FR2882359A1 - New phenyl compounds are peroxisome proliferator activated receptor activators useful to treat hyperlipidemia and atherosclerosis - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Description
o R o.5o R o.5
YY
R X A A /X2 R2R X A A / X2 R2
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de fibrates activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (récepteur activé de la prolifération des peroxysomes ou PPAR) alpha et/ou bêta/delta, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. The present invention relates to novel Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Activator Fibrate derivatives alpha and / or beta / delta, and a process for their preparation.
L'invention concerne également l'utilisation de ces dérivés dans des compositions pharmaceutiques utiles en thérapeutique humaine ou animale, notamment pour le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. The invention also relates to the use of these derivatives in pharmaceutical compositions useful in human or animal therapy, in particular for the treatment of certain hyperlipidemias and atherosclerosis.
Les fibrates constituent une classe de médicaments utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. On a montré qu'ils se lient à un récepteur, le PPAR-a, présent dans le foie et impliqué dans la dégradation des acides gras. En se liant à ce récepteur, les fibrates permettent de stimuler l'activité des PPAR-a et ainsi de favoriser son action hypolipidémiante. Ils présentent aussi une activité anti-inflammatoire utile dans le traitement de l'athérosclérose. Fibrates are a class of drugs used in the treatment of certain hyperlipidemias and atherosclerosis. They have been shown to bind to a receptor, PPAR-α, present in the liver and involved in fatty acid degradation. By binding to this receptor, the fibrates make it possible to stimulate the activity of PPAR-α and thus to promote its lipid-lowering action. They also exhibit anti-inflammatory activity useful in the treatment of atherosclerosis.
Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs). PPAR receptors activate transcription by binding to DNA sequence elements, called peroxisome proliferator response elements (PPREs), as a heterodimer with retinoid X receptors (called RXRs).
On distingue actuellement trois sous-types de PPAR, nommés respectivement les PPAR-a, les PPAR-ri et les PPAR-y, caractérisés par des différences de localisation, d'expression tissulaire et d'activation par des ligands structurellement différents. There are currently three subtypes of PPAR, named PPAR-a, PPAR-ri and PPAR-y respectively, characterized by differences in localization, tissue expression and activation by structurally different ligands.
Les PPAR-a sont principalement exprimés dans le foie, les PPAR-R/8 sont exprimés de façon ubiquitaire, tandis que les PPAR-y sont principalement exprimés dans le tissu adipeux, et permettent la différenciation adipocytaire in vitro par l'induction de l'expression de plusieurs gènes importants pour le stockage des lipides et pour l'adipogénèse. PPAR-α are mainly expressed in the liver, PPAR-R / 8 are ubiquitously expressed, whereas PPAR-γ is mainly expressed in adipose tissue, and allows in vitro adipocyte differentiation by induction of expression of several genes important for lipid storage and for adipogenesis.
B1539FR L'utilisation des fibrates, tels que le fénofibrate, en tant qu'activateurs des récepteurs PPAR-a est déjà connue. On peut citer notamment l'article intitulé "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", B. STAELS et al., Circulation,1998, 98, 2088. B1539FR The use of fibrates, such as fenofibrate, as activators of PPAR-α receptors is already known. Mention may in particular be made to the article entitled "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", B. STAELS et al., Circulation, 1998, 98, 2088.
Des dérivés de fibrates utilisables en tant qu'activateurs des récepteurs de sous-type PPAR-a ont également été décrits dans les documents WO 0296894 et WO 0296895. Il s'agit de dérivés de l'acide propanoïque comprenant des groupes oxazole ou thiazole. Fibrate derivatives useful as PPAR-α subtype receptor enhancers have also been disclosed in WO 0296894 and WO 0296895. These are propanoic acid derivatives comprising oxazole or thiazole groups.
Toutefois, la structure de ces composés implique que leur synthèse soit particulièrement complexe, car elle nécessite le passage par un nombre d'intermédiaires important. However, the structure of these compounds implies that their synthesis is particularly complex because it requires the passage through a large number of intermediates.
Le but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés de fibrates pouvant être utilisés comme activateurs des PPARs, de structure telle que leur synthèse ne nécessite qu'un nombre d'étapes restreint. The object of the present invention is to propose novel fibrate derivatives which can be used as activators of PPARs, of a structure such that their synthesis requires only a limited number of steps.
A cet effet, l'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) suivante: For this purpose, the subject of the invention is compounds corresponding to the following general formula (I):
OO
YY
X A l X / 2 R2 R O 5X A l X / 2 R2 R O 5
dans laquelle: A représente un groupe -(CC)-, ou un groupe -(CH2)m-, dans lequel m peut être égal à 1, 2 ou 3; Y représente un atome d'hydrogène ou un radical 25 hydroxyle; X1 et X2, identiques ou différents, représentent un groupe - (CH2) n- ,dans lequel n peut être égal à 0, 1, 2 ou 3, ou un groupe (=CH-), à la condition que X1 et X2 ne représentent pas simultanément un groupe (=CH-) ; R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle; Z représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupe 5 -(CH)- ; R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué. wherein: A represents a group - (CC) -, or a group - (CH2) m -, in which m may be 1, 2 or 3; Y represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical; X1 and X2, which may be identical or different, represent a group - (CH2) n-, in which n may be 0, 1, 2 or 3, or a group (= CH-), with the proviso that X1 and X2 do not do not simultaneously represent a group (= CH-); R1 and R2, which may be identical or different, represent a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 8 carbon atoms, or an aryl radical; Z represents an oxygen atom, sulfur, or a group - (CH) -; R3, R4 and R5, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted.
R3 et R4 représentent de préférence un groupe méthyle ou éthyle; R5 représente plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle ou tert-butyle. Suivant une forme avantageuse de l'invention, R5 représente un atome d'hydrogène, et R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle. R3 and R4 are preferably methyl or ethyl; R5 is more particularly a hydrogen atom or an isopropyl or tert-butyl group. According to an advantageous form of the invention, R5 represents a hydrogen atom, and R3 and R4 each represent a methyl group.
Par radical aryle, on entend de préférence un système mono- ou polycyclique possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle ou de préférence le tertbutyle, un groupe nitro, un groupe (C1-C4)alcoxy et un atome d'halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, les deux substituants pouvant éventuellement former ensemble un cycle. By aryl radical is preferably meant a mono- or polycyclic system having one or more aromatic rings, among which mention may be made of the phenyl group, the naphthyl group, the tetrahydronaphthyl group, the indanyl group and the binaphthyl group. The aryl group may be substituted with 1 to 3 substituents chosen independently of one another from a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl or preferably tertbutyl, a nitro group, a (C 1 -C 4) alkoxy group and a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, the two substituents possibly being able to form together a ring.
Avantageusement, X1 représente le groupe (=CH-) ou le groupe -(CH2) n-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3 tandis que X2 représente le groupe -(CH2) n-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3. Plus particulièrement R1 et R2 identiques ou différents, représentent un groupe méthyle, éthyle, npropyle, n-butyle ou n-pentyle, ou un groupe phényle, quand X1 et X2 sont définis comme ci-dessus. Advantageously, X1 represents the group (= CH-) or the group - (CH2) n-, n possibly being 0, 1, 2 or 3 while X2 represents the group - (CH2) n-, n being able to be equal at 0, 1, 2 or 3. More particularly R 1 and R 2, which are identical or different, represent a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or n-pentyl group, or a phenyl group, when X 1 and X 2 are defined as above. .
De préférence, Z représente un atome d'oxygène, et A représente un groupe éthyne -(C=C)- ou le groupe -(CH2)2-. Y peut représenter un radical hydroxyle. Preferably, Z represents an oxygen atom, and A represents an ethyne group - (C = C) - or the group - (CH2) 2-. Y may represent a hydroxyl radical.
Selon une réalisation, X1 représente le groupe (=CH-), Y 5 ne pouvant pas dans ce cas représenter un radical hydroxyle. According to one embodiment, X1 represents the group (= CH-), Y can not in this case represent a hydroxyl radical.
En variante, X1 représente le groupe -(CH2)n-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3. Alternatively, X1 represents the group - (CH2) n-, where n may be 0, 1, 2 or 3.
Egalement selon une réalisation, on peut avoir R1 = R2. Also according to one embodiment, one can have R1 = R2.
Suivant une forme avantageuse de l'invention, R5 représente un atome d'hydrogène, et R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle. According to an advantageous form of the invention, R5 represents a hydrogen atom, and R3 and R4 each represent a methyl group.
Selon une réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (la) suivante: According to one embodiment, the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ia):
OO
OHOH
R (la)R (la)
Dans la formule (la) ci-dessus, R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué ci-dessus. In formula (Ia) above, R1, R2, X1 and X2 are defined as indicated above.
En particulier, les composés (la) comprennent le groupe constitué par l'acide 2-[4-(3-hexyl-3-hydroxy-non-l-ynyl)- phénoxy]-2-méthylpropanoique et l'acide 2-[4-(3-hydroxy-3-20 phénéthyl-5-phényl-pent-lynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoïque. In particular, the compounds (Ia) include the group consisting of 2- [4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) phenoxy] -2-methylpropanoic acid and 2- [2- [4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) phenoxy] -2-methylpropanoic acid. 4- (3-hydroxy-3-20-phenethyl-5-phenyl-pentynynyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid.
Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (lb) suivante: According to another embodiment, the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ib):
OO
Selon une première variante des composés (lb), Y est un 25 atome d'hydrogène. En particulier, ces composés font partie du groupe constitué par l'acide 2-[4-(3-hexyl-nonyl)-phénoxy]-2- méthyl-propanoique, l'acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5- OH (lb) phényl-pentyl)-phénoxy]-propanoïque et l'acide 2-[4-(3,3- diphényl-propyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoique. According to a first variant of the compounds (Ib), Y is a hydrogen atom. In particular, these compounds are part of the group consisting of 2- [4- (3-hexyl-nonyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2-methyl-2- [4- (3 phenethyl-5-OH (1b) phenyl-pentyl) -phenoxy] -propanoic acid and 2- [4- (3,3-diphenyl-propyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid.
Selon une deuxième variante des composés (lb), Y est un radical hydroxyle. En particulier, il s'agit de l'acide 2-[4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5phényl-pentyl)-phénoxy]-2-méthyl-pro- panoique. Dans la formule (lb) R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué ci-dessus. According to a second variant of the compounds (Ib), Y is a hydroxyl radical. In particular, it is 2- [4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenylpentyl) phenoxy] -2-methylpropanoic acid. In the formula (Ib) R1, R2, X1 and X2 are defined as indicated above.
Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (lc) suivante: O According to another embodiment, the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ic):
OHOH
1 0 2"2 (1c) Dans la formule (1c) ci-dessus R1, R2, et X2 sont définis comme indiqué dans la formule (1). En particulier, les composés (1c) font partie du groupe constitué par l'acide 2-[4-(3-hexyl-non-3-èn-l-ynyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoique et l'acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5phényl-pent-3-en-l-ynyl)-phénoxy]-propanoïque. In formula (1c) above, R 1, R 2, and X 2 are as defined in formula (1). In particular, compounds (1c) belong to the group consisting of 2- [4- (3-hexyl-non-3-en-1-ynyl) phenoxy] -2-methyl-propanoic acid and 2-methyl-2- [4- (3-phenethyl) -5-phenylpent -3-en-l-ynyl) phenoxy] propanoic acid.
Des essais réalisés par la demanderesse ont montré que certains composés répondant à la formule générale (I) constituaient des ligands sélectifs de l'un des trois sous-type réceptoriel, et que d'autres de ces composés constituaient des ligands dualistes, en particulier des sous-types R/y, ce qui rend le champ d'application de ces composés particulièrement large. Tests carried out by the Applicant have shown that certain compounds corresponding to the general formula (I) constitute selective ligands of one of the three receptor subtype, and that other of these compounds constitute dual ligands, in particular R / y subtypes, which makes the scope of these compounds particularly wide.
Les propriétés pharmacologiques des composés de l'inven- tion sont décrites plus en détail dans les exemples ci-après. The pharmacological properties of the compounds of the invention are described in more detail in the examples below.
Selon un deuxième aspect, l'invention a donc pour objet l'utilisation de ces composés dans des compositions pharmaceutiques destinées au traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. Dans ces compositions, le composé de l'invention est associé à un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. According to a second aspect, the subject of the invention is therefore the use of these compounds in pharmaceutical compositions intended for the treatment of certain hyperlipidemias and atherosclerosis. In these compositions, the compound of the invention is associated with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
Les compositions pharmaceutiques contenant les composés suivant la présente invention peuvent être administrées sous les formes pharmaceutiques usuelles, telles que par exemple comprimés, gélules, capsules pour voie orale, ou solutions administrables par voie injectable, ou en patches transdermiques. The pharmaceutical compositions containing the compounds according to the present invention can be administered in the usual pharmaceutical forms, such as for example tablets, capsules, orally-administered capsules, or solutions that can be administered by the injectable route, or in transdermal patches.
De façon générale, la préparation des composés selon l'invention débute par la préparation d'alcools propargyliques de formule générale (IIIa) cidessous, dans laquelle R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué dans la formule (1), à partir d'une cétone en présence de bromure d'éthynylmagnésium dans un solvant approprié. In general, the preparation of the compounds according to the invention begins with the preparation of propargyl alcohols of general formula (IIIa) below, in which R1, R2, X1 and X2 are defined as indicated in formula (1), starting from a ketone in the presence of ethynylmagnesium bromide in a suitable solvent.
OHOH
R2 X2 H X1R1 On fait ensuite réagir les alcools propargyliques obtenus avec le 4-iodophénol en présence de Cul, Pd (PPh3) 2C12 et d'une base Et3N dans un solvant approprié (d'après la réaction dite de Sonogashira, dont le mode opératoire est décrit dans la publication de Shelly A. Glase et coll., J.Med.Chem., 1996, 39, 3176-3187), de sorte à former les phénols de formule générale (IIa) ci-dessous. The propargyl alcohols obtained are then reacted with 4-iodophenol in the presence of Cul, Pd (PPh 3) 2 Cl 2 and an Et 3 N base in a suitable solvent (according to the so-called Sonogashira reaction, the mode of which is The procedure is described in the publication of Shelly A. Glase et al., J.Med.Chem., 1996, 39, 3176-3187), so as to form the phenols of general formula (IIa) below.
Puis la synthèse fait intervenir, soit directement sur ces composés IIa, soit après d'autres étapes intermédiaires, la réaction dite de Bargellini, dont le mode opératoire est décrit dans la publication de V. Snieckus et coll., J.Org. Then the synthesis involves, either directly on these compounds IIa, or after other intermediate steps, the so-called Bargellini reaction, the procedure of which is described in the publication by V. Snieckus et al., J. Org.
3o Chem, 1998,63, 2808-2809. Cette réaction permet d'obtenir les Chem., 1998, 63, 2808-2809. This reaction makes it possible to obtain the
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produits finals, en créant la fonction acide caractéristique des dérivés de fibrate. end products, by creating the acid function characteristic of fibrate derivatives.
En particulier, après la formation des phénols de type (IIa), quatre voies peuvent être envisagées, selon le type de 5 composés que l'on souhaite obtenir. In particular, after the formation of phenols of type (IIa), four routes can be envisaged, depending on the type of compounds that it is desired to obtain.
Selon une première voie, on fait réagir directement les phénols (IIa), dans lesquels X1 = X2 = - (CH2) n-, avec le 2-(trichlorométhyl)-propan-2ol en présence d'une base NaOH dans un solvant approprié (d'après la réaction dite de Bargellini). According to a first route, the phenols (IIa), in which X1 = X2 = - (CH2) n-, are reacted directly with 2- (trichloromethyl) -propan-2ol in the presence of a NaOH base in a suitable solvent. (according to the so-called Bargellini reaction).
On obtient ainsi les composés de formule générale (la). The compounds of general formula (Ia) are thus obtained.
La deuxième voie est envisagée lorsqu'on souhaite obtenir les composés de type (lb), dans lesquels Y est un radical hydroxyle. Dans ce cas, on fait subir aux phénols (IIa), dans lesquels X1 = X2 = - (CH2) n-, de manière connue, une hydrogé- nation en présence de Pd/C, de sorte à former les phénols de formule générale (IIb) ci-dessous. (IIb) The second route is considered when it is desired to obtain the compounds of type (1b), in which Y is a hydroxyl radical. In this case, the phenols (IIa) in which X1 = X2 = - (CH2) n- are, in known manner, hydrogenated in the presence of Pd / C, so as to form the phenols of general formula (IIb) below. (IIb)
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Les composés (lb) correspondants sont alors obtenus en 20 faisant réagir les composés de type (IIb) avec du 2- (trichlorométhyl)-propan-2-ol en présence d'une base NaOH dans un solvant approprié (réaction de Bargellini). The corresponding compounds (Ib) are then obtained by reacting the compounds of type (IIb) with 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol in the presence of a NaOH base in a suitable solvent (Bargellini reaction).
Une troisième voie permet d'obtenir les composés de type (lb) dans lesquels Y est un atome d'hydrogène. Elle consiste tout d'abord en la déshydratation des phénols (IIa), dans lesquels X1 = X2 = - (CH2) n-, avec de l'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié, de sorte à obtenir les phénols de type (IIIb) ci-dessous. A third route makes it possible to obtain compounds of type (Ib) in which Y is a hydrogen atom. It consists first of all in the dehydration of the phenols (IIa), in which X1 = X2 = - (CH2) n-, with trifluoroacetic acid in a suitable solvent, so as to obtain the phenols of type (IIIb) below.
(IIIb)(IIIb)
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On fait ensuite subir aux phénols (IIIb) une hydrogénation en présence de Pd/C de sorte à former les composés de type (IIb). Comme précédemment, les composés (lb) correspondants sont alors obtenus en faisant réagir les composés de type (IIb) avec du 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol en présence d'une base NaOH dans un solvant approprié (réaction de Bargellini). The phenols (IIIb) are then hydrogenated in the presence of Pd / C to form the compounds of type (IIb). As before, the corresponding compounds (Ib) are then obtained by reacting the compounds of the type (IIb) with 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol in the presence of a NaOH base in an appropriate solvent (Bargellini reaction ).
Selon une quatrième voie, il est possible d'obtenir les 10 composés de type (1c) selon l'invention, à partir des phénols (IIIb) décrits cidessus, que l'on fait réagir selon la réaction dite de Bargellini. According to a fourth route, it is possible to obtain the compounds of type (1c) according to the invention, from the phenols (IIIb) described above, which are reacted according to the so-called Bargellini reaction.
Par ailleurs, les composés de type (lb) dans lesquels Y est un atome d'hydrogène peuvent également être obtenus selon 15 un autre mode opératoire. On the other hand, compounds of type (1b) in which Y is a hydrogen atom can also be obtained according to another procedure.
Selon ce mode opératoire, on prépare tout d'abord les phénoxyméthylcétones (IIe) According to this procedure, the phenoxymethylketones (IIe) are first prepared.
O OR5 (IIe)O OR5 (IIe)
On forme ensuite les dérivés de fibrates (le) ci-dessous par réaction des phénoxyméthylcétones (IIe) avec une cétone en présence d'une base telle que tBuOK dans un solvant approprié. The fibrate derivatives (Ie) below are then formed by reacting the phenoxymethylketones (IIe) with a ketone in the presence of a base such as tBuOK in a suitable solvent.
OO
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R'X' v (le) dans laquelle R1, R2, X1 et X2 sont définis comme indiqué dans la formule (1). Wherein R1, R2, X1 and X2 are defined as in formula (1).
ci-dessous à partir de 4- hydroxyacétophénone, et de 2-bromo-2-méthylpropanoate de tert-butyle en présence d'une base telle que K2CO3 dans un 20 solvant approprié. below from 4-hydroxyacetophenone, and tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate in the presence of a base such as K 2 CO 3 in a suitable solvent.
Les composés (lb) correspondants sont ensuite obtenus par hydrogénation des dérivés (le) en présence de Pd/C. The corresponding compounds (Ib) are then obtained by hydrogenation of the derivatives (Ic) in the presence of Pd / C.
En relation avec les formules ci-dessus, on décrit à présent, à titre illustratif, la préparation d'exemples précis de composés de type (la), (lb) et (1c) selon l'invention. In connection with the above formulas, the preparation of precise examples of compounds of type (Ia), (Ib) and (Ic) according to the invention will now be described by way of illustration.
A) COMPOSES DE TYPE (la) : Al) Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-3hydroxy-non-1-ynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoïque A) COMPOUNDS OF TYPE (la): A1) Preparation of 2- [4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
OO
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Exemple 1Example 1
Préparation du 7-Ethynyl-tridécan-7-ol A une solution de tridécan-7-one (500 mg, 2,5.10-3 mol, 1 eq) dans 5 mL de THF on ajoute 7,5 mL (3, 75.103 mol, 1,5 eq) de bromure d'éthynylmagnésium (0,5 M dans du THF) à 25 C. Après une agitation de 24 h, on refroidit la solution à 0 C, on ajoute 6 mL d'HCl lN et 8 mL d'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est récupérée, séchée et évaporée. Une purification par chromatographie sur gel de silice, avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole: 1/99, permet d'obtenir le 7-éthynyl-tridécan-7-ol (530 mg, rdt = 94,5%) sous la forme d'une huile jaune. Preparation of 7-Ethynyl-tridecan-7-ol To a solution of tridecan-7-one (500 mg, 2.5 × 10 -3 mol, 1 eq) in 5 mL of THF was added 7.5 mL (3.75 × 10 3 mol). 1.5 eq) of ethynylmagnesium bromide (0.5 M in THF) at 25 ° C. After stirring for 24 h, the solution is cooled to 0 ° C., 6 ml of 1N HCl and 8 ml are added. of water. Extracted with ethyl acetate, the organic phase is recovered, dried and evaporated. Purification by chromatography on silica gel, eluting with AcOEt / petroleum ether 1/99, gives 7-ethynyl-tridecan-7-ol (530 mg, yield = 94.5%) as the eluent. of a yellow oil.
Spectre IR v max (film de produit à l'état pur) : 3310, 2928, 2858, 1466, 1378, 1138, 1033, 625 cm-1 Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 2. 43 (1H, s) ; 1.91 (1H, s large) ; 1.63 (4H, m) ; 1.49 (4H, m) ; 1.30 (12H, m) ; 0.89 (6H, m) . IR v max (pure product film): 3310, 2928, 2858, 1466, 1378, 1138, 1033, 625 cm -1 1H NMR spectrum, 300 MHz (CDCl3) (5 ppm): 2. 43 (1H, s); 1.91 (1H, brs); 1.63 (4H, m); 1.49 (4H, m); 1.30 (12H, m); 0.89 (6H, m).
Exemple 2:Example 2
Préparation du 4-(3-Hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénol OH Le 7-éthynyltridécan-7-ol (exemple 1) (751 mg, 3,3.10-3 mol, 1,5 eq), le 4-iodophénol (0,5 g, 2,27.10-3 mol, 1 eq) et la triéthylamine (0,957 mL, 6, 81.10-3 mol, 3 eq) sont solubilisés dans 3 mL de dichlorométhane. A cette solution dégazée (N2) on ajoute l'iodure de cuivre (10 mg, 0,05.10-3 mol, 0,02 eq) et le dichlorobis-(triphénylphosphine)palladium (18 mg, 0,025.10- 3 mol, 0,011 eq). On chauffe au reflux sous atmosphère inerte pendant 20 h. Puis on refroidit et on dilue avec du dichlorométhane (5 mL). On lave avec de l'eau (3x5 mL). La phase organique est récupérée, séchée sur MgSO4r filtrée et évaporée sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole: 5/95 permet d'obtenir le 4-(3-hexyl- 3-hydroxy-non-1-ynyl)phénol (616 mg, rdt = 65 %) sous la forme d'une huile marron. Preparation of 4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) -phenol OH 7-ethynyltridecan-7-ol (Example 1) (751 mg, 3.3 × 10 -3 mol, 1.5 eq) 4-iodophenol (0.5 g, 2.27 × 10 -3 mol, 1 eq) and triethylamine (0.957 ml, 6.81 × 10 -3 mol, 3 eq) are solubilized in 3 ml of dichloromethane. To this degassed solution (N 2) was added copper iodide (10 mg, 0.05 × 10 -3 mol, 0.02 eq) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (18 mg, 0.025 × 10 -3 mol, 0.011 eq). . The mixture is refluxed under an inert atmosphere for 20 hours. Then cooled and diluted with dichloromethane (5 mL). Wash with water (3x5 mL). The organic phase is recovered, dried over MgSO4r filtered and evaporated under reduced pressure. Purification by chromatography on silica gel with EtOAc / petroleum ether: 5/95 as eluent gives 4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) phenol (616 mg, yield = 65). %) in the form of a brown oil.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 6. 76 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.06 (1H, s large) ; 1.96 (1H, s) ; 1.71 (4H, m) ; 1.55 (4H, m) ; 1.32 (12H, m) ; 0.89 (6H, m). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (5 ppm): 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz); 6. 76 (2H, d, J = 8.8 Hz); 5.06 (1H, broad s); 1.96 (1H, s); 1.71 (4H, m); 1.55 (4H, m); 1.32 (12H, m); 0.89 (6H, m).
Exemple 3Example 3
Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénoxy]-2méthyl-propanoique La soude (145 mg, 3,6.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénol (exemple 2) (287 mg, 0,9.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2ol (330 mg, 1,8.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 1 mL d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 20 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec de l'éther (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (10 g) avec comme éluant CH2C12 /AcOEt: 90/10. Preparation of 2- [4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid Soda (145 mg, 3.6 × 10 -3 mol, 4 eq) is placed suspended in 1 mL of acetone. To this suspension is added 4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) -phenol (Example 2) (287 mg, 0.9 × 10 -3 mol, 1 eq) and then the temperature is decreased to 0 ° C. 2- (trichloromethyl) propan-2ol (330 mg, 1.8 × 10 -3 mol, 2 eq) dissolved in 1 ml of acetone is added dropwise for 5 minutes. Stirring is maintained for 24 hours at room temperature. Then diluted with 20 mL of water and washed with ether (3x5 mL). The aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1 N HCl at 0 ° C. and then extracted with ether (3 × 5 mL). The organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel (10 g) eluting with CH 2 Cl 2 / AcOEt: 90/10.
L'acide 2-[4-(3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénoxy]-2-méthylpropanoique est obtenu (165 mg, rdt = 45 %) sous la forme d'une huile jaune. 2- [4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid is obtained (165 mg, yield = 45%) as a yellow oil.
Spectre IR V max (film de produit à l'état pur) : 2930, 2858, 1715, 1605, 1504, 1468, 1383, 1365, 1283, 1241, 1155, 970, 832, 758 cm-1 Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz) ; 6. 82 (2H, d, J = 8.7 Hz) ; 1.71 (4H, m) ; 1.59 (6H, s) ; 1.59-1.26 (16H, m) ; 0.88 (6H, m). IR V max spectrum (pure product film): 2930, 2858, 1715, 1605, 1504, 1468, 1383, 1365, 1283, 1241, 1155, 970, 832, 758 cm -1 NMR spectrum 1H, 300 MHz (CDCl3) (5 ppm): 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz); 6. 82 (2H, d, J = 8.7 Hz); 1.71 (4H, m); 1.59 (6H, s); 1.59-1.26 (16H, m); 0.88 (6H, m).
Spectre de RMN 13C, 75 MHz (CDC13) (6 ppm) + DEPT 135: 178.4 (C) ; 159.4 (C) ; 132.8 (2XCH) ; 119.7 (2XCH) ; 117.2 (C) ; 91.5 (C) ; 83.9 (C) ; 79. 5 (C) ; 72.0 (C) ; 42.1 (2XCH2) ; 31.8 (2XCH2) ; 29.4 (2XCH2) ; 25.3 (2XCH3) ; 24.3 (2XCH2) ; 22.6 (2XCH2) ; 14.1 (2XCH3). 13 C NMR Spectrum, 75 MHz (CDCl3) (6 ppm) + DEPT 135: 178.4 (C); 159.4 (C); 132.8 (2XCH); 119.7 (2XCH); 117.2 (C); 91.5 (C); 83.9 (C); 79. 5 (C); 72.0 (C); 42.1 (2XCH 2); 31.8 (2XCH2); 29.4 (2XCH 2); 25.3 (2XCH3); 24.3 (2XCH 2); 22.6 (2XCH 2); 14.1 (2XCH3).
A2) Préparation de l'acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1ynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoïque O A2) Preparation of 2- [4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid O
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Exemple 4Example 4
Préparation du 3-Phénéthyl-5-phényl-pent-1-yn-3-ol Preparation of 3-Phenethyl-5-phenyl-pent-1-yn-3-ol
HH
On procède comme dans l'exemple 1 en remplaçant la tridécan-7-one par la 1,5-diphényl-pentan-3-one. On obtient ainsi le 3-phénéthyl-5-phényl-pent1-yn-3-ol (1,9 g, rdt = 86%) sous la forme d'une huile marron. The procedure is as in Example 1, replacing tridecan-7-one with 1,5-diphenylpentan-3-one. There is thus obtained 3-phenethyl-5-phenyl-pentyl-3-ol (1.9 g, yield = 86%) as a brown oil.
Spectre IR V max (film de produit à l'état pur) : 3299, 3026, 2928, 1497, 1454, 1218, 1052, 754, 699, 667 cm-1. IR V max spectrum (pure product film): 3299, 3026, 2928, 1497, 1454, 1218, 1052, 754, 699, 667 cm -1.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (6 ppm) : 7.24 (10H, m) ; 2.89 (4H, m) ; 2.60 (1H, s) ; 2.00 (5H, m). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (6 ppm): 7.24 (10H, m); 2.89 (4H, m); 2.60 (1H, s); 2.00 (5H, m).
Exemple 5Example 5
Préparation du 4-(3-Hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-ynyl)-phénol On procède comme dans l'exemple 2 en remplaçant le 7-éthynyl-tridécan-7-ol par le 3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-yn-3-ol (exemple 4). On obtient ainsi le 4-(3-hydroxy-3-phénéthyl- 5-phényl-pent-1-ynyl)-phénol (725 mg, rdt = 90 %) sous la forme d'un solide marron amorphe. Le produit est recristallisé dans du chloroforme. Preparation of 4- (3-Hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) -phenol The procedure is as in Example 2, replacing 7-ethynyl-tridecan-7-ol with 3-phenethyl -5-phenyl-pent-1-yn-3-ol (Example 4). There is thus obtained 4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) phenol (725 mg, yield = 90%) as an amorphous brown solid. The product is recrystallized from chloroform.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 7. 35-7.20 (10H, m) : 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.14 (1H, s large) ; 2.96 (4H, t, J - 8.5 Hz) ; 2.09 (4H, m) ; 2.05 (1H, s). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7. 35-7.20 (10H, m): 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz); 5.14 (1H, brs); 2.96 (4H, t, J - 8.5 Hz); 2.09 (4H, m); 2.05 (1H, s).
Exemple 6Example 6
Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-ynyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoïque La soude (126 mg, 3,15.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-ynyl)-phénol (pro-duit de l'exemple 5) 280 mg, 0,79.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2- ol (280 mg, 1,6.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 1 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 20 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est repris dans un mélange AcOEt/éther de pétrole: 10/90, quelques gouttes de dichlorométhane sont Preparation of 2- [4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) phenoxy] -2-methyl-propanoic acid Sodium hydroxide (126 mg, 3.15 × 10 -3 mol, 4 eq) is suspended in 1 mL of acetone. To this suspension is added 4 (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) -phenol (pro-duit of Example 5) 280 mg, 0.79 × 10 -3 mol, 1 eq. ) then the temperature is lowered to 0 C. 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol (280 mg, 1.6 × 10 -3 mol, 2 eq) dissolved in 1 ml of acetone is added dropwise during 5 min. Stirring is maintained for 24 hours at room temperature. Then diluted with 20 mL of water and washed with ether (3x5 mL). The aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1 N HCl at 0 ° C. and then extracted with dichloromethane (3 × 5 mL). The organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product is taken up in a mixture AcOEt / petroleum ether: 10/90, a few drops of dichloromethane are
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ajoutées pour solubiliser puis on refroidit. Le précipité est récupéré, lavé avec de l'éther de pétrole puis séché. L'acide 2-[4-(3-hydroxy-3phénéthyl-5-phényl-pent-l-ynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionique est obtenu (177 mg, rdt = 51 %) sous la forme d'un solide jaune amorphe. added to solubilize and then cool. The precipitate is recovered, washed with petroleum ether and then dried. 2- [4- (3-Hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) -phenoxy] -2-methyl-propionic acid is obtained (177 mg, yield = 51%) in the form of an amorphous yellow solid.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (ô ppm) : 7.40 (2H, d, J = 8. 8 Hz) ; 7.32-7.20 (10H, m) : 6.90 (2H, d, J = 8. 8 Hz) ; 2.95 (4H, m) ; 2. 09 (4H, m) ; 1.63 (6H, s). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7.32-7.20 (10H, m): 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz); 2.95 (4H, m); 2. 09 (4H, m); 1.63 (6H, s).
B) COMPOSES DE TYPE (lb) B1) Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hydroxy-3phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoique B) COMPOUNDS OF TYPE (Ib) B1) Preparation of 2- [4- (3-Hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pentyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
OO
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Exemple 7Example 7
Préparation du 4-(3-Hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénol Une solution de 4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1- ynyl)-phénol (exemple 5) (146 mg, 0,4.10-3 mol) dans 5 mL d'acétate d'éthyle en présence de 118 mg de Pd/C 10% est mise en contact 48 h, à TA, avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Puis le palladium sur charbon est filtré Preparation of 4- (3-Hydroxy-3-phenethyl-5-phenylpentyl) phenol A solution of 4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) -phenol (Example 5 ) (146 mg, 0.4 × 10 -3 mol) in 5 ml of ethyl acetate in the presence of 118 mg of 10% Pd / C is contacted at RT with hydrogen for 48 hours. using a balloon). Then the palladium on charcoal is filtered
OHOH
sur célite. Le filtrat est évaporé. Le 4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phénylpentyl)-phénol brut est engagé directement dans la réaction suivante (m théorique = 144 mg). on celite. The filtrate is evaporated. The crude 4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenylpentyl) phenol is directly involved in the following reaction (theoretical m = 144 mg).
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (ô ppm) : 7.32-7.19 (10H, m) ; 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 5.44 (1H, bs) ; 2. 66 (6H, m) ; 1.88 (6H, m). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 7.32-7.19 (10H, m); 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz); 5.44 (1H, bs); 2. 66 (6H, m); 1.88 (6H, m).
Exemple 8Example 8
Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoique La soude (64 mg, 1,6.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénol (exemple 7) (144 mg, 0,4. 10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2(trichlorométhyl)-propan-2-ol (142 mg, 0,8.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 0,5 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 20 h à température ambiante. Puis on dilue avec 20 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (5 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole: 20/80. L'acide 2-[4-(3-hydroxy-3-phénéthyl5-phényl-pentyl)- phénoxy]-2-méthyl-propionique est obtenu (76 mg, rdt = 43%) sous la forme d'une huile jaune. Preparation of 2- [4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pentyl) phenoxy] -2-methyl-propanoic acid Soda (64 mg, 1.6 × 10 -3 mol, 4 eq) is suspended in 1 mL of acetone. To this suspension is added 4 (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pentyl) -phenol (Example 7) (144 mg, 0.4 × 10 -3 mol, 1 eq) and the temperature is then decreased to C. 2 (trichloromethyl) -propan-2-ol (142 mg, 0.8 × 10 -3 mol, 2 eq) in solution in 0.5 ml of acetone is added dropwise for 5 minutes. Stirring is maintained for 20 h at room temperature. Then diluted with 20 mL of water and washed with ether (3x5 mL). The aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1 N HCl at 0 ° C. and then extracted with dichloromethane (3 × 5 mL). The organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel (5 g) with AcOEt / petroleum ether: 20/80 as eluent. 2- [4- (3-Hydroxy-3-phenethyl-phenyl-pentyl) -phenoxy] -2-methyl-propionic acid is obtained (76 mg, yield = 43%) as a yellow oil.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.33-7.20 (10H, m) ; 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 2.71(6H, m) ; 2.18 (1H, s) ; 1.90 (6H, m) ; 1.58 (6H, s). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (5 ppm): 7.33-7.20 (10H, m); 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz); 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz); 2.71 (6H, m); 2.18 (1H, s); 1.90 (6H, m); 1.58 (6H, s).
B-2) Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-nonyl)-phénoxy]-2-méthylpropanoique B-2) Preparation of 2- [4- (3-hexyl-nonyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid
OHOH
Exemple 9Example 9
Préparation du 4-(3-Hexyl-non-3-en-1-ynyl)-phénol Preparation of 4- (3-hexyl-non-3-en-1-ynyl) -phenol
OHOH
Le 4-(3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl)-phénol (exemple 2) (287 mg, 0, 9.10-3 mol, 1 eq) est mis en solution dans 6 mL de dichlorométhane (séché et distillé sur P205 au préalable). A température ambiante on ajoute de l'acide trifluoroacétique (67 pL, 0,9.10-3 mol, 1 eq). La réaction est suivie par CCM (AcOEt/éther de pétrole 10/90). Après 30 min. la réaction est terminée; on évapore sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (15 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole: 5/95. Le 4-(3-hexyl-non-3-en-1-ynyl)-phénol est obtenu (102 mg, rdt = 38 %) sous la forme d'une huile marron. 4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) -phenol (Example 2) (287 mg, 0.9 × 10 -3 mol, 1 eq) is dissolved in 6 ml of dichloromethane (dried and distilled on P205 beforehand). At room temperature, trifluoroacetic acid (67 μL, 0.9 × 10 -3 mol, 1 eq) was added. The reaction is monitored by TLC (AcOEt / petroleum ether 10/90). After 30 min. the reaction is complete; evaporated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel (15 g) with EtOAc / petroleum ether as eluent: 5/95. 4- (3-hexyl-non-3-en-1-ynyl) -phenol is obtained (102 mg, yield = 38%) as a brown oil.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (ô ppm) : 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 6. 77 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.68 (1H, t, J-7.3 2882359 17 Hz) ; 4.91 (1H, bs) ; 2.31(2H, m) ; 2.16 (2H, t large, J - 7.9 Hz) ; 1.57-1.22 (14H, m) ; 0. 89 (6H, m). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.8 Hz); 5.68 (1H, t, J-7.3 2882359 17Hz); 4.91 (1H, bs); 2.31 (2H, m); 2.16 (2H, broad t, J - 7.9 Hz); 1.57-1.22 (14H, m); 0. 89 (6H, m).
Exemple 10Example 10
Préparation du 4-(3-Hexyl-nonyl)-phénol Preparation of 4- (3-hexyl-nonyl) phenol
OHOH
Une solution de 4-(3-hexyl-non-3-en-1-ynyl)-phénol (exemple 9) (246 mg, 0, 8.10-3 mol) dans 6 mL d'acétate d'éthyle, en présence de 100 mg de Pd/C 10%, est mise en contact 24h à température ambiante avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Après filtration du Pd/C sur célite puis évaporation, le 4-(3-Hexyl-nonyl)-phénol brut est engagé directement dans la réaction suivante (mthéorique = 251 mg). A solution of 4- (3-hexyl-non-3-en-1-ynyl) -phenol (Example 9) (246 mg, 0.81-3 mol) in 6 mL of ethyl acetate, in the presence of 100 mg of Pd / C 10% is contacted 24h at room temperature with hydrogen (using a balloon). After filtration of the Pd / C on celite then evaporation, the crude 4- (3-hexyl-nonyl) -phenol is directly involved in the following reaction (methoric = 251 mg).
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (ô ppm) : 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 6. 68 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 5.00 (1H, s) ; 2.55 (2H, t, J = 8.2 Hz) ; 1.57-1. 49 (2H, m) ; 1.37-1.26 (21H, m) ; 0.96 (6H, m). 1 H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6. 68 (2H, d, J = 8.5 Hz); 5.00 (1H, s); 2.55 (2H, t, J = 8.2 Hz); 1.57-1. 49 (2H, m); 1.37-1.26 (21H, m); 0.96 (6H, m).
Exemple 11Example 11
Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-nonyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoique La soude (126 mg, 3,1.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3-hexyl-nonyl)-phénol (exemple 10) (239 mg, 7,8.10-3 mol, leq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol (277 mg, 1,6.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 1 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 25 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur plaques CCM préparatives avec comme éluant 1% CH3000H / CH2C12. L'acide 2-[4-(3-hexyl-nonyl)-phénoxy]-2méthyl-propanoique est obtenu (197 mg, rdt = 64,5 %) sous la forme d'une huile incolore. Preparation of 2- [4- (3-hexyl-nonyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid Sodium hydroxide (126 mg, 3.1 × 10 -3 mol, 4 eq) is suspended in 1 ml of water. 'acetone. To this suspension is added 4- (3-hexyl-nonyl) -phenol (Example 10) (239 mg, 7.8 × 10 -3 mol, leq) and then the temperature is decreased to 0 ° C. 2- (trichloromethyl) - propan-2-ol (277 mg, 1.6 × 10 -3 mol, 2 eq) in solution in 1 ml of acetone is added dropwise for 5 min. Stirring is maintained for 24 hours at room temperature. Then diluted with 25 mL of water and washed with ether (3x5 mL). The aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1 N HCl at 0 ° C. and then extracted with dichloromethane (3 × 5 mL). The organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on preparative TLC plates with 1% CH3000H / CH2Cl2 as eluent. 2- [4- (3-hexyl-nonyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid is obtained (197 mg, yield = 64.5%) as a colorless oil.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (b ppm) 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 6. 73 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; 2.53 (2H, t, J = 8.2 Hz) ; 1.57 (6H, s) ; 1. 571.49 (2H, m) ; 1.37-1.26 (21H, m) ; 0.89 (6H, m). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (b ppm) 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz); 6. 73 (2H, d, J = 8.5 Hz); 2.53 (2H, t, J = 8.2 Hz); 1.57 (6H, s); 1. 571.49 (2H, m); 1.37-1.26 (21H, m); 0.89 (6H, m).
Spectre de RMN 13C, 75 MHz (CDC13) (5 ppm) + DEPT 135: 178.7 (C) ; 152.1 (C) ; 138.4 (C) ; 129.0 (2XCH) ; 120.7 (2XCH) ; 79.6 (C) ; 37.2 (CH) ; 35. 7 (CH2) ; 33.5 (2XCH2) 32.4 (CH2) ; 31.9 (2XCH2) ; 29.8 (2XCH2) ; 26.6 (2XCH2) ; 25.1 (2XCH3) ; 22.7 (2XCH2) ; 14.1 (2XCH3). 13 C NMR spectrum, 75 MHz (CDCl3) (5 ppm) + DEPT 135: 178.7 (C); 152.1 (C); 138.4 (C); 129.0 (2XCH); 120.7 (2XCH); 79.6 (C); 37.2 (CH); 35. 7 (CH2); 33.5 (2XCH2) 32.4 (CH2); 31.9 (2XCH 2); 29.8 (2XCH 2); 26.6 (2XCH 2); 25.1 (2XCH3); 22.7 (2XCH2); 14.1 (2XCH3).
B-3) Préparation de l'Acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5- phényl-pentyl)phénoxy]-propanoïque B-3) Preparation of 2-methyl-2- [4- (3-phenethyl-5-phenyl-pentyl) phenoxy] propanoic acid
OHOH
Exemple 12Example 12
Préparation du 4-(3-Phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-1-ynyl)-phénol Preparation of 4- (3-Phenethyl-5-phenyl-pent-3-en-1-ynyl) phenol
OHOH
Le 4-(3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-1-ynyl)-phénol (exemple 5) (332 mg, 0,9.10-3 mol, 1 eq) est mis en solution dans 7 mL de dichlorométhane (séché et distillé sur P205 au préalable). A température ambiante on ajoute de l'acide trifluoroacétique (69 viL, 0,9.10-3 mol, 1 eq). La réaction est suivie par CCM (AcOEt/éther de pétrole: 20/80). Après 1h la réaction est terminée; on évapore sous pression réduite. Le brut est chromatographié sur gel de silice (20 g) avec comme lo éluant AcOEt/éther de pétrole: 10/90. Le 4-(3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-1-ynyl)-phénol est obtenu (287 mg, rdt = 91 %) sous la forme d'une huile marron. 4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) phenol (Example 5) (332 mg, 0.9 × 10 -3 mol, 1 eq) is dissolved in 7 ml of dichloromethane (dried and distilled on P205 beforehand). At room temperature, trifluoroacetic acid (69 μL, 0.9 × 10 -3 mol, 1 eq) was added. The reaction is monitored by TLC (AcOEt / petroleum ether: 20/80). After 1h the reaction is complete; evaporated under reduced pressure. The crude is chromatographed on silica gel (20 g) with eluant AcOEt / petroleum ether: 10/90. 4- (3-Phenethyl-5-phenyl-pent-3-en-1-ynyl) -phenol is obtained (287 mg, yield = 91%) as a brown oil.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 7. 29-7.12 (10H, m) ; 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.77 (1H, t, J = 7. 5 Hz) ; 5.08 (1H, s large) ; 3.65 (2H, d, J = 7.5 Hz) ; 2.93 (2H, t, J = 7.8 Hz) ; 2.53 (2H, t, J = 7.8 Hz). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7. 29-7.12 (10H, m); 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz); 5.77 (1H, t, J = 7.5 Hz); 5.08 (1H, broad s); 3.65 (2H, d, J = 7.5 Hz); 2.93 (2H, t, J = 7.8 Hz); 2.53 (2H, t, J = 7.8 Hz).
Exemple 13Example 13
Préparation du 4-(3-Phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénol Preparation of 4- (3-Phenethyl-5-phenylpentyl) phenol
OHOH
Une solution de 4-(3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-1-ynyl)-phénol (exemple 12) (287 mg, 0,85.10-3 mol) dans 6 mL d'acétate d'éthyle, en présence de 100 mg de Pd/C 10%, est mise en contact 24h à température ambiante avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Après filtration du Pd/C sur célite puis évaporation, le 4-(3-phénéthyl-5-phénylpentyl)- phénol brut est engagé directement dans la réaction suivante (m théorique = 292 mg). A solution of 4- (3-phenethyl-5-phenyl-pent-3-en-1-ynyl) -phenol (Example 12) (287 mg, 0.85 × 10 -3 mol) in 6 mL of ethyl acetate in the presence of 100 mg of 10% Pd / C is contacted 24h at room temperature with hydrogen (using a balloon). After filtration of the Pd / C on celite then evaporation, the crude 4- (3-phenethyl-5-phenylpentyl) phenol is engaged directly in the next reaction (theoretical m = 292 mg).
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.20 (10H, m) ; 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 4.67 (1H, s large) ; 2. 56 (6H, m) ; 1.66 (6H, m) ; 1.46 (1H, sep, J = 6. 2 Hz). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 7.20 (10H, m); 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz); 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz); 4.67 (1H, brs); 2. 56 (6H, m); 1.66 (6H, m); 1.46 (1H, sep, J = 6.2 Hz).
Exemple 14Example 14
Préparation de l'Acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5- phényl-pentyl) phénoxy]-propanoïque La soude (129 mg, 3,2.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénol (exemple 13) (278 mg, 0,8.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Preparation of 2-methyl-2- [4- (3-phenethyl-5-phenyl-pentyl) phenoxy] -propanoic acid Sodium hydroxide (129 mg, 3.2 × 10 -3 mol, 4 eq) is suspended in 1 mL of acetone. To this suspension is added 4- (3-phenethyl-5-phenyl-pentyl) -phenol (Example 13) (278 mg, 0.8 × 10 -3 mol, 1 eq) and the temperature is then decreased to 0 ° C.
Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol (287 mg, 1,6.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 1 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 25 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur plaques CCM préparatives avec comme éluant 1% CH3COOH / CH2C12. 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol (287 mg, 1.6 × 10 -3 mol, 2 eq) dissolved in 1 ml of acetone is added dropwise for 5 min. Stirring is maintained for 24 hours at room temperature. Then diluted with 25 mL of water and washed with ether (3x5 mL). The aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1 N HCl at 0 ° C. and then extracted with dichloromethane (3 × 5 mL). The organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on preparative TLC plates with 1% CH3COOH / CH2Cl2 as eluent.
L'acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5-phényl-pentyl)-phénoxy]-propanoïque est obtenu (185 mg, rdt = 54%) sous la forme d'une huile jaune. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.27 (10H, m) ; 7.02 (2H, d, 2-methyl-2- [4- (3-phenethyl-5-phenyl-pentyl) -phenoxy] -propanoic acid is obtained (185 mg, yield = 54%) as a yellow oil. 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 7.27 (10H, m); 7.02 (2H, d,
J = 8.6 Hz) ; 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz) ; 2.57 (6H, m) ; 1.67 (6H, m) ; 1. 57 (6H, s) ; 1.46 (1H, sep, J = 11.6 Hz). J = 8.6 Hz); 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz); 2.57 (6H, m); 1.67 (6H, m); 1. 57 (6H, s); 1.46 (1H, sep, J = 11.6 Hz).
Spectre de RMN 13C, 75 MHz (CDC13) (6 ppm) + DEPT 135. 178.8 (C) ; 152.8 (C) ; 138.0 (2XC) ; 129.5 (C) ; 129.0 (2XCH) ; 128.3 (8XCH) ; 125.6 (2XCH) ; 120.5 (2XCH) ; 79.4 (C) ; 36.0 (CH) ; 35.4 (3XCH2) ; 32.9 (2XCH2) ; 32. 1 (CH2) ; 29.1 (2XCH3). 13 C NMR spectrum, 75 MHz (CDCl3) (6 ppm) + DEPT 135, 178.8 (C); 152.8 (C); 138.0 (2XC); 129.5 (C); 129.0 (2XCH); 128.3 (8XCH); 125.6 (2XCH); 120.5 (2XCH); 79.4 (C); 36.0 (CH); 35.4 (3XCH 2); 32.9 (2XCH 2); 32. 1 (CH2); 29.1 (2XCH3).
B-4) Préparation de l'Acide 2-[4-(3,3-diphényl-propyl)-phénoxy]-2-méthylpropanoique O B-4) Preparation of 2- [4- (3,3-Diphenyl-propyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid O
Exemple 15Example 15
Préparation du 2-(4-Acétyl-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de tert-butyle A une solution de 4-hydroxyacétophénone (10 g, 73,5 mmol) dans le DMF (20 mL), en présence de K2CO3 (12,2 g, 88,2 mmol), on ajoute, à température ambiante, le 2-bromo-2-méthyl- propanoate de tert-butyle (16, 7 g, 88,2 mmol). Après 1 heure à 70 C, la réaction n'étant pas terminée, on rajoute 0,5 équiv de K2CO3 et 0,5 équiv de dérivé bromé. La même opération est renouvelée au bout de 4 heures et le milieu réactionnel est laissé à agiter une nuit à 70 C avant d'être extrait au CH2C12. Une chromatographie flash (AcOEt/éther de pétrole: Preparation of tert-butyl 2- (4-acetyl-phenoxy) -2-methyl-propanoate To a solution of 4-hydroxyacetophenone (10 g, 73.5 mmol) in DMF (20 mL), in the presence of K 2 CO 3 ( 12.2 g, 88.2 mmol), tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate (16.7 g, 88.2 mmol) is added at ambient temperature. After 1 hour at 70 ° C., the reaction not being completed, 0.5 equiv of K 2 CO 3 and 0.5 equiv of brominated derivative are added. The same operation is repeated after 4 hours and the reaction medium is left to stir overnight at 70 ° C. before being extracted with CH 2 Cl 2. Flash chromatography (AcOEt / petroleum ether:
OHOH
5/95 puis 10/90) permet de séparer le 2-(4-acétyl-phénoxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (12,4 g, rdt = 64,7%) du 2-méthyl-acrylate de tert-butyle formé. 5/95 then 10/90) makes it possible to separate tert-butyl 2- (4-acetyl-phenoxy) -2-methylpropanoate (12.4 g, yield = 64.7%) from 2-methyl-tert-acrylate. -butyl formed.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (6 ppm) : 1.42 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 6.84 (dd, 2.1 et 6.85 Hz, 2H), 7.87 (dd, 2.1 et 6.85, 2H). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (6 ppm): 1.42 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 6.84 (dd, 2.1 and 6.85Hz, 2H), 7.87 ( dd, 2.1 and 6.85, 2H).
Exemple 16Example 16
Préparation de l'Acide 2-[4-(3,3-Diphényl-acryloyl)- phénoxy]-2-méthylpropanoique Preparation of 2- [4- (3,3-Diphenyl-acryloyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid
OO
A une solution de 2-(4-acetyl-phénoxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 15) (2 g, 7,63 mmol) et de benzophénone (6,9 g, 38,2 mmol) dans un mélange de benzène (30 mL) et de tert-butanol (15 mL), on ajoute le tert-butylate de potassium (3 g, 26,7 mmol). Après 3 jours d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est extrait en milieu basique, pour éliminer la benzophénone en excès, puis en milieu acide. Une purification par chromatographie flash (AcOEt/éther de pétrole, 10/90 à 30/70) permet d'obtenir 1,95 g (rdt = 66%) d'acide 2-[4-(3,3-diphénylacryloyl)-phénoxy]-2-méthyl- propanoïque et 230 mg (rdt = 13,6%) d'acide 2-(4-acétyl-phénoxy)-2-méthyl-propanoique. To a solution of tert-butyl 2- (4-acetyl-phenoxy) -2-methylpropanoate (Example 15) (2 g, 7.63 mmol) and benzophenone (6.9 g, 38.2 mmol) in a mixture of benzene (30 mL) and tert-butanol (15 mL) was added potassium tert-butoxide (3 g, 26.7 mmol). After stirring for 3 days at room temperature, the reaction medium is extracted in basic medium to remove the excess benzophenone and then in acidic medium. Purification by flash chromatography (AcOEt / petroleum ether, 10/90 to 30/70) gives 1.95 g (yield = 66%) of 2- [4- (3,3-diphenylacryloyl) - phenoxy] -2-methylpropanoic acid and 230 mg (yield = 13.6%) of 2- (4-acetylphenoxy) -2-methylpropanoic acid.
F: 149-150 C (solide blanc recristallisé d'un mélange dichlorométhane/éther de pétrole) Spectre de RMN 1H, 300 MHz (6 ppm) (CDC13) : 1.63 (s, 6H), 6.83 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.37 (s large, 4H), 7.84 (d, 8.8 Hz, 2H). Mp: 149-150 ° C. (recrystallized white solid of dichloromethane / petroleum ether) 1 H NMR spectrum, 300 MHz (6 ppm) (CDCl 3): 1.63 (s, 6H), 6.83 (d, 8.8 Hz, 2H) ), 7.05 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.37 (bs, 4H), 7.84 (d, 8.8 Hz, 2H).
OHOH
Spectre de RMN 13C, 75 MHz (ô ppm) (CDC13) : 25.6, 79.7, 118.7, 124.5, 128.7, 128.8, 128.9, 129.7, 130.2, 131.1, 132.6, 139.4, 141.7, 154. 8, 159.4, 178.6, 192.4. 13 C NMR Spectrum, 75 MHz (6 ppm) (CDCl 3): 25.6, 79.7, 118.7, 124.5, 128.7, 128.8, 128.9, 129.7, 130.2, 131.1, 132.6, 139.4, 141.7, 154. 8, 159.4, 178.6, 192.4 .
Spectre IR (cm-1) : 3368, 1736, 1598 cm-1. IR (cm-1) spectrum: 3368, 1736, 1598 cm -1.
Spectre de masse SM (EI) m/z: M+'386. Mass spectrum MS (EI) m / z: M + + 386.
Exemple 17Example 17
Préparation de l'acide 2-[4-(3,3-diphényl-propyl)- phénoxy]-2-méthylpropanoique Une solution d'acide 2-[4-(3,3-diphényl-acryloyl)-phénoxy]-2méthyl- propanoïque (exemple 16) (420 mg, 1,1 mmol) dans l'acétate d'éthyle, en présence de Pd/C 10% (300 mg) est mise en contact 24 h avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Après filtration du catalyseur, purification par chromatographie flash ((AcOEt/éther de pétrole, 5/95 à 15/85) et recristallisation d'un mélange éther/éther de pétrole, on obtient 295 mg (rdt = 70%) d'acide 2-[4-(3,3-diphényl-propyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoique. Preparation of 2- [4- (3,3-diphenyl-propyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid A solution of 2- [4- (3,3-diphenyl-acryloyl) -phenoxy] -2-methyl-acid propanoic acid (Example 16) (420 mg, 1.1 mmol) in ethyl acetate, in the presence of 10% Pd / C (300 mg) is contacted 24 hours with hydrogen (at room temperature). using a balloon). After filtration of the catalyst, purification by flash chromatography ((AcOEt / petroleum ether, 5/95 to 15/85) and recrystallization of an ether / petroleum ether mixture, 295 mg (yield = 70%) of acid are obtained. 2- [4- (3,3-diphenyl-propyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid.
F: 114-115 C.F: 114-115C.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 1.56 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.89 (t, 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.23 (m, 10 H). 1 H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 1.56 (s, 6H), 2.33 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.89 (t, 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.23 (m, 10H).
Spectre de RMN 13C, 75 MHz (5 ppm) (CDC13) : 24.9, 33.3, 37.3, 50. 6, 79. 8, 120.9, 126.2, 127.8, 128.5, 128.6, 128.9, 129.2, 137.3, 144.7, 152.1, 177.4. 13 C NMR spectrum, 75 MHz (5 ppm) (CDCl 3): 24.9, 33.3, 37.3, 50.6, 79.8, 120.9, 126.2, 127.8, 128.5, 128.6, 128.9, 129.2, 137.3, 144.7, 152.1, 177.4 .
C) COMPOSES DE TYPE (1c)C) COMPOUNDS OF TYPE (1c)
C-1) Exemple 18C-1) Example 18
Préparation de l'Acide 2-[4-(3-hexyl-non-3-en-1-ynyl)- phénoxy]-2-méthylpropanoique Preparation of 2- [4- (3-hexyl-non-3-en-1-ynyl) phenoxy] -2-methylpropanoic acid
OHOH
La soude (70 mg, 1,7.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3-hexyl-non-3-en-1-ynyl)phénol (exemple 9) (130 mg, 0,4.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la température à 0 C. Le 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol (42 mg, 0,8.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 0,5 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 20 h à température ambiante. Puis on dilue avec 10 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (8 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole. 20/80. L'acide 2-[4-(3hexyl-non-3-en-1-ynyl)-phénoxy]-2-méthyl-propanoique est obtenu (81 mg, rdt = 48 %) sous la forme d'une huile orange. Soda (70 mg, 1.7 × 10 -3 mol, 4 eq) is suspended in 1 ml of acetone. To this suspension is added 4- (3-hexyl-non-3-en-1-ynyl) phenol (Example 9) (130 mg, 0.4 × 10 -3 mol, 1 eq) and then the temperature is decreased to 0 ° C. The 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol (42 mg, 0.8 × 10 -3 mol, 2 eq) in solution in 0.5 ml of acetone is added dropwise for 5 min. Stirring is maintained for 20 h at room temperature. Then diluted with 10 mL of water and washed with ether (3x5 mL). The aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1 N HCl at 0 ° C. and then extracted with dichloromethane (3 × 5 mL). The organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel (8 g) eluting with AcOEt / petroleum ether. 20/80. 2- [4- (3-hexyl-non-3-en-1-ynyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid is obtained (81 mg, yield = 48%) as an orange oil.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDC13) (5 ppm) : 7.35 (2H, d, 25 J = 8. 8 Hz) ; 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz) ; 5.70 (1H, t, J-7.3 Hz) ; 2.31(2H, m) ; 2.16 (2H, t large, J - 7.6 Hz) ; 1.57-1.26 (20H, m) ; 0.89 (6H, m). 1H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm): 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz); 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz); 5.70 (1H, t, J-7.3 Hz); 2.31 (2H, m); 2.16 (2H, broad t, J - 7.6 Hz); 1.57-1.26 (20H, m); 0.89 (6H, m).
C-2) Exemple 19C-2) Example 19
Préparation de l'Acide 2-méthyl-2-[4-(3-phénéthyl-5-phénylpent-3-en-1ynyl)-phénoxy]-propanoïque Preparation of 2-methyl-2- [4- (3-phenethyl-5-phenylpent-3-eninynyl) phenoxy] propanoic acid
OO
OHOH
La soude (123 mg, 3,0.10-3 mol, 4 eq) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4-(3-phénéthyl-5-phényl-pent-3en-1-ynyl)-phénol (exemple 12) (260 mg, 0,77.10-3 mol, 1 eq) puis on diminue la lo température à 0 C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol (273 mg, 1,5.10-3 mol, 2 eq) en solution dans 0,5 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min. L'agitation est maintenue pendant 24 h à température ambiante. Puis on dilue avec 10 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL). Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HC1 1N à 0 C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4r filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur plaques CCM préparatives avec comme éluant 1% CH3COOH / CH2C12. L'acide 2-méthyl- 2- [ 4- (3-phénéthyl-5-phényl-gent-3-en-l-ynyl) -phénoxy]-propanoïque est obtenu ( 178 mg, rdt = 54,5%) sous la forme d'une huile orange. Soda (123 mg, 3.0 × 10 -3 mol, 4 eq) is suspended in 1 mL of acetone. To this suspension is added 4- (3-phenethyl-5-phenyl-pent-3-en-1-ynyl) -phenol (Example 12) (260 mg, 0.77 × 10 -3 mol, 1 eq) and the lo is then reduced. at 0 ° C. 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol (273 mg, 1.5 × 10 -3 mol, 2 eq) in solution in 0.5 ml of acetone is added dropwise for 5 min. Stirring is maintained for 24 hours at room temperature. Then diluted with 10 mL of water and washed with ether (3x5 mL). The aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1 N HCl at 0 ° C. and then extracted with dichloromethane (3 × 5 mL). The organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on preparative TLC plates with 1% CH3COOH / CH2Cl2 as eluent. 2-methyl-2- [4- (3-phenethyl-5-phenyl-gent-3-en-1-ynyl) -phenoxy] -propanoic acid is obtained (178 mg, yield = 54.5%) under the shape of an orange oil.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (ô ppm) : 7.40 (2H, d, J = 8.9 Hz) ; 7. 26-7.11 (10H, m) ; 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz) ; 25 5.79 (1H, t, J = 7.5 Hz) ; 3.65 (2H, d, J = 7.5 Hz) ; 2.92 (2H, t, J = 7.9 Hz) ; 2.53 (2H, t, J = 7.9 Hz) ; 1.62 (6H,$). 1 H NMR Spectrum, 300 MHz (CDCl 3) (δ ppm): 7.40 (2H, d, J = 8.9 Hz); 7. 26-7.11 (10H, m); 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz); 5.79 (1H, t, J = 7.5 Hz); 3.65 (2H, d, J = 7.5 Hz); 2.92 (2H, t, J = 7.9 Hz); 2.53 (2H, t, J = 7.9 Hz); 1.62 (6H, $).
Propriétés pharmacologiques Les études sont réalisées sur cellules COS-7 maintenues en conditions de culture standards. Pharmacological properties The studies are carried out on COS-7 cells maintained under standard culture conditions.
Une 1ere étape de l'étude consiste à tester l'effet des composés sur l'activité transcriptionnelle de PPAR grâce à des constructions de protéines chimériques (contenant le domaine de fixation à l'ADN Ga14 associé à la séquence codante du domaine de fixation du ligand PPAR) par une méthode de transfection. A first step of the study consists in testing the effect of the compounds on the transcriptional activity of PPAR by means of chimeric protein constructs (containing the Ga14 DNA binding domain associated with the coding sequence of the binding domain of the PPAR ligand) by a transfection method.
Ainsi, des cellules sont préalablement transfectées avec un vecteur rapporteur (pG5 TK pGL3) et un des 3 vecteurs (pGal4-hPPARa, y ou (3/6) permettant l'expression d'un des sous type de récepteur a, y ou (3/8 (protéine chimérique contenant le domaine GAL4 fusionnant avec la séquence codant pour le PPAR). Thus, cells are previously transfected with a reporter vector (pG5 TK pGL3) and one of the 3 vectors (pGal4-hPPARa, y or (3/6) allowing the expression of one of the subtypes of receptor a, y or 3/8 (chimeric protein containing the GAL4 domain fusing with the PPAR coding sequence).
Après arrêt de la transfection et mise en culture des cellules en plaque 96 puits, celles-ci sont incubées avec le produit à tester à concentrations croissantes ou avec son véhicule pendant 16h. After stopping the transfection and culturing the 96-well plate cells, they are incubated with the test product at increasing concentrations or with its vehicle for 16 hours.
Après lavage et lyse des cellules, la luciférase et l'activité (3galactosidase sont mesurées. After washing and lysing the cells, luciferase and β-galactosidase activity are measured.
Le Wy14643, la rosiglitazone et un activateur du PPAR bêta/delta sont utilisés comme contrôle positif. Wy14643, rosiglitazone and PPAR beta / delta activator are used as a positive control.
Les activités sont résumées dans le tableau ci-dessous, exprimées en terme EC50 (nM) obtenus pour chaque sous-type de 25 récepteur PPAR. The activities are summarized in the table below, expressed in EC50 (nM) terms obtained for each PPAR receptor subtype.
Ex. a y p/8 Conclusion 17 >1000 581 >100 PPAR a & R/8 co-agoniste 11 >100 200 >10 PPARt3/8 co-agoniste avec activité additionnelle a 18 0 0 383 PPAR (3/8 co-agoniste 8 0 0 >1000 Pas d'activité sur GAL4hPPARa,y Active GAL4-hPPAR (3/8 à 10pM 19 0 0 > 1000 Pas d'activité sur GAL4-hPPARa,y Active GAL4-hPPAR (3/8 à 10pM 2882359 27 14 0 0 >10 Pas d'activité sur GAL4-hPPARa,y Active GAL4-hPPARR/8 La 2ème étape consiste à tester les produits les plus actifs de la lère étape, sur l'activité transcriptionnelle de PPAR en utilisant la séquence complète ( full length construct ). Ex. Ayp / 8 Conclusion 17> 1000 581> 100 PPAR a & R / 8 co-agonist 11> 100 200> 10 PPARt3 / 8 co-agonist with additional activity at 18 0 0 383 PPAR (3/8 co-agonist 8 0 0> 1000 No activity on GAL4hPPARa, y Active GAL4-hPPAR (3/8 to 10pM 19 0 0> 1000 No activity on GAL4-hPPARa, and Active GAL4-hPPAR (3/8 to 10pM 2882359 27 14 0 0> 10 No activity on GAL4-hPPARa, and Active GAL4-hPPARR / 8 The second step is to test the most active products of the first step, on the transcriptional activity of PPAR using the complete sequence (full length construct).
Les cellules sont transfectées pendant 2h à 37 C avec un vecteur rapporteur apo A-II-PPRE TK pGL3 et un des 3 vecteurs permettant l'expression du sous type a, y ou R/8, (pSG5-hPPARa, y ou R/8). Elles sont ensuite incubées 36h avec le produit à 10 tester à des concentrations croissantes ou son véhicule. Après lavage et lyse des cellules, la luciférase et l'activité R-galactosidase sont mesurées. The cells are transfected for 2 h at 37 ° C. with an apo A-II-PPRE reporter vector TK pGL3 and one of the 3 vectors allowing the expression of the subtype a, y or R / 8, (pSG5-hPPARa, y or R / 8). They are then incubated for 36 hours with the product to be tested at increasing concentrations or its vehicle. After washing and lysing the cells, luciferase and R-galactosidase activity are measured.
Le WY14643, la rosiglitazone et un activateur du PPAR delta sont utilisés comme contrôle positif. WY14643, rosiglitazone and PPAR delta activator are used as a positive control.
Le tableau ci-après résume les activités exprimées en terme d'EC50 (nM) obtenus pour chaque sous-type de récepteur PPAR. The table below summarizes the activities expressed in terms of EC50 (nM) obtained for each PPAR receptor subtype.
Ex. a y 3/8 conclusion 17 575 383 a & R/8 co-agoniste 11 16.6 <1 a & R/8 co-agoniste 18 >1 a/8 agoniste 19 <1 R/8 agoniste 14 >10 R/8 agoniste Ces résultats montrent que les composés suivant l'invention ont une activité marquée de fibrates de type PPAR a et/ou R/8. Ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. Ex. Ay 3/8 conclusion 17 575 383 a & R / 8 co-agonist 11 16.6 <1 a & R / 8 co-agonist 18> 1 a / 8 agonist 19 <1 R / 8 agonist 14> 10 R / 8 agonist These results show that the compounds according to the invention have a marked activity of PPAR α and / or R / 8 type fibrates. They are likely to be used in the treatment of certain hyperlipidemias and atherosclerosis.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2910892A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-04 | Genfit Sa | New substituted 1,3-diphenylpropane derivatives are peroxisome proliferator-activated receptor agonist useful treat e.g. diabetic, dyslipidemia, cardiovascular disease, obesity, hypertension, inflammatory diseases and cerebral ischaemia |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4788330A (en) * | 1985-03-15 | 1988-11-29 | Eisai Co., Ltd. | Polyprenyl compounds |
| JPH03290406A (en) * | 1990-04-06 | 1991-12-20 | Iwai Kagaku Yakuhin Kk | Resin for using solid phase polymerization of fmoc peptide |
| EP0930299A1 (en) * | 1996-08-19 | 1999-07-21 | Japan Tobacco Inc. | Propionic acid derivatives and applications thereof |
| WO2002096895A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Glaxo Group Limited | Oxazol/ thiazol-derivatives activators of the hppar-alpha receptor |
| WO2002096894A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Glaxo Group Limited | Thiazole or oxazole derivatives which are useful in the treatment of cardiovascular and related diseases |
| WO2003059875A2 (en) * | 2002-01-15 | 2003-07-24 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | DERIVATIVES OF α-PHENYLTHIOCARBOXYLIC AND α-PHENYLOXY-CARBOXYLIC ACIDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISEASES RESPONDING TO PPARα ACTIVATION |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1171414A1 (en) * | 1999-04-20 | 2002-01-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| CA2449256A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-19 | Eli Lilly And Company | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors |
| EP1585733A1 (en) * | 2003-01-06 | 2005-10-19 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic ppar modulators |
-
2005
- 2005-02-24 FR FR0501880A patent/FR2882359A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-02-24 WO PCT/FR2006/000422 patent/WO2006090072A1/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4788330A (en) * | 1985-03-15 | 1988-11-29 | Eisai Co., Ltd. | Polyprenyl compounds |
| JPH03290406A (en) * | 1990-04-06 | 1991-12-20 | Iwai Kagaku Yakuhin Kk | Resin for using solid phase polymerization of fmoc peptide |
| EP0930299A1 (en) * | 1996-08-19 | 1999-07-21 | Japan Tobacco Inc. | Propionic acid derivatives and applications thereof |
| WO2002096895A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Glaxo Group Limited | Oxazol/ thiazol-derivatives activators of the hppar-alpha receptor |
| WO2002096894A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Glaxo Group Limited | Thiazole or oxazole derivatives which are useful in the treatment of cardiovascular and related diseases |
| WO2003059875A2 (en) * | 2002-01-15 | 2003-07-24 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | DERIVATIVES OF α-PHENYLTHIOCARBOXYLIC AND α-PHENYLOXY-CARBOXYLIC ACIDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISEASES RESPONDING TO PPARα ACTIVATION |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| BONNET, MICHEL C. ET AL: "Carbonylation reactions 7. Regioselective synthesis of 2-arylpropionic acids by catalytic carbonylation of styrene derivatives in the presence of palladium compounds: the critical role of the counter anion", JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS A: CHEMICAL , 143(1-3), 131-136 CODEN: JMCCF2; ISSN: 1381-1169, 1999, XP002353317 * |
| D. DEFFIEUX ET AL: "Electrochemically-induced spirolactonization of alpha-(methoxyphenoxy)alkanoic acids into quinone ketals", J.ORG.CHEM., vol. 67, no. 13, 2002, pages 4458 - 4465, XP002353318 * |
| DATABASE BEILSTEIN Beilstein Institut zur Förderung der chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002353324, accession no. 3833475 * |
| DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HAYASHI, TETSUYOSHI ET AL: "Insect juvenile hormone mimetic activity of (4-substituted)phenoxyalkyl compounds with various nitrogenous and oxygenous functions and its relationship to their electrostatic and stereochemical properties", XP002353323, retrieved from STN Database accession no. 1991:650297 * |
| DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; SREBRODOL'SKAYA, I. I. ET AL: "Alkenylation of alkyl phenyl ethers by 2,3-dimethyl-1,3-butadiene", XP002353322, retrieved from STN Database accession no. 1970:487568 * |
| ISLAM, M.M. ET AL, J.CHEM.RES., vol. 2, 1980, pages 0768 - 0783 * |
| JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY , 39(11), 2029-38 CODEN: JAFCAU; ISSN: 0021-8561, 1991 * |
| PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 016, no. 126 (C - 0923) 31 March 1992 (1992-03-31) * |
| ZHURNAL ORGANICHESKOI KHIMII , 6(7), 1444-7 CODEN: ZORKAE; ISSN: 0514-7492, 1970 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2910892A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-04 | Genfit Sa | New substituted 1,3-diphenylpropane derivatives are peroxisome proliferator-activated receptor agonist useful treat e.g. diabetic, dyslipidemia, cardiovascular disease, obesity, hypertension, inflammatory diseases and cerebral ischaemia |
| WO2008087365A2 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-24 | Genfit | Substituted 1, 3-diphenylpropane derivatives, preparations and uses of same |
| WO2008087365A3 (en) * | 2006-12-29 | 2008-11-27 | Genfit | Substituted 1, 3-diphenylpropane derivatives, preparations and uses of same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006090072A1 (en) | 2006-08-31 |
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