FR2869801A1 - Procede de preparation de compositions a liberation prolongee et utilisation de ces compositions pour le traitement des affections chroniques du systeme nerveux central (snc) - Google Patents
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Abstract
Description
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- 23 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de microsphères comprenant du poly(D,L-lactideco-glycolide), du poly(D,L-lactide (PLAGA ou PLA) ou leurs mélanges, solubles dans l'acétate d'éthyle, encapsulant au moins une substance active insoluble dans l'acétate d'éthyle, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: (a) préparation à température ambiante d'une phase organique comprenant: - une suspension homogène de la ou des substance(s) active(s) sous forme microparticulaire dans de l'acétate d'éthyle, - le ou les polymère(s) dissous dans cette suspension d'acétate d'éthyle, (b) émulsification de ladite phase organique par addition d'une solution aqueuse froide de surfactif, sous agitation vigoureuse avec un taux de cisaillement constant compris entre 600 s-1 et 2500 s-1, (c) extraction contrôlée de l'acétate d'éthyle de cette émulsion par addition lente et continue d'un premier volume d'eau, dans un ratio volumique émulsion/eau supérieur à 0,3, sous la même agitation vigoureuse qu'à l'étape (b), puis d'un deuxième volume d'eau dans une quantité suffisante pour extraire tout l'acétate d'éthyle, ce qui conduit à la formation des microsphères, (d) filtration sous pression du mélange obtenu en (c) et récupération des microsphères, (e) éventuellement, lyophilisation des microsphères.
- 2869801 24 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polymère a une masse molaire moyenne en poids comprise entre 55 000 g/mole et 120 000 g/mole, de préférence comprise entre 70 000 g/mole et 100 000 g/mole.3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polymère est choisi parmi les PLAGA 50/50, 65/35, 75/25, 85/15 et les PLAloo, ainsi que leurs mélanges.4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le taux de cisaillement est compris entre 900 s-1 et 1400 s-1.5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la température de la solution aqueuse de surfactif est comprise entre 0 et 10 C.6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'agitation vigoureuse est effectuée à une vitesse comprise entre 500 et 2000 tours/min.7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le ratio volumique émulsion/eau du premier volume d'eau est supérieur à 0,45.8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 30 à 7, caractérisé en ce que l'ajout du deuxième volume d'eau durant l'extraction de l'acétate d'éthyle est 2869801 25 effectuée sous agitation à une vitesse comprise entre 500 t/min et 2000 t/min.9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la taille moyenne en volume des microparticules de substance active est comprise entre 0,5 et 10 micromètres, de préférence entre 2 et 5 micromètres.10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le coefficient de variation pour le taux de charge et le rendement d'encapsulation est inférieur à 5%.11. Microsphères susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisées en ce qu'elles: comprennent un polymère poly(D,L-lactide-coglycolide)ou poly(D,L- lactide) (PLAGA ou PLA) ou leurs mélanges, solubles dans l'acétate d'éthyle et ayant une masse molaire moyenne en poids comprise entre 55 000 g/mole et 120 000 g/mole, - comprennent au moins une substance active sous forme microparticulaire, insoluble dans l'acétate d'éthyle, 25 -sont dépourvues de solvant organique chloré, -permettent la libération in vivo de la substance active sur une période d'au moins 100 jours.12. Microsphères selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une substance active permettant de traiter la spasticité.
- 2869801 26 13. Microsphères selon la revendication 12, caractérisées en ce que la substance active est choisie parmi le baclofène, le ziconotide et les agonistes alpha(2)-adrénergiques, notamment la clonidine et la tizanidine.14. Microsphères selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent une substance active choisie parmi les analgésiques, notamment locaux, les agonistes alpha(2)-adrénergiques, notamment la clonidine et la tizanidine, les opioïdes, les anticancéreux, les interleukines, les facteurs de croissance, les cytokines.15. Microsphères selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisées en ce que leur taille moyenne en volume est comprise entre 10 micromètres et 100 micromètres.16. Composition pour la libération prolongée d'au moins une substance active comprenant les microsphères selon l'une quelconque des revendications 11 à 15 dispersées de façon homogène dans une solution de polymère biocompatible capable de former un gel in situ après administration dans l'organisme.17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que les microsphères sont dispersées de façon homogène dans un gel thermosensible ayant une température de gélation comprise entre 27 et 37 C.
- 2869801 27 18. Composition selon la revendication 16 ou 17, caractérisée en ce qu'elle permet la libération in vivo de la substance active sur une période d'au moins 100 jours.19. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisée en ce que le gel est choisi parmi les gels thermosensibles, les gels cellulosiques et les gels de polysaccharides.20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que le gel thermosensible est un gel Poloxamer, de préférence un gel Poloxamer 407.21. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que le gel polysaccharide est choisi parmi les gels de chitosan.22. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 21, caractérisée en ce que le gel a une viscosité comprise entre 4 et 2000 mPa. mesurée à 37 C.23. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 22, caractérisée en ce que la concentration des microsphères dans le gel est comprise entre 10 et 500 mg/mL.24. Utilisation des microsphères selon l'une quelconque des revendications 12 et 13, ou d'une composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 23 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la 2869801 28 spasticité et apte à être administré par voie intrathécale ou épidurale.25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que la substance active encapsulée dans les microsphères est choisie parmi le baclofène, le ziconotide, et les agonistes alpha(2)-adrénergiques, notamment la clonidine et la tizanidine.26. Utilisation des microsphères selon la revendication 14, ou d'une composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 23 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la douleur chronique et apte à être administré par voie épidurale, intrathécale ou intracérébrale. 25
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