450.

Les interactions gène-médicament, prises en compte dans le procédé selon l'invention, sont définies par le phénotype présenté par le patient pour l'enzyme métabolisant ce médicament.

Suivant le génotype et les substrats (xénobiotiques) pour les enzymes concernées, plusieurs phénotypes sont déterminés avec leurs implications cliniques: É Certains génotypes conduisent à une déficience de l'enzyme. L'enzyme est inactive ou le gène correspondant est absent. Les individus concernés sont dits métaboliseurs lents: PM pour Poor Métabolizers . Ils ont alors un risque important d'intoxication aux médicaments.

É D'autres génotypes, dans le cas de gènes dupliqués, augmentent l'activité de l'enzyme. Les individus concernés sont dits métaboliseurs ultrarapides: UM pour Ultra-rapid Metabolizers . Ils peuvent ainsi présenter une résistance au traitement médical.

É Certains génotypes, dans le cas où le gène n'est pas fonctionnel, conduisent à une diminution de l'activité enzymatique. Les individus concernés sont dits métaboliseurs rapides avec une activité diminuée: EM dim pour Extensiv Métambolizers diminished , ou métaboliseurs intermédiaires: IM pour Intermediate Metabolizers.

É Cependant, le génotype le plus courant dans la population, considéré comme le génotype sauvage, correspond au phénotype de métaboliseurs rapides: EM pour Extensive Metabolizers Les enzymes du cytochrome P450 les plus rencontrés sont les suivants: CYP1A2, le CYP2C19, le CYP2C9, le CYP2D6, le CYPNAT2 et le CYP3A4. Ces enzymes interviennent soit en tant que iso enzymes humaines du cytochrome pour la métabolisation des médicaments, soit en tant qu'enzymes impliquées dans la biotransformation des xénobiotiques.

Les iso-enzymes humaines de ce cytochrome, qui ont un polymorphisme génétique important jouant un rôle dans la métabolisation des médicaments, sont: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

L'optimisation d'un traitement médical selon l'invention peut comprendre 30 une optimisation en fonction du génotype du patient pour les gènes constituant le système HLA. En effet, les informations concernant le génotype du patient peuvent comprendre des informations sur le génotype du patient pour les gènes du système HLA. Une telle optimisation est très avantageuse car les 10 15 20 gènes du système HLA sont reconnus comme étant les marqueurs génétiques de la susceptibilité d'une personne aux maladies, aux allergies, aux infections, de son auto-immunité, etc. En plus des gènes HLA de classe I et de classe II, d'autres emplacements de la région du système HLA influencent certains de ces facteurs. Ces emplacements sont sujets à de nouveaux traitements, notamment les imunobiothérapies. De plus, le système HLA intervient dans la réponse aux vaccins, aux transplantations et dans des réactions indésirables avec de nombreux médicaments. Il est donc très important de pouvoir réaliser une optimisation de traitement médical administré à un patient en tenant compte du système HLA du patient.

En outre, le procédé selon l'invention comprend avantageusement une fourniture d'informations sur la mise en corrélation des données relatives aux interactions, sous la forme d'un tableau dont les entrées représentent les enzymes du cytochrome P450, le génotype du patient relativement à ces enzymes et des noms des médicaments.

Les informations sur le mode de vie du patient peuvent comprendre un historique médical du patient et des informations sur les habitudes de vie du patient à savoir, par exemple, s'il est fumeur ou non. Ceci permet d'intégrer avantageusement des informations recueillies dans le passé médical du patient dans l'optimisation de son traitement médical. De cette manière le procédé selon l'invention permet d'éviter certaines réactions propres au patient, telles que des allergies, qui ne seraient pas détectées lors des analyses génétiques ou dans les littératures scientifiques. L'optimisation du traitement médical sera alors plus complète.

L'optimisation peut être d'avantage complétée par le fait que les informations sur le mode de vie du patient comprennent des informations concernant sa nutrition. Ainsi, il est possible de détecter des interactions liées à l'alimentation du patient et de prendre des mesures pour tenter de les éviter.

La base de connaissance pharmacogénétique définie par le procédé selon l'invention peut avantageusement être une base embarquée. Elle peut tout aussi être une base contenue dans une emplacement fixe et accessible par une connexion réseau. De plus, elle pourra avantageusement être mise à jour en fonction des nouveaux tests pharmacogénétiques, de nouvelles données - 9 scientifiques ou de toutes autres informations pouvant intervenir d'une façon ou d'une autre dans l'optimisation d'un traitement médical.

Le procédé permet de prendre en compte les interactions pharmacodynamiques dans l'optimisation d'un traitement médical. Ces interactions réfèrent aux actions antagonistes ou synergiques des plantes ou des médicaments entre eux. Cela se produit lorsqu'une substance affecte l'assimilation ou l'efficacité clinique d'une autre substance quand deux substances, ou plus, sont prises ensemble Une action synergique arrive lorsque deux substances ont des propriétés identiques, donc additionnent ou multiplient leurs actions. Une action antagoniste signifie qu'elle diminue ou annule l'effet thérapeutique. De cette manière le procédé selon l'invention permet d'effectuer une optimisation pour ne pas avoir dans le même traitement médicament ou substance ayant la même cible pour éviter les interactions.

Le procédé selon l'invention peut avantageusement intégrer les interactions pharmacocinétiques. Ces interactions touchent la capacité qu'a le corps de traiter l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination de molécules, plantes ou médicaments. L'intégration de ces interactions dans le procédé selon l'invention permet d'effectuer une optimisation du traitement médical sur plusieurs points: 1) Absorption La vitesse et/ou l'étendue de l'absorption des différentes substances peut être modifiée par plusieurs facteurs, comme par exemple: / Le changement de pH intestinal: modification des propriétés d'absorption et dégradation de la substance d'intérêt.

/ Chélation: formation de complexes insolubles ne pouvant traverser la muqueuse intestinale.

/ Modification de la vidange gastrique et de motilité intestinale: la présence ou l'absence de nourriture peut affecter l'absorption des médicaments, et l'administration de procinétique peut diminuer l'absorption des molécules de faible solubilité ou l'absorption se fait que dans une partie restreinte de l'intestin.

- 10 - L'optimisation dans le traitement médical permet dans ce cas d'éviter q'un médicament ou un autre composé perturbe de façon significative l'absorption intestinale des médicaments prescrits.

2) Distribution Il y a une modification lorsqu'il y a un déplacement de la liaison protéique d'un premier composé par un second composé. Il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques de la fraction libre (pharmacologiquement active) du premier composé, et donc un risque de toxicité pour le patient.

L'Optimisation dans le traitement médical permet avantageusement d'éviter qu'un médicament ou un autre composé perturbe de façon significative la distribution des médicaments prescrits.

3) Métabolisme La majeure partie des réactions métaboliques (c'est-à-dire de la transformation biologique d'une substance par un ou des systèmes enzymatiques) a lieu dans le foie. Les quatre grands types de réactions métaboliques sont l'oxydation, la réduction, l'hydrolyse (réactions de phase I) et la conjugaison (réactions de phase II). Les métabolites peuvent être actifs, inactifs ou toxiques.

Les interactions se produisant au niveau du métabolisme sont de deux types: inhibition ou induction du cytochrome P450, et polymorphisme génétique: 3-1) Inhibition / induction des enzymes du cytochrome P450 La majorité des réactions d'oxydation des médicaments (réaction de phase I) sont catabolisées par une superfamille d'oxygénases à fonction mixte que l'on appelle le cytochrome P450. Les iso enzymes du cytochrome P450 (CYP) sont majoritairement présents dans le foie, et ils sont à l'origine d'un grand nombre d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques significatives. Environ 95% de toutes les oxydations de médicaments sont catalysées par les iso enzymes CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5.

- 11 - Un médicament inhibiteur du cytochrome P450, érythromycine par exemple, administré en même temps qu'un autre médicament métabolisé par le même iso enzyme du cytochrome P450 (comme la ciclosporine) va inhiber le métabolisme de ce médicament (en métabolite inactif), et donc provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques, avec un risque de toxicité.

Un médicament inducteur du cytochrome P450, rifampicine par exemple, administré en même temps qu'un autre médicament métabolisé par le même iso enzyme du cytochrome P450 (comme un contraceptif oral) va accélérer le métabolisme de ce médicament (en métabolite actif), et donc provoquer une diminution des concentrations plasmatiques, avec un risque d'échec thérapeutique.

Le procédé permet dans ce cas là d'optimiser le traitement médical afin de ne pas avoir dans le traitement médical d'inducteurs ou d'inhibiteurs du même iso enzyme métabolisant les médicaments prescrits, ou alors, afin de changer le traitement médical pour éviter l'induction ou l'inhibition.

3-2) Polymorphisme génétique En référence aux phénotypes décrits plus haut, les sujets ayant l'allèle conduisant à l'enzyme normale sont appelés métaboliseurs rapides, tandis que ceux ayant l'allèle conduisant à l'enzyme déficiente sont appelés métaboliseurs lents. Cette différence n'a cependant un impact clinique que si la voie métabolique touchée est une voie quantitativement importante pour l'élimination du médicament en question et si la marge thérapeutique de ce médicament est faible.

L'impact clinique peut être de deux types chez les métaboliseurs lents: risque de toxicité pour les médicaments inactivés par le cytochrome en question; risque d'inefficacité thérapeutique pour les médicaments qui requièrent une activation par ce même cytochrome pour être actif.

Le procédé selon l'invention permet avantageusement d'optimiser le traitement médical en fonction du phénotype pour chaque iso enzyme du cytochrome P450, afin d'éviter les réactions éventuelles indésirables. Il permet aussi d'optimiser le traitement médical en fonction du génotype du patient concernant des enzymes de biotransformation de phase I et II.

- 12 - 4) Excrétion Des interactions médicamenteuses peuvent modifier l'élimination rénale du médicament. Les principaux mécanismes responsables sont: / Filtration glomérulaire: lors d'un déplacement de la liaison protéique, l'augmentation de la fraction libre du médicament qui a été déplacé sera suivie d'une augmentation de la filtration glomérulaire et donc l'excrétion de ce médicament.

/ Sécrétion tubulaire: lorsque deux médicaments utilisant le même transporteur de sécrétion tubulaire sont co-administrés, il y a compétition entre ces deux médicaments, et donc diminution de l'élimination rénale du médicament perdant . Par exemple, le probénécide administré en même temps que la pénicilline empêche la sécrétion tubulaire de pénicilline, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de l'antibiotique.

/ Réabsorption tubulaire et modification du pH urinaire: Un changement du pH urinaire va modifier la proportion de molécules ionisées/nonionisées présentes au niveau du tubule rénal. Or, uniquement les molécules nonionisées sont réabsorbées de façon passive. En conséquence la clearance rénale des bases faibles est augmentée par acidification des urines, tandis que celle des acides faibles est augmentée par alcalinisation des urines. L'importance de ce type d'interactions est modérée voire faible, car très peu de médicaments sont excrétés sous forme inchangée dans les urines, la plupart d'entre eux sont préalablement transformés en métabolites inactifs par le foie.

L'optimisation selon du traitement médical selon le procédé permet d'éviter une perturbation significative au niveau de l'excrétion des médicaments.

Les données sur le génotype du patient peuvent avantageusement comprendre des informations sur des transporteurs intervenant dans une métabolisation génétique de médicaments. Ces informations concernent notamment le génotype du patient concernant ces transporteurs. Ainsi, le procédé selon l'invention peut intégrer des interactions concernant des transporteurs intervenant dans une métabolisation de médicaments.

- 13 - Actuellement, la P-glycoprotéine (P-gp) constitue le transporteur médicamenteux le plus étudié.

Cette protéine étant largement exprimée dans l'organisme et jouant un rôle important dans l'absorption intestinale des médicaments et/ou leur répartition dans les différents compartiments cellulaires, elle peut ainsi moduler leurs concentrations plasmatiques ou intracellulaires et influencer la réponse au traitement.

Actuellement, un polymorphisme génétique est relié à une diminution d'expression de la P-gp et, par voie de conséquence, de son activité.

Il permet d'identifier trois génotypes: homozygotes sauvages (expression normale), homozygotes déficients (expression faible) et hétérozygotes (expression diminué).

Aujourd'hui, seuls les sites 3435 et 2677 de la séquence génétique codant la P-gp, suscitent le plus d'intérêt car ils ont été associés à des modifications d'expression de la P-gp et/ou des variations cinétiques.

Il faut prendre en considération les médicaments pouvant induire ou inhiber cette protéine de transport. Car l'induction de l'activité de la protéine peut compenser le fait d'être homozygote déficient, peut faire que l'activité de P-gp sera diminuée chez un homozygote sauvage et peut la rendre normale chez un hétérozygote.

A l'inverse, l'inhibition de l'activité de la protéine peut rendre nulle ou très diminuée cette activité chez un homozygote déficient ou un hétérozygote, et peut aussi diminuer cette dernière chez un homozygote sauvage.

Le procédé selon l'invention peut intégrer une interaction concernant des récepteurs intervenant dans une métabolisation de médicaments. En effet, les données sur le génotype du patient peuvent comprendre des informations sur ces récepteurs et sur le génotype du patient concernant ces récepteurs. Une optimisation du traitement médical en fonction du génotype des récepteurs est possible grâce au procédé selon l'invention.

Pour qu'il y aie effet thérapeutique, il faut que le médicament métabolisé, une fois arrivé jusqu'au récepteur, se lie à celui-ci, afin qu'une chaîne de signalisation se mette en route. - 14 - Le polymorphisme des récepteurs est donc également très important

pour la réponse au traitement.

Car suivant le variant génétique le récepteur peut voir sa conformation changer par rapport au phénotype sauvage, ainsi le ligand (métabolite) se lie au récepteur avec une moins bonne affinité ou ne se lie plus du tout: il n'y a alors pas de transmission cellulaire et donc pas d'effet thérapeutique. Le récepteur peut également être non fonctionnel même s'il y a interaction ligand/récepteur, c'est-à-dire que le récepteur est incapable de transmettre l'information: il n'y a pas d'effet thérapeutique.

Des médicaments peuvent induire ou inhiber l'activité du récepteur, tout comme pour les transporteurs.

Actuellement, la littérature scientifique met surtout en évidence l'inhibition. C'est-à-dire que le ligand (antagoniste) bloque le site de liaison du second ligand, ou que le ligand (antagoniste) se lie et engendre un changement conformationnel qui induit une perte de liaison du second ligand à son site.

Des exemples de récepteurs et de transporteurs traités par le procédé selon l'invention sont les récepteurs de Serotonin, transporteurs de Serotonin, Tryptophan, hydroxylase, G-protein beta3, Apolipoprotein et E type 4 (ApOE-e4).

Le procédé selon l'invention comprend notamment l'optimisation du traitement médical, et en particulier des traitements anticancéreux en fonction du génotype des gènes des protéines kinases reconnus comme jouant un rôle primordial dans le cancer.

Suivant un autre aspect de l'invention, il est proposé un équipement informatique, mis en oeuvre dans l'optimisation d'un traitement médical, comprenant: des moyens d'acquisition de données relatives au traitement médical prévu pour un patient, - des moyens d'acquisition de données relatives au génotype du patient, des moyens d'acquisition de données relatives au mode de vie du patient, - des moyens logiciels, agencés pour identifier, à partir desdites données acquises et d'une base de connaissances pharmacogénétiques contenant - 15 - des informations sur des interactions gène-médicament et médicament-médicament, des interactions potentielles médicament-médicament et/ou gène-médicament dans le cas dudit traitement, et des moyens de fourniture d'informations d'optimisation dudit traitement à partir des interactions potentielles identifiées.

L'équipement informatique peut avantageusement être un équipement portable. Il peut être un ordinateur portable implémentant le procédé selon l'invention, de façon à ce que le médecin puisse le transporter de façon simple. De plus, un ordinateur portable à la particularité d'être un équipement facile à utiliser et commun. Les moyens d'acquisition seront des moyens intégrés à cet équipement, tels qu'un clavier, une souris ou un écran tactile muni ou non d'un stylo. Ces moyens d'acquisition ne sont nullement limitatifs.

Les moyens logiciels peuvent être des moyens embarqués ou des moyens téléchargés à chaque utilisation à partir d'un site accessible via un réseau de type Internet. Ils peuvent, par exemple, comprendre un moteur d'inférence.

Les moyens de fourniture d'informations peuvent comprendre des moyens d'affichage ou de visualisation d'informations. Ces moyens pourront avantageusement être embarqués ou non.

Suivant encore un autre aspect de l'invention, il est proposé un système d'information pour générer des données pour optimiser un traitement médical, comprenant: - des moyens de stockage de données sur le génotype d'un patient, - des moyens de stockage de données sur le mode de vie du patient, - des moyens de stockage de données sur le traitement médical prévu pour le patient - des moyens de stockage d'une base de connaissance pharmacogénétique, et - un équipement informatique d'optimisation du traitement médical administré à un patient.

Les moyens de stockage de données sur le génotype du patient sont avantageusement agencés sous forme de moyens portatifs tels qu'une clef USB - 16 - (Universel Serial Bus), une disquette, un support optique de type disque compact (CD), une disquette zip, une puce électronique insérée ou non dans la peau du patient, ou une carte munie d'une puce électronique. Ceci permet de stocker ces données sur des supports qui peuvent être facilement transportés.

Cela permet de bénéficier de l'optimisation du traitement médical indépendamment du lieu ou du médecin, à condition que ce médecin soit équipé de façon adéquate.

D'autres avantages et caractéristiques apparaîtront à l'examen de la description détaillée d'un mode de réalisation nullement limitatif, et des dessins annexés sur lesquels: La figure 1 présente un exemple de schéma synoptique du procédé de génération de données d'optimisation selon l'invention; La figure 2 décrit un exemple de processus global du système d'optimisation, intégrant l'optimisation multicritère évolutionnaire; La figure 3 décrit, dans le cadre d'un exemple d'optimisation de traitement médical, le taux sanguin de Fluvoxamine; La figure 4 décrit un exemple de phénotype d'un patient pour chaque enzyme du cytochrome P450; La figure 5 décrit une classification des phénotypes en fonction des génotypes, telle que mise en oeuvre dans le procédé selon l'invention; La figure 6 décrit un exemple de mise en corrélation des données sur le génotype du patient, son phénotype, les enzymes du cytochrome P450 et les médicaments, telle que mise en oeuvre dans le procédé selon l'invention; La figure 7 décrit un exemple de mise en corrélation des hormones et des enzymes du cytochrome P450, telle que mise en oeuvre dans le procédé selon l'invention; et La figure 8, décrit un exemple de mise en corrélation des végétaux et des enzymes du cytochrome P450, telle que mise en oeuvre dans le procédé selon l'invention.

On va maintenant décrire un exemple, non limitatif, de mise en oeuvre d'un procédé pour générer des données d'optimisation d'un traitement médical administré à un patient selon le schéma synoptique présenté à la figure 1.

- 17 - Un patient de 37 ans atteint de troubles schizo-affectifs et de dédoublement de personnalité réagit correctement à la Clozapine (Clozaril, 600 mg/jour, concentration sanguine: 502 ng/mL). Il est aussi traité au lithium (Eskalith, 900 mg/jour). Apres avoir eu des troubles comportementaux supplémentaires (se laver les mains, les cheveux toutes les 10 minutes) le médecin a décidé de le mettre sous fluvoxamine (Luvox, 150 mg/jour). Le patient au bout de 11 jours a du être admis aux urgences a cause d'un taux de Clozapine trop élevé dans le sang (2112 ng/mL).

La fluvoxamine est un inhibiteur fort de la Clozapine N-demethylation, qui correspond à la principale métabolisation de la Clozapine. Cela signifie qu'en prescrivant 150 mg/jour de fluvoxamine, le médecin allait diminuer grandement la capacité métabolique du patient pour la Clozapine.

Le système selon l'invention va proposer un traitement plus adapté si il(s) existe(nt) que celui présentement administré. Plusieurs moyens peuvent être utilisés pour optimiser le traitement. Le premier consiste à changer les dosages d'un ou plusieurs médicaments constituant le traitement. Le deuxième consiste a changer un ou plusieurs médicaments parmi ceux utilisés par le patient. L'optimisation du traitement peut être effectuée selon plusieurs étapes: 1) En référence à la figure 1, le traitement actuel et les informations du patient sont envoyés au MED (Module d'évaluation de dosage) et au MTA(Module de traitements alternatifs) en même temps. Les informations du patient comprennent son génotype, son historique clinique, et les diverses informations pertinentes pour le MED et le MTA.

2) Le MED communique avec la BDMGS (Base de connaissance médicament-gène et de statistiques, ou Base de Connaissance Pharmacogénétique) afin de se procurer les données pharmacogénétiques concernant les médicaments pris par le patient. En référence à la figure 2, ces dernières sont transformées en un lot de variables et de fonctions mathématiques (objectifs), compréhensible par le SO (système d'optimisation) et qui est ensuite envoyé vers ce dernier. Le SO va alors essayer d'optimiser un maximum les dosages des différents médicaments en trouvant le meilleur 18 - compromis. Le résultat est alors renvoyé au MED accompagné d'une valeur GFVMED (Global Fitness Value). Cette valeur est calculée en comparant le résultat optimisé et le résultat idéal (qui est impossible dans la réalité si on considère l'ensemble des objectifs à satisfaire). Le résultat est un ensemble de médicaments identique a celui du traitement présentement prescrit mais avec des dosages différents. Dès lors, le MED peut vérifier l'intégrité du résultat et effectuer diverses vérifications post-optimisation.

3) Ensuite selon un processus similaire au 2, le MTA(Module de traitements alternatifs) communique avec la BDMGS, pour se procurer et transformer les données pharmacogénétiques afin de les envoyer au SO sous un format adapté à ce dernier. Le résultat dans ce cas sera un ensemble de valeurs numériques correspondant à l'ensemble des valeurs des variables d'entrée optimal. Ce résultat ne décrit pas une nouvelle combinaison de médicament mais l'expression d'un traitement plus adapté en fonction des variables d'entrée du SO. Le DM (Decision Maker) servira, entre autre, à choisir le traitement correspondant à de telles valeurs numériques 4) Le MTA et le MED après avoir effectué toutes les vérifications nécessaires renvoie chacun leurs résultats ainsi que les GFV respectifs au DM.

Une autre information est envoyée: la signature. Elle précise si le résultat vient du MTA (GFVMTA) ou du MED (GFVMED). Le DM en fonction des GFV va choisir le résultat en comparant les différents GFV respectifs. Le résultat ayant le plus grand GFV définit le résultat ayant la plus grande validité. Si la signature du résultat est celle du MTA, le DM va choisir la combinaison de médicament répondant au mieux à l'ensemble des variables numériques du résultat du SO. Il en résultera donc une nouvelle proposition de traitement.

5) Ce nouveau traitement sera renvoyé au MED avec les dosages standard pour chaque médicament. Le MED récupérera aussi les informations du patient. Une deuxième itération a partir de la phase 2 s'exécutera. L'information précisant qu'on est dans une deuxième itération sera propagée jusqu'au deuxième passage du DM. Dans ce cas la comparaison entre les GFV ne s'effectue pas étant donné qu'on est dans la situation ou l'on affine le résultat du MTA - 19 - 6) Enfin la recommandation finale est renvoyée. Il s'agira donc, soit d'un nouveau dosage des différents médicaments du traitement, soit d'un nouvel ensemble de médicament avec des dosages adaptés au patient.

Ainsi, le MED va rapatrier les données pharmacogénétiques de la BDMGS.

Il trouvera selon des données pharmacocinétiques et des études sur l'interaction Clozapine-Fluvoxamine, une fonction appropriée et les valeurs statistiques correspondantes. Dans le cas présent, la fonction sera, telle que présentée sur la figure 3, le taux sanguin de la Clozapine en fonction de la dose prescrite et du taux sanguin de Fluvoxamine. Le taux sanguin de Clozapine est celui observé lors d'un traitement parallèle avec la Fluvoxamine. On voudrait garder le dosage de la fluvoxamine constant. Toujours en référence à la figure 3, la droite qui nous intéresse donc, est celle pour laquelle le taux sanguin est de 5 pM. En effet les 150 mg/jour de Luvox provoque ce taux sanguin de Fluvoxamine. L'équation de cette droite (selon des données tirées d'une publication) est y = 3.7 x /1.8 x = 1.8y/3.7. Donc si y=502ng/mL alors x=502*1.8/3.7=244 ng/mL. Cela signifie qu'il faudrait au moins réduire de moitie le dosage actuel pour éviter une trop grosse interaction entre les deux produits et surtout empêcher un inquiétant taux sanguin de Clozapine dans le sang. Ce raisonnement d'optimisation sera effectué par le SO en fonction des données qui lui seront envoyées par le MED.

Le présent exemple de traitement médical est un cas particulier et n'est nullement limitatif. Si besoin, d'autres facteurs pourront être pris simultanément en compte dans l'optimisation, afin d'obtenir le meilleur compromis en respectant plusieurs objectifs. Par exemple, le génotype du patient, tel que présenté sur les figures 4 et 5, aurait pu être pris en compte dans l'optimisation, afin de trouver un dosage encore plus personnalisé. Une évaluation des médicaments catégorie par catégorie telle que présentée par la figure 6, ainsi qu'une évaluation des interactions liées aux transporteurs et aux récepteurs pourrait aussi être envisagée, si cela s'avère nécessaire dans l'optimisation. Ces interactions seront détectées grâce aux informations scientifiques contenues dans la base de connaissances pharmacogénétiques.

- 20 - D'une manière similaire, on pourrait considérer toutes les hormones inhibitrices ou réductrices d'un enzyme du cytochrome P450 en particulier, si cela était nécessaire. Cette considération pourra être effectuée grâce à une évaluation des hormones, telle que présentée par la figure 7.

Le procédé selon l'invention permet aussi d'intégrer des interactions liées aux végétaux. Si nécessaire, ces interactions peuvent être considérées, en identifiant, les effets des végétaux sur le métabolisme du patient, tels que présentés par la figure 8.

Le procédé, le dispositif et le système selon l'invention ne sont pas limités à l'exemple détaillé ci-dessous et peuvent être appliqués à tout traitement, médical ou non, appliqué à des êtres vivants.

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Claims (24)

REVENDICATIONS

1) Procédé pour générer des données d'optimisation d'un traitement médical, mis en oeuvre dans un équipement informatique, comprenant les étapes suivantes: acquisition de données relatives au traitement médical prévu pour un patient, acquisition de données relatives au génotype du patient, acquisition de données relatives au mode de vie du patient, à partir desdites données acquises et d'une base de connaissances contenant des informations pharmacogénétiques, identification d'interactions pharmacogénétiques potentielles dans le cas dudit traitement, - à partir des interactions potentielles identifiées, identification d'au moins une optimisation dudit traitement, et -fourniture de données d'optimisation dudit traitement.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il comprend en outre, à la suite d'une identification d'une pluralité d'optimisations, une étape de choix au sein de ladite pluralité.

3) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'optimisation est une optimisation multicritère.

4) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'optimisation est une optimisation évolutionnaire.

5) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les données relatives au traitement médical prévu pour un patient comprennent le nom et le dosage des médicaments dans le cadre dudit traitement.

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6) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les données relatives au génotype du patient comprennent des informations sur les gènes intervenant dans la production des enzymes du cytochrome P450.

7) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les données relatives au génotype du patient comprennent des informations sur des transporteurs et des récepteurs intervenant dans une métabolisation génétique de médicaments.

8) Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend en outre, à partir de la nature et de la combinaison des allèles des gènes intervenant dans la production des enzymes du cytochrome P450, une détermination d'un phénotype prédictif indiquant une attitude particulière dans la métabolisation d'un médicament métabolisé par lesdits enzymes.

9) Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que les enzymes du cytochrome P450 concernées comprennent le CYP1A2, le CYP2C19, le CYP2C9, le CYP2D6, le CYPNAT2 et le CYP3A4.

10) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les informations sur le génotype du patient comprennent des données sur le système HLA du patient.

11) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les informations sur le mode de vie du patient comprennent un historique médical du patient.

12) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé 30 en ce que les informations sur le mode de vie du patient comprennent des informations concernant sa nutrition.

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13) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la base de connaissances pharmacogénétique est embarquée.

14) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en 5 ce qu'il comprend en outre une consultation à distance de la base de connaissance pharmacogénétique via une connexion réseau.

15) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une mise à jour de la base pharmacogénétique.

16) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, intégrant une interaction pharmacodynamique.

17) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, intégrant 15 une interaction pharmacocinétique.

18) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, intégrant une interaction concernant des transporteurs.

19) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, intégrant une interaction concernant des récepteurs.

20) Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une fourniture d'informations sur la mise en corrélation des données relatives aux interactions, sous la forme d'un tableau dont les entrées représentent les enzymes du cytochrome P450, le génotype du patient relativement à ces enzymes et des noms des médicaments.

21) Equipement informatique, mis en oeuvre pour générer des données 30 d'optimisation d'un traitement médical, comprenant: - des moyens d'acquisition de données relatives au traitement médical prévu pour un patient, - 24 - - des moyens d'acquisition de données relatives au génotype du patient, des moyens d'acquisition de données relatives au mode de vie du patient, des moyens logiciels, agencés pour identifier, à partir desdites données acquises et d'une base de connaissances contenant des informations pharmacogénétiques, des interactions pharmacogénétiques potentielles dans le cas dudit traitement, des moyens d'identification d'au moins une optimisation dudit traitement à partir des interactions potentielles identifiées, et - des moyens de fourniture de données d'optimisation dudit traitement.

22) Equipement informatique selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il 15 est de type portable.

23) Système d'information pour générer des données d'optimisation d'un traitement médical, comprenant: - des moyens de stockage de données sur le génotype d'un patient, des moyens de stockage de données sur le mode de vie du patient, - des moyens de stockage de données sur le traitement médical prévu pour le patient, - des moyens de stockage d'une base de connaissance pharmacogénétique, et - un équipement informatique d'optimisation du traitement médical administré à un patient.

24) Système selon la revendication 23, caractérisé en ce que les moyens de 30 stockage de données sur le génotype du patient sont agencés sous forme d'un support amovible de stockage de données. 10 25