FR2849030A1 - Pure N-(2-amino-4,6-dihalo-pyrimidin-6-yl)-formamide production, for use as intermediate for nucleotide antiviral agents, from corresponding diamine, formic acid and acetic anhydride - Google Patents
Pure N-(2-amino-4,6-dihalo-pyrimidin-6-yl)-formamide production, for use as intermediate for nucleotide antiviral agents, from corresponding diamine, formic acid and acetic anhydride Download PDFInfo
- Publication number
- FR2849030A1 FR2849030A1 FR0216343A FR0216343A FR2849030A1 FR 2849030 A1 FR2849030 A1 FR 2849030A1 FR 0216343 A FR0216343 A FR 0216343A FR 0216343 A FR0216343 A FR 0216343A FR 2849030 A1 FR2849030 A1 FR 2849030A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- amino
- formic acid
- acetic anhydride
- dihalo
- pyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>
L'invention concerne un nouveau procédé de préparation des N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5yl)formamides de formule (I)
Les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides sont des intermédiaires importants pour la synthèse de dérivés nucléotidiques à activité antivirale. The N- (2-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides are important intermediates for the synthesis of nucleotide derivatives with antiviral activity.
Plusieurs procédés de préparation des N-(2-amino- 4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides ont été divulgués. Several methods of making N- (2-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides have been disclosed.
Selon le brevet US 5,583,226, ces pyrimidinylformamides sont obtenus en réalisant tout d'abord une cyclisation à partir d'un aminomalonate et de la guanidine pour former la 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidine. Puis on transforme celle-ci avec un agent chlorant en 4,6-dichloro-N'-(diméthylamino-méthylène)pyrimidine-2,5-diamine. Par réaction de cette dernière avec un acide carboxylique en solution aqueuse on obtient les pyrimidinylformamides souhaités. Pour cette préparation, trois étapes sont par conséquent nécessaires et le rendement est médiocre. According to US Patent 5,583,226, these pyrimidinylformamides are obtained by first carrying out a cyclization from an aminomalonate and guanidine to form 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidine. Then it is transformed with a chlorinating agent into 4,6-dichloro-N '- (dimethylamino-methylene) pyrimidine-2,5-diamine. By reaction of the latter with a carboxylic acid in aqueous solution, the desired pyrimidinylformamides are obtained. For this preparation, three steps are therefore necessary and the yield is poor.
Selon le procédé décrit dans le brevet US 6,271,376, on fait réagir une 2,5-diamino-4,6dihalogénopyrimidine avec l'acide formique. Mais la sélectivité de cette préparation n'est pas bonne. According to the method described in US Pat. No. 6,271,376, a 2,5-diamino-4,6dihalogenopyrimidine is reacted with formic acid. But the selectivity of this preparation is not good.
Deux isomères sont obtenus en même temps : les N- (2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides et les N-(5-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-2-yl)formamides. Des conditions particulières doivent alors être appliquées pour obtenir les isomères N-(2-amino-4,6- Two isomers are obtained at the same time: the N- (2-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides and the N- (5-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-2-yl) formamides. Special conditions must then be applied to obtain the N- (2-amino-4,6-) isomers
<Desc/Clms Page number 2><Desc / Clms Page number 2>
dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides en majorité. Ainsi selon l'exemple 2 du brevet cité, il faut ajouter de l'eau dans le milieu réactionnel puis le chauffer à 50 - 55 C et le maintenir à cette température pendant trois heures. Une distillation azéotropique avec du toluène est en plus nécessaire. dihalogénopyrimidin-5-yl) formamides in majority. Thus, according to Example 2 of the cited patent, water must be added to the reaction medium, then heated to 50 - 55 ° C. and maintained at this temperature for three hours. An azeotropic distillation with toluene is also necessary.
Il existait par conséquent un besoin d'un procédé qui ne présente pas les inconvénients des procédés antérieurs et qui permette d'obtenir les N-(2-amino-4,6- dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides simplement, sélectivement et avec une pureté excellente. There was therefore a need for a process which does not have the drawbacks of the previous processes and which makes it possible to obtain the N- (2-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides simply, selectively and with a excellent purity.
Conformément à la présente invention, on prépare les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides de formule (I)
dans laquelle X représente un atome d'halogène, en faisant réagir une 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de formule (II)
dans laquelle X a la signification précédente ou un de ses sels, avec l'acide formique, en présence d'anhydride acétique. In accordance with the present invention, the N- (2-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides of formula (I) are prepared.
in which X represents a halogen atom, by reacting a 2,5-diamino-4,6-dihalogenopyrimidine of formula (II)
in which X has the preceding meaning or one of its salts, with formic acid, in the presence of acetic anhydride.
Les dérivés N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5yl)formamides souhaités sont de cette façon obtenus simplement, très rapidement et avec une excellente pureté notamment supérieure à 99 %. The desired N- (2-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-5yl) formamide derivatives are obtained in this way simply, very quickly and with excellent purity, in particular greater than 99%.
Les 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidines de formule (II) ou leurs sels, utilisés comme composés de The 2,5-diamino-4,6-dihalogenopyrimidines of formula (II) or their salts, used as compounds of
<Desc/Clms Page number 3><Desc / Clms Page number 3>
départ sont des composés connus qui se trouvent dans le commerce ou qui se préparent selon des procédés connus tels que décrits par exemple dans le brevet US 6,271,376. Comme sels des 2,5-diamino-4,6-halogénopyrimidines, on peut notamment citer les halogénohydrates tels qu'en particulier les chlorhydrates et les bromohydrates. starting materials are known compounds which are commercially available or which are prepared according to known methods as described for example in US Patent 6,271,376. As salts of 2,5-diamino-4,6-halopyrimidines, mention may in particular be made of halohydrates such as in particular the hydrochlorides and the bromohydrates.
X dans les formules (I) et (II) représente de préférence un atome de chlore ou de brome et plus particulièrement un atome de chlore. En conséquence, le composé de départ choisi de préférence est la 2,5diamino-4,6-dichloropyrimidine. X in formulas (I) and (II) preferably represents a chlorine or bromine atom and more particularly a chlorine atom. Consequently, the starting compound preferably chosen is 2,5diamino-4,6-dichloropyrimidine.
L'acide formique utilisée est en particulier un acide au moins à 98 %. De façon préférée, il est anhydre. The formic acid used is in particular an acid at least 98%. Preferably, it is anhydrous.
La quantité d'acide formique ajoutée est au moins la quantité stoechiométrique. Généralement, on utilise de 5 volumes à 20 volumes (en litre), de préférence de 8 volumes à 15 volumes, d'acide formique par rapport au poids (en kg) de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de départ ou de son sel car l'acide formique sert aussi de solvant. Si un autre solvant est ajouté, une quantité plus faible peut être utilisée. Comme autres solvants, on peut citer l'acétonitrile et le toluène. The amount of formic acid added is at least the stoichiometric amount. Generally, 5 volumes to 20 volumes are used (in liters), preferably 8 volumes to 15 volumes, of formic acid relative to the weight (in kg) of 2,5-diamino-4,6-dihalopyrimidine starting material or its salt because formic acid also serves as a solvent. If another solvent is added, a lower amount can be used. As other solvents, mention may be made of acetonitrile and toluene.
On a trouvé que la présence d'anhydride acétique dans le milieu permet d'obtenir le dérivé N-(2-amino- 4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide et non le dérivé N-(5-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-2-yl)formamide. La réaction est de plus très rapide. It has been found that the presence of acetic anhydride in the medium makes it possible to obtain the N- (2-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamide derivative and not the N- (5-amino-4, 6-dihalogénopyrimidin-2-yl) formamide. The reaction is also very rapid.
Une quantité d'anhydride acétique supérieure ou égale à 0,80 mole par mole de 2,5-diamino-4,6dihalogénopyrimidine ou de son sel peut être utilisée. An amount of acetic anhydride greater than or equal to 0.80 moles per mole of 2,5-diamino-4,6dihalogénopyrimidine or its salt can be used.
Généralement, on utilise de 1 mole à 2 mole d'anhydride acétique et de préférence de 1 mole à 1,5 mole par mole de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou de son sel. Generally, 1 mole to 2 mole of acetic anhydride is used and preferably 1 mole to 1.5 mole per mole of 2,5-diamino-4,6-dihalo-pyrimidine or its salt.
<Desc/Clms Page number 4> <Desc / Clms Page number 4>
La réaction est de préférence effectuée à une température de 0 à 20 C et en particulier de 5 à 15 C, plus particulièrement à une température de 5 à 10 C. The reaction is preferably carried out at a temperature of 0 to 20 C and in particular of 5 to 15 C, more particularly at a temperature of 5 to 10 C.
La transformation s'effectue en un temps très court, qui dépend de la température. En général, le N- (2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide est obtenu en quelques minutes. The transformation takes place in a very short time, which depends on the temperature. In general, N- (2-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamide is obtained in a few minutes.
La mise en oeuvre du procédé est généralement réalisée en mélangeant la 2,5-diamino-4,6dihalogénopyrimidine ou son sel avec l'acide formique puis l'anhydride acétique est ajouté, de préférence rapidement dans le milieu. The implementation of the process is generally carried out by mixing 2,5-diamino-4,6dihalopyrimidine or its salt with formic acid and then acetic anhydride is added, preferably rapidly to the medium.
Le N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide précipite. On l'isole alors facilement par des moyens classiques tels que par exemple par filtration. N- (2-amino-4,6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamide precipitates. It is then easily isolated by conventional means such as for example by filtration.
La pureté du produit déterminée par chromatographie liquide haute performance (HPLC) est excellente, souvent supérieure à 99 %. The purity of the product determined by high performance liquid chromatography (HPLC) is excellent, often greater than 99%.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The examples which follow illustrate the invention without however limiting it.
Exemple. 1 : Préparation du N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide (FADCP). Example. 1: Preparation of N- (2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl) formamide (FADCP).
Dans un tricol agité et refroidi par un bain de glace, on introduit 40 ml d'acide formique anhydre (1 mol) et 3,8 g de 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine (0,0212 mol). La température du milieu réactionnel est de 5 à 10 C. 40 ml of anhydrous formic acid (1 mol) and 3.8 g of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine (0.0212 mol) are introduced into a stirred three-necked flask cooled by an ice bath. The temperature of the reaction medium is 5 to 10 C.
On ajoute ensuite, rapidement en environ 5 min, 3,42 g (0,033 mol, 1,5 éq) d'anhydride acétique en maintenant la température du milieu réactionnel entre 5 et 10 C. Après quelques minutes, un produit jaune pâle précipite. On continue à agiter le milieu à cette température pendant trente minutes. Then added rapidly in about 5 min, 3.42 g (0.033 mol, 1.5 eq) of acetic anhydride while maintaining the temperature of the reaction medium between 5 and 10 C. After a few minutes, a pale yellow product precipitates. The medium is further stirred at this temperature for thirty minutes.
<Desc/Clms Page number 5> <Desc / Clms Page number 5>
On effectue une analyse du milieu réactionnel par HPLC. On trouve qu'il est constitué par 92 % de FADCP et 5 % du composé de départ diformylé. La 2,5-diamino-4,6dichloropyrimidine a été complètement transformée. An analysis of the reaction medium is carried out by HPLC. It is found to be 92% FADCP and 5% of the diformylated starting compound. 2,5-diamino-4,6dichloropyrimidine was completely transformed.
On isole le FADCP par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide à 60 C. The FADCP is isolated by filtration, washed with water and dried under vacuum at 60 C.
On obtient ainsi 3 g de FADCP sous forme d'une poudre blanche (rendement 68 %). Sa pureté déterminée par HPLC est de 99,2 %. 3 g of FADCP are thus obtained in the form of a white powder (yield 68%). Its purity determined by HPLC is 99.2%.
Exemple comparatif 1 Préparation sans anhydride acétique. Comparative Example 1 Preparation without acetic anhydride.
Dans un tricol agité, on introduit 40 ml d'acide formique anhydre (1 mol) et 3,8 g (0,0212 mol) de 2,5diamino-4,6-dichloropyrimidine. La réaction est très lente. On agite le mélange 16 heures à 20 C. On ajoute ensuite 35 ml de toluène et on refroidit le milieu à 0 - 5 C. Le solide obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide à 60 C. 40 ml of anhydrous formic acid (1 mol) and 3.8 g (0.0212 mol) of 2,5diamino-4,6-dichloropyrimidine are introduced into a stirred three-necked flask. The reaction is very slow. The mixture is stirred for 16 hours at 20 C. Then 35 ml of toluene is added and the medium is cooled to 0-5 C. The solid obtained is separated by filtration, washed with water and dried under vacuum at 60 C.
On obtient 2,5 g d'un composé (rendement environ 60 %) identifié par RMNIH comme étant le N-(5-amino-4,6dichloropyrimidin-2-yl)formamide. 2.5 g of a compound are obtained (yield about 60%) identified by NMRNI as N- (5-amino-4,6dichloropyrimidin-2-yl) formamide.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0216343A FR2849030A1 (en) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Pure N-(2-amino-4,6-dihalo-pyrimidin-6-yl)-formamide production, for use as intermediate for nucleotide antiviral agents, from corresponding diamine, formic acid and acetic anhydride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0216343A FR2849030A1 (en) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Pure N-(2-amino-4,6-dihalo-pyrimidin-6-yl)-formamide production, for use as intermediate for nucleotide antiviral agents, from corresponding diamine, formic acid and acetic anhydride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2849030A1 true FR2849030A1 (en) | 2004-06-25 |
Family
ID=32406280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0216343A Pending FR2849030A1 (en) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Pure N-(2-amino-4,6-dihalo-pyrimidin-6-yl)-formamide production, for use as intermediate for nucleotide antiviral agents, from corresponding diamine, formic acid and acetic anhydride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2849030A1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583226A (en) * | 1994-04-27 | 1996-12-10 | Lonza Ag | 4,6-dichloropyrimidine and related compounds |
| WO1999019327A1 (en) * | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Glaxo Group Limited | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| US6271376B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-08-07 | Lonza Ag | Process for the preparation of N-(amino-4,6-dihalo-pyrimidine) formamides |
-
2002
- 2002-12-20 FR FR0216343A patent/FR2849030A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583226A (en) * | 1994-04-27 | 1996-12-10 | Lonza Ag | 4,6-dichloropyrimidine and related compounds |
| WO1999019327A1 (en) * | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Glaxo Group Limited | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| US6271376B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-08-07 | Lonza Ag | Process for the preparation of N-(amino-4,6-dihalo-pyrimidine) formamides |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0566468B1 (en) | Process for the preparation of a biphenyl derivative | |
| JPH0529216B2 (en) | ||
| JPH11511441A (en) | Method for producing quinazoline derivative | |
| CA2006464C (en) | Process for the preparation of phenyl-1 diethylaminocarbonyl-1 phtaliminomethyl-2 cyclopropane 2 | |
| EP0021940B1 (en) | Amino derivatives of benzothiazole, process for their preparation and their use in therapy | |
| JPH02180873A (en) | Preparation of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine | |
| FR2789387A1 (en) | NEW PROCESS FOR PREPARATION OF PESTICIDE INTERMEDIARIES | |
| EP0086678B1 (en) | Process for the preparation of 2-acyl-1,3,4,6,7,11b-2h-hexahydro-4-pyrazino(2,1-a)isoquinolinones and intermediates | |
| EP0947499B1 (en) | Process for the preparation of racemic sertraline | |
| CH479552A (en) | Process for the preparation of ketimines | |
| WO2005037777A1 (en) | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate therefor | |
| FR2849030A1 (en) | Pure N-(2-amino-4,6-dihalo-pyrimidin-6-yl)-formamide production, for use as intermediate for nucleotide antiviral agents, from corresponding diamine, formic acid and acetic anhydride | |
| EP1140785B1 (en) | Method for preparing polyhalogenated paratrifluoromethylanilines | |
| EP0713865B1 (en) | 2-Aminobenzenesulphonic acid and 2-aminobenzenesulphonyl chloride derivatives, their preparation and their use as synthetic intermediates | |
| US20060178511A1 (en) | Process for the synthesis of high purity3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine | |
| US7763750B2 (en) | Process for producing 2-halogenobenzamide compound | |
| FR2485534A1 (en) | 6-HYDRAZONO-PYRIDO (2,1-B) QUINAZOLINE-11-ONES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| JP2002512218A (en) | Method for producing pesticide intermediate | |
| FR2853901A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF HEXAHYDROPYRIDAZINE-3-CARBOXYLIC ACID | |
| FR2701259A1 (en) | Process for the preparation of agricultural fungicidal phenylbenzamide derivatives | |
| FR2574792A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE DERIVATIVES | |
| EP0926127B1 (en) | Process for the preparation of acyclic alpha,beta-dicarbonyl compounds | |
| FR2705345A1 (en) | Process for the synthesis of 1-alkyl-3-hydroxy-5-halogeno-1,2,4-triazoles and novel hydrazine derivatives | |
| JPH05331140A (en) | Production of 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one | |
| FR2623192A1 (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |