FR2881654A1

FR2881654A1 - Use of an alkylsulfone compound e.g. to treat or protect against toxicities associated with ionizing or non-ionizing radiations or administration of chemotherapeutic agents and to treat cancer

Info

Publication number: FR2881654A1
Application number: FR0501216A
Authority: FR
Inventors: Alex Saunois; Coz Philippe Le
Original assignee: LMD SAS
Current assignee: Ethnodyne Fr
Priority date: 2005-02-07
Filing date: 2005-02-07
Publication date: 2006-08-11
Anticipated expiration: 2025-02-07
Also published as: FR2881654B1

Abstract

Use of an alkylsulfone compound (A) or its mono derivatives or dioxides for the manufacture of a drug to treat or protect against toxicities associated with ionizing or non-ionizing radiations or associated with administration of chemotherapeutic agents, protection or repair of healthy tissue in a patient affected by cancer receiving a therapy by radiation and/or chemotherapy with chemotherapeutic agents, or treatment or protection against toxicities associated with a therapy against cancer. Use of an alkylsulfone compound (A) of formula (R1-S(=O)-(CH2)n-N(R3)-C(=S)-N(R4)-(CH2)m-S(=O)-R2) (I) or its mono derivatives or dioxides of formulae (R1-S(=O)2-(CH2)n-N(R3)-C(=S)-N(R4)-(CH2)m-S(=O)-R2) (IIa), (R1-S(=O)-(CH2)n-N(R3)-C(=S)-N(R4)-(CH2)m-S(=O)2-R2) (IIb) and/or (R1-S(=O)2-(CH2)n-N(R3)-C(=S)-N(R4)-(CH2)m-S(=O)2-R2) (III) for the manufacture of a drug to treat or protect against toxicities associated with ionizing or non-ionizing radiations or associated with administration of chemotherapeutic agents, protection or repair of healthy tissue in a patient affected by cancer receiving a therapy by radiation and/or chemotherapy with chemotherapeutic agents, or treatment or protection against toxicities associated with a therapy against cancer. n, m : 1-12; and R1-R4H, 1-6C alkyl or aryl. An independent claim is also included for a composition (C) comprising (A) and chemotherapeutic agents, as combination product for simultaneous use, separated or continuous in time. ACTIVITY : Cytostatic. The ability of (A) to protect cells against toxicities was tested. The results showed that (A) protected 16-45% of the normal cells genotoxic and cytotoxic attacks. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Les organismes vivants subissent régulièrement des agressions par desLiving organisms regularly suffer aggression by

agents physiques et chimiques externes représentés par les polluants (déchets chimiques, tabac, external physical and chemical agents represented by pollutants (chemical waste, tobacco,

oxydants,...), les rayonnements naturels dont le rayonnement solaire ou expositions aux rayonnements ionisants accidentelles ou thérapeutiques. Une recrudescence notamment des cancers associés à ces effets est mise en évidence aujourd'hui par tous les observatoires médicaux. oxidants, ...), natural radiation including solar radiation or exposure to ionizing radiation accidental or therapeutic. An upsurge in particular cancers associated with these effects is highlighted today by all medical observatories.

Des expositions prolongées aux rayonnements solaires ultraviolets sont, par exemple, susceptibles de générer des effets délétères sur l'ADN des cellules de la peau soit des modifications chimiques de l'ADN, des ruptures simple ou double brin. L'épiderme subit les agressions par les UVA et les UVB alors que le derme, n'est atteint seulement que par l'action des UVA. L'action du rayonnement solaire sur l'ADN s'effectue par des mécanismes distincts selon la nature des ultraviolets. II en va de même des expositions aux rayons X ou gamma ou expositions chimiothérapeutiques en applications anticancéreuses. Long exposures to ultraviolet solar radiation are, for example, likely to generate deleterious effects on the DNA of the skin cells, ie chemical modifications of the DNA, single or double-strand breaks. The epidermis undergoes aggression by UVA and UVB while the dermis is only affected by the action of UVA. The action of the solar radiation on the DNA is carried out by distinct mechanisms according to the nature of the ultraviolet. The same is true of X-ray or gamma exposures or chemotherapeutic exposures in anti-cancer applications.

La cellule peut répondre à ces agressions en réparant les erreurs induites afin de restaurer l'intégrité de son ADN ou induire un mécanisme apoptotique si les dommages sont trop importants. L'apparition des cellules cancéreuses est ainsi potentiellement réduite. En l'absence de réparation rapide, certaines lésions peuvent donner naissance à des mutations pouvant affecter des gènes clefs impliqués dans l'initiation cancéreuse, tel que, par exemple, le gène p53. Après mutation, la protéine P53 mutée inhibe le processus d'apoptose conduisant à l'incapacité de détruire les cellules endommagées, étape fondamentale dans le processus tumoral. Dans ce cas, le processus tumoral donne naissance le plus souvent à une masse de cellules indifférenciées. Ce corps va alors se développer pour lui-même en organisant une centralisation des ressources énergétiques par la stimulation de l'angiogénèse pour conduire à un réseau sanguin important. Les approches anticancéreuses sont variées puisqu'elles peuvent s'attaquer directement à la tumeur, par ablation mécanique, sous l'action d'agents antimitotiques ou par la destruction cellulaire. Une autre approche est celle relative à l'attaque du mécanisme d'alimentation des tumeurs par la dégradation des réseaux capillaires sanguins propres à la tumeur ou l'inhibition de l'angiogénèse lors du développement cancéreux. Pour tout cela, des agents chimiques sont employés dans ces attaques comme le cisplatine, le taxol, le taxotère et dans le cas de la radiothérapie des agents physiques comme celui des rayons X ou gamma. The cell can respond to these aggressions by repairing the errors induced in order to restore the integrity of its DNA or induce an apoptotic mechanism if the damage is too great. The appearance of cancer cells is thus potentially reduced. In the absence of rapid repair, some lesions may give rise to mutations that may affect key genes involved in cancer initiation, such as, for example, the p53 gene. After mutation, the mutated P53 protein inhibits the apoptosis process leading to the inability to destroy damaged cells, a fundamental step in the tumor process. In this case, the tumor process most often gives rise to a mass of undifferentiated cells. This body will then develop for itself by organizing a centralization of energy resources by stimulating angiogenesis to lead to an important blood network. Anti-cancer approaches are varied since they can directly attack the tumor, by mechanical ablation, under the action of antimitotic agents or by cell destruction. Another approach is that relating to the attack of the mechanism of feeding tumors by the degradation of blood capillary networks specific to the tumor or the inhibition of angiogenesis during cancerous development. For all this, chemical agents are used in these attacks such as cisplatin, taxol, taxotere and in the case of radiotherapy of physical agents such as X-ray or gamma.

Toutefois, ces traitements ne sont pas spécifiques des cellules cancéreuses et peuvent endommager lourdement aussi les cellules saines en altérant leur ADN nucléaire ou mitochondrial et ARN. Effectivement, d'un point de vue chimique, aucune cellule de l'organisme traité n'est épargnée. En effet, bien que les cellules saines possèdent une meilleure résistance et une meilleure capacité de protection, la radiothérapie entraîne souvent des effets secondaires plus ou moins importants. Ces effets peuvent se déclencher sur la peau de façon précoce (après 10 à 15 jours de traitement) et se manifester par l'apparition d'une radiodermite ou d'une radionécrose cutanée, lorsque les doses sont comprises entre (6 et 12 Gy) et (25 à 30 Gy), respectivement. Il peut également se produire des réactions tardives (après 10 ans ou plus) telle que l'apparition de cancers secondaires, dans le cas notamment d'atteinte tumorale des trois revêtements de la peau, l'hypoderme, le derme et l'épiderme. However, these treatments are not specific to cancer cells and can also heavily damage healthy cells by altering their nuclear or mitochondrial DNA and RNA. Indeed, from a chemical point of view, no cell of the body treated is spared. Indeed, although healthy cells have a better resistance and a better protective capacity, radiotherapy often leads to more or less significant side effects. These effects can be triggered on the skin early (after 10 to 15 days of treatment) and manifested by the appearance of radiodermite or cutaneous radionecrosis, when the doses are between (6 and 12 Gy) and (25 to 30 Gy), respectively. It can also occur late reactions (after 10 years or more) such as the appearance of secondary cancers, especially in the case of tumor involvement of the three skin coatings, the hypodermis, the dermis and the epidermis.

La radiothérapie participe au traitement curatif primaire chez 30% des patients cancéreux. 50% de tous les malades cancéreux recevront une irradiation au cours de l'évolution de leur maladie. Cela signifie qu'en France plus de 100 000 malades seront irradiés chaque année. Radiation therapy participates in primary curative treatment in 30% of cancer patients. 50% of all cancer patients will receive irradiation during the course of their disease progression. This means that in France more than 100,000 patients will be irradiated each year.

La radiothérapie externe, contrairement à la curiethérapie, consiste à exposer une partie du corps à des radiations ionisantes non chargées ou chargées. External radiotherapy, unlike brachytherapy, consists of exposing a part of the body to non-charged or charged ionizing radiation.

L'ensemble de ces traitements par radiothérapie permet la création d'ions et de radicaux libres, OH et H. très réactifs, agissant sur le cytoplasme, la membrane et surtout l'ADN des cellules cancéreuses. Ces dommages conduisent, au final, ainsi à la destruction des cellules. All these treatments by radiotherapy allows the creation of ions and free radicals, OH and H. very reactive, acting on the cytoplasm, the membrane and especially the DNA of the cancer cells. This damage ultimately leads to cell destruction.

Il existe cependant aujourd'hui une molécule appelée Ethyol (MedImmune Oncology Inc.), molécule phosphorylée, qui dispose de la propriété d'être un protecteur antimutagène. Cette molécule agît, entre autres en captant très rapidement et efficacement les radicaux générés par les traitements dits lourds (Fahey R.C., 1988, Pharmac. Ther., 39: 101; Purdie J.W. et al, 1983, Int..I. Radiat. Biol., 43(5) : 517). Cette molécule est administrée avant les traitements, et possède une autre propriété qui lui confère son originalité : elle est capable d'induire une protection sélective et favorisée principalement chez les cellules saines grâce à sa phosphorylation. En effet, l'Ethyol est généralement non déphosphorylée par les cellules tumorales car ces dernières possèdent un faible taux membranaire d'alkaline phosphatase, requise pour la déphosphorylation de cette molécule, étape nécessaire à la formation de son métabolite actif. De plus, la capacité de pénétration de la molécule non phosphorylée est inférieure dans les cellules cancéreuses (Hensley MX. et al., 1999, Journal of Clinical Oncology, 17:3333-3355). Cette molécule est ainsi moins représentée chez les cellules cancéreuses pendant le traitement. There is, however, today a molecule called Ethylol (MedImmune Oncology Inc.), a phosphorylated molecule that has the property of being an antimutagenic protector. This molecule acts, inter alia, by very rapidly and efficiently capturing the radicals generated by the so-called heavy treatments (Fahey RC, 1988, Pharmac Ther, 39: 101, Purdie JW et al, 1983, Int, I. Radiat Biol. ., 43 (5): 517). This molecule is administered before treatments, and has another property that gives it its originality: it is able to induce selective protection and favored mainly in healthy cells thanks to its phosphorylation. Indeed, the Ethyol is generally not dephosphorylated by the tumor cells because the latter have a low level of alkaline phosphatase membrane, required for the dephosphorylation of this molecule, a step required for the formation of its active metabolite. In addition, the penetration capacity of the unphosphorylated molecule is lower in cancer cells (Hensley MX et al., 1999, Journal of Clinical Oncology, 17: 3333-3355). This molecule is thus less represented in cancer cells during treatment.

Ce traitement par l'Ethyol est aujourd'hui bien employé mais uniquement dans les cas les plus problématiques. En effet, cette molécule possède des effets secondaires négatifs importants (vomissements, hypotension...) qui expliquent cet emploi limité. This treatment with Ethyol is now well used but only in the most problematic cases. Indeed, this molecule has significant negative side effects (vomiting, hypotension ...) that explain this limited use.

Plus récemment des thiourées ont été décrites comme possédant des propriétés antimutagènes et anticarcinogènes très significatives (WO 2004/032912). En effet, ces premiers travaux ont montré qu'une famille de molécules, dialkyl sulfone thiourée, était capable de protéger les dommages de l'ADN, induits chez un organisme procaryote (test Vitotox ), Salmonella Typhimurium, vis-à-vis des agressions génotoxiques des UVA, des UVC et d'un agent chimique le Méthyl Méthane Sulfonate (MMS). More recently, thioureas have been described as having very significant antimutagenic and anticarcinogenic properties (WO 2004/032912). Indeed, these early studies have shown that a family of molecules, dialkyl sulfone thiourea, was able to protect DNA damage, induced in a prokaryotic organism (Vitotox test), Salmonella Typhimurium, vis-à-vis assaults genotoxic UVA, UVC and a chemical agent Methyl Methane Sulfonate (MMS).

Des études ont été également conduites afin de mesurer les propriétés de protection et les propriétés de réparation des fibroblastes humains normaux et des cellules cancéreuses de morphologie fibroblastique soumises à un agent chimique génotoxique, le MMS. Cette molécule génotoxique a été employée comme un mimétique anticancéreux non spécifique d'une attaque de l'ADN. Studies were also conducted to measure the protective properties and repair properties of normal human fibroblasts and fibroblastic morphology cancer cells subjected to a genotoxic chemical, MMS. This genotoxic molecule was used as an anti-cancer mimetic nonspecific DNA attack.

De façon tout à fait surprenante, 1'alkylsulfone testée s'est avérée protéger et réparer significativement et exclusivement les cellules saines des attaques génotoxiques par le MMS contrairement aux cellules cancéreuses où aucune protection ou réparation n'a été observée. Les propriétés de protection et/ou réparation d'une dibutyl sulfone thiourée, s'exercent donc de façon différentielle entre cellules saines et cancéreuses. Cette molécule permet donc de protéger et réparer sélectivement les cellules saines de l'organisme lors de traitements anticancéreux lourds. Surprisingly, the alkylsulfone tested was found to protect and repair significantly and exclusively the healthy cells of genotoxic attacks by MMS unlike cancer cells where no protection or repair was observed. The protective and / or repair properties of a thiourea dibutyl sulfone are therefore exerted differentially between healthy and cancerous cells. This molecule thus makes it possible to protect and selectively repair the healthy cells of the body during heavy anticancer treatments.

De plus, la grande tolérance toxicologique associée à cette nouvelle propriété antitumorale rend cette famille de molécule exploitable aussi bien en injection, intraveineuse ou péritonéale, en absorption orale qu'en application topique. Parallèlement, tous les travaux de cytotoxicité, de tolérance cutanée et orale indiquent clairement l'absence d'effets secondaires identifiés de cette famille de molécule. In addition, the high toxicological tolerance associated with this new antitumor property makes this family of molecule exploitable as well by injection, intravenous or peritoneal, oral absorption as topical application. At the same time, all the cytotoxicity, cutaneous and oral tolerance studies clearly indicate the absence of identified side effects of this family of molecules.

La présente invention concerne donc l'utilisation d'une alkylsulfone de formule générale I suivante The present invention therefore relates to the use of an alkylsulfone of general formula I below

O SO S

R Cn.. SR Cn .. S

HH

S 2 -N R c '.-m R 2 0 H2 4 dans laquelle: n est un nombre entier compris entre 1 et 12, m est un nombre entier compris entre 1 et 12, R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle, ou au moins un de ses dérivés mono ou dioxydés de formules générales IIa, IIb et III suivantes: R3 Wherein n is an integer from 1 to 12, m is an integer from 1 to 12, R1, R2, R3 and R4 independently represent one of the other a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or an aryl group, or at least one of its mono or dioxidized derivatives of the following general formulas IIa, IIb and III: R3

O O H2 R3 N n s R3 N n sO O H2 R3 N n s R3 N n s

C H N RC H N R

o I) CH R2 mo I) CH R2 m

OO

O RGOLD

S- C -n S O H2 /N R 4 O Il -CH R2 Î S-C -n S O H2 / N R 4 O Il -CH R2 Î

OO

IIIIII

dans lesquels les RI, R2, R3, R4, m et n sont tels que définis ci-dessus ou leurs mélanges, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la protection contre des toxicités associées aux rayonnements ionisants ou non ionisants ou contre des toxicités associées à l'administration d'un ou plusieurs agents chimiothérapeutiques, à la protection ou à la réparation des tissus sains chez un patient atteint de cancer recevant une thérapie par rayonnement et/ou une chimiothérapie avec un ou plusieurs agents chimiothérapeutiques, au traitement ou à la protection contre les toxicités associées à une thérapie contre le cancer. in which the R1, R2, R3, R4, m and n are as defined above or mixtures thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or protection against toxicities associated with ionizing or non-ionizing radiation or against toxicities associated with the administration of one or more chemotherapeutic agents, the protection or repair of healthy tissue in a cancer patient receiving radiation therapy and / or chemotherapy with one or more chemotherapeutic agents, treatment or protection against toxicities associated with cancer therapy.

La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant une alkylsulfone de formule générale I The present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising an alkylsulfone of general formula I

OO

SS

R AC n,.\ SR AC n,. \ S

H S 2H S 2

R 1C m R 2 O H2 4 dans laquelle: n est un nombre entier compris entre 1 et 12, m est un nombre entier compris entre 1 et 12, R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle, ou au moins un de ses dérivés mono ou dioxydés de formules générales IIa, IIb et III suivantes: Where n is an integer from 1 to 12, m is an integer from 1 to 12, R1, R2, R3 and R4 independently of one another represent a number from 1 to 12; hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or an aryl group, or at least one of its mono or dioxidized derivatives of the following general formulas IIa, IIb and III:

OO

S -S -

R H 1 O 2R H 1 O 2

R2 S 2 O o IIb R3R2 S 2 O o IIb R3

OO

13 N s s H2 N R Il CH R m 2 II13 N s s H2 N R Il CH R m 2 II

-C R3-C R3

N n sN ns

OO

R /11 c O H2R / 11 c O H2

S N R O / 4S N R O / 4

CHI R 2 mCHI R 2 m

OO

IIIIII

dans lesquels les RI, R2, R3, R4, m et n sont tels que définis ci-dessus ou leurs mélanges, et un ou plusieurs agents chimiothérapeutiques, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Avantageusement cette 5 composition est utile en tant que médicament. wherein the R 1, R 2, R 3, R 4, m and n are as defined above or mixtures thereof, and one or more chemotherapeutic agents, as a combination product for simultaneous, separate or time-spread use. Advantageously this composition is useful as a medicament.

De façon avantageuse, ce médicament est destiné au traitement du cancer. Advantageously, this drug is intended for the treatment of cancer.

La présente invention concerne en outre l'utilisation d'une alkylsulfone de formule générale I suivante dans laquelle: n est un nombre entier compris entre 1 et 12, m est un nombre entier compris entre 1 et 12, R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un 15 groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe aryle, ou au moins un de ses dérivés mono ou dioxydés de formules générales IIa, IIb et III suivantes: The present invention further relates to the use of an alkylsulfone of the following general formula I wherein: n is an integer from 1 to 12, m is an integer from 1 to 12, R1, R2, R3 and R4 independently of one another represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or an aryl group, or at least one of its mono or dioxidized derivatives of the following general formulas IIa, IIb and III:

O SO S

R 11 C O H2 R3 N n s mR 11 C O H2 R3 N n s m

O IlO He

S R3 R3S R3 R3

N n S o H2N n S o H2

N R 4 / IcH R 2 S m ON R 4 / IcH R 2 S m O

IIIIII

dans lesquels les R1, R2, R3, R4, m et n sont tels que définis ci-dessus. wherein R1, R2, R3, R4, m and n are as defined above.

ou leurs mélanges, en combinaison avec des rayonnements ionisants ou non ionisants pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer. or mixtures thereof, in combination with ionizing or non-ionizing radiation for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

Au sens de la présente invention on entend par combinaison avec des rayonnements ionisants ou non ionisants , toute utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps des alkylsulfones selon la présente invention avec des rayonnements ionisants ou non ionisants. For the purposes of the present invention, the term "combination with ionizing or non-ionizing radiation" means any simultaneous, separate or time-spread use of the alkylsulfones according to the present invention with ionizing or non-ionizing radiation.

Avantageusement, les rayonnements non ionisants comprennent les radiations électromagnétiques ou particulaires. Parmi les radiations électromagnétiques sont représentés les photons X provenant de tubes à rayons X ou d'accélérateurs, et les photons gamma (télécobaltothérapie), d'origine nucléaire, provenant de la désintégration, par exemple, du cobalt rendu radioactif dans un faisceau de neutrons. Ces deux types de radiations sont utilisés respectivement, pour le traitement des tumeurs superficielles et de profondeurs moyennes (sein, tête, cou) en radiothérapie. Les neutrons, radiations particulaires provenant des cyclotrons, présentent à dose égale une efficacité biologique trois fois plus élevée que celle des radiations électromagnétiques. Advantageously, non-ionizing radiation comprises electromagnetic or particulate radiation. Electromagnetic radiation includes X-ray photons from X-ray tubes or accelerators, and gamma photons (telecobaltotherapy), of nuclear origin, from the decay of, for example, cobalt rendered radioactive in a neutron beam. . These two types of radiation are used respectively, for the treatment of superficial tumors and medium depths (breast, head, neck) in radiotherapy. Neutrons, particulate radiations from cyclotrons, have an equal dose of biological efficiency three times higher than that of electromagnetic radiation.

De façon avantageuse, les rayonnements ionisants comprennent le rayonnement 13, les électrons accélérés, le rayonnement a, les protons et les ions légers. Le rayonnement 13 est émis par certains noyaux radioactifs et présente une efficacité très voisine de celle des rayons X et y dans le traitement du cancer. Les électrons accélérés, produits par des accélérateurs, possèdent les mêmes caractéristiques physiques que les électrons du rayonnement P. Administrés sous forme d'un rayonnement particulaire, les électrons sont utilisés pour le traitement des tumeurs superficielles. En revanche, les électrons peuvent également produire un rayonnement de freinage qui est un rayon X de très haute énergie, et être utilisés pour le traitement des tumeurs profondes. Le rayonnement a est constitué de particules lourdes chargées positivement, qui sont des noyaux d'hélium. Leur efficacité biologique est de l'ordre de 5 à 10 fois celles des rayons X et des photons y, mais leur pénétration faible ne permet pas de les utiliser en clinique. Les protons, produits par des cyclotrons, sont adaptés au traitement de tumeurs profondes, de petites tailles. L'efficacité biologique des protons serait proche de celles des neutrons. Enfin, les ions légers, permettraient une pénétration tissulaire proche de celle des protons et présenteraient une efficacité biologique similaire à celle des neutrons. Advantageously, ionizing radiation comprises radiation 13, accelerated electrons, α-radiation, protons and light ions. The radiation 13 is emitted by certain radioactive nuclei and has an efficiency very close to that of X-rays and y in the treatment of cancer. The accelerated electrons, produced by accelerators, have the same physical characteristics as the P radiation electrons. Electrons are given as particulate radiation and are used for the treatment of superficial tumors. On the other hand, the electrons can also produce a braking radiation which is a very high energy X-ray, and be used for the treatment of deep tumors. Radiation a consists of positively charged heavy particles, which are helium nuclei. Their biological efficiency is of the order of 5 to 10 times that of X-rays and y-photons, but their low penetration does not allow them to be used clinically. Protons, produced by cyclotrons, are suitable for the treatment of deep, small tumors. The biological effectiveness of the protons would be close to those of the neutrons. Finally, the light ions, would allow a tissue penetration close to that of the protons and would have a biological efficiency similar to that of the neutrons.

Avantageusement les alkylsulfones de formules générales I, IIa, IIb et III, sont telles que 15 les groupes RI et R2 sont identiques, R3 et R4 sont identiques et m = n. Advantageously, the alkyl sulfones of general formulas I, IIa, IIb and III are such that the groups R1 and R2 are identical, R3 and R4 are identical and m = n.

De façon encore plus avantageuse, RI = R2 = CH3. Even more advantageously, R1 = R2 = CH3.

Avantageusement m = n = 4.Advantageously m = n = 4.

De façon avantageuse R3 = R4 = H. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de la 1,3-bis-(5-méthanesulfinylbutyl) 20 thiourée, de la 1-(5méthanesulfinylbutyl)-3-(5-méthanesulfonylbutyl) thiourée, ou de la 1,3bis-(5-méthanesulfonylbutyl) thiourée de formules suivantes: Advantageously, R 3 = R 4 = H. Even more advantageously, it is 1,3-bis (5-methanesulfinylbutyl) thiourea, 1- (5-methanesulphinylbutyl) -3- (5-methanesulfonylbutyl) thiourea, or 1,3bis- (5-methanesulfonylbutyl) thiourea of the following formulas:

I I OI I O

O I IO I I

S NS N

O > S \S HO> S \ S H

I I O et Il OI I O and Il O

ou de leurs mélanges.or their mixtures.

De façon encore plus avantageuse, il s'agit de la 1,3-bis-(5méthanesulfonylbutyl) /O thiourée de formule suivante Les alkylsulfones selon la présente invention sont soit disponibles commercialement, soit peuvent être préparés, par exemple pour la 1,3-bis(5-méthanesulfinylbutyl) -thiourée, par dégradation thermique du sulforaphane. En particulier les dérivés mono ou dioxydés peuvent être obtenus à partir de l'alkylsulfone non oxydée correspondante par action d'un agent oxydant tel que par exemple le péroxyde d'hydrogène. Even more advantageously, it is the 1,3-bis (5-methanesulfonylbutyl) / thiourea of the following formula. The alkyl sulfones according to the present invention are either commercially available or can be prepared, for example for 1,3 bis (5-methanesulfinylbutyl) -thiourea, by thermal degradation of sulforaphane. In particular, the mono or dioxidized derivatives can be obtained from the corresponding unoxidized alkylsulfone by the action of an oxidizing agent such as, for example, hydrogen peroxide.

De façon avantageuse, les alkylsulfones peuvent être présentes sous la forme d'isomères optiquement pures (de diastéréoisomères ou énantiomères) ou de mélanges racémiques, ou encore sous la forme de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Advantageously, the alkyl sulfones may be present in the form of optically pure isomers (of diastereoisomers or enantiomers) or of racemic mixtures, or else in the form of pharmaceutically acceptable addition salts.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelque fois isomères optiques. In the context of the present invention, isomers are understood to mean compounds which have identical molecular formulas but which differ in the arrangement of their atoms in space. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are referred to as stereoisomers. Stereoisomers that are not mirror images of each other are referred to as diastereoisomers and stereoisomers that are non-superimposable mirror images are referred to as enantiomers, or sometimes optical isomers.

Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre A carbon atom bonded to four nonidentical substituents is called a center

S Il OS He O

chiral .chiral.

On entend par isomère chiral un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes d'énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuelle, soit sous forme de mélanges d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de forme énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . The term chiral isomer means a compound with a chiral center. It comprises two forms of enantiomers of opposite chirality and may exist either as an individual enantiomer or as mixtures of enantiomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric form of opposite chirality is referred to as a racemic mixture.

Dans la présente invention, on entend par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. In the present invention, the term pharmaceutically acceptable is understood as being useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary as well as human pharmaceutical use.

Au sens de la présente invention, on entend par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé signifie des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme définis ici, qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent: (1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires, ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalinoterreux ou un ion d'aluminium; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, 1'éthanolamine, la N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Within the meaning of the present invention, the term pharmaceutically acceptable salts of a compound means salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, which possess the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; or (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion, or an aluminum ion; either coordinates with an organic or inorganic base. Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like. Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.

Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide 5 chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique et d'acide phosphorique. Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts formed from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid and phosphoric acid.

Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ci-dessus, du même sel d'addition d'acide. It should be understood that all references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs) as defined above, of the same acid addition salt.

Avantageusement les un ou plusieurs agents chimiothérapeutiques sont choisis dans le groupe constitué par les agents d'alkylation, les agents à platine, les anthracyclines, les taxanes, les dérivés de stéroïde, les alcaloïdes de Vinca, les antimétabolites, l'adriamycine, la doxarubicine, l'étoposide, les dérivés d'arsenic, les agents intercalants, et les combinaisons de ceux-ci. Advantageously, one or more chemotherapeutic agents are chosen from the group consisting of alkylating agents, platinum agents, anthracyclines, taxanes, steroid derivatives, Vinca alkaloids, antimetabolites, adriamycin and doxarubicin. , etoposide, arsenic derivatives, intercalating agents, and combinations thereof.

De façon avantageuse, les uns ou plusieurs agents chimiothérapeutiques sont choisis dans le groupe constitué par la cyclophosphamide, le cisplatine, la vinblastine, le carboplatine, le taxotère, le taxol, la vincristine et les combinaisons de ceux-ci. Advantageously, one or more chemotherapeutic agents are selected from the group consisting of cyclophosphamide, cisplatin, vinblastine, carboplatin, taxotere, taxol, vincristine and combinations thereof.

De façon avantageuse, le médicament ou la composition pharmaceutique selon la présente invention se trouve sous une forme à usage orale, sublinguale ou topique ou sous forme injectable, en particulier intraveineuse, péritonéale, intramusculaire, transdermique ou sous- cutanée. Advantageously, the drug or the pharmaceutical composition according to the present invention is in a form for oral, sublingual or topical use or in injectable form, in particular an intravenous, peritoneal, intramuscular, transdermal or subcutaneous form.

Cette composition ou médicament peut être formulé pour l'administration aux 25 mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. This composition or drug may be formulated for administration to mammals, including humans. The dosage varies according to the treatment and the condition in question.

Dans ces compositions pharmaceutiques ou médicaments selon la présente invention le ou les ingrédients actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. In these pharmaceutical compositions or medicaments according to the present invention the active ingredient (s) may be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or humans. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, subcutaneous forms of administration When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum Arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. A preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. A syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration parentéral ou intraveineuse, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners. For parenteral or intravenous administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents are used.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, nanocapsules ou de liposomes ou autres formes vectorisées éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. The active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, nanocapsules or liposomes or other forms optionally vectorized with one or more additive carriers.

Les alkylsulfones selon la présente invention possède la propriété d'être amphiphiles ce qui leur confère la capacité très importante de s'intégrer et d'agir au coeur de la membrane cellulaire, de celle du noyau et des mitochondries. Cela va concourir à stabiliser ces membranes lors des atteintes par les agents génotoxiques faisant contribuer ainsi ces thiourée à l'homéostasie cellulaire comme cela est le cas pour des molécules comme les dextrans (cytoplasmique) ou la silymarine (membranaire). The alkylsulfones according to the present invention possess the property of being amphiphilic, which confers on them the very important capacity of integrating and acting in the heart of the cell membrane, the nucleus membrane and the mitochondria. This will contribute to stabilize these membranes during attacks by genotoxic agents thus contributing thiourea to cellular homeostasis as is the case for molecules such as dextrans (cytoplasmic) or silymarin (membrane).

La présente invention sera mieux comprise en référence aux figures et aux exemples suivants donnés à titre indicatif non limitatif. The present invention will be better understood with reference to the following figures and examples given as a non-limiting indication.

La figure 1 représente la courbe du pourcentage de viabilité des cellules normales par rapport à la concentration en MMS en mM et la régression linéaire qui en résulte. Figure 1 shows the curve of percent viability of normal cells versus MMS concentration in mM and the resulting linear regression.

La figure 2 représente la courbe du pourcentage de viabilité des cellules cancéreuses par rapport à la concentration en MMS en mM et la régression linéaire qui en résulte. Figure 2 shows the curve of the percentage of viability of cancer cells relative to the concentration of MMS in mM and the linear regression that results.

La figure 3 représente la courbe du pourcentage de viabilité des cellules normales par rapport à la concentration en MMS en mM en présence de 0,1 mM de bis (MSoBT) et la régression linéaire qui en résulte. Figure 3 shows the curve of percent viability of normal cells versus MMS concentration in mM in the presence of 0.1 mM bis (MSoBT) and the resulting linear regression.

La figure 4 représente la courbe du pourcentage de viabilité des cellules cancéreuses par rapport à la concentration en MMS en mM en présence de 0, 1 mM de bis (MSoBT) et la régression linéaire qui en résulte. FIG. 4 represents the curve of the percentage of viability of the cancerous cells relative to the concentration of MMS in mM in the presence of 0.1 mM of bis (MSoBT) and the linear regression resulting therefrom.

La figure 5 représente la comparaison des courbes des figures 1 et 3. FIG. 5 represents the comparison of the curves of FIGS. 1 and 3.

La figure 6 représente la comparaison des courbes des figures 2 et 4. Figure 6 shows the comparison of the curves of Figures 2 and 4.

Exemple 1: Synthèse de la 1,3-bis-(5-méthanesulfinylbutyl)-thiourée à partir du sulforaphane Synthèse du (D,L)-sulforaphane: On dissout 40 g de 4-chlorobutyronitrile (réf. Aldrich C 3,000-0) dans 800 ml d'alcool éthylique absolu préalablement distillé sur sodium. Example 1 Synthesis of 1,3-bis (5-methanesulphinylbutyl) -thiourea from sulforaphane Synthesis of (D, L) -sulforaphane: 40 g of 4-chlorobutyronitrile (Aldrich C 3,000-0 ref. in 800 ml absolute ethyl alcohol previously distilled over sodium.

On ajoute ensuite 27 g de méthane thioate (réf. Fluka 71742) et on laisse sous agitation à 25 C pendant 15 heures. La suspension est filtrée sur papier et évaporée sous pression réduite. On reprend par 400 ml d'éther éthylique. On filtre à nouveau sur papier. On obtient une solution éthérée contenant 32 g de 4-méthylthiobutyronitrile brut. 27 g of methane thioate (ref Fluka 71742) are then added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 15 hours. The suspension is filtered on paper and evaporated under reduced pressure. It is taken up in 400 ml of ethyl ether. We filter again on paper. An ethereal solution containing 32 g of crude 4-methylthiobutyronitrile is obtained.

On prépare une suspension de 25 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 ml d'éther éthylique. A suspension of 25 g of lithium aluminum hydride in 400 ml of ethyl ether is prepared.

On ajoute progressivement la solution de 4-méthylthiobutyronitrile à la suspension d'hydrure de lithium aluminium, puis on porte à reflux pendant 2 h 30. The solution of 4-methylthiobutyronitrile is gradually added to the suspension of lithium aluminum hydride and then brought to reflux for 2 hours 30 minutes.

La suspension est ensuite neutralisée en ajoutant lentement et sous reflux 80 ml d'eau distillée. Quand l'ébullition cesse, on ajoute ensuite 120 ml d'eau distillée pour achever la neutralisation de l'hydrure restant. On filtre sur verre fritté. L'insoluble est lavé sur le filtre par 200 ml d'éther éthylique. Les fractions éthérées sont réunies et évaporées à sec. On obtient 26,9 g de méthylthiobutylamine. On reprend le produit obtenu par 80 ml d'acétone à laquelle on ajoute petit à petit 23 ml de peroxyde d'hydrogène à 35 %. On place une nuit au bain-marie à 50 C. The suspension is then neutralized by adding slowly and under reflux 80 ml of distilled water. When the boiling ceases, then 120 ml of distilled water are added to complete the neutralization of the remaining hydride. It is filtered on sintered glass. The insoluble material is washed on the filter with 200 ml of ethyl ether. The ethereal fractions are combined and evaporated to dryness. 26.9 g of methylthiobutylamine are obtained. The product obtained is taken up in 80 ml of acetone to which 23 ml of 35% hydrogen peroxide are added little by little. We put a night in a water bath at 50 C.

On ajoute ensuite un peu de charbon actif, on filtre et on ajoute lentement 200 ml de chloroforme contenant 20 ml de thiophosgène, puis 300 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %. On laisse agir 30 min. On extrait ensuite le mélange à contre-courant par 8 fois 200 ml de dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchées sur sulfate de sodium et évaporée. A little activated charcoal is then added, filtered and 200 ml of chloroform containing 20 ml of thiophosgene and then 300 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution are slowly added. It is allowed to act for 30 minutes. The mixture is then extracted countercurrently with 8 times 200 ml of dichloromethane. The organic phase is collected, dried over sodium sulfate and evaporated.

Le résidu est ensuite rectifié à 135 C sous 7.10-2 Torr. On obtient 12,5 g de D,L-sulforaphane dont l'identité est vérifiée par spectrométrie de masse. The residue is then rectified at 135 ° C. under 7 × 10 -2 Torr. 12.5 g of D, L-sulforaphane are obtained whose identity is verified by mass spectrometry.

Synthèse de la 1,3-bis-(5-méthanesulfinylbutvl)-thiourée: Les spectres infrarouges ont été obtenus sur un appareil Perkin-Elmer 1600 F11R (neat). Synthesis of 1,3-bis (5-methanesulphinylbutyl) thiourea Infrared spectra were obtained on a Perkin-Elmer 1600 F11R (neat) apparatus.

Les spectres de RMN du proton et du carbone 13 ont été obtenus sur un appareil Brucker AM 200 SY à 200 MHz pour le proton, 50,3 MHz pour le carbone. Les déplacements chimiques sont indiqués en partie par million (ppm) par rapport au signal du chloroforme deutérié CDC13 à 7,25 ppm pour le proton et 76,9 ppm (raie centrale du deutériochloroforme) pour le carbone. Proton NMR and carbon 13 spectra were obtained on a Brucker AM 200 SY device at 200 MHz for the proton, 50.3 MHz for the carbon. The chemical shifts are reported in part per million (ppm) relative to the signal of deuterated chloroform CDCl3 at 7.25 ppm for the proton and 76.9 ppm (deuterochloroform central line) for the carbon.

Les spectres de masse ont été obtenus sur un appareil Normag/SIDAR V 2.3 par les techniques d'ionisation chimique (NH3) ou d'impact électronique. The mass spectra were obtained on a Normag / SIDAR V 2.3 instrument by chemical ionization (NH3) or electronic impact techniques.

Chromatographie Les réactions ont été suivies en chromatographie sur couche mince sur des plaques de type silice gel 60F 254 (Merck, Art. 7735) . Réactifs et produits ont été visualisés en lumière UV puis par traitement avec une solution éthanolique à 10% d'acide phosphomolybdique suivi d'un chauffage. Chromatography The reactions were followed by thin layer chromatography on silica gel 60F 254 plates (Merck, Art 7735). Reagents and products were visualized in UV light then by treatment with a 10% ethanolic solution of phosphomolybdic acid followed by heating.

Les Flash chromatographies ont été effectuées sur gel de silice ICN 60, 230-400 mesh. Distillation des solvants L'éther éthylique et le THF ont été distillés sous azote sur sodium/benzophénone. Le 5 cyclohexane, l'acétate d'éthyle et le méthanol utilisés pour les chromatographies ont été distillés avant emploi. Flash chromatographies were performed on silica gel ICN 60, 230-400 mesh. Solvent distillation Ethyl ether and THF were distilled under nitrogen over sodium / benzophenone. The cyclohexane, ethyl acetate and methanol used for the chromatographies were distilled before use.

Méthode Sous atmosphère inerte, 2g (11 mmol) de sulforaphane obtenu cidessus sont dilués dans 15 ml d'eau, puis la solution est portée à reflux pendant 24 heures, à l'abri de la 10 lumière. Method Under an inert atmosphere, 2 g (11 mmol) of sulforaphane obtained above are diluted in 15 ml of water, then the solution is refluxed for 24 hours, protected from light.

A température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris par du dichlorométhane pour être chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant: CH2C12/ CH3OH: 90 /10) pour conduire à 1,70 g (5 mmol) de 1,3-bis-(5-méthanesulfinylbutyl)-thiourée (bis MSiBT) sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 43%. At room temperature, the solution is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in dichloromethane to be chromatographed on a column of silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH: 90/10) to yield 1.70 g (5 mmol ) 1,3-bis- (5-methanesulfinylbutyl) -thiourea (bis MSiBT) as a colorless oil, with a yield of 43%.

RMN 1H (300 MHz) : 6,45 (dl, 2H, NH), 3,53 (t. H, J = 6,0 Hz), 2. 87 (m, 4H), 2,65 (s, 6H), 1,78 (m, 8H). 1 H NMR (300 MHz): 6.45 (dl, 2H, NH), 3.53 (t H, J = 6.0 Hz), 2. 87 (m, 4H), 2.65 (s, 6H). ), 1.78 (m, 8H).

RMN 13C (50,3 MHz) : 24,0 (CH2), 32,1 (CH2), 41,2 (CH2-CH2), 47,2 (CH3), 57,4 (CH2SO), C (IV) non observé. 13 C NMR (50.3 MHz): 24.0 (CH 2), 32.1 (CH 2), 41.2 (CH 2 -CH 2), 47.2 (CH 3), 57.4 (CH 2 SO), C (IV) not observed.

IR (v, cm-1) : 2176, 2096, 1140, 940 cm-1. IR (v, cm-1): 2176, 2096, 1140, 940 cm -1.

IC.MS m/z: 312 (MH+).IC.MS m / z: 312 (MH +).

Exemple 2 Préparation de la 1-(5-méthanesulfinylbutyl)-3-(5-méth anesulfonylbutyl)-thiourée L'oxydation d'un seul des deux atomes de soufre de la molécule de sulforaphane est obtenue en ne réalisant pas la réaction de l'exemple 1 de synthèse de la 1,3-bis-(5-méthanesulfinylbutyl) -thiourée sous atmosphère inerte mais à l'air libre. 1g (5,5 mmol) de sulforaphane sont dilués dans 10 ml d'eau, puis la EXAMPLE 2 Preparation of 1- (5-methanesulfinylbutyl) -3- (5-methesulfonylbutyl) thiourea The oxidation of only one of the two sulfur atoms of the sulforaphane molecule is obtained by not carrying out the reaction of the Example 1 Synthesis of 1,3-bis- (5-methanesulfinylbutyl) -thiourea under an inert atmosphere but in the open air. 1 g (5.5 mmol) of sulforaphane are diluted in 10 ml of water, then

solution est portée aux reflux pendant 24 heures, à l'abri de la lumière. The solution is refluxed for 24 hours, protected from light.

A température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris par du dichlorométhane pour être chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant: CH2C12 / CH3OH: 90/10) pour conduire à 200mg de 1-(5- méthanesulfinylbutyl)-3-(5-méthanesulfonylbutyl) -thiourée (MSBMSBT) sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 12%. At room temperature, the solution is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in dichloromethane to be chromatographed on a column of silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH: 90/10) to yield 200 mg of 1- (5- methanesulphinylbutyl) -3- (5-methanesulfonylbutyl) thiourea (MSBMSBT) as a colorless oil, with a yield of 12%.

RMN 1H (300 MHz) : 6,55 (sl, 2H, NH), 3,55 (t, 4H, CH2), 3,15 (t, 2H, SO2CH2), 2,80 (t, 2H, SOCH2), 2,60 (s, 3H, SOCH3), 2,90 (s, 3H, SO2CH3), 1,80-1,87 (m, 8H, CH2). RMN 13C (50,3 MHz) : 20,5 (CH2), 28,5 (CH2), 39,8 (CH3SO), 41,0 (CH3SO2), 43,5 (CH2-NH), 54,1 (CH2SO), 44,8 (CH2SO2), 183, 35 (C=S). 1 H NMR (300 MHz): 6.55 (sl, 2H, NH), 3.55 (t, 4H, CH 2), 3.15 (t, 2H, SO 2 CH 2), 2.80 (t, 2H, SOCH 2) , 2.60 (s, 3H, SOCH 3), 2.90 (s, 3H, SO 2 CH 3), 1.80-1.87 (m, 8H, CH 2). 13 C NMR (50.3 MHz): 20.5 (CH 2), 28.5 (CH 2), 39.8 (CH 3 SO 4), 41.0 (CH 3 SO 2), 43.5 (CH 2 -NH), 54.1 ( CH 2 SO 4, 44.8 (CH 2 SO 2), 183, (C = S).

IC.MS m/z: 328 (MH+).IC.MS m / z: 328 (MH +).

Exemple 3: préparation de la 1,3-bis-(5-méthanesulfonylbutyl) thiourée à partir 15 de 1-isothiocyanato-4- méthvlsulfonylbutane 1 g, (5 mmol) d'une solution de 1-isothiocyanato-4-méthylsulfonylbutane dans 15 ml d'eau est porté à reflux pendant 3 heures. A température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu purifié par recristallisation au méthanol pour conduire à 535 mg de la 1,3-bis-(5méthanesulfonylbutyl) thiourée (bis MSoBT) sous la forme d'un solide beige, soit un rendement de 40%. Example 3: Preparation of 1,3-bis (5-methanesulfonylbutyl) thiourea from 1-isothiocyanato-4-methylsulfonylbutane 1 g (5 mmol) of a solution of 1-isothiocyanato-4-methylsulfonylbutane in ml of water is refluxed for 3 hours. At room temperature, the solution is concentrated under reduced pressure and the residue purified by recrystallization from methanol to yield 535 mg of 1,3-bis (5-methanesulfonylbutyl) thiourea (bis MSoBT) in the form of a beige solid, either a yield of 40%.

RMN 1H (300 MHz) : 6,50 (sl, H, NH), 3,55 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 2, 75 (t, 4H, SO2CH2), 2,60 (s. 6H, SO2CH3), 1,70-1,90 (m, 8H, CH2CH2). 1 H NMR (300 MHz): 6.50 (sl, H, NH), 3.55 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 2.75 (t, 4H, SO 2 CH 2), 2.60 (s, 6H). SO2CH3), 1.70-1.90 (m, 8H, CH2CH2).

RMN 13C (50,3 MHz) : 21,0 (CH2), 29,2 (CH2), 38,5 (CH3), 44,0 (CH2-NH), 53,9 25 (CH2SO), 182,6 (C=S). 13 C NMR (50.3 MHz): 21.0 (CH 2), 29.2 (CH 2), 38.5 (CH 3), 44.0 (CH 2 -NH), 53.9 (CH 2 SO), 182.6. (C = S).

IR (v, cm-1) : 2168, 2096, 1144, 930 cm-1. IR (v, cm-1): 2168, 2096, 1144, 930 cm -1.

IC.MS m/z: 344 (MH+).IC.MS m / z: 344 (MH +).

Point de fusion: 142 C.Melting point: 142 C.

Exemple 4: préparation de la bis (MSoBT) à partir de la bis MSiBT A une solution de bis MSiBT (1 g, 3 mmol) dans 10 ml d'acétone sont ajoutés lentement à O C 0,70 ml (2,2 équiv., 6,6 mmol) de péroxyde d"hydrogène à 35%. Le milieu réactionnel est alors laissé évoluer à température ambiante pendant 40 heures. L'acétone est éliminée par évaporation sous vide. Le résidu aqueux est repris dans du chloroforme et la phase est directement piégée par du sulfate de sodium. La phase organique est concentrée sous vide et le résidu purifié par recristallisation au méthanol pour conduire à la bis MSoBT sous forme d'un solide beige avec un rendement de 30%. Example 4: Preparation of bis (MSoBT) from bis MSiBT To a solution of bis MSiBT (1 g, 3 mmol) in 10 ml of acetone are slowly added to OC 0.70 ml (2.2 equiv. 6.6 mmol) of 35% hydrogen peroxide, the reaction medium is then allowed to evolve at ambient temperature for 40 hours, the acetone is removed by evaporation under vacuum, the aqueous residue is taken up in chloroform and the phase The organic phase is concentrated in vacuo and the residue is purified by recrystallization from methanol to yield bis MSoBT in the form of a beige solid with a yield of 30%.

Exemple 5: Action de la bis (MSoBT) sur cellules cancéreuses et cellules normales contre le MMS. Example 5: Action of bis (MSoBT) on cancer cells and normal cells against MMS.

Types cellulaires utilisés: Cellules saines: Detroit 551 réf ATCC: CCL110 Cellules cancéreuses: COLO 829 réf ATCC: CRL-1974 Concentration en bis (MSoBT) : 0,1 mM Gamme de concentration en MMS: 0,50 à 0,70 mM selon la série. Cell types used: Healthy cells: Detroit 551 ATCC ref: CCL110 Cancer cells: COLO 829 ref ATCC: CRL-1974 Bis concentration (MSoBT): 0.1 mM MMS concentration range: 0.50 to 0.70 mM Series.

Mesure: viabilité cellulaire (MTT test) mesurée en densité optique dans le visible. Nombre de séries: reproductibilité sur 3 à 5 séries indépendantes. Measurement: cell viability (MTT test) measured in optical density in the visible. Number of series: reproducibility on 3 to 5 independent series.

Protocole: Les deux types cellulaires sont cultivés sur flasques dans leur milieu de culture respectif. A confluence, les cellules sont alors décollées, centrifugées et comptées pour être ensemencées sur plaques 96 puits à 6500 cellules par puit pour le type cellulaire normal CCL-110 et 12500 cellules par puit pour le type cellulaire cancéreux CRL-1974. Protocol: The two cell types are grown on flasks in their respective culture medium. At confluence, the cells are then detached, centrifuged and counted to be seeded on 96 well plates at 6500 cells per well for the normal cell type CCL-110 and 12500 cells per well for the cancer cell type CRL-1974.

Le lendemain (J+1) et durant 24 heures, les deux types cellulaires sont mis en présence 30 de MMS (Methyl methanesulfonate) à différentes concentrations avec ou sans ajout de bis (MSoBT) à 0,1 mM. Les concentrations en MMS ont été choisies parmi les concentrations ayant une cytotoxicité encadrant la DL50 sur les cellules. La cytotoxicité a été testée précédemment sur chaque type cellulaire avec le même principe que décrit ci-joint. The next day (D + 1) and for 24 hours, the two cell types are brought together with MMS (methyl methanesulfonate) at different concentrations with or without the addition of 0.1 mM bis (MSoBT). MMS concentrations were selected from the concentrations having a cytotoxicity flanking the LD50 on the cells. Cytotoxicity has been tested previously on each cell type with the same principle as described herein.

Après le traitement de 24 heures (J+3), les plaques sont rincées avec une solution saline tampon phosphate (Phosphate buffer saline PBS) pour éliminer le traitement et ensuite sont incubées pendant 3 heures avec une solution de MTT (bromure de Thiazolyl Blue Tetrazolium) à 5 mg/ml diluée au 1/10'éme dans le milieu de culture correspondant à chaque type cellulaire. After the 24 hour treatment (D + 3), the plates are rinsed with phosphate buffered saline (phosphate buffer PBS) to eliminate the treatment and then are incubated for 3 hours with a solution of MTT (Thiazolyl Blue Tetrazolium bromide). ) at 5 mg / ml diluted 1 / 10th in the culture medium corresponding to each cell type.

Les plaques sont ensuite vidées et la coloration est révélée avec du diméthylsulfoxyde (DMSO). Après agitation, une lecture des densités optiques (DO) aux longueurs d'onde de 540 nm et de 690 nm est effectuée à l'aide d'un lecteur de plaques. La lecture de la DO à la longueur d'onde de 690 nm sert à mesurer le bruit de fond, elle est donc soustraite à la DO obtenue à 540 nm celle de la mesure de viabilité cellulaire. The plates are then emptied and the staining is revealed with dimethylsulfoxide (DMSO). After stirring, a reading of the optical densities (OD) at the wavelengths of 540 nm and 690 nm is performed using a plate reader. The reading of the OD at the wavelength of 690 nm serves to measure the background noise, it is therefore subtracted from the OD obtained at 540 nm that of the measurement of cell viability.

Le pourcentage de viabilité cellulaire obtenu après le traitement par le MMS est comparé avec celui obtenu avec ajout de bis (MSoBT) pour mettre en évidence une possible action de la molécule bis (MSoBT). The percentage of cell viability obtained after the MMS treatment is compared with that obtained with addition of bis (MSoBT) to demonstrate a possible action of the molecule bis (MSoBT).

Comportement sans induction des cellules normales Travail sur données brutes (DO) : Moyenne 0,66 Ecart type 0,07 n=5 Toutes les études des effecteurs seront ramenées à 100% et indépendamment de chaque série. Behavior without induction of normal cells Work on raw data (OD): Mean 0.66 Standard deviation 0.07 n = 5 All studies of effectors will be reduced to 100% and independently of each series.

Comportement sans induction des cellules cancéreuses Travail sur données brutes (DO) : Moyenne 0,53 Ecart type 0,11 n=5 La variabilité de la viabilité cellulaire maximum des cellules cancéreuses est deux fois plus forte que celle des cellules normales. Toutes les études des effecteurs seront ramenées à 100% et indépendamment de chaque série. Nous pouvons noter que les valeurs des cellules cancéreuses sont minorées par rapport aux cellules normales. C'est l'expression de la caractéristique propre à chaque lignée. Behavior without induction of cancer cells Work on raw data (OD): Mean 0.53 Standard deviation 0.11 n = 5 The variability of the maximum cell viability of cancer cells is twice as high as that of normal cells. All effector studies will be reduced to 100% and independently of each series. We can note that the values of cancer cells are lower than normal cells. This is the expression of the characteristic characteristic of each line.

Comportement avec la bis (MSoBT) des cellules normales Travail sur données ramenées aux 100% des cellules sans inducteur (en %) : Moyenne 101,72 Ecart type 21,42 n=5 D'après ces résultats, il n'y a pas de stimulation des cellules normales par la bis (MSoBT) à 0,1 mM. Behavior with the bis (MSoBT) of normal cells Work on data reduced to 100% of the cells without inductor (in%): Mean 101.72 Standard deviation 21.42 n = 5 According to these results, there is no stimulation of normal cells with bis (MSoBT) at 0.1 mM.

Comportement avec la bis (MSoBT) des cellules cancéreuses Travail sur données ramenées aux 100% des cellules sans inducteur (en %) : Moyenne 109,99 Ecart type 17,49 n=5 Comportement sous induction MMS des cellules normales Travail sur données ramenées aux 100% des cellules sans inducteur (en % ; extraction des données principales sachant que d'autres mesures ont été réalisées) : Synthèse: 0,65 mM Moyenne 18,35 Ecart type 7, 75 n=5 Synthèse: 0,60 mM Moyenne 24,18 Ecart type 8,84 n=5 Synthèse: 0, 50 mM Moyenne 49,56 Ecart type 11,08 n=5 Le MMS induit une réduction de la prolifération cellulaire dose dépendante sur cellules normales en suivant une fonction linéaire entre 0,50 et 0,65 mM (figure 1). Behavior with the bis (MSoBT) of cancerous cells Work on data reduced to 100% of the cells without inducer (in%): Mean 109.99 Standard deviation 17.49 n = 5 MMS induction behavior of normal cells Work on data reduced to 100% of the cells without inductor (in%, extraction of the main data knowing that other measurements were made): Synthesis: 0.65 mM Average 18.35 Standard deviation 7, 75 n = 5 Synthesis: 0.60 mM Medium 24,18 Standard deviation 8,84 n = 5 Synthesis: 0,50 mM Mean 49,56 Standard deviation 11,08 n = 5 MMS induces a reduction in dose-dependent cell proliferation in normal cells by following a linear function between 0 , 50 and 0.65 mM (Figure 1).

Comportement sous induction MMS des cellules cancéreuses Travail sur données ramenées aux 100% des cellules sans inducteur (en % ; extraction des données principales sachant que d'autres mesures ont été réalisées) : Synthèse: 0,65 mM Moyenne 43,52 Ecart type 4,51 n=5 Synthèse: 0,60 mM Moyenne 53,96 Ecart type 8,37 n=5 Synthèse: 0,50 mM Moyenne 69,04 Ecart type 4,67 n=5 Le MMS induit une réduction de la prolifération cellulaire dose dépendante sur cellules cancéreuses en suivant une fonction linéaire entre 0,50 et 0,65 mM (figure 2). 10 Comportement en présence de la bis (MSoBT) sous induction MMS des cellules normales Travail sur données ramenées aux 100% des cellules sans inducteur (en % ; extraction des données principales sachant que d'autres mesures ont été réalisées) : Synthèse: 0,65 mM Moyenne 21,39 Ecart type n=3 Synthèse: 0,60 mM Moyenne 34,72 Ecart type 8,00 n=4 Synthèse: 0,50 mM Moyenne 60,84 Ecart type 8,76 n=3 Le MMS induit encore une réduction de la prolifération cellulaire dose dépendante en présence de la bis (MSoBT) à 0,1 mM sur cellules normales en suivant une fonction linéaire entre 0, 50 et 0,65 mM (figure 3). MMS induction behavior of cancer cells Work on data reduced to 100% of the cells without inductor (in%, extraction of the main data given that other measurements were performed): Synthesis: 0.65 mM Mean 43.52 Standard deviation 4 , 51 n = 5 Synthesis: 0.60 mM Mean 53.96 Standard deviation 8.37 n = 5 Synthesis: 0.50 mM Mean 69.04 Standard deviation 4.67 n = 5 MMS induces a reduction in cell proliferation dose dependent on cancer cells following a linear function between 0.50 and 0.65 mM (Figure 2). Behavior in the presence of bis (MSoBT) under MMS induction of normal cells Work on data reduced to 100% of the cells without inductor (in%, extraction of the main data knowing that other measurements have been carried out): Synthesis: 0, 65 mM Mean 21.39 Standard deviation n = 3 Synthesis: 0.60 mM Mean 34.72 Standard deviation 8.00 n = 4 Synthesis: 0.50 mM Mean 60.84 Standard deviation 8.76 n = 3 Induced MMS further reduction of dose-dependent cell proliferation in the presence of 0.1 mM bis (MSoBT) on normal cells following a linear function between 0.50 and 0.65 mM (Figure 3).

Comportement en présence de la bis (MSoBT) sous induction MMS des cellules 10 cancéreuses Travail sur données ramenées aux 100% des cellules sans inducteur (en % ; extraction des données principales sachant que d'autres mesures ont été réalisées) : Synthèse: 0,65 mM Moyenne 47,17 Ecart type 5,55 n=5 Synthèse: 0,60 mM Moyenne 54,18 Ecart type 7,66 n=5 Synthèse: 0,50 mM Moyenne 69,83 Ecart type 10,09 n=4 Le MMS induit encore une réduction de la prolifération cellulaire dose dépendante en présence de la bis (MSoBT) à 0,1 mM sur cellules cancéreuses en suivant une fonction 5 linéaire entre 0,50 et 0,65 mM (figure 4). Behavior in the presence of bis (MSoBT) under MMS induction of the cancerous cells Work on data reduced to 100% of the cells without inducer (in%, extraction of the main data, knowing that other measurements have been made): Synthesis: 0, 65 mM Mean 47.17 Standard deviation 5.55 n = 5 Summary: 0.60 mM Mean 54.18 Standard deviation 7.66 n = 5 Summary: 0.50 mM Mean 69.83 Standard deviation 10.09 n = 4 MMS further induces a reduction in dose-dependent cell proliferation in the presence of 0.1 mM bis (MSoBT) on cancer cells following a linear function between 0.50 and 0.65 mM (Figure 4).

Différence entre comportement avec la bis (MSoBT) sans induction MMS et sous induction MMS seule sur cellules normales. Difference between behavior with bis (MSoBT) without MMS induction and with MMS induction alone on normal cells.

Travail sur données ramenées aux 100% des cellules sans inducteur (en % ; extraction 10 des données principales sachant que d'autres mesures ont été réalisées) : figure 5 Les cellules normales semblent être protégées par la molécule la bis (MSoBT) à 0,1 mM des attaques génotoxiques et cytotoxiques du MMS. Ce pourcentage de protection est estimé à : - +24% pour 0,50 mM de MMS; - +45% pour 0,60 mM de MMS; - +16% pour 0,65 mM de MMS; soit une moyenne de 28% de protection. Work on data reduced to 100% of the cells without inducer (in%, extraction of the main data knowing that other measurements have been made): Figure 5 The normal cells seem to be protected by the molecule la bis (MSoBT) at 0, 1 mM genotoxic and cytotoxic MMS attacks. This percentage of protection is estimated at: - + 24% for 0.50 mM of MMS; + 45% for 0.60 mM of MMS; - + 16% for 0.65 mM of MMS; an average of 28% protection.

Différence entre comportement avec la bis (MSoBT) sous induction MMS et sous induction MMS seule sur cellules cancéreuses Travail sur données ramenées aux 100% des cellules sans inducteur (en % ; extraction des données principales sachant que d'autres mesures ont été réalisées) : figure 6 Les cellules cancéreuses ne semblent pas être protégées par la molécule la bis (MSoBT) à 0,1 mM des attaques génotoxiques et cytotoxiques du MMS. Difference between behavior with bis (MSoBT) under MMS induction and with MMS induction alone on cancerous cells Work on data reduced to 100% of the cells without inductor (in%, extraction of the main data, knowing that other measurements have been made): Figure 6 The cancer cells do not seem to be protected by the molecule bis (MSoBT) at 0.1 mM genotoxic and cytotoxic MMS attacks.

Le pourcentage de protection est estimé à : - +1,4% pour 0,50 mM de MMS; 0% pour 0,60 mM de MMS; - +9,3% pour 0,65 mM de MMS; soit une moyenne de 3,6 % de protection. The percentage of protection is estimated at: - + 1.4% for 0.50 mM of MMS; 0% for 0.60 mM MMS; - + 9.3% for 0.65 mM of MMS; an average of 3.6% protection.

En conclusion, la bis (MSoBT) ne stimule pas significativement la prolifération des cellules étudiées. In conclusion, bis (MSoBT) does not significantly stimulate the proliferation of the cells studied.

Le MMS induit une réduction de la prolifération cellulaire dose dépendante sur cellules Io cancéreuses comme normales en suivant une fonction linéaire entre 0,50 et 0,65 mM. MMS induces a reduction in dose-dependent cell proliferation on cancerous Io cells as normal by following a linear function between 0.50 and 0.65 mM.

Le MMS induit encore une réduction de la prolifération cellulaire dose dépendante en présence de bis (MSoBT) à 0,1 mM sur cellules cancéreuses comme normales en suivant une fonction linéaire entre 0,50 et 0,65 mM. MMS further induces a reduction in dose-dependent cell proliferation in the presence of 0.1 mM bis (MSoBT) on cancer cells as normal following a linear function between 0.50 and 0.65 mM.

Les cellules normales sont protégées par la bis (MSoBT) des attaques génotoxiques et 15 cytotoxiques du MMS présent entre 0,50 et 0, 65 mM, soit un % de protection compris entre 16 % et 45 %. Normal cells are protected by bis (MSoBT) genotoxic and cytotoxic MMS attacks present between 0.50 and 0.65 mM, ie a% protection between 16% and 45%.

Les cellules cancéreuses ne sont pas protégées par la bis (MSoBT) des attaques génotoxiques et cytotoxiques du MMS présent entre 0,50 et 0, 65 mM. The cancer cells are not protected by the bis (MSoBT) genotoxic and cytotoxic MMS attacks present between 0.50 and 0, 65 mM.

Claims

Use of an alkylsulfone of the following general formula I wherein: n is an integer from 1 to 12, m is an integer from 1 to 12, R1, R2, R3 and R4 independently represent one of the other a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or an aryl group, or at least one of its mono or dioxidized derivatives of the following general formulas IIa, IIb and III:

RO

3 H R3 S. N n S R C n S

S O H2 H2

/ N R 4 O / N R 4 I ICH1 R2 II m R2 S m o 0 IIb N R / 4 Il _ CH R S - Jm

III

in which the R1, R2, R3, R4, m and n are as defined above or mixtures thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or protection against toxicities associated with ionizing or non-ionizing radiation, against toxicities associated with the administration of one or more chemotherapeutic agents, the protection or repair of healthy tissue in a cancer patient receiving radiation therapy and / or chemotherapy with one or more chemotherapeutic agents, treatment or protection against toxicities associated with cancer therapy.

2. Use of an alkylsulfone of the following general formula I wherein R is an integer from 1 to 12, m is an integer from 1 to 12, R1, R2, R3 and R4 independently represent one of the other a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or an aryl group, or at least one of its mono or dioxidized derivatives of the following general formulas IIa, IIb and III: O R3

R S-CN S O H2 R3

S

O S

C "- H2 R 2 S o R2 IIa IIb / N R 4 INCH R2 S - m

O

III

wherein R1, R2, R3, R4, m and n are as defined above or mixtures thereof, in combination with ionizing or non-ionizing radiation for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

3. Use according to claim 1 or 2 characterized in that the one or more chemotherapeutic agents are selected from the group consisting of alkylating agents, platinum agents, anthracyclines, taxanes, steroid derivatives, alkaloids de Vinca, antimetabolites, adriamycin, doxarubicin, etoposide, arsenic derivatives, intercalating agents, and combinations thereof.

4. Use according to claim 2 characterized in that one or more chemotherapeutic agents are selected from the group consisting of cyclophosphamide, cisplatin, vinblastine, carboplatin, taxotere, taxol, vincristine and combinations thereof. this.

5. Use according to any one of claims 1 to 4 characterized in that the alkylsulfones are chosen from 1,3-bis (5-methanesulphinylbutyl) thiourea, 1- (5-methanesulphinylbutyl) -3- (5-methanesulfonylbutyl) thiourea, 1,3-bis (5-methanesulfonylbutyl) thiourea and mixtures thereof.

6. A pharmaceutical composition comprising an alkylsulfone of the general formula ## STR1 ## wherein: n is an integer from 1 to 12, m is an integer of from 1 to 12, R1, R2, R3 and R4 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or an aryl group, or at least one of its mono or dioxidized derivatives of general formulas IIa, IIb and III below: / NR IICH R2 S

O R3

S m R3 rN n S

O

S

H

IIa IIb R3

N ns

_ / N R 4 It CH R 2 S / m O

III

wherein the R 1, R 2, R 3, R 4, m and n are as defined above or mixtures thereof, and one or more chemotherapeutic agents, as a combination product for simultaneous, separate or time-spread use.

7. Composition according to claim 6, characterized in that the one or more chemotherapeutic agents are chosen from the group consisting of alkylating agents, platinum agents, anthracyclines, taxanes, steroid derivatives, Vinca alkaloids. , antimetabolites, adriamycin, doxarubicin, etoposide, arsenic derivatives, intercalating agents, and combinations thereof.

8. Composition according to claim 7, characterized in that one or more chemotherapeutic agents are chosen from the group consisting of cyclophosphamide, cisplatin, vinblastine, carboplatin, taxol, taxotere, vincristine and combinations thereof. this.

9. A composition according to any one of claims 6 to 8 useful as a medicament.

10. Composition according to claim 9 characterized in that it is intended for the treatment of cancer.

11. Composition according to any one of claims 6 to 10 characterized in that the alkylsulfones are chosen from 1,3-bis (5-methanesulphinylbutyl) thiourea, 1- (5-methanesulfinylbutyl) -3- (5-methanesulfonylbutyl) thiourea, 1,3-bis (5-methanesulfonylbutyl) thiourea and mixtures thereof