FR2876914A1 - COMPLEX COMPRISING AN ANTIBIOTICS, A CYCLODEXTRIN AND AN INTERACTION AGENT - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation de l'antibiotique contenu dans une solution à 10g/l dans l'eau mesuré à la température ambiante après entre 5 et 120 minutes d'agitation est supérieure à 20 %, avantageusement supérieure à 40 %, de façon avantageuse supérieure à 60 % à un pH de 9. Elle concerne également un procédé de préparation de ce complexe et une formulation aqueuse contenant ce complexe.The present invention relates to a complex comprising an antibiotic, a cyclodextrin and an interaction agent characterized in that the solubilization rate of the antibiotic contained in a 10 g / l solution in water measured at room temperature after between and 120 minutes of stirring is greater than 20%, advantageously greater than 40%, advantageously greater than 60% at a pH of 9. It also relates to a process for preparing this complex and an aqueous formulation containing this complex.
Description
La présente invention concerne des complexesThe present invention relates to complexes
d'antibiotique, de préférence l'érythromycine, de cyclodextrines et d'agent d'interaction, de tels complexes présentant une solubilité considérablement accrue. antibiotics, preferably erythromycin, cyclodextrins and interaction agent, such complexes having considerably increased solubility.
De nombreuses substances actives pharmaceutiques présentent une faible solubilité en milieu aqueux et par conséquent dans les milieux biologiques. Une telle solubilité entraîne une faible biodisponibilité et par là même le recours à une augmentation des doses administrées. Une telle augmentation n'est pas toujours sans conséquences tant au point de vue des effets secondaires que d'un point de vue économique compte tenu du prix de revient élevé des principes actifs pharmaceutiques. Many pharmaceutical active substances have low solubility in aqueous medium and therefore in biological media. Such solubility leads to low bioavailability and hence the use of increased doses administered. Such an increase is not always without consequences both from the point of view of side effects and from an economic point of view given the high cost price of active pharmaceutical ingredients.
L'érythromycine est un antibiotique appartenant à la classe des macrolides utilisé en antibiothérapie et est efficace contre un large spectre de bactéries. Erythromycin is an antibiotic belonging to the class of macrolides used in antibiotic therapy and is effective against a broad spectrum of bacteria.
L'érythromycine peut être généralement administrée par voie orale sous des formes variées telle que comprimés ou gélules par exemple. Erythromycin can be generally administered orally in various forms such as tablets or capsules, for example.
En outre l'érythromycine est utilisée en dermatologie 30 en application locale pour lutter contre les germes responsables des phénomènes acnéiques. In addition, erythromycin is used in dermatology in local application to fight against the germs responsible for acne phenomena.
Dans le cas de formulation liquide pour application locale sur la peau pour traiter l'acné, l'érythromycine comme d'autre antibiotiques de la classe des macrolides - est solubilisée dans l'alcool et la solution est appliquée au niveau de la peau à l'aide d'un coton imprégné ou de tout dispositif applicateur adéquat. In the case of a liquid formulation for local application on the skin to treat acne, erythromycin like other macrolide antibiotics - is solubilized in alcohol and the solution is applied at the level of the skin to the skin. using an impregnated cotton pad or any suitable applicator device.
Les antibiotiques de la classe des macrolides sont des molécules hydrophobes et sont donc faiblement solubles dans l'eau. L'érythromycine répond à cette règle et présente une très faible solubilité. Celle-ci peut être augmentée en milieu acide, mais cependant l'érythromycine présente l'inconvénient supplémentaire d'être très instable en milieu aqueux et de s'hydrolyser facilement et ce d'autant plus que le milieu est acide. Cet inconvénient supplémentaire diminue la biodisponibilité de cet antibiotique de la classe des macrolides. En outre, dans le cas d'une application sur peau acnéique, donc lésée, une solution acide est déconseillée car elle entraîne des irritations cutanées sur une peau déjà irritée et érodée. Enfin dans le cas de formulations liquides contenant de l'érythromycine, celles-ci présentent une durée de vie relativement courte compte tenu de l'instabilité de l'érythromycine en solution. Antibiotics of the macrolide class are hydrophobic molecules and are therefore poorly soluble in water. Erythromycin meets this rule and has very low solubility. This can be increased in acidic medium, but however erythromycin has the additional disadvantage of being very unstable in aqueous medium and hydrolysing easily and especially since the medium is acidic. This additional disadvantage decreases the bioavailability of this macrolide antibiotic. In addition, in the case of an application on acne skin, so damaged, an acid solution is not recommended because it causes skin irritation on skin already irritated and eroded. Finally, in the case of liquid formulations containing erythromycin, these have a relatively short life expectancy given the instability of erythromycin in solution.
Dans le but d'améliorer la solubilité d'antibiotique de la classe des macrolides tel que l'érythromycine, des dérivés hydroxylés ont été développés tel que la clarithromycine, cependant la stabilité de celle-ci n'est toujours pas satisfaisante. In order to improve the solubility of antibiotics of the macrolide class such as erythromycin, hydroxylated derivatives have been developed such as clarithromycin, however the stability thereof is still not satisfactory.
Une alternative pour améliorer la solubilité de l'érythromycine consiste à la solubiliser dans l'alcool avant de compléter avec de l'eau. Cependant dans un tel cas, une solution hydroalcoolique présente des effets néfastes sur le plan de l'irritabilité qu'elle induit au niveau de la peau déjà érodée. An alternative for improving the solubility of erythromycin is to solubilize it in alcohol before supplementing with water. However in such a case, a hydroalcoholic solution has adverse effects on the level of irritability it induces in the skin already eroded.
Dans le domaine pharmaceutique, il existe différentes publications et brevets relatifs à la production de complexes d'interaction de principes actifs avec des cyclodextrines, et ceci dans le but d'améliorer leur solubilité. Toutefois, aucuns ne concerne spécifiquement les antibiotiques et en particulier l'érythromycine. In the pharmaceutical field, there are various publications and patents relating to the production of interaction complexes of active principles with cyclodextrins, and this with the aim of improving their solubility. However, none specifically concerns antibiotics and in particular erythromycin.
On peut ainsi noter qu'il existe un besoin en ce qui 20 concerne une formulation pharmaceutique contenant un antibiotique, en particulier de la classe des macrolides, avantageusement l'érythromycine comme principe actif et qui permette de palier la faible biodisponibilité et stabilité des formulations actuelles, du fait de la faible solubilité et de l'instabilité de celle-ci dans le cas d'une formulation liquide. En outre, une telle formulation devrait être la moins irritante possible lorsqu'elle est appliquée sur une peau lésée, telle qu'une peau acnéique. It can thus be noted that there is a need for a pharmaceutical formulation containing an antibiotic, in particular of the macrolide class, advantageously erythromycin as the active ingredient and which makes it possible to overcome the low bioavailability and stability of the current formulations. because of the low solubility and instability thereof in the case of a liquid formulation. In addition, such a formulation should be the least irritating possible when applied to an injured skin, such as acne skin.
Le but de la présente invention consiste ainsi à fournir un antibiotique, en particulier un antibiotique de la famille des macrolides, plus particulièrement l'érythromycine, sous une forme présentant une solubilité et une stabilité accrues en milieu aqueux, en particulier à pH neutre ou basique. The object of the present invention is thus to provide an antibiotic, in particular an antibiotic of the macrolide family, more particularly erythromycin, in a form having increased solubility and stability in an aqueous medium, in particular at neutral or basic pH. .
La présente invention concerne donc un complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction, caractérisé en ce que le taux de solubilisation de l'antibiotique contenu dans une solution à log/1 dans l'eau, mesuré à température ambiante après entre 5 et 120 minutes d'agitation, est supérieure à 20% à un pH de 9, avantageusement supérieure à 40 % à un pH de 9, de façon avantageuse supérieure à 60% à un pH de 9, de façon plus avantageuse supérieure à 80% à un pH de 9 et de façon encore plus avantageuse égale à 100 % à un pH de 9. The present invention thus relates to a complex comprising an antibiotic, a cyclodextrin and an interaction agent, characterized in that the degree of solubilization of the antibiotic contained in a log / 1 solution in water, measured at room temperature after between 5 and 120 minutes of stirring, is greater than 20% at a pH of 9, advantageously greater than 40% at a pH of 9, advantageously greater than 60% at a pH of 9, more preferably greater than 80% at a pH of 9 and even more advantageously at 100% at a pH of 9.
Avantageusement, l'antibiotique est choisi dans le groupe des macrolides, plus particulièrement dans le groupe comprenant l'érythromycine et ses dérivés et plus particulièrement encore il s'agit de l'érythromycine. Advantageously, the antibiotic is selected from the group of macrolides, more particularly from the group comprising erythromycin and its derivatives and more particularly it is erythromycin.
Le fait d'assurer une solubilité particulièrement accrue est un avantage indéniable de la présente invention. A titre indicatif, le taux de solubilisation de l'érythromycine seule mesuré dans les mêmes conditions est de l'ordre de 6,5%. La présente invention permet donc de multiplier la solubilité de cette molécule par un facteur d'au moins 3, voire 6 et voire même encore 15. Ensuring particularly increased solubility is an undeniable advantage of the present invention. As a guide, the solubilization rate of erythromycin alone measured under the same conditions is of the order of 6.5%. The present invention thus makes it possible to multiply the solubility of this molecule by a factor of at least 3, even 6 and even even 15.
Par agent d'interaction , on entend au sens de la présente invention tout agent organique ou minéral améliorant les propriétés physicochimiques, en particulier les propriétés de solubilisation en milieu aqueux, du complexe antibiotique/cyclodextrine par interactions sans liaisons covalentes avec l'antibiotique inclus dans la cyclodextrine ou directement avec le complexe antibiotique/cyclodextrine. Avantageusement l'agent d'interaction avec le complexe est un tensioactif par exemple le lauryle sulfate de sodium ou Tween, un acide ou une base. Avantageusement, il s'agit d'un acide ou d'une base. For the purposes of the present invention, the term "interaction agent" means any organic or inorganic agent improving the physicochemical properties, in particular the solubilization properties in aqueous medium, of the antibiotic / cyclodextrin complex by interactions without covalent bonds with the antibiotic included in the present invention. cyclodextrin or directly with the antibiotic / cyclodextrin complex. Advantageously, the agent for interaction with the complex is a surfactant, for example sodium lauryl sulphate or Tween, an acid or a base. Advantageously, it is an acid or a base.
De façon avantageuse, l'agent d'interaction avec le complexe est choisi parmi un acide aminé, un acide carboxylique, un acétate, un carboxylate, une amine ou l'ammoniaque. De façon encore plus avantageuse, il est choisit parmi l'acide acétique, l'acide tartarique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide fumarique, la L-Lysine, la L-valine, la L-iso-leucine, la Larginine ou l'ammoniaque. Avantageusement, il s'agit d'un acide aminé, de façon avantageuse d'un acide aminé basique. L'arginine est particulièrement préférée, avantageusement sous sa forme L. Avantageusement la cyclodextrine est choisie dans le groupe constitué par les cyclodextrines, les cyclodextrines modifiées et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la (3-cyclodextrine, de la méthyle-(3-cyclodextrine, de la y-cyclodextrine ou de l'hydroxypropyl13-cyclodextrine. Avantageusement, il s'agit de la (3-cyclodextrine. Advantageously, the interaction agent with the complex is chosen from an amino acid, a carboxylic acid, an acetate, a carboxylate, an amine or ammonia. Even more advantageously, it is chosen from acetic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, malic acid, lactic acid, maleic acid and fumaric acid. L-Lysine, L-valine, L-iso-leucine, Larginine or ammonia. Advantageously, it is an amino acid, advantageously a basic amino acid. Arginine is particularly preferred, advantageously in its L form. Advantageously, the cyclodextrin is chosen from the group consisting of cyclodextrins, modified cyclodextrins and their mixture. Advantageously, it is (3-cyclodextrin, methyl- (3-cyclodextrin, γ-cyclodextrin or hydroxypropyl-13-cyclodextrin.) Advantageously, it is (3-cyclodextrin.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par taux de solubilisation le pourcentage d'antibiotique solubilisé après un temps donné d'agitation à température ambiante d'un mélange d'eau et d'antibiotique. On utilisera usuellement pour mesurer ce taux un mélange à 10g/1 d'antibiotique dans l'eau. Cette solubilisation peut être mesurée par un test de solubilisation tel qu'indiqué ci-dessous pour l'Erythromycine. In the context of the present invention, the term solubilization rate is the percentage of antibiotic solubilized after a given time of stirring at room temperature of a mixture of water and antibiotic. This ratio is usually used to measure a mixture of 10 g / l of antibiotic in water. This solubilization can be measured by a solubilization test as indicated below for Erythromycin.
TEST DE SOLUBILISATION DE L'ERYTHROMYCINE Protocole opératoire: Le dosage de l'Erythromycine dans les solutions de dissolution est réalisé par HPLC: Appareillage utilisé : Système HPLC WATERS: - Module de séparation 2695, Détecteur UV 2487. ERYTHROMYCIN SOLUBILIZATION TEST Operating Procedure: The determination of Erythromycin in dissolution solutions is carried out by HPLC: Apparatus used: WATERS HPLC System: - 2695 Separation Module, 2487 UV Detector.
Conditions chromatographiques: Colonne: PLRP-S 8 m 1000A 250x4, 6mm Phase mobile: Voie A ml tert-butanol, 400 ml Eau, ml Acétonitrile, 50 ml tampon K2HPO4 3.5 g%ml à pH=9.0, Qsp 1000 ml. Chromatographic conditions: Column: PLRP-S 8m 1000A 250x4, 6mm Mobile phase: Lane A ml tert-butanol, 400 ml Water, ml Acetonitrile, 50 ml buffer K2HPO4 3.5 g% ml at pH = 9.0, Qsp 1000 ml.
Débit: 1 ml / min Longueur d'onde détecteur: 215 nm Sensibilité du détecteur: 2 AUFS Volume injecté : 40 l Température du four: 60 C Temps d'analyse: 40 minutes Préparation des solutions témoins: Solution témoin: SM: Introduire 250 mg d'Erythromycine témoin dans une fiole de 10 ml. Ultrasons puis compléter au volume avec du méthanol. Flow rate: 1 ml / min Detector wavelength: 215 nm Detector sensitivity: 2 AUFS Injected volume: 40 l Oven temperature: 60 C Analysis time: 40 minutes Preparation of control solutions: Control solution: SM: Introduce 250 mg of Erythromycin control in a 10 ml vial. Ultrasound then make up to volume with methanol.
Gamme: Ti: Dilution au 1/50ème de SM dans MeOH / H2O (25/75) T2: Dilution au 1/20ème de SM dans MeOH / H2O (25/75) T3: Dilution au 1/10ème de SM dans MeOH / H2O (25/75) T4: Dilution au 1/5ème de SM dans MeOH / H2O (25/75) Conditions opératoires des Essais solubilité à 10 g/L: Réalisation de l'essai: 8 Conditions opératoires: Dans un erlen-meyer de 100 ml, introduire une prise d'essai équivalente à 500 mg d'Erythromycine. Ajouter 50 ml d'eau. Mettre sous agitation magnétique à 400 tours par minutes ou position 4. pH de la solution: environ 9. Effectuer un prélèvement de 2 ml sous agitation magnétique à 15 minutes. Filtrer le prélèvement sur filtre polypropylène 0,45 m Gelman GHP Acrodisc. La solution doit être limpide. Diluer le prélèvement au 1/sème dans une phase MeOH / H2O (25/75) . Range: Ti: 1 / 50th dilution of MS in MeOH / H2O (25/75) T2: 1 / 20th dilution of MS in MeOH / H2O (25/75) T3: 1 / 10th dilution of MS in MeOH / H2O (25/75) T4: 1 / 5th dilution of MS in MeOH / H2O (25/75) Operating conditions of the solubility tests at 10 g / L: Conduct of the test: 8 Operating conditions: In an Erlenmeyer flask of 100 ml, introduce a test portion equivalent to 500 mg of Erythromycin. Add 50 ml of water. Magnetic stirring at 400 revolutions per minute or position 4. pH of the solution: approximately 9. Take a sample of 2 ml with magnetic stirring at 15 minutes. Filter the sample on polypropylene filter 0,45 m Gelman GHP Acrodisc. The solution must be clear. Dilute the sample at 1 / sem in a MeOH / H2O phase (25/75).
Méthodologie, expression des résultats: Injecter 40 l de chaque solution témoin. Methodology, expression of results: Inject 40 l of each control solution.
Effectuer une régression linéaire des surfaces des pics d'Erythromycine par rapport aux concentrations. Le coefficient de corrélation doit être supérieur à 0,995. Perform a linear regression of the areas of the Erythromycin peaks relative to the concentrations. The correlation coefficient must be greater than 0.995.
Injecter 40 l des solutions à examiner. Inject 40 l of the solutions to be examined.
Mesurer l'aire du pic d'érythromycine dans chaque solution à examiner. Measure the peak area of erythromycin in each solution to be examined.
En déduire la concentration X en gg/ml d'après la droite de régression des témoins. Deduce the concentration X in gg / ml according to the regression line of the controls.
Calculer la concentration en g par ml d'Erythromycine solubilisée en multipliant par l'inverse de la dilution réalisée (i.e. : 5). Calculate the concentration in g per ml of solubilized Erythromycin by multiplying by the reciprocal of the dilution achieved (i.e., 5).
Le taux de solubilité de l'érythromycine est calculé en divisant la concentration d'érythromycine solubilisée par la concentration d'érythromycine totale de la solution de départ. The solubility rate of erythromycin is calculated by dividing the concentration of erythromycin solubilized by the total erythromycin concentration of the starting solution.
Les complexes d'antibiotique, cyclodextrine et agent d'interaction selon la présente invention sont susceptibles d'être obtenus par des procédés tels que décrits ci-après. The antibiotic, cyclodextrin and interaction agent complexes according to the present invention are obtainable by methods as described below.
Un procédé de préparation d'un complexe selon la présente invention comprend les étapes successives suivantes: a) mise en contact d'un antibiotique avec une cyclodextrine, b) mise en oeuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion et d'un agent d'interaction, c) récupération du complexe antibiotique/cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé. A process for the preparation of a complex according to the present invention comprises the following successive steps: a) contacting an antibiotic with a cyclodextrin, b) carrying out a molecular diffusion step by contacting, in the static, a dense fluid under pressure with the mixture obtained in step (a) in the presence of one or more diffusion agents and an interaction agent, c) recovery of the antibiotic complex / cyclodextrin / agent d interaction thus formed.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'étape (c) est suivie par une étape (d) de séchage du complexe, avantageusement entre 60 C et 80 C, avantageusement à 60 C et de façon avantageuse pendant une nuit. In an advantageous embodiment, step (c) is followed by a step (d) of drying the complex, advantageously between 60 ° C. and 80 ° C., advantageously at 60 ° C. and advantageously overnight.
L'étape (b) de diffusion moléculaire en mode statique appelée étape de maturation, consiste essentiellement en une phase de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression, et notamment supercritique permettant d'inclure l'antibiotique dans les cyclodextrines. L'objectif recherché au cours de cette phase de diffusion est de former des complexes d'inclusion entre l'antibiotique, la cyclodextrine et l'agent d'interaction. The static mode molecular diffusion step (b), called the maturation step, consists essentially of a molecular diffusion phase in a dense medium under pressure, and in particular a supercritical phase making it possible to include the antibiotic in the cyclodextrins. The objective sought during this diffusion phase is to form inclusion complexes between the antibiotic, the cyclodextrin and the interaction agent.
Le complexe ainsi formé associe de manière non-covalente antibiotique, cyclodextrine et agent d'interaction. The complex thus formed non-covalently associates antibiotic, cyclodextrin and interaction agent.
L'agent d'interaction interagit selon deux hypothèses plausibles: interactions fortes avec l'antibiotique inclus dans la cyclodextrine et/ou interactions fortes avec le complexe formé. The interaction agent interacts according to two plausible hypotheses: strong interactions with the antibiotic included in the cyclodextrin and / or strong interactions with the complex formed.
La présence de cet agent d'interaction permet d'améliorer principalement les propriétés de dissolution du complexe dans les liquides biologiques, et notamment l'eau et éventuellement d'augmenter le taux d'inclusion de l'antibiotique dans la cyclodextrine. The presence of this interaction agent makes it possible mainly to improve the dissolution properties of the complex in the biological fluids, and in particular the water, and possibly to increase the inclusion rate of the antibiotic in the cyclodextrin.
L'amélioration des propriétés physico-chimiques, notamment en terme de dissolution du système formé peut avoir pour origine - Une interaction non covalente de l'agent 25 d'interaction avec l'antibiotique, la cyclodextrine ou les deux (complexation, salification.. .). The improvement of the physicochemical properties, especially in terms of the dissolution of the system formed may originate from a non-covalent interaction of the interaction agent with the antibiotic, the cyclodextrin or both (complexation, salification, etc.). .).
- Une variation locale du pH du milieu de dissolution - L'obtention d'un système présentant un eutectique - Une modification de l'interface entre le système et son milieu de dissolution (effet surfactant, changement granulométrie). - A local variation of the pH of the dissolution medium - The obtaining of a system presenting a eutectic - A modification of the interface between the system and its dissolution medium (surfactant effect, change granulometry).
Par fluide dense sous pression , on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température ou une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du CO2 pur ou en mélange avec un solvant organique classiquement utilisé par l'homme du métier. For the purposes of the present invention, the term "dense fluid under pressure" means any fluid used at a temperature or a pressure greater than their critical value. Advantageously, it is pure CO2 or in mixture with an organic solvent conventionally used by those skilled in the art.
Par agent de diffusion , on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction de l'antibiotique avec la cyclodextrine. By diffusion agent is meant in the sense of the present invention any solvent promoting interaction of the antibiotic with the cyclodextrin.
Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau. Advantageously, this diffusion agent is chosen from the group consisting of alcohols, ketones, ethers, esters and water with or without surfactant and their mixtures. Even more advantageously, it is water.
Par mode statique on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous les réactifs sont mis simultanément en présence et où on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans l'étape (b) de la présente invention, on met dans un autoclave les substances du complexe, de l'eau et du CO2 supercritique et on laisse réagir, avantageusement pendant plusieurs heures. La masse de produit n'évolue pas durant la réaction. A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la réaction ou de la production. Souvent dans le cadre d'un mode dynamique, il y a circulation d'un fluide. La masse de produit évolue durant la production. By static mode is meant in the sense of the present invention a reaction or a process in which all the reagents are simultaneously brought into contact and where the reaction is allowed to proceed. For example, in step (b) of the present invention, the complex substances, water and supercritical CO2 are autoclaved and allowed to react, advantageously for several hours. The mass of product does not change during the reaction. Conversely, in dynamic mode, the reagents are provided as the reaction or production progresses. Often in the context of a dynamic mode, there is circulation of a fluid. The mass of product evolves during production.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation. Advantageously, the molecular diffusion step (b) of the process according to the present invention is carried out with stirring.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, lors de l'étape (a) l'antibiotique et la cyclodextrine sont introduits sous forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel lors de l'étape (b) est injecté le fluide dense sous pression, l'agent d'interaction et l'agent de diffusion dans des proportions judicieusement choisies. Avantageusement dans le cas de l'érythromycine, elle est introduite sous forme solide ou sous forme de suspension lors de l'étape (a) du procédé selon la présente invention. Les conditions de pression et de température ainsi que la durée du traitement sont définies, par toute méthode appropriée. In a particular embodiment of the invention, during step (a), the antibiotic and the cyclodextrin are introduced in solid or liquid form in a container in which during step (b) the dense fluid is injected. under pressure, the interaction agent and the diffusion agent in carefully chosen proportions. Advantageously, in the case of erythromycin, it is introduced in solid form or in the form of a suspension during step (a) of the process according to the present invention. The conditions of pressure and temperature as well as the duration of the treatment are defined by any appropriate method.
Le ratio molaire antibiotique/cyclodextrine/agent d'interaction pourra être choisi de manière à assurer la meilleure inclusion de l'antibiotique au sein des cyclodextrines. Ainsi avantageusement le ratio molaire antibiotique/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3. De même avantageusement le ratio molaire antibiotique/agent d'interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3. The antibiotic / cyclodextrin / interaction agent molar ratio may be chosen so as to ensure the best inclusion of the antibiotic within the cyclodextrins. Thus advantageously the antibiotic / cyclodextrin molar ratio is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/2 and 1/3. Likewise advantageously the antibiotic / interaction agent molar ratio is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/1 and 1/3.
L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en masse par rapport à la masse totale du mélange, de préférence entre 10 et 25% en masse par rapport à la masse totale du mélange, avantageusement entre 15 et 20% en masse par rapport à la masse totale du mélange, de façon avantageuse 20% en masse par rapport à la masse totale du mélange. The diffusion agent may be added continuously or discontinuously in an amount of between 1 and 50% by weight relative to the total mass of the mixture, preferably between 10 and 25% by weight relative to the total mass of the mixture. , advantageously between 15 and 20% by weight relative to the total mass of the mixture, advantageously 20% by weight relative to the total mass of the mixture.
Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée. The time required for the molecular diffusion of step (b) is determined by any suitable method.
Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure entre environ 1 et 16 heures, avantageusement 2 heures. This step (b) can be repeated as many times as desired to obtain a satisfactory dissolution rate. Advantageously, step (b) lasts between about 1 and 16 hours, advantageously 2 hours.
Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 0,5 MPa et 50 MPa, avantageusement 15 Mpa, et la température entre 0 et 200 C, avantageusement 60 C. The pressure and temperature conditions of step (b) are chosen so as to promote molecular diffusion. Advantageously, the pressure of the supercritical fluid is between 0.5 MPa and 50 MPa, advantageously 15 MPa, and the temperature between 0 and 200 C, preferably 60 C.
Avantageusement l'étape (b) du procédé est mise en oeuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave. Advantageously, step (b) of the process is carried out in a closed reactor, in particular an autoclave.
Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en continu. De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en batch. The process can be carried out batchwise or continuously. Advantageously, the process according to the present invention is carried out batchwise.
Avantageusement, l'étape (b) du procédé est mis en oeuvre dans un réacteur fermé éventuellement agité, alimenté par le fluide dense et la solution d'antibiotique et le cas échant, en continu. Advantageously, step (b) of the process is carried out in a closed reactor optionally stirred, fed with the dense fluid and the antibiotic solution and, if necessary, continuously.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, l'étape (a) du procédé selon la présente invention comprend les étapes suivantes: al) mise en solution dans un solvant organique d'un antibiotique et d'une cyclodextrine, a2) mise en contact de façon continue de la solution obtenue à l'étape (al) avec un fluide dense sous pression de manière à coprécipiter l'antibiotique et la cyclodextrine, a3) lavage du complexe formé à l'étape (a2) par 20 le fluide dense sous pression. In a particular embodiment of the invention, step (a) of the process according to the present invention comprises the following steps: (a) dissolving an antibiotic and a cyclodextrin in an organic solvent; in continuous contact with the solution obtained in step (a1) with a dense fluid under pressure so as to coprecipitate the antibiotic and the cyclodextrin, a3) washing the complex formed in step (a2) with the fluid dense under pressure.
De façon avantageuse, le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant les alcools, en particulier le méthanol ou le butanol, les cétones, en particulier l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohéxanone ou la N-méthylpyrrolidone, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxide (DMSO) et leur mélange. Avantageusement il s'agit de l'éthanol ou du diméthylsulfoxyde. Advantageously, the organic solvent is chosen from the group comprising alcohols, in particular methanol or butanol, and ketones, in particular acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone or N-methylpyrrolidone, acetic acid, and the like. ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO) and mixtures thereof. Advantageously, it is ethanol or dimethylsulfoxide.
Dans cette variante, la coprécipitation de l'antibiotique avec la cyclodextrine avant l'étape de maturation (b) permet une meilleure inclusion finale de l'antibiotique au sein de la cyclodextrine. Ceci a pour conséquence, qu'au final le taux de solubilisation de l'antibiotique est supérieur. In this variant, the coprecipitation of the antibiotic with the cyclodextrin before the maturation step (b) allows a better final inclusion of the antibiotic within the cyclodextrin. This has the consequence that in the end the solubilization rate of the antibiotic is higher.
Avantageusement la température de l'étape (a2) est compris entre 0 et 120 C, avantageusement, elle est de 40 C, et la pression est comprise entre 10 et 40 MPa, avantageusement elle est de 20 MPa. Advantageously, the temperature of step (a2) is between 0 and 120 C, advantageously, it is 40 C, and the pressure is between 10 and 40 MPa, advantageously it is 20 MPa.
Avantageusement l'étape (a3) dure entre 1 et 5 heures, avantageusement 2 heures. Advantageously, step (a3) lasts between 1 and 5 hours, advantageously 2 hours.
La présente invention concerne en outre une formulation aqueuse adaptée à un usage local ou topique comprenant un complexe selon la présente invention et éventuellement un excipient pharmaceutiquement acceptable, avantageusement sous forme de lotions ou de gels. Avantageusement cette formulation aqueuse ne contient pas d'alcool. The present invention further relates to an aqueous formulation adapted for topical or local use comprising a complex according to the present invention and optionally a pharmaceutically acceptable excipient, advantageously in the form of lotions or gels. Advantageously, this aqueous formulation does not contain alcohol.
La présente invention concerne de plus une formulation adaptée à un usage topique et destinée à une reconstitution extemporanée par ajout d'eau, avantageusement sans alcool, comprenant le complexe selon la présente invention sous forme pulvérulente, éventuellement associée à un excipient pharmaceutiquement acceptable. The present invention further relates to a formulation adapted for topical use and intended for extemporaneous reconstitution by adding water, preferably without alcohol, comprising the complex according to the present invention in pulverulent form, optionally combined with a pharmaceutically acceptable excipient.
2876914 16 Enfin, la présente invention concerne un complexe selon la présente invention ou une formulation selon la présente invention en tant que médicament, avantageusement destiné au traitement de l'acné. Finally, the present invention relates to a complex according to the present invention or a formulation according to the present invention as a medicament, advantageously intended for the treatment of acne.
En effet, les complexes antibiotiques, cyclodextrine, agent d'interaction selon la présente invention peuvent servir à la fabrication de lotions aqueuses ou de formulation aqueuses adaptées à un usage local topique sur peau acnéique par exemple. Comme indiqué précédemment, l'antibiotique peut être l'érythromycine et l'utilisation de complexes selon la présente invention permet de solubiliser une grande partie, voire la totalité de l'érythromycine mise en oeuvre, ceci dans le cas d'une solution aqueuse comprenant 10 g/1 d' érythromycine et à un pH de l'ordre de 9. Ainsi en comparaison avec l'érythromycine seule dont la solubilité dans les mêmes conditions est de l'ordre de 6%, les complexes selon la présente invention présentent-ils un avantage crucial. En outre, il n'est pas nécessaire de réaliser une solubilisation à l'alcool et ce dernier n'est ainsi pas présent dans les formulations finales. En effet comme indiqué dans la partie introductive de la présente demande, la mise en oeuvre d'alcool dans une formulation topique pour un usage anti-acnéique sur une peau déjà érodée est déconseillée. Ainsi, dans le cadre de la présente invention, la mise en oeuvre des complexes cyclodextrine, érythromycine, arginine selon la présente invention permet une solubilisation importante de cet antibiotique sans aucun recours à un autre solvant que l'eau. Les formulations aqueuses ainsi obtenues sont donc exemptes d'effets secondaires tel qu'irritation ou rougeurs. Indeed, the antibiotic complexes, cyclodextrin, interaction agent according to the present invention can be used for the manufacture of aqueous lotions or aqueous formulation adapted for topical local use on acne skin, for example. As indicated above, the antibiotic may be erythromycin and the use of complexes according to the present invention makes it possible to solubilize a large part, indeed the totality of the erythromycin used, in the case of an aqueous solution comprising 10 g / l of erythromycin and at a pH of the order of 9. Thus, in comparison with erythromycin alone, the solubility of which under the same conditions is of the order of 6%, the complexes according to the present invention exhibit they have a crucial advantage. In addition, it is not necessary to solubilize with alcohol and the latter is thus not present in the final formulations. Indeed, as indicated in the introductory part of the present application, the use of alcohol in a topical formulation for anti-acne use on already eroded skin is discouraged. Thus, in the context of the present invention, the use of the cyclodextrin, erythromycin and arginine complexes according to the present invention makes it possible to significantly solubilize this antibiotic without resorting to any other solvent than water. The aqueous formulations thus obtained are therefore free of side effects such as irritation or redness.
Ainsi des formulations aqueuses contenant des complexes selon la présente invention peuvent être appliquées sur des zones plus sensibles que sont par exemple, le contour des yeux ou le creux sous-clavière sans craindre de réaction et d'effet secondaire du type rougeurs ou inflammation dues à l'alcool. Thus aqueous formulations containing complexes according to the present invention can be applied to more sensitive areas such as, for example, the eye contour or the subclavian hollow without fear of reaction and side effect of the type redness or inflammation due to the alcohol.
Les exemples suivants, donnés à titre indicatifs ont été réalisés avec l'érythromycine comme antibiotique du groupe des macrolides, la béta cyclodextrine a été utilisée, l'eau comme agent de diffusion et l'arginine comme agent d'interaction. The following examples given as an indication were made with erythromycin as macrolide antibiotic, beta cyclodextrin was used, water as diffusion agent and arginine as interaction agent.
EXEMPLE 1 COMPLEXE ERYTHROMYCINE/CYCLODEXTRINE/ARGININE PAR COPRECIPITATION SUIVIE DE MATURATION Une solution de 650 ml d'érythromycine et de bétacyclodextrine dans le DMSO est préparée à raison de 45,3 g/1 d'érythromycine et 140 g/1 de bétacyclodextrine. La solution est précipitée en présence de CO2 dans un autoclave de 6 litres. La température et la pression à l'intérieur de l'autoclave sont de 40 C et 20 MPa. Le débit de CO2 est de 20 kg/h et le débit de la pompe à solvant de 3,2 ml/min. Le mélange coprécipité est ensuite lavé et séché pendant 2 heures par un flux de CO2. EXAMPLE 1 ERYTHROMYCIN / CYCLODEXTRIN / ARGININE COMPLEX BY COPRECIPITATION FOLLOWED BY MATURATION A solution of 650 ml of erythromycin and betacyclodextrin in DMSO is prepared in a proportion of 45.3 g / l of erythromycin and 140 g / l of betacyclodextrin. The solution is precipitated in the presence of CO2 in a 6 liter autoclave. The temperature and pressure inside the autoclave are 40 C and 20 MPa. The CO2 flow rate is 20 kg / h and the flow rate of the solvent pump is 3.2 ml / min. The coprecipitated mixture is then washed and dried for 2 hours by a flow of CO2.
A 10 g de coprécipité ainsi obtenu est mélangé 2,04 g d'eau (20% en ratio molaire) et 0,57 g d'Arginine. Le mélange est placé dans l'autoclave de précipitation et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression de 15 MPa et une température de 60 C au sein de l'autoclave. La diffusion moléculaire est poursuivie pendant 2 heures. To 10 g of coprecipitate thus obtained is mixed 2.04 g of water (20% molar ratio) and 0.57 g of Arginine. The mixture is placed in the precipitation autoclave and the plant is inflated with supercritical CO2 so as to have a pressure of 15 MPa and a temperature of 60 ° C. in the autoclave. Molecular diffusion is continued for 2 hours.
Après détente, on effectue une mesure de solubilité comme indiqué cidessus dans le test de solubilisation de l'érythromycine . Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous. After relaxation, a solubility measurement is performed as described above in the erythromycin solubilization test. The results are collated in Table 1 below.
On obtient dans ce cas un taux de solubilisation de 100 % (voir Tableau 1) et aucune dégradation du produit. In this case, a solubilization rate of 100% is obtained (see Table 1) and no degradation of the product.
Le même procédure appliquée en mettant en oeuvre 15 % 15 d'eau en ratio molaire, c'est à dire 1,34 g permet d'obtenir un taux de solubilisation de 64 %. The same procedure applied using 15% water in molar ratio, ie 1.34 g, makes it possible to obtain a solubilization rate of 64%.
EXEMPLE 2: COMPLEXE ERYTHROMYCINE CYCLODEXTRINE ARGININE PAR MATURATION SOUS CO2 SUPER CRITIQUE SANS 20 COPRECIPITATION. EXAMPLE 2: ERYTHROMYCIN CYCLODEXTRIN ARGININE COMPLEX BY SUPER CRITICAL CO2 MATURATION WITHOUT COPRECIPITATION
4,4 g d'érythromycine, 15,2 g de béta-cyclodextrine, 1,04 g d'Arginine et 3,17 g d'eau sont introduits dans un autoclave de 0,5 litre. Le dioxyde de carbone est ensuite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 60 C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant 2 heures. La poudre ainsi collectée après détente du milieu est placée dans une étuve à 60 C durant une nuit. 4.4 g of erythromycin, 15.2 g of beta-cyclodextrin, 1.04 g of Arginine and 3.17 g of water are introduced into a 0.5 liter autoclave. The carbon dioxide is then introduced into the reactor under a pressure of 15 MPa and a temperature of 60 C. The whole is maintained under these operating conditions for 2 hours. The powder thus collected after expansion of the medium is placed in an oven at 60 C overnight.
On effectue une mesure de solubilité comme indiqué ci-dessus dans le test de solubilisation de l'érythromycine . Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous. A solubility measurement as indicated above is carried out in the erythromycin solubilization test. The results are collated in Table 1 below.
EXEMPLE 3: COMPARAISON DES TAUX DE SOLUBILISATION DE L'ERYTHROMYCINE SOUS FORME DE COMPLEXES SELON LA PRESENTE INVENTION ET DU SIMPLE MELANGE DE CYCLODEXTRINE, DE L'ERYTHROMYCINE, ET D'ARGININE, APPELE MELANGE PHYSIQUE . EXAMPLE 3 COMPARISON OF THE SOLUBILIZATION RATES OF ERYTHROMYCIN IN THE FORM OF COMPLEXES ACCORDING TO THE PRESENT INVENTION AND THE SIMPLE MIXTURE OF CYCLODEXTRIN, ERYTHROMYCIN, AND ARGININE, CALLED PHYSICAL MIXTURE.
Un tel mélange physique ne correspond en rien à des complexes. Such a physical mixture does not correspond to complexes.
Réalisation de mélange physique Le mélange physique correspond au mélange simple des constituants mais sous une forme non complexés. Il s'agit donc de reprendre les ratios molaires érythromycine, cyclodextrines et Arginine mis en oeuvre pour la fabrication des complexes, et de réaliser les essais de solubilité sur ces mélanges physiques de la façon indiqué ci-dessus dans le test de solubilisation . Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci- dessous. Realization of physical mixing The physical mixture corresponds to the simple mixture of the constituents but in a non-complexed form. It is therefore a question of resuming the erythromycin, cyclodextrin and Arginine molar ratios used for the manufacture of the complexes, and of carrying out the solubility tests on these physical mixtures in the manner indicated above in the solubilization test. The results are summarized in Table 1 below.
On peut ainsi mettre en évidence la supériorité des complexes selon la présente invention en particulier par rapport à de simples mélanges physiques (Tableau 1). It is thus possible to demonstrate the superiority of the complexes according to the present invention, in particular with respect to simple physical mixtures (Table 1).
Tableau 1: Taux de solubilisation de l'érythromycine dans le cas de complexes d'interaction érythromycine/béta-cyclodextrine/Arginine et dans le cas de mélanges physiques simples Echantillon Taux de Taux de solubilisation solubilisation après 5 min. après 120 min. de mélange (%) de mélange (%) Complexe 100 99 Erythromycine/Béta- cyclodextrine/Arginine selon l'exemple 1 (20 % d'eau dans l'étape de maturation). Table 1: Solubilization rate of erythromycin in the case of erythromycin / beta-cyclodextrin / Arginine interaction complexes and in the case of simple physical mixtures Sample solubilization rate solubilization after 5 min. after 120 min. mixture (%) of mixture (%) Complex Erythromycin / Beta- cyclodextrin / Arginine according to Example 1 (20% water in the maturation stage).
Complexe 64 Erythromycine/Béta- cyclodextrine/Arginine selon l'exemple 1 (15% d'eau dans l'étape de maturation). Complex Erythromycin / Beta-cyclodextrin / Arginine according to Example 1 (15% water in the ripening stage).
Complexe 23 27 Erythromycine/Béta- cyclodextrine/Arginine Complex 23 27 Erythromycin / Beta- cyclodextrin / Arginine
selon l'exemple 2.according to Example 2.
Mélange physique 13 11 Erythromycine/Béta- cyclodextrine/Arginine Physical mixture 13 11 Erythromycin / Beta-cyclodextrin / Arginine
selon l'exemple 3according to example 3
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