FR2877846A1 - BIOMATERIAL CARRIERS OF CYCLODEXTRINS WITH IMPROVED ABSORPTION PROPERTIES AND PROGRESSIVE AND DELAYED RELEASE OF THERAPEUTIC MOLECULES - Google Patents
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Abstract
Description
2877846 12877846 1
BIOMATERIAUX PORTEURS DE CYCLODEXTRINES AUX P'ROPRIETES D'ABSORPTION AMELIOREES ET DE LIBERATION PROGRESSIVE ET BIOMATERIAL CARRIERS OF CYCLODEXTRINS WITH IMPROVED ABSORPTION PROPERTIES AND PROGRESSIVE RELEASE AND
RETARDEE DE MOLECULES THERAPEUTIQUES DELAYED THERAPEUTIC MOLECULES
La présente invention est relative à des biomatériaux porteurs de cyclodextrines aux propriétés d'absorption améliorées et de libération progressive et retardée de molécules thérapeutiques, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation notamment à titre de prothèse ou d'implant. The present invention relates to biomaterials carrying cyclodextrins with improved absorption properties and gradual and delayed release of therapeutic molecules, their method of preparation and their use in particular as a prosthesis or implant.
L'implantation de biomatériaux dans un organisme animal ou humain occasionne dans une proportion non négligeable des phénomènes d'infection liés à l'introduction de germes pathogènes lors de l'intervention chirurgicale. Ceci concerne environ 1% des cas dans le domaine de la chirurgie vasculaire, et ces complications peuvent aboutir à la mort du patient dans environ 50% des cas. Implantation of biomaterials in an animal or human organism causes in a significant proportion of the infection phenomena related to the introduction of pathogens during the surgical procedure. This concerns about 1% of cases in the field of vascular surgery, and these complications can lead to the death of the patient in about 50% of cases.
Il est possible de combattre ce problème par un traitement curatif à l'aide de biocide (antibiotique ou antiseptique), ou de le combattre de manière prophylactique, en traitant le biomatériau par immersion dans une solution d'antibiotique ou d'antiseptique, juste avant son implantation. Le principe actif est ensuite sensé être libéré i situ, directement au sein de la zone sensible. It is possible to combat this problem by curative treatment with biocide (antibiotic or antiseptic), or to fight it prophylactically, by treating the biomaterial by immersion in an antibiotic or antiseptic solution, just before its implantation. The active ingredient is then supposed to be released i situ, directly within the sensitive zone.
Cependant, cette parade n'est pas infaillible, puisque la nature de la matière qui constitue le biomatériau est telle que: - la quantité de principe actif réellement adsorbée par celui-ci peut être très faible, le principe actif est libéré de manière immédiate dans l'organisme (quelques 25 minutes à quelques heures), et - sa concentration décroît rapidement en dessous de la concentration minimale inhibitrice (CMI). However, this parry is not infallible, since the nature of the material that constitutes the biomaterial is such that: the amount of active ingredient actually adsorbed by it can be very low, the active ingredient is released immediately in the body (some 25 minutes to a few hours), and - its concentration decreases rapidly below the minimum inhibitory concentration (MIC).
La conséquence est que ces systèmes ont une efficacité trop [mitée dans le temps par rapport à la durée possible de risque d'infection (quelques 30 semaines). The consequence is that these systems are too time-effective with respect to the possible duration of risk of infection (some 30 weeks).
2877846 2 Différents types de biomatériaux permettant une libération contrôlée (en temps et/ou en quantité) de principes actifs ont été proposés. 2877846 2 Different types of biomaterials allowing a controlled release (in time and / or in quantity) of active principles have been proposed.
Dans certains cas, il s'agit de biomatériaux constitués de matrices polymères comportant des pores, à l'intérieur desquels est contenu le principe 5 actif. La libération du principe actif se fait par diffusion à l'extérieur des pores de la matrice. In some cases, these are biomaterials consisting of polymer matrices having pores within which the active ingredient is contained. The release of the active ingredient is by diffusion outside the pores of the matrix.
A cette fin, le document WO 02/41928 décrit l'utilisation d'un biomatériau à base de polymère poreux constitué d'un réseau polymère hydrophile ou amphiphile (réseau support) dont les pores renferment un polymère gélifié contenant un ou plusieurs principes actifs (réseau de remplissage). De préférence, le réseau support est une microsphère poreuse formée de copolymères acryliques modifiés par de groupements diéthylaminoéthyl. L'exemple 3 de ce document illustre l'étude comparative de la cinétique de libération de l'indométacine, de différentes microsphères conformes à l'invention chargées en indométacine. Les résultats présentés dans le tableau II de ce document montrent que, bien qu'il y ait une libération progressive de la quantité de principe actif, le retard par rapport aux microsphères témoins (contenant le principe actif dans le pores du réseau support) n'est pas significatif. To this end, the document WO 02/41928 describes the use of a biomaterial based on porous polymer consisting of a hydrophilic or amphiphilic polymer network (support network) whose pores contain a gelled polymer containing one or more active ingredients ( filling network). Preferably, the support network is a porous microsphere formed of acrylic copolymers modified with diethylaminoethyl groups. Example 3 of this document illustrates the comparative study of the release kinetics of indomethacin, different microspheres according to the invention loaded with indomethacin. The results presented in Table II of this document show that, although there is a progressive release of the amount of active ingredient, the delay with respect to the control microspheres (containing the active ingredient in the pores of the support network) does not is not significant.
Dans d'autres cas, il s'agit de biomatériaux constitués de polymères biodégradables qui libèrent le(s) principe(s) actif(s) inclus dans la matrice polymère au fur et à mesure que celle-ci se dégrade et se résorbe dans le corps. La vitesse de libération du principe actif dépend de la vitesse de dégradation de la matrice. In other cases, these are biomaterials consisting of biodegradable polymers that release the active principle (s) included in the polymer matrix as it degrades and resorbs in the polymer matrix. the body. The rate of release of the active ingredient depends on the rate of degradation of the matrix.
Ainsi, le document US 6.525.145 décrit un copolymère biodégradable formé de polylactate et d'un polysaccharide tel que le dextran; prés ablement à leur copolymérisation, au moins un principe actif est lié de manière covalente au dextran. Dans une variante de réalisation un second principe actif peut être incorporé de manière non covalente au copolymère; ce second principe actif peut être libéré par deux mécanismes différents: par diffusion, avant la dégradation du copolymère; 2877846 3 par libération de la matrice polymère au fur et à rnesure que le copolymère se dégrade. Thus, US 6,525,145 discloses a biodegradable copolymer formed of polylactate and a polysaccharide such as dextran; Nearly to their copolymerization, at least one active ingredient is covalently bound to dextran. In an alternative embodiment a second active ingredient may be non-covalently incorporated into the copolymer; this second active principle can be released by two different mechanisms: by diffusion, before the degradation of the copolymer; By releasing the polymer matrix as the copolymer degrades.
Selon les auteurs, la libération du ou des principe(s) actif(s) de ce biomatériau peut être modulée en fonction de plusieurs critères, à savoir: - la nature (hydrophile ou non) du principe actif lié de façon covalente au dextran; l'hydrolyse de la molécule de dextran, qui est fonction: o de la nature de ses liaisons glycosidiques (vitesse d'hydrolyse plus élevée pour les liaisons 1,6 par rapport aux liaisons 1,4) ; o de la quantité de dextran incorporé dans le copolymère. According to the authors, the release of the active ingredient (s) of this biomaterial can be modulated according to several criteria, namely: the nature (hydrophilic or otherwise) of the active ingredient covalently bound to dextran; the hydrolysis of the dextran molecule, which is a function of: o the nature of its glycoside bonds (higher hydrolysis rate for 1,6 bonds compared to 1,4 bonds); o the amount of dextran incorporated in the copolymer.
Cependant, aucune étude de cinétique de libération du principe actif n'étant incluse dans ce document, il est difficile d'apprécier l'efficacité de ce système de libération contrôlée. However, no study of kinetics of release of the active ingredient is included in this document, it is difficult to assess the effectiveness of this controlled release system.
La présente invention se propose de pallier les inconvénients présentés 15 par les différents types de biomatériaux connus aptes à libérer progressivement un principe actif. The present invention proposes to overcome the disadvantages presented by the various types of known biomaterials capable of gradually releasing an active ingredient.
L'invention a pour objet des biomatériaux porteurs de cyclodextrines qui présentent une capacité de relargage améliorée, en termes de quantité totale d'agents bioactifs libérés, en termes de libération progressive et en termes de durée totale de libération de l'agent bioactif. Cette invention fait appel au principe du greffage du biomatériau par la cyclodextrine, de façon à ce que celle-ci y adhère de manière quasi permanente, via des liaisons covalentes ou par interactions physiques. The subject of the invention is biomaterials carrying cyclodextrins which have an improved release capacity, in terms of the total amount of bioactive agents released, in terms of progressive release and in terms of the total duration of release of the bioactive agent. This invention makes use of the principle of grafting the biomaterial with cyclodextrin so that it adheres to it almost permanently via covalent bonds or through physical interactions.
A cet effet et selon un premier aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un biomatériau comportant au moins une molécule bioactive à partir d'un biomatériau de base caractérisé par les opérations successives suivantes effectuées sur ledit biomatériau de base: a) application d'un mélange solide de: - cyclodextrine(s) et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) et/ou de complexe(s) d'inclusion de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s), 2877846 4 - d'au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur; b) chauffage à une température comprise entre 100 C et 220 C, pendant une durée de 1 à 60 minutes; c) lavage à l'eau; d) séchage, et en ce qu'au moins un agent bioactif est incorporé au biomatériau, soit par imprégnation du biomatériau après l'étape de séchage dans une solution concentrée d'agent bioactif, soit par utilisation dans ledit mélange solide de complexes d'inclusion cyclodextrine - agent bioactif préparés au préalable. For this purpose and according to a first aspect, the subject of the invention is a method for preparing a biomaterial comprising at least one bioactive molecule from a basic biomaterial characterized by the following successive operations performed on said basic biomaterial: a) application of a solid mixture of: cyclodextrin (s) and / or cyclodextrin derivative (s) and / or cyclodextrin inclusion complex (s) and / or cyclodextrin (s), 2877846 4 - at least one poly (carboxylic acid), and optionally a catalyst; b) heating at a temperature between 100 C and 220 C for a period of 1 to 60 minutes; c) washing with water; d) drying, and in that at least one bioactive agent is incorporated in the biomaterial, either by impregnating the biomaterial after the drying step in a concentrated solution of bioactive agent, or by using in said solid mixture of complexes of inclusion cyclodextrin - biologically prepared agent.
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un biomatériau préparé à partir d'un biomatériau de base présentant une structure chimique qui comporte une fonction hydroxyle et/ou une fonction amine, ladite structure de base étant liée de façon covalente à au moins une molécule de cyclodextrine ou à un polymère composé de cyclodextrine dont la structure comporte la répétition du motif de formule générale: [SB]-X-[-CO-[[Ac]-CO-O-[CD]-O-] - (COOH)X_y SB représentant la structure du biomatériau de base constitué d'un matériau polymère d'origine naturelle ou artificielle et/ou d'un matériau biocéramique, X étant soit un atome d'oxygène faisant partie d'un groupe ester, soit un groupe NH, x >_ 3, et 2sy 5(x-1) et (x-y) >1, - x étant le nombre de fonctions acide carboxylique portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représente le nombre de fonctions acide carboxyliques de l'acide poly(carboxylique) estérifiées ou amidifiées lors de la réaction, - (x-y) est le nombre de fonctions acide carboxyliques de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées ou amidifiées après réaction, (COOH)x-y 1 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule (COOH)x [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estérification ou subi respectivement une estérification et une amidification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d'estérification ou d'amidification; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la p-cyclodextrine et la ycyclodextrine; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques; les complexes d'inclusion clesdites cyclodextrine:; ou desdits dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives, caractérisé en ce que, ledit biomatériau comportant au moins un agent bioactif formant un complexe avec les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, ledit agent bioactif est une molécule thérapeutique. According to a second aspect, the invention relates to a biomaterial prepared from a basic biomaterial having a chemical structure which comprises a hydroxyl function and / or an amine function, said basic structure being covalently bound to at least one molecule cyclodextrin or a polymer composed of cyclodextrin whose structure comprises the repeating of the unit of general formula: [SB] -X - [- CO - [[Ac] -CO-O- [CD] -O-] - (COOH ) X_y SB representing the structure of the basic biomaterial consisting of a polymer material of natural or artificial origin and / or a bioceramic material, X being either an oxygen atom belonging to an ester group or a group NH, x> _ 3, and 2sy 5 (x-1) and (xy)> 1, - x being the number of carboxylic acid functions carried by the poly (carboxylic acid) before reaction, - y represents the number of functions carboxylic acids of the poly (carboxylic acid) esterified or amidified in the reaction - (xy) is the number of carboxylic acid functions of the non-esterified or amidified poly (carboxylic acid) after reaction, (COOH) xy 1 [Ac] representing the molecular chain of a poly (carboxylic acid) of formula (COOH) x [Ac] of which at least two carboxyl functions (-COOH) have undergone esterification or undergo esterification and amidation respectively and which carries at least one carboxyl function which has not undergone esterification reaction or amidation; [CD] representing the molecular structure of the cyclodextrins chosen preferentially from: α-cyclodextrin, p-cyclodextrin and γ-cyclodextrin; their derivatives which are preferably chosen from aminated, methylated, hydroxypropylated, sulphobutylated, carboxymethylated or carboxylic derivatives; the inclusion complexes of said cyclodextrin; or said cyclodextrin derivatives with bioactive molecules, characterized in that, said biomaterial comprising at least one bioactive agent forming a complex with the cyclodextrin molecules and / or cyclodextrin derivatives, said bioactive agent is a therapeutic molecule.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne un biomatériau préparé à partir d'un biomatériau de base dont la structure poreuse est occupée, ou la surface de la structure est enrobée ou recouverte par un polymère réticulé de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) et/ou de complexes d'inclusion de cyclodextrine ou de dérivés de cyclodextrines et dont la structure comporte la répétition d'un motif de formule générale: 2877846 6 -[[CD]-O-CO-[Ac]-CO-O-]n-1 (COOH)X_y avec x >_ 3, et 2<_y <_(x-1) et (x-y) - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représentant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) estérifiées lors de la réaction, - (x-y) étant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non 10 estérifiées après réaction (COOH)x-y [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule: (COOH)x [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-000H) ont subi une estérification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d'estérification; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la 33-cyclodextrine et la y- cyclodextrine; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement: parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques; les complexes d'inclusion desdites cyclodextrines ou desdits dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives, caractérisé en ce que, ledit biomatériau comportant au moins un agent bioactif 30 formant un complexe avec les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, ledit agent bioactif est une molécule thérapeutique. According to a third aspect, the invention relates to a biomaterial prepared from a basic biomaterial whose porous structure is occupied, or the surface of the structure is coated or covered by a cross-linked polymer of cyclodextrin (s) and / or cyclodextrin derivatives and / or inclusion complexes of cyclodextrin or of cyclodextrin derivatives and the structure of which comprises the repetition of a unit of general formula: ## STR5 ## ] -CO-O-] n-1 (COOH) X_y with x> _ 3, and 2 <_y <_ (x-1) and (xy) - x being the number of carboxyl functions carried by the poly acid ( carboxylic acid) before reaction, where y is the number of carboxyl functions of the poly (carboxylic acid) esterified in the reaction, where (xy) is the number of carboxyl functional groups of the poly (carboxylic acid) which are not esterified after reaction. (COOH) xy [Ac] representing the molecular chain of a poly (carboxylic acid) of formula: (COOH) x [Ac] of which at least carboxyl functions (-000H) have undergone an esterification and which carries at least one carboxyl function which has not undergone esterification reaction; [CD] representing the molecular structure of the cyclodextrins chosen preferentially from: α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin; their derivatives which are preferably chosen from among aminated, methylated, hydroxypropylated, sulphobutylated, carboxymethylated or carboxylic derivatives; the inclusion complexes of said cyclodextrins or said cyclodextrin derivatives with bioactive molecules, characterized in that said biomaterial comprising at least one bioactive agent forming a complex with the cyclodextrin molecules and / or cyclodextrin derivatives, said bioactive agent is a therapeutic molecule.
2877846 7 Selon un quatrième aspect, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un biomatériau tel que défini précédemment à titre d'implant, prothèse ou dispositif pour la libération contrôlée d'au moins une molécule thérapeutique. L'invention va maintenant être décrite en détail. According to a fourth aspect, the invention relates to the use of a biomaterial as defined above as an implant, prosthesis or device for the controlled release of at least one therapeutic molecule. The invention will now be described in detail.
La présente invention concerne un nouveau type de biomatériaux porteurs de cyclodextrines complexées avec au moins un agent bioactif, qui présentent une capacité de relargage améliorée, en termes de quantité totale d'agent bioactif libéré, en terme de libération progressive et en terme de durée totale de libération de l'agent bioactif. The present invention relates to a new type of biomaterials carrying cyclodextrins complexed with at least one bioactive agent, which have an improved release capacity, in terms of the total amount of bioactive agent released, in terms of progressive release and in terms of total duration release of the bioactive agent.
Cette nouvelle fonctionnalité a pour but de réduire sensiblement les risques d'infections post-opératoires liés à la colonisation de la plaie ou de la greffe par des bactéries pathogènes, pendant une période critique qui peut s'étaler jusqu'à 6 à 8 semaines. This new feature aims to significantly reduce the risk of post-operative infections related to colonization of the wound or transplant by pathogenic bacteria, during a critical period that can last up to 6 to 8 weeks.
Ces conditions justifient par conséquent la conception d'un biomatériau 15 capable d'absorber une quantité suffisante d'agent bioactif et qui puisse ensuite être libérée progressivement pendant la totalité de cette période. These conditions therefore justify the design of a biomaterial capable of absorbing a sufficient amount of bioactive agent and which can then be progressively released during this entire period.
L'invention fait appel au principe du greffage du biomatériau de base par la cyclodextrine (CD), de façon à ce que celle-ci y adhère de manière quasi permanente, via des liaisons covalentes ou par interactions physiques. Dans ce cas la cyclodextrine fait partie intégrante du biomatériau de base. The invention uses the principle of the grafting of the basic biomaterial by cyclodextrin (CD), so that it adheres almost permanently, via covalent bonds or by physical interactions. In this case cyclodextrin is an integral part of the basic biomaterial.
Dans un mode de réalisation, au moins un agent bioactif est incorporé dans un second temps au biomatériau de base greffé, par imprégnation dans une solution concentrée d'agent bioactif, opération pendant laquelle il vient s'inclure à l'intérieur des cavités de la cyclodextrine présente sur le biomatériau. In one embodiment, at least one bioactive agent is incorporated in a second step into the grafted base biomaterial by impregnation in a concentrated solution of bioactive agent, during which it is included inside the cavities of the cyclodextrin present on the biomaterial.
Dans un autre mode de réalisation, le complexe d'inclusion cyclodextrineagent bioactif est formé dans un premier temps, puis celuici est greffé sur le biomatériau de base, dans un second temps. In another embodiment, the bioactive cyclodextrinear inclusion complex is formed at first, and then it is grafted onto the basic biomaterial in a second step.
Par "biomatériau" on entend tout matériau non vivant, d'origine naturelle ou artificielle, toléré par l'organisme humain ou animal, ayant une durée de contact avec l'organisme supérieure à plusieurs semaines, utilisé dans l'élaboration d'un dispositif médical destiné à être mis en contact avec des tissus biologiques (peau, dent, os, sang, ...) et visant à remplacer, ou traiter, un tissu, un organe ou une fonction. "Biomaterial" means any non-living material, of natural or artificial origin, tolerated by the human or animal organism, having a duration of contact with the body greater than several weeks, used in the development of a device medical device intended to be brought into contact with biological tissues (skin, tooth, bone, blood, etc.) and intended to replace, or treat, a tissue, an organ or a function.
Le biomatériau de base est un biomatériau qui ne comporte pas de molécules bioactives. The basic biomaterial is a biomaterial that does not contain bioactive molecules.
La fixation des molécules de cyclodextrine(s) sur le biomatériau de base est principalement réalisée selon deux mécanismes qui dépendent chacun de la nature chimique de ce biomatériau. The fixation of the cyclodextrin molecules on the basic biomaterial is mainly carried out according to two mechanisms which each depend on the chemical nature of this biomaterial.
Dans le cas du traitement de biomatériaux de base présentant une structure chimique qui comporte une fonction hydroxyle et/ou amine, le procédé de l'invention permet dans un premier temps, de former un anhydride de l'acide poly(carboxylique) qui réagit avec le biomatériau en formant une liaison covalente de type amide ou ester entre le biomatériau traité et l'acide poly(carboxylique). Ensuite, dans le cas de figure le plus simple, un second anhydride de l'acide poly(carboxylique) déjà lié au biomatériau est formé, celui- ci réagit avec une molécule de cyclodextrine ou de dérivé de cyclodextrine en créant une liaison ester avec la molécule de cyclodextrine ou de dérivé de cyclodextrine. In the case of the treatment of basic biomaterials having a chemical structure which comprises a hydroxyl and / or amine function, the process of the invention makes it possible firstly to form an anhydride of the poly (carboxylic acid) which reacts with the biomaterial by forming an amide or ester type covalent bond between the treated biomaterial and the poly (carboxylic acid). Then, in the simplest case, a second poly (carboxylic acid) anhydride already bound to the biomaterial is formed, which reacts with a cyclodextrin or cyclodextrin derivative molecule by creating an ester bond with the cyclodextrin molecule or cyclodextrin derivative.
Par ailleurs, certains biomatériaux polymères synthétiques ou minéraux ne possèdent pas de groupes fonctionnels aptes à réagir selon le mécanisme proposé ci-dessus. Dans ce cas, la fixation de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) est réalisée par la formation d'un polymère réticulé obtenu par réaction exclusive entre les molécules de cyclodextrine(s) et/ou de dérivé de cyclodextrine(s) et au moins un acide poly(carboxylique). Le polymère réticulé ainsi formé forme un film ou un dépôt en surface du biomatériau de base ou est confiné à l'intérieur de sa structure poreuse et y reste fixé de façon permanente, selon la structure du biomatériau traité. Moreover, certain synthetic or inorganic polymeric biomaterials do not have functional groups capable of reacting according to the mechanism proposed above. In this case, the binding of cyclodextrin (s) and / or of cyclodextrin derivatives (s) is carried out by the formation of a crosslinked polymer obtained by an exclusive reaction between the cyclodextrin (s) and / or cyclodextrin derivative molecules. (s) and at least one poly (carboxylic acid). The cross-linked polymer thus formed forms a film or a deposition on the surface of the basic biomaterial or is confined within its porous structure and remains permanently fixed thereto, depending on the structure of the treated biomaterial.
Lorsque le polymère: -[-CO-[ (COOH)X_y 2877846 9 se forme à partir d'une molécule de cyclodextrine fixée à la structure du biomatériau de base par liaison covalente, il présente au moins une liaison covalente avec le biomatériau de base. When the polymer: - [- CO- [(COOH) X_y 2877846 9 is formed from a cyclodextrin molecule attached to the base biomaterial structure by covalent bonding, it has at least one covalent bond with the basic biomaterial .
Lorsque le copolymère: -[[CD]-O-CO-[Ac]-CO-O-]n- (COOH)X_y se forme à partir de molécules d'acide poly(carboxylique) et de cyclodextrine et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) non liées à la structure de base du biomatériau il peut néanmoins, s'il est réticulé, c'est-à-dire qu'il forme un réseau tridimensionnel entremêlant ou enrobant la structure du biomatériau de base, être fixé, physiquement, de manière permanente au biomatériau considéré. When the copolymer: [[CD] -O-CO- [Ac] -CO-O-] n- (COOH) X_y is formed from poly (carboxylic acid) and cyclodextrin and / or derivative molecules (s) cyclodextrin (s) unrelated to the basic structure of the biomaterial it can nevertheless, if it is crosslinked, that is to say that it forms a three-dimensional network intermixing or embedding the structure of the basic biomaterial to be fixed, physically, permanently to the biomaterial under consideration.
Le mécanisme de base mettant; en jeu une molécule d'acide poly(carboxylique) et une molécule de cyclodextrine ou de dérivé de cyclodextrine a été décrit par le demandeur dans les brevets antérieurs EP 1 165 621 B1 et EP 1 157 156 B1. The basic mechanism putting; In the present invention a poly (carboxylic acid) molecule and a cyclodextrin or cyclodextrin derivative molecule have been described by the applicant in the earlier EP 1 165 621 B1 and EP 1 157 156 B1.
Dans le cas d'un biomatériau polymère de base comportant une fonction amine ou hydroxyle comme par exemple, le chitosane, la kératine ou la cellulose et ses dérivés, les deux mécanismes de fixation, à savoir la fixation par une liaison covalente et la formation d'un film, d'un enrobage polymère réticulé sur le biomatériau coexistent. In the case of a basic polymer biomaterial comprising an amine or hydroxyl function such as, for example, chitosan, keratin or cellulose and its derivatives, the two attachment mechanisms, namely the covalent attachment and the formation of a film, a crosslinked polymeric coating on the biomaterial coexist.
Selon un mode de réalisation préféré, l'application du mélange solide est obtenue par imprégnation du matériau avec une solution aqueuse: - de cyclodextrine(s) et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) ou de complexes de cyclodextrines, ou de complexes d'inclusion cyclodextrine agent bioactif, - d'au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur puis séchage du biomatériau de base imprégné. According to a preferred embodiment, the application of the solid mixture is obtained by impregnating the material with an aqueous solution: cyclodextrin (s) and / or cyclodextrin derivative (s) or cyclodextrin complexes, or inclusion complexes cyclodextrin bioactive agent, - at least one poly (carboxylic acid), and optionally a catalyst and then drying the impregnated biomaterial base.
Cette imprégnation et ce séchage permettent de déposer uniformément les réactifs en surface du biomatériau de base ou à l'intérieur de - 10 - ses pores ce qui facilite ultérieurement, à la fois la réaction de fixation de la cyclodextrine et l'obtention d'un dépôt ou enrobage uniforme de polymère en surface ou dans les pores du biomatériau de base. This impregnation and drying makes it possible to deposit the reagents uniformly on the surface of the basic biomaterial or within its pores, which subsequently facilitates both the cyclodextrin fixation reaction and the obtaining of a deposition or uniform coating of polymer on the surface or in the pores of the basic biomaterial.
Selon une variante préférée, le biomatériau de base est séché à une température comprise entre 40 C et 90 C, de préférence, avant l'opération de chauffage proprement dite réalisée à une température comprise entre 100 C et 220 C, pendant une durée variant de 1 à 60 minutes. According to a preferred variant, the basic biomaterial is dried at a temperature between 40 ° C. and 90 ° C., preferably before the actual heating operation carried out at a temperature of between 100 ° C. and 220 ° C., for a period varying from 1 to 60 minutes.
Le chauffage proprement dit est destiné à la fixation permanente des molécules de cyclodextrine(s) sur le biomatériau de base, par réaction entre l'acide poly(carboxylique) et le biomatériau de base, selon au rnoins un des mécanismes suivants: - greffage chimique par liaison covalente entre la structure du biomatériau de base et la molécule de cyclodextrine ou de dérivé de cyclodextrine éventuellement complexée avec au moins une molécule bioactive, voire de polymère de cyclodextrine(s) et d'acide(s) poly(carboxylique)(s) ; - réaction entre l'acide poly(carboxylique) et la cyclodextrine et/ou le dérivé de cyclodextrine(s) ou de leurs complexes d'inclusion avec des molécules bioactives pour former un copolymère réticulé (greffage physique par enrobage). The heating itself is intended for the permanent fixation of the cyclodextrin molecules (s) on the basic biomaterial, by reaction between the poly (carboxylic acid) and the basic biomaterial, according to at least one of the following mechanisms: - chemical grafting by covalent bonding between the structure of the basic biomaterial and the cyclodextrin or cyclodextrin derivative molecule optionally complexed with at least one bioactive molecule, or even of cyclodextrin (s) polymer and poly (carboxylic acid) (s) ); reaction between the polycarboxylic acid and the cyclodextrin and / or the cyclodextrin derivative (s) or their inclusion complexes with bioactive molecules to form a crosslinked copolymer (physical grafting by coating).
De préférence, l'acide polycarboxylique est choisi parmi les acides poly(carboxyliques) acycliques saturés et insaturés cycliques saturés et insaturés aromatiques, les acides hydroxypoly(carboxyliques), de préférence, l'acide citrique, l'acide polyacrylique, l'acide poly(méthacrylique), l'acide 1,2,3,4-butanetétracarboxylique, l'acide maléique, l'acide citraconique, l'acide itaconique, l'acide 1,2,3propanetricarboxylique, l'acide trans-aconitique, l'acide all-cis-1,2,3,4cydopentanetétracarboxylique, l'acide méllittique, l'acide oxydisuccinique, l'acide thiodisuccinique. Preferably, the polycarboxylic acid is chosen from saturated and unsaturated aromatic cyclic saturated and unsaturated cyclic polycarboxylic acids, hydroxypoly (carboxylic) acids, preferably citric acid, polyacrylic acid and polyacrylic acid. (methacrylic), 1,2,3,4-butanetetracarboxylic acid, maleic acid, citraconic acid, itaconic acid, 1,2,3-propanetricarboxylic acid, trans-aconitic acid, all-cis-1,2,3,4-cyclopentanetetracarboxylic acid, melititic acid, oxydisuccinic acid, thiodisuccinic acid.
On pourra aussi utiliser les anhydrides dérivés des acides sus nommés. It will also be possible to use the anhydrides derived from the aforementioned acids.
De préférence, le mélange contient un catalyseur choisi parmi les 30 dihydrogénophosphates, les hydrogénophosphates, les phosphates, les hypophosphites, les phosphites de métaux alcalins, les sels de métaux alcalins des acides polyphosphoriques, les carbonates, les bicarbonates, les acétates, - 11 - les borates, les hydroxydes de métaux alcalins, les amines aliphatiques et l'ammoniaque, et de préférence, parmi l'hydrogénophosphate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hypophosphite de sodium. Preferably, the mixture contains a catalyst selected from dihydrogen phosphates, hydrogen phosphates, phosphates, hypophosphites, alkali metal phosphites, alkali metal salts of polyphosphoric acids, carbonates, bicarbonates, acetates, and the like. borates, alkali metal hydroxides, aliphatic amines and ammonia, and preferably from sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogenphosphate and sodium hypophosphite.
De préférence, la cyclodextrine est choisie parmi l'a-cyclodextrine, la 13- cyclodextrine et la y-cyclodextrine et les dérivés de cyclodextrine sont choisis parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques de l'a-cyclodextrine, de la (3- cyclodextrine et de la y-cyclodextrine, et les complexes d'inclusion desdites cyclodextrines et desdits dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives. Preferably, the cyclodextrin is chosen from α-cyclodextrin, 13-cyclodextrin and γ-cyclodextrin and the cyclodextrin derivatives are chosen from the amino, methylated, hydroxypropylated, sulphobutylated, carboxymethylated or carboxylic derivatives of α-cyclodextrin. cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin, and inclusion complexes of said cyclodextrins and said cyclodextrin derivatives with bioactive molecules.
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un biomatériau préparé à partir d'un biomatériau de base présentant une structure chimique qui comporte une fonction hydroxyle et/ou une fonction amine, ladite structure de base étant liée de façon covalente à au moins une molécule de cyclodextrine ou à un polymère composé de cyclodextrine dont la structure comporte la répétition du motif de formule générale: [SB]-X-[-CO-[[Ac]-CO-O-[CD]-O-]n- (COOH)X_y SB représentant la structure du biomatériau de base constitué d''un matériau 20 polymère d'origine naturelle ou artificielle et/ou d'un matériau biocéramique ou d'un polyol, X étant un atome d'oxygène ou un groupe NH, x >_ 3, et 2<_y <_(x-1) et (x-y) >_1, - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représente le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) estérifiées ou amidifiées lors de la réaction, - (x-y) est le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées ou amidifiées après réaction, (COOH)x-y 1 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule (COOH)x 1 [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estérification ou subi respectivement une estérification et une amidification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d'estérification ou d'amidification; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la [i-cyclodextrine et la y- cyclodextrine; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques; les complexes d'inclusion desdites cyclodextrines ou desdits 15 dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives, caractérisé en ce que, ledit biomatériau comportant au moins un agent bioactif formant un complexe avec les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, ledit agent bioactif est une molécule thérapeutique. According to a second aspect, the invention relates to a biomaterial prepared from a basic biomaterial having a chemical structure which comprises a hydroxyl function and / or an amine function, said basic structure being covalently bound to at least one molecule cyclodextrin or a cyclodextrin compound polymer whose structure comprises the repeating unit of the general formula: [SB] -X - [- CO - [[Ac] -CO-O- [CD] -O-] n- ( COOH) X_y SB representing the structure of the basic biomaterial consisting of a polymer material of natural or artificial origin and / or a bioceramic material or a polyol, X being an oxygen atom or an NH group where x is the number of carboxyl functions carried by the poly (carboxylic acid) before reaction, y is the number of carboxyl functions carried by the poly (carboxylic acid) before reaction; carboxyl functions of the poly (carboxylic acid) esterified or amidated during the reaction, - (xy) is the number of functions carboxylic acid of the poly (carboxylic acid) non-esterified or amidified after reaction, (COOH) xy 1 [Ac] representing the molecular chain of a poly (carboxylic acid) of formula (COOH) x 1 [Ac] of which at least two carboxyl functions (-COOH) have undergone esterification or undergo esterification and amidification respectively and which carries at least one carboxyl function which has not undergone esterification or amidation reaction; [CD] representing the molecular structure of the cyclodextrins chosen preferentially from: α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin; their derivatives which are preferably chosen from aminated, methylated, hydroxypropylated, sulphobutylated, carboxymethylated or carboxylic derivatives; the inclusion complexes of said cyclodextrins or said cyclodextrin derivatives with bioactive molecules, characterized in that said biomaterial comprising at least one bioactive agent forming a complex with the cyclodextrin molecules and / or cyclodextrin derivatives, said bioactive agent is a therapeutic molecule.
Par "molécule thérapeutique" on entend toute molécule destinée à la prophylaxie et/ou au traitement des maladies chez l'homme ou l'animal. By "therapeutic molecule" is meant any molecule intended for the prophylaxis and / or treatment of diseases in humans or animals.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne un biomatériau préparé à partir d'un biomatériau de base dont la structure poreuse est occupée, ou la surface de la structure est enrobée ou recouverte par un polymère réticulé de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) et/ou de complexes d'inclusion de cyclodextrine ou de dérivés de cyclodextrines et dont la structure comporte la répétition d'un motif de formule générale: -[[CD]-O-CO-[Ac]-CO-O-]r3-1 (COOH)x_y avec x 3, et 2<_y <_(x-1) et (x-y) ?1, - 13 - - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représentant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) estérifiées lors de la réaction, (x-y) étant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées après réaction; (COOH)x-y 1 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule: (COOH)x [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estérification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d'estérification; [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la [3-cyclodextrine et la ycyclodextrine; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques; les complexes d'inclusion desdites cyclodextrines ou desdits dérivés de cyclodextrine avec des molécules bioactives, caractérisé en ce que, ledit biomatériau comportant au moins un agent bioactif formant un complexe avec les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, ledit agent bioactif est une molécule thérapeutique. According to a third aspect, the invention relates to a biomaterial prepared from a basic biomaterial whose porous structure is occupied, or the surface of the structure is coated or covered by a cross-linked polymer of cyclodextrin (s) and / or cyclodextrin derivatives and / or inclusion complexes of cyclodextrin or cyclodextrin derivatives and whose structure comprises the repetition of a unit of general formula: - [[CD] -O-CO- [Ac] - ## STR2 ## where x is the number of carboxyl functions carried by the acid. poly (carboxylic acid) before reaction, - y representing the number of carboxyl functions of the poly (carboxylic acid) esterified during the reaction, (xy) being the number of carboxyl functions of the poly (carboxylic acid) non-esterified after reaction ; (COOH) xy 1 [Ac] representing the molecular chain of a poly (carboxylic acid) of formula: (COOH) x [Ac] of which at least two carboxyl functions (-COOH) have undergone esterification and which carries at least one carboxyl function which has not undergone an esterification reaction; [CD] representing the molecular structure of the cyclodextrins chosen preferentially from: α-cyclodextrin, [3-cyclodextrin and γ-cyclodextrin; their derivatives which are preferably chosen from aminated, methylated, hydroxypropylated, sulphobutylated, carboxymethylated or carboxylic derivatives; the inclusion complexes of said cyclodextrins or said cyclodextrin derivatives with bioactive molecules, characterized in that, said biomaterial comprising at least one bioactive agent forming a complex with the cyclodextrin molecules and / or cyclodextrin derivatives, said bioactive agent is a therapeutic molecule.
Ainsi, la présente invention concerne les biomatériaux préparés à partir de biomatériaux de base sur lesquels des molécules de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) sont uniquement fixées par liaison 10 15 2877846 - 14 - covalente, les biomatériaux préparés à partir de biomatériaux de base sur lesquels des molécules de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) sont fixées à la fois par liaison covalente et par occupation de la structure poreuse, ou par enrobage ou revêtement: de la surface de la structure du biomatériau de base par un polymère réticulé de cyclodextrine(s), et les biomatériaux préparés à partir de biomatériaux de base sur lesquels la cyclodextrine est uniquement fixée par occupation de la structure poreuse, ou par enrobage ou revêtement de la surface de la structure du biomatériau de base par un polymère réticulé de cyclodextrine(s). Thus, the present invention relates to biomaterials prepared from basic biomaterials on which cyclodextrin (s) molecules and / or cyclodextrin (s) derivatives are only bound by covalent bonding, the biomaterials prepared from basic biomaterials on which cyclodextrin (s) molecules and / or cyclodextrin (s) derivatives are attached both by covalent bonding and by occupation of the porous structure, or by coating or coating: of the surface of the basic biomaterial structure by a cross-linked polymer of cyclodextrin (s), and biomaterials prepared from basic biomaterials on which the cyclodextrin is only fixed by occupation of the porous structure, or by coating or coating the surface of the the structure of the basic biomaterial by a cross-linked polymer of cyclodextrin (s).
Le biomatériau peut être fonctionnalisé avec un agent bioactif selon l'invention par différents mécanismes. The biomaterial can be functionalized with a bioactive agent according to the invention by different mechanisms.
Dans une variante de réalisation, le biomatériau de base est greffé avec les molécules de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine(s) selon l'un ou l'autre des modes de réalisation décrits plus haut, puis il est imprégné dans une solution concentrée de l'agent bioactif. Cette opération a pour but de mettre en présence la cyclodextrine greffée et l'agent bioactif, et il en résulte la formation du complexe d'inclusion de type Note-invitée. Ainsi on obtient un biomatériau chargé en principe actif qui sera libéré ensuite de manière ralentie une fois celui-ci implanté dans l'organisme. In an alternative embodiment, the basic biomaterial is grafted with the cyclodextrin (s) molecules and / or cyclodextrin (s) derivatives according to one or other of the embodiments described above, and then it is impregnated in a concentrated solution of the bioactive agent. This operation is intended to bring the grafted cyclodextrin and the bioactive agent into contact, and the result is the formation of the Note-guest-type inclusion complex. Thus, a biomaterial loaded with active ingredient is obtained which will then be released in a slow manner once it has been implanted in the body.
Dans un autre mode de réalisation, le biomatériau de base est greffé avec le complexe d'inclusion cyclodextrine - agent bioactif ou dérivé de cyclodextrine - agent bioactif qui aura préalablement été préparé selon les techniques de l'art du métier. Ainsi dans le procédé de fabrication, il suffit de remplacer la cyclodextrine par le complexe de cyclodextrine agent bioactif. In another embodiment, the basic biomaterial is grafted with the inclusion complex cyclodextrin - bioactive agent or cyclodextrin derivative - bioactive agent which will have previously been prepared according to the techniques of the art. Thus in the manufacturing process, it suffices to replace the cyclodextrin with the cyclodextrin complex bioactive agent.
La présente invention permet de tirer partie des qualités de complexation de la cyclodextrine en greffant cette dernière sur le biomatériau de base, par l'établissement d'une liaison chimique covalente, ou par dépôt d'un polymère de cyclodextrine qui adhèrerait au biomatériau par interactions physiques. The present invention makes it possible to take advantage of the complexing qualities of the cyclodextrin by grafting the latter on the basic biomaterial, by establishing a covalent chemical bond, or by depositing a cyclodextrin polymer that adheres to the biomaterial by interactions. physical.
Le greffage chimique ou physique de la cyclodextrine sur le biomatériau de base présenterait l'avantage que celle-ci reste présente sur ce dernier, et 2877846 - 15 - n'en soit pas détachée par dissolution immédiate dans le milieu physiologique dans lequel serait implanté le biomatériau. The chemical or physical grafting of the cyclodextrin on the basic biomaterial would have the advantage that it remains present on the latter, and 2877846 - 15 - is not detached by immediate dissolution in the physiological medium in which would be implanted the biomaterial.
Les biomatériaux faisant l'objet de l'invention présentent la capacité d'absorber de manière accrue et à libérer de manière prolongée des substances bioactives telles que des anticoagulants, des antithrombogéniques, des agents anti-mitotiques, des agents antiprolifération, anti-adhésion, anti-migration, des promoteurs d'adhésion cellulaire, des facteurs de croissance, des molécules antiparasitaires, des anti-inflammatoires, des angiogéniques, des inhibiteurs de l'angiogenèse, des vitamines, des hormones, des protéines, des antifongiques, des molécules antimicrobiennes, des antiseptiques ou des antibiotiques. The biomaterials which are the subject of the invention have the capacity to absorb in an increased manner and to release in a prolonged manner bioactive substances such as anticoagulants, antithrombogenic agents, anti-mitotic agents, antiproliferation, anti-adhesion agents, anti-migration, cell adhesion promoters, growth factors, antiparasitic molecules, anti-inflammatories, angiogenics, angiogenesis inhibitors, vitamins, hormones, proteins, antifungals, antimicrobial molecules , antiseptics or antibiotics.
L'effet de capacité accrue d'absorption des molécules bioactives provient du fait que les cyclodextrines greffées sont des sites de complexation qui complexent activement ces molécules bioactives, contrairement aux surfaces non greffées qui ne présentent que des interactions non spécifiques avec les substrats (liaisons hydrogène ioniques et de Van der Waals). The effect of increased absorption capacity of bioactive molecules comes from the fact that grafted cyclodextrins are complexation sites that actively complex these bioactive molecules, unlike non-grafted surfaces that exhibit only non-specific interactions with substrates (hydrogen bonds ionic and Van der Waals).
L'effet de libération retardée provient de l'action de la cyclodextrine qui a la propriété de former des complexes d'inclusion de type hoteinvitée avec les molécules précitées, et de libérer l'invitée de manière ralentie et progressive. The delayed release effect arises from the action of cyclodextrin which has the property of forming hoteinvited inclusion complexes with the aforementioned molecules, and of freeing the guest in a slow and progressive manner.
Selon un quatrième aspect, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un biomatériau tel que défini précédemment à titre d'implant, prothèse ou dispositif pour la libération contrôlée d'au moins une molécule thérapeutique. According to a fourth aspect, the invention relates to the use of a biomaterial as defined above as an implant, prosthesis or device for the controlled release of at least one therapeutic molecule.
La présente invention concerne l'utilisation des biomatériaux, porteurs de cyclodextrine complexée avec au moins un agent bioactif, à titre de prothèses et endoprothèses vasculaires (stents couverts), de plaques de contention d'hernies, de membranes de régénération tissulaire guidée, de régénération osseuse guidée, ou de dispositifs de libération intrasucculaires, de tubes et cathéters de dialyse, de perfusion, de transfusion, de nutrition artificielle, d'implants transcutanés, detreillis et réseaux pour ingénierie tissulaire, de substituts osseux micro et macroporeux, de fils de suture et de passements à usage médical ou vétérinaire. The present invention relates to the use of biomaterials, carriers of cyclodextrin complexed with at least one bioactive agent, as prostheses and stents (covered stents), hernia compression plates, guided tissue regeneration membranes, regeneration guided bone, or intra-vascular delivery devices, dialysis tubes and catheters, perfusion, transfusion, artificial nutrition, transcutaneous implants, tissue and tissue engineering networks, micro and macroporous bone substitutes, sutures and arrangements for medical or veterinary use.
2877846 - 16 - La structure du biomatériau de base selon l'invention peut être constituée de matière polymère, telles que le polytéréphtalate d'éthylène glycol (PET), l'acide polylactique (PLA), l'acide polyglycolique (PGA) et leurs copolymères (PLA-GA), le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), la cellulose, la cellulose oxydée, la cellulose régénérée, le polyéthylène glycol (PEG), le polyamide-6, le polyamide-6,6, le polypropylène, le polyéthylène, les polysaccharides tels que pectine, carraghénanes, alginates et dextranes, la kératine, le chitosane, le collagène ou la gélatine ou de la combinaison de ces polymères. The structure of the basic biomaterial according to the invention may consist of polymeric material, such as polyethylene glycol terephthalate (PET), polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA) and their copolymers (PLA-GA), polyvinylidene fluoride (PVDF), polytetrafluoroethylene (PTFE), cellulose, oxidized cellulose, regenerated cellulose, polyethylene glycol (PEG), polyamide-6, polyamide-6,6 polypropylene, polyethylene, polysaccharides such as pectin, carrageenans, alginates and dextrans, keratin, chitosan, collagen or gelatin or the combination of these polymers.
Dans d'autres modes de réalisation, la structure du biomatériau de base selon l'invention est constituée de composés minéraux tels que les biocéramiques: phosphates de calcium, hydroxyapatites, alumine, zircone, verres, verres ionomères... In other embodiments, the structure of the basic biomaterial according to the invention consists of inorganic compounds such as bioceramics: calcium phosphates, hydroxyapatites, alumina, zirconia, glasses, ionomeric glasses, etc.
Dans d'autres modes de réalisation, la structure du biomatériau de 15 base selon l'invention est constituée de composites combinant des composés minéraux et des matières polymères telles que décrites ci-dessus. In other embodiments, the structure of the base biomaterial according to the invention consists of composites combining inorganic compounds and polymeric materials as described above.
L'invention a pour objet également des dispositifs pour la libération contrôlée d'au moins une molécule thérapeutique comprenant au moins un biomatériau tel que décrit ci-dessus. The invention also relates to devices for the controlled release of at least one therapeutic molecule comprising at least one biomaterial as described above.
L'invention concerne aussi des compositions renfermant au moins un biomatériau tel que défini ci-dessus. The invention also relates to compositions containing at least one biomaterial as defined above.
La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants qui sont donnés, de façon non limitative, en vue de mieux illustrer les caractéristiques des biomatériaux qui font l'objet de la présente invention. The present invention will be better understood on reading the following examples which are given, without limitation, in order to better illustrate the characteristics of the biomaterials which are the subject of the present invention.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant cle la f3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 30 minutes à 140 , lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 2,4%. A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing f3-CD (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C., then treated for 30 minutes at 140 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 2.4%.
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EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la 3-CD (100 g/1_) , de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 30 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 7,4%. A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing 3-CD (100 g / l), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C., then treated for 30 minutes at 150 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 7.4%.
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la [3-CD (100 g/L. ), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 30 minutes à 160 C, lavé pair soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 9,2%. A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing [3-CD (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C., then treated for 30 minutes at 160 ° C., washed with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 9.2%.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la [3-CD (100 g/L) , de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 30 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 9,9%. A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing [3-CD (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C., then treated for 30 minutes at 170 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to grafting was 9.9%.
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Un échantillon de prothèse vasculaire en PET' tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la 3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 5 minutes à 170 C, lavé par scxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 8,8%. A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing 3-CD (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C., then treated for 5 minutes at 170 ° C., washed with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 8.8%.
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la [3-CD (100 g/L) , d'acide 1,2,3,4- 2877846 - 18 - butanetétracarboxylique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 6 minutes à 175 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 25%. A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing [3-CD (100 g / L), 1,2,3,4- Butanetetracarboxylic acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C., then treated for 6 minutes at 175 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 25%.
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropylbêtacyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 140 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 5%. EXEMPLE 8 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropyl- bêta- cyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 104 C, puis traité pendant 10 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 11,1%. A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing hydroxypropylbetacyclodextrin (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C., then treated for 10 minutes at 140 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 5%. EXAMPLE 8 A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 104 ° C., then treated for 10 minutes at 150 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to grafting was 11.1%.
EXEMPLE 9EXAMPLE 9
Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropylgammacyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 160 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 10%. EXEMPLE 10 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropyl-gamma- cyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été 2877846 - 19 - séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 5 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 6,5%. EXEMPLE 11 Un échantillon de prothèse vasculaire en PET tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropyl-gammacyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 8,1%. A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing hydroxypropylgammacyclodextrin (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C., then treated for 10 minutes at 160 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 10%. EXAMPLE 10 A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C, then treated for 5 minutes at 150 ° C, washed with water, and dried. The weight gain related to grafting was 6.5%. EXAMPLE 11 A woven PET vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing hydroxypropyl-gammacyclodextrin (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C., then treated for 10 minutes at 150 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 8.1%.
EXEMPLE 12EXAMPLE 12
Un échantillon de prothèse vasculaire en PEr tissé a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropylgammacyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (80 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (10 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été 15: séché pendant 7 minutes à 90 C, puis traité pendant 15 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 11%. EXEMPLE 13 Une membrane microporeuse de PVDF a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la (3- CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 60%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 140 C, lavé par soxhlet à l'eau,, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 2,4%. A woven PEr vascular prosthesis sample was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing hydroxypropylgammacyclodextrin (100 g / L), citric acid (80 g / L) and sodium hypophosphite (10 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 7 minutes at 90 ° C, then treated for 15 minutes at 150 ° C, washed with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 11%. EXAMPLE 13 A microporous membrane of PVDF was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing (3-CD (100 g / l), citric acid (100 g / l) and sodium hypophosphite (30 g / L), the carrier level was 60%, the sample was then dried for 3 minutes at 90 ° C. and then treated for 10 minutes at 140 ° C., washed with sodium hydroxide solution at 140 ° C. The weight and weight of the grafting was 2.4%.
EXEMPLE 14EXAMPLE 14
Une membrane microporeuse de PVDF a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la p-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 86%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 10,5%. A microporous membrane of PVDF was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing p-CD (100 g / L), citric acid (100 g / L) and hypophosphite sodium (30 g / L). Cargo rate was 86%. The sample was then dried for 3 minutes at 90 ° C., then treated for 10 minutes at 150 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to grafting was 10.5%.
2877846 - 20 -2877846 - 20 -
EXEMPLE 15EXAMPLE 15
Une membrane microporeuse de PVDF a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la f3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 78%. A microporous membrane of PVDF was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing f3-CD (100 g / L), citric acid (100 g / L) and hypophosphite sodium (30 g / L). Cargo rate was 78%.
L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 15,5 %. The sample was then dried for 3 minutes at 90 ° C., then treated for 10 minutes at 170 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 15.5%.
EXEMPLE 16EXAMPLE 16
Une membrane microporeuse de PVDF a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 85%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 15,8%. A microporous membrane of PVDF was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (100 g / L), citric acid (100 g / L) and water. sodium hypophosphite (30 g / L). The freight rate was 85%. The sample was then dried for 3 minutes at 90 ° C., then treated for 10 minutes at 170 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 15.8%.
EXEMPLE 17EXAMPLE 17
Une membrane microporeuse de cellulose régénérée a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la p-CD (100 g/I_), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 163%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 3,95%. A microporous membrane of regenerated cellulose was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing p-CD (100 g / I), citric acid (100 g / L) and sodium hypophosphite (30 g / L). The carry rate was 163%. The sample was then dried for 3 minutes at 90 ° C., then treated for 10 minutes at 170 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 3.95%.
EXEMPLE 18EXAMPLE 18
Une membrane microporeuse de cellulose régénérée a été imprégnée à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la 13-CD (100 g/L.), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 187%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 90 C, puis traité pendant 10 minutes à 150 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 14,9%. A microporous membrane of regenerated cellulose was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing 13-CD (100 g / L), citric acid (100 g / L) and water. sodium hypophosphite (30 g / L). The carry rate was 187%. The sample was then dried for 3 minutes at 90 ° C., then treated for 10 minutes at 150 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to grafting was 14.9%.
EXEMPLE 19EXAMPLE 19
Un échantillon de tissu en polyamide-6 a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la f3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 2877846 - 21 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 104 C, puis traité pendant 3 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 5%. A sample of polyamide-6 fabric was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing f3-CD (100 g / L), citric acid (100 2877846 - 21 g / L). ) and sodium hypophosphite (30 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 3 minutes at 104 ° C., then treated for 3 minutes at 170 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 5%.
EXEMPLE 20EXAMPLE 20
Un échantillon de tissu en polyamide-6 a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la I3-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 104 C, puis traité pendant 5 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 10%. A sample of polyamide-6 fabric was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing I3-CD (100 g / L), citric acid (100 g / L) and sodium hypophosphite (30 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 3 minutes at 104 ° C., then treated for 5 minutes at 170 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to the grafting was 10%.
EXEMPLE 21EXAMPLE 21
Un échantillon de tissu en polyamide-6 a été imprégné à l'aide d'un foulard d'une solution aqueuse contenant de la R-CD (100 g/L), de l'acide citrique (100 g/L) et de l'hypophosphite de sodium (30 g/L). Le taux d'emport était de 70%. L'échantillon a ensuite été séché pendant 3 minutes à 104 C, puis traité pendant 12 minutes à 170 C, lavé par soxhlet à l'eau, et séché. Le gain de poids lié au greffage a été de 12,5%. A sample of polyamide-6 fabric was impregnated with a scarf of an aqueous solution containing R-CD (100 g / L), citric acid (100 g / L) and sodium hypophosphite (30 g / L). The freight rate was 70%. The sample was then dried for 3 minutes at 104 ° C., then treated for 12 minutes at 170 ° C., washed with soxhlet with water, and dried. The weight gain related to grafting was 12.5%.
EXEMPLE,22EXAMPLE 22
Cet exemple illustre les capacités d'absorption accrue et de libération retardée d'une membrane de PVDF fonctionnalisée par la 13-CD vis-à-vis de la chlorhexidine, antiseptique choisi comme principe actif. Une membrane vierge et une seconde fonctionnalisée par la p-CD ont été plongées dans un premier temps dans une solution de chlorhexidine (0,04 g/L). Dans un second temps, les membranes chargées en chlorhexidine ont été rincées à l'eau puis plongées dans un milieu physiologique maintenu à 37 sous agitation. On a ensuite mesuré l'évolution de la concentration en chlorhexidine libérée dans le milieu par spectrophotométrie UV-visible à 255 nm. This example illustrates the enhanced absorption and delayed release capacities of a PVDF membrane functionalized by 13-CD with respect to chlorhexidine, an antiseptic chosen as the active ingredient. A virgin membrane and a second functionalized by p-CD were first immersed in a chlorhexidine solution (0.04 g / L). In a second step, the chlorhexidine-loaded membranes were rinsed with water and then immersed in a physiological medium maintained under stirring. The evolution of the concentration of chlorhexidine released in the medium was then measured by UV-visible spectrophotometry at 255 nm.
La figure 1 annexée représente l'évolution de la quantité de chlorhexidine 30 libérée dans le milieu par les deux membranes, pendant une durée de 130 jours. The attached FIG. 1 shows the evolution of the amount of chlorhexidine released into the medium by the two membranes for a period of 130 days.
2877846 - 22 -2877846 - 22 -
EXEMPLE 23EXAMPLE 23
Cet exemple illustre les capacités d'absorption accrue et de libération retardée d'une prothèse vasculaire en PET tissé fonctionnalisée par la f3CD vis-à-vis de la Vancomycine, antibiotique choisi comme principe actif. Une prothèse vierge et une seconde fonctionnalisée par la [3-CD avec un taux de greffage 10 % ont été plongées dans un premier temps dans une solution de Vancomycine (5 g/L). Dans un second temps, les membranes chargées en Vancomycine ont été rincées à l'eau puis plongées dans un milieu physiologique maintenu à 37 sous agitation. On a ensuite mesuré l'évolution de la concentration en vancomycine dans le milieu par spectrophotométrie UV-visible à 280 nm. This example illustrates the enhanced absorption and delayed release capabilities of a woven PET vascular prosthesis functionalized by f3CD vis-à-vis Vancomycin, an antibiotic chosen as the active ingredient. A viral prosthesis and a second functionalized with [3-CD with a 10% grafting rate were first immersed in a solution of Vancomycin (5 g / L). In a second step, the membranes loaded with Vancomycin were rinsed with water and then immersed in a physiological medium maintained at 37 with stirring. The evolution of the vancomycin concentration in the medium was then measured by UV-visible spectrophotometry at 280 nm.
La figure 2 annexée représente l'évolution de la concentration de Vancomycine (en mg/L) libérée dans le milieu par les deux prothèses, pendant une durée de 86 jours. The appended FIG. 2 represents the evolution of Vancomycin concentration (in mg / L) released into the medium by the two prostheses, for a duration of 86 days.
2877846 - 23 -2877846 - 23 -
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