FR2887454A1

FR2887454A1 - Composition, useful to treat neoplastic diseases, comprises a taxane and a sigma-receptor activator substance

Info

Publication number: FR2887454A1
Application number: FR0506585A
Authority: FR
Inventors: Pierre Casellas; Bernard Bourrie
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2005-06-28
Filing date: 2005-06-28
Publication date: 2006-12-29
Anticipated expiration: 2025-06-28
Also published as: FR2887454B1

Abstract

Composition (C1) for the treatment of neoplastic diseases comprises a taxane (I) and a sigma -receptor activator substance (II). ACTIVITY : Cytostatic. No biological data given. MECHANISM OF ACTION : sigma -Receptor activator.

Description

COMBINAISONS ANTITUMORALES CONTENANTANTITUMOR COMBINATIONS CONTAINING

DES DERIVES DU TAXANE ET DES SIGMA LIGANDS DERIVATIVES OF TAXANE AND SIGMA LIGANDS

La présente invention concerne les combinaisons du taxol, du Taxotère et de leurs analogues et de substances thérapeutiquement actives sur le récepteur sigma 5 dans le traitement des maladies néoplastiques. The present invention relates to combinations of taxol, Taxotere and their analogs and therapeutically active substances on the sigma receptor in the treatment of neoplastic diseases.

Le taxol, le Taxotère et leurs analogues, qui présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables, sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers de l'ovaire, du sein ou du poumon. Taxol, Taxotere and their analogues, which have remarkable anti-tumor and anti-leukemic properties, are particularly useful in the treatment of ovarian, breast or lung cancers.

La préparation du taxol, du Taxotère et de leurs dérivés font l'objet, par 10 exemple, des brevets européens EP 0 253 739 et EP 0 663 909. The preparation of taxol, Taxotere and their derivatives are, for example, European patents EP 0 253 739 and EP 0 663 909.

Généralement les doses utilisées, qui dépendent des facteurs propres au sujet à traiter, sont comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale ou entre 1 et 3 mg/kg par voie intra-veineuse. Generally, the doses used, which depend on factors specific to the subject to be treated, are between 1 and 10 mg / kg intraperitoneally or between 1 and 3 mg / kg intravenously.

Les sigma ligands utiles en oncologie sont par exemple décrits dans les brevets EP 1 192 122 et EP 0 917 464. Ces composés font partie de la famille des phényl allyl cyclohexyléthylamine diversement substitués sur le noyau phényle. Les composés préférés dans cette classe sont soit le composés substitué sur le noyau phényl en position 3 et 5 par un chlore et en position 4 par un groupe adamantyle encore denommé dans la présente invention SR 125 329 et le composé substitué en position 3 par un chlore et en position 4 par un groupe cyclohexyl dénommé dan sla présente invention SR 31 747. Ces composés répondent à la formule générale suivante: R2 R1 dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou le chlore et R1 soit un groupe cyclohexyl 25 soit un groupe adamantyl. Sigma ligands useful in oncology are for example described in patents EP 1 192 122 and EP 0 917 464. These compounds are part of the family of phenyl allyl cyclohexylethylamine variously substituted on the phenyl ring. The preferred compounds in this class are either the compounds substituted on the phenyl ring in position 3 and 5 by a chlorine and in position 4 by an adamantyl group still named in the present invention SR 125 329 and the compound substituted in position 3 by a chlorine and at the 4-position with a cyclohexyl group designated by the present invention SR 31 747. These compounds have the following general formula: R 2 R 1 wherein R 2 is hydrogen or chlorine and R 1 is cyclohexyl or adamantyl.

Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'efficacité du taxol, du Taxotère et de leurs analogues peut être considérablement améliorée lorsqu'ils sont administrés en association avec au moins un ligand sigma utile dans les traitements anticancéreux qui présente un mécanisme d'action différent de celui des dérivés du taxane. It has now been found, and this is the subject of the present invention, that the efficacy of taxol, Taxotere and their analogs can be considerably improved when administered in combination with at least one ligand. sigma useful in anticancer treatments that has a mechanism of action different from that of taxane derivatives.

Par ailleurs, l'activité des produits dépendant des doses utilisées, il est possible d'utiliser des doses plus élevées et d'augmenter l'activité en diminuant les phénomènes de toxicité ou en retardant leur apparition en associant au taxol, au Taxotère, à leurs analogues ou à leurs combinaisons avec d'autres substances thérapeutiquement actives des facteurs de croissance de type hématopoïétique tels que le G-CSF ou le GM- CSF ou certaines interleukines. Moreover, the activity of the products depending on the doses used, it is possible to use higher doses and to increase the activity by decreasing the phenomena of toxicity or by delaying their appearance by associating with taxol, with Taxotere, with their analogues or combinations thereof with other therapeutically active hematopoietic growth factors such as G-CSF or GM-CSF or certain interleukins.

Les combinaisons ou les associations selon l'invention permettent d'éviter ou de retarder les phénomènes de résistance pléïotropique ou de "multi-drug resistance". The combinations or combinations according to the invention make it possible to avoid or to delay phenomena of pleiotropic resistance or "multi-drug resistance".

Plus particulièrement, l'invention concerne les associations du taxol, du Taxotère et de leurs analogues avec le chlorhydrate de (Z)-N-cyclohexyl-Nethyl-3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)propen-2-ylamine (SR 31 747) ou avec le chlorhydrate de (Z)-N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3, 5-dichloro-4adamantylphenyl)propen-2-ylamine (SSR 125 329) L'efficacité améliorée d'une combinaison selon l'invention peut être mise en évidence par la détermination du synergisme thérapeutique. More particularly, the invention relates to the combinations of taxol, Taxotere and their analogues with (Z) -N-cyclohexyl-Nethyl-3- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) propen-2-ylamine hydrochloride (SR). 31,747) or with (Z) -N-cyclohexyl-N-ethyl-3- (3,5-dichloro-4-adamantylphenyl) propen-2-ylamine hydrochloride (SSR 125,329) The improved effectiveness of a combination according to the invention can be demonstrated by the determination of therapeutic synergism.

L'efficacité d'une combinaison selon l'invention peut aussi être caractérisée par l'addition des actions de chaque constituant. The effectiveness of a combination according to the invention can also be characterized by the addition of the actions of each component.

Une combinaison manifeste un synergisme thérapeutique s'il est thérapeutiquement supérieur à l'un ou l'autre des constituants utilisé à sa dose optimale [T.H. CORBETT et coll., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)]. A combination exhibits therapeutic synergism if it is therapeutically superior to either component used at its optimum dose [T.H. CORBETT et al., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)].

Pour mettre en évidence l'efficacité d'une combinaison, il peut être nécessaire de comparer la dose maximale tolérée de la combinaison à la dose maximale tolérée de chacun des constituants isolés dans l'étude considérée. Cette efficacité peut être quantifiée, par exemple par le ratio T/C dans lequel T est le volume relatif de la 2887454 3 tumeur au jour X dans le groupe traité et C est le volume relatif de la tumeur dans le groupe témoin non traité multiplié par 100. To demonstrate the efficacy of a combination, it may be necessary to compare the maximum tolerated dose of the combination with the maximum tolerated dose of each component isolated in the study. This efficiency can be quantified, for example by the ratio T / C in which T is the relative volume of the tumor at day X in the treated group and C is the relative volume of the tumor in the untreated control group multiplied by 100.

On considère les critères d'efficacité selon les résultats suivants T/C supérieur ou égal à 75% traitement inactif T/C compris entre 50 et 75% activité faible T/C compris entre 25 et 50% activité modérée T/C compris entre 10 et 25% activité élevée T/C compris entre 5 et 10% activité très élevée T/C inférieur à 5% rémission totale La combinaison, utilisée à sa dose maximale tolérée propre, dans laquelle chacun des constituants sera présent à une dose généralement inférieure ou égale à sa dose maximale tolérée, manifestera une synergie thérapeutique lorsque le T/C des sera supérieur à la valeur du T/C du meilleur constituant lorsqu'il est administré seul. The efficacy criteria are considered according to the following results T / C greater than or equal to 75% inactive treatment T / C between 50 and 75% low T / C activity between 25 and 50% moderate T / C activity between 10 and 25% high activity T / C between 5 and 10% very high activity T / C less than 5% total remission The combination, used at its own maximum tolerated dose, in which each of the components will be present at a generally lower dose or equal to its maximum tolerated dose, will manifest therapeutic synergy when the T / C of the will be greater than the T / C value of the best constituent when administered alone.

L'efficacité des combinaisons sur les tumeurs solides peut être déterminée expérimentalement de la manière suivante: Les animaux soumis à l'expérience, généralement des souris, sont greffés bilatéralement par voie sous-cutanée avec 30 à 60 mg d'un fragment de tumeur au jour 0. Les animaux portant les tumeurs sont mélangés avant d'être soumis aux divers traitements et contrôles. Dans le cas de traitement de tumeurs avancées, on laisse les tumeurs se développer jusqu'à la taille désirée, les animaux ayant des tumeurs insuffisamment développées étant éliminés. Les animaux sélectionnés sont répartis au hasard pour subir les traitements et les contrôles. Des animaux non porteurs de tumeurs peuvent être également soumis aux mêmes traitements que les animaux porteurs afin de pouvoir dissocier l'effet toxique de l'effet propre sur la tumeur. La chimiothérapie commence généralement de 3 à 22 jours après le greffage selon le type de tumeur et les animaux sont observés tous les jours. Les différents groupes d'animaux sont pesés trois ou quatre fois par semaine jusqu'à ce que la perte maximale de poids soit atteinte puis les groupes sont pesés au moins une fois par semaine jusqu'à la fin de l'essai. The effectiveness of the combinations on solid tumors can be determined experimentally in the following manner: Experimented animals, usually mice, are grafted bilaterally subcutaneously with 30 to 60 mg of a tumor fragment at the same time. Day 0. The animals carrying the tumors are mixed before being subjected to various treatments and controls. In the case of treatment of advanced tumors, tumors are allowed to grow to the desired size, with animals with underdeveloped tumors removed. The selected animals are randomly assigned to undergo treatments and controls. Non-tumor bearing animals may also be subjected to the same treatments as the carrier animals in order to be able to dissociate the toxic effect from the specific effect on the tumor. Chemotherapy usually begins 3 to 22 days after grafting depending on the type of tumor and animals are observed daily. The different groups of animals are weighed three or four times a week until the maximum weight loss is reached and the groups are weighed at least once a week until the end of the test.

Les tumeurs sont mesurées deux ou trois fois par semaine jusqu'à ce que la tumeur atteigne environ 2 g ou jusqu'à la mort de l'animal si celle-ci survient avant que la tumeur atteigne 2 g. Les animaux sont autopsiés lors du sacrifice. Tumors are measured two or three times a week until the tumor reaches about 2 g or until the animal dies if it occurs before the tumor reaches 2 g. The animals are autopsied during the sacrifice.

L'activité antitumorale est déterminée en fonction des différents paramètres enregistrés. The antitumor activity is determined according to the different parameters recorded.

Dans le cadre de la présente invention les composés ont été essentiellement testés sur des tumeurs du cancer de la prostate et principalement sur les tumeurs PC3M et 22RV1, mais d'autres types de tumeurs peuvent être utilisées dans la mesure où elles sont sensibles aux composés utilisés. In the context of the present invention, the compounds have been essentially tested on prostate cancer tumors and mainly on PC3M and 22RV1 tumors, but other types of tumors may be used insofar as they are sensitive to the compounds used. .

A titre d'exemples, sont donnés, dans les tableaux suivants les résultats obtenus avec des combinaisons du Taxol et de divers sigma ligands tels que le chlorhydrate de (Z)-N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chloro-4cyclohexylphenyl)propen-2- ylamine (SR 31 747) ou le chlorhydrate de (Z) N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3, 5-dichloro-4-adamantylphenyl)propen-2-ylamine (SSR 125 329) utilisées à leur dose optimale. By way of example, the following tables give the results obtained with combinations of Taxol and various sigma ligands such as (Z) -N-cyclohexyl-N-ethyl-3- (3-chlorohydrochloride) hydrochloride. 4cyclohexylphenyl) propen-2-ylamine (SR 31,747) or (Z) N-cyclohexyl-N-ethyl-3- (3,5-dichloro-4-adamantylphenyl) propen-2-ylamine hydrochloride (SSR 125,329) used at their optimum dose.

TABLEAU 1TABLE 1

Activité de la combinaison Taxol + SR 31747 ou SSR 125329 à la dose optimale sur PC3M avancé greffé par voie sous-cutanée Produit Dose Administration aux Mortalité Perte de T/C mg/k jours:. poids g/Jou % r i. p Temoin 0-3, 7-18 0/10 3 100 SR31747 80 0-3, 7-9 2/10 12 77 0-3, 7-11, 14-18 0/10 8 94 Taxol 15 1, 8 1/10 6 64 i.v. 15 1, 8, 15 0/10 4 64 Tax/SR31747 15/80 1,8,15/0-3,7-9 1/10 15 37 15/40 1,8,15/0-3,7-11,14-18 1/10 7 27 SR 125329 80 0-3, 10-13 1/10 11 82 0-3, 8-18 0/10 7 100 Tax/SR 125329 15/80 1,15/0-3,10-13 1/10 18 43 15/40 1,8,15/0-3,8-18 0/10 11 36 Taxol + SR 31747 or SSR 125329 combination activity at optimal dose on advanced PC3M grafted subcutaneously Product Dose Mortality Administration T / C loss mg / k days :. weight g / Jou% r i. p Control 0-3, 7-18 0/10 3 100 SR31747 80 0-3, 7-9 2/10 12 77 0-3, 7-11, 14-18 0/10 8 94 Taxol 15 1, 8 1 / 10 6 64 iv 15 1, 8, 15 0/10 4 64 Tax / SR31747 15/80 1,8,15 / 0-3,7-9 1/10 15 37 15/40 1,8,15 / 0 -3,7-11,14-18 1/10 7 27 SR 125329 80 0-3, 10-13 1/10 11 82 0-3, 8-18 0/10 7 100 Tax / SR 125329 15/80 1 , 15 / 0-3,10-13 1/10 18 43 15/40 1,8,15 / 0-3,8-18 0/10 11 36

TABLEAU 2TABLE 2

Activité de la combinaison Taxol + SR 31747 ou SSR 125329 à la dose optimale sur 22RV1 avancé greffé par voie sous-cutanée Dose Administration aux Mortalité Perte de T/C Produit mg/k jours:. poids g/Jou % r i. p Temoin 0-4, 7-11, 14-18 0/7 0 100 SR31747 80 0-2, 7-9, 14- 16 1/8 1 94 0-4, 7-11, 14-18 0/9 0 100 Taxol 15 1, 15 0/9 0 13 i.v. Taxol + SR 31747 or SSR 125329 combination activity at optimal dose on advanced 22RV1 grafted subcutaneously Dose Administration at Mortality T / C loss Product mg / k days :. weight g / Jou% r i. p Witness 0-4, 7-11, 14-18 0/7 0 100 SR31747 80 0-2, 7-9, 14- 16 1/8 1 94 0-4, 7-11, 14-18 0/9 0 100 Taxol 15 1, 15 0/9 0 13 iv

Tax/SR31747 15/80 1,15/0-2,7-9, 14-16 0/9 5 35 15/40 1,15/0-4, 7-11,14-18 1/10 0 25 SR 125329 80 0, 1, 5, 11, 12 2/9 10 79 0-8, 11-18 1/9 5 68 Tax/SR 125329 15/80 1 /0, 1, 5, 11, 12 3/9 14 53 15/40 1/0-8,11-18 0/9 9 44 La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant les combinaisons selon l'invention. Tax / SR31747 15/80 1.15 / 0-2.7-9, 14-16 0/9 5 35 15/40 1.15 / 0-4, 7-11.14-18 1/10 0 25 SR 125329 80 0, 1, 5, 11, 12 2/9 10 79 0-8, 11-18 1/9 5 68 Tax / SR 125329 15/80 1/0, 1, 5, 11, 12 3/9 14 The present invention also relates to the pharmaceutical compositions containing the combinations according to the invention.

Les produits qui constituent la combinaison peuvent être administrés simultanément, séparément ou d'une manière étalée dans le temps de façon à obtenir le maximum d'efficacité de la combinaison; chaque administration pouvant avoir une durée variable allant d'une administration totale rapide à une perfusion continue pour les dérivés des taxanes en ce qui concerne le sigma ligand l'administration se fait de préférence par voie orale. The products that constitute the combination can be administered simultaneously, separately or in a manner spread over time so as to obtain the maximum effectiveness of the combination; each administration may be of variable duration ranging from rapid total administration to continuous infusion for taxane derivatives with respect to the ligand ligand administration is preferably orally.

Il en résulte que, au sens de la présente invention, les combinaisons ne sont pas uniquement limitées à celles qui sont obtenues par association physique des constituants, mais aussi à celles qui permettent une administration séparée qui peut être simultanée ou étalée dans le temps. As a result, within the meaning of the present invention, the combinations are not only limited to those which are obtained by physical association of the constituents, but also to those which allow a separate administration which can be simultaneous or spread over time.

Les compositions à base de taxanes selon l'invention sont de préférence les compositions administrables par voie parentérale. The taxane compositions according to the invention are preferably parenterally administrable compositions.

Les compositions pour administration orale ou intrapéritonéale sont, de préférence, des solutions ou des suspensions aqueuses. The compositions for oral or intraperitoneal administration are preferably aqueous solutions or suspensions.

Dans les combinaisons selon l'invention dont l'application des constituants peut être simultanée, séparée ou étalée dans le temps, il est particulièrement avantageux que la quantité de dérivé du taxane représente de 10 à 90 % en poids de la combinaison cette teneur pouvant varier en fonction de la nature de la substance associée, de l'efficacité recherchée et de la nature du cancer à traiter. In the combinations according to the invention, the application of which constituents may be simultaneous, separate or spread over time, it is particularly advantageous that the amount of taxane derivative represents from 10 to 90% by weight of the combination, this content being able to vary depending on the nature of the associated substance, the desired efficacy and the nature of the cancer to be treated.

Les combinaisons selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers de la prostate. En particulier, elles peuvent présenter l'avantage de pouvoir mettre en oeuvre les constituants à des doses nettement plus faibles que celles auxquelles ils sont utlilisés seuls. The combinations according to the invention are particularly useful in the treatment of prostate cancers. In particular, they may have the advantage of being able to use the constituents in much lower doses than those to which they are used alone.

Claims

1 - Combinations for the treatment of neoplastic diseases containing a taxane and at least one therapeutically active substance on the sigma receptor.

2 - Combinations according to claim 1 characterized in that the therapeutically active substances on the sigma receptor are chosen from the family of phenyl allyl cyclohexylethylamine substituted on the phenyl nucleus 3 - Combinations according to claim 2 characterized in that the therapeutically active substances on the sigma receptors are chosen from (Z) -N-cyclohexyl-N-ethyl-3- (3chloro-4-cyclohexylphenyl) propen-2-ylamine hydrochloride or with (Z) -N-cyclohexyl-N-ethyl hydrochloride 3- (3,5-dichloro-4-adamantylphenyl) propenylamine.

4 - Combinations according to claim 1 characterized in that the taxane is selected from Taxol, Taxotere or a derivative thereof Combinations according to claim 4 characterized in that the taxanes is Taxol.

6 - Combinations according to any preceding claim containing a taxane and at least one substance acting on the sigma receptor as defined in one of claims 2 and 3 in the treatment of neoplastic diseases as a combined preparation for simultaneous use, separated or spread over time in anticancer therapy.

Combination according to Claim 6, characterized in that the taxane is used parenterally and the substance acting on the sigma receptor is used for oral observation.

Process for the preparation of a combination according to claim 6 for use in the treatment of prostate cancer