FR2838356A1

FR2838356A1 - Production of a suspension comprises dissolving a substance in a compressed fluid and expanding the solution through a nozzle supplied with a liquid

Info

Publication number: FR2838356A1
Application number: FR0204673A
Authority: FR
Inventors: Michel Perrut; Jennifer Jung; Fabrice Leboeuf
Original assignee: Separex SA
Current assignee: Stanipharm
Priority date: 2002-04-15
Filing date: 2002-04-15
Publication date: 2003-10-17
Anticipated expiration: 2022-04-15
Also published as: WO2003086610A2; AU2003262134A1; FR2838356B1; WO2003086610A3

Abstract

Production of a suspension comprises dissolving a substance (I) in a compressed fluid and expanding the solution through a nozzle supplied with a liquid in which (I) is insoluble, thus forming a suspension of (I) in the liquid. An Independent claim is also included for a suspension of submicron particles produced as above.

Description

une pièce de jonction (3) est munie d'un dispositif de marquage (1 1).a connecting piece (3) is provided with a marking device (1 1).

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La présente invention concerne un procédé dTobtention d'une suspension de particules solides de produits, purs ou en mélange. On sait que de nombreuses industries utilisent des solides s sous forme pulvérulente ou sous forme de suspension dans un liquide, et ces poudres se présentent soit sous forme de particules simples constituées uniquement d'un seul composant, soit sous forme de particules complexes constituées soit d'un principe actif dispersé au sein d'un revêtement adapté, soit d'un c_ur en une certaine matière et d'un revêtement en une The present invention relates to a process for obtaining a suspension of solid particles of products, pure or in mixture. It is known that many industries use solids in powder form or in the form of a suspension in a liquid, and these powders are present either in the form of simple particles consisting of only one component, or in the form of complex particles consisting of '' an active ingredient dispersed within a suitable coating, i.e. a core in a certain material and a coating in a

autre matière.other matter.

L'industrie pharmaceutique, mais également l'industrie des cosmétiques et l'agrochimie, requièrent de nouvelles formulations afin d' améliorer l' efficacité de certaines molécules d'intérét thérapeutique, dermatologique ou phytosanitaire. Ainsi, on cherche les moyens d' augmenter la solubilité dans les milieux biologiques de principes actifs The pharmaceutical industry, but also the cosmetics and agrochemical industries, require new formulations in order to improve the effectiveness of certain molecules of therapeutic, dermatological or phytosanitary interest. We are therefore looking for ways to increase the solubility in biological media of active ingredients.

insolubles ou très peu solubles, afin d'améliorer leur bio- insoluble or very slightly soluble, in order to improve their bio-

disponibilité, de diminuer les doses administrées et donc availability, to reduce the doses administered and therefore

réduire les effets secondaires de ces produits. reduce the side effects of these products.

Par ailleurs, il est parfois intéressant d'obtenir une dissolution contrôlée de produits au sein des tissus ou des fluides biologiques tels que le sang ou la lymphe. Pour ce faire, on utilise alors préférentiellement soit des formes très dispersées des principes actifs ayant une vitesse de dissolution beaucoup plus rapide que les poudres usuelles, In addition, it is sometimes advantageous to obtain a controlled dissolution of products within tissues or biological fluids such as blood or lymph. To do this, use is then preferably made of either widely dispersed forms of the active principles having a dissolution rate much faster than the usual powders,

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so it un type de micro-capsules ou nano-capeules dites à structure matricielle, (appelées parfois micro-sphères ou nano-sphères), qui sont constituées d'un mélange aussi homogène que possible des particules de principe actif au s seln d'un excipient. Idéalement, le principe actif est dissous so it is a type of micro-capsules or nano-capes called with matrix structure, (sometimes called micro-spheres or nano-spheres), which consist of a mixture as homogeneous as possible of the particles of active ingredient in s seln d ' an excipient. Ideally, the active ingredient is dissolved

au sein de l'excipient.within the excipient.

On cherche également des formulations adaptées à de nouvelles formes d' administration des principes actifs, particulièrement des substituts aux injections par piqûres, soit préférentiellement des formes d'administration orales, ou dans certains cas, pulmonaires par inhalation d'une poudre dont les particules doivent avoir des caractéristiques bien We are also looking for formulations suitable for new forms of administration of the active ingredients, particularly substitutes for injections by injections, preferably oral or, in some cases, pulmonary administration forms by inhalation of a powder, the particles of which must have good characteristics

définies leur permettant d'atteindre les alvécles pulmonaires. defined allowing them to reach pulmonary alvecles.

Parmi les méthodes les plus intéressantes pour réaliser une tel. le administration pulmonaire, on notera particulièrement la pulvérisation d'une suspension de très fines particules au sein d' un milieu aqueux. L' utilisation d'une telle suspension permet de plus d'éviter la collecte et la manipulation de particules très fines, ce qui constitue touj ours un problème extrémement difficile à résoudre à l'échelle industrielle, surtout avec les contraintes imposées Among the most interesting methods to achieve such. pulmonary administration, it will be noted in particular the spraying of a suspension of very fine particles within an aqueous medium. The use of such a suspension also makes it possible to avoid the collection and handling of very fine particles, which is always an extremely difficult problem to solve on an industrial scale, especially with the constraints imposed.

dans l'industrie pharmaceutique.in the pharmaceutical industry.

I1 est connu dans l'état antérieur de la technique que les fluides comprimés, et particulièrement le dioxyde de carbone 2s supercritique, permettent de réaliser des poudres très fines, utilisables par ingestion par les voies respiratoires. Les It is known in the prior art that compressed fluids, and in particular supercritical carbon dioxide 2s, make it possible to produce very fine powders, usable by ingestion through the respiratory tract. The

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fluides comprimés ou supercritiques sont également connus pour favoriser l'obtention de particules complexes constituées du mélange de différentes morphologies du principe actif et d'un compressed or supercritical fluids are also known to favor the production of complex particles consisting of the mixture of different morphologies of the active principle and of a

excipient, telles que les micro-sphères ou les micro-capsules. excipient, such as micro-spheres or micro-capsules.

On rappellera tout d'abord les différents états d'un fluide et ses propriétés dans chacun de ces états. On sait que les corps sont généralement connus sous trois états, à savoir solide, liquide ou gazeux et que l'on passe de l'un à l'autre en faisant varier la température et/ou la pression. Outre l'état solide, il existe l'état liquide et l'état gazeux qui sont séparés par la courbe de vaporisation/condensation, et il existe un point au-delà duquel on peut passer de l'état liquide à l'état gazeux sans passer par une ébullition ou, à l'inverse, par une condensation, et ceci de facon continue: ce point est appelé le point critique PC. L'état supercritique est caractérisé soit par une pression et une température respectivement supérieures à la pression et à la température critiques dans le cas d'un corps pur, soit par un point représentatif (pression, température) situé au-delà de l'enveloppe des points critiques représentés sur un diagramme (pression, température) dans le cas d'un mélange. Il présente alors, pour de très nombreuses substances, un pouvoir solvant élevé sans commune mesure avec celui observé dans ce même fluide à l'état de gaz comprimé. Il en est de même des liquides dits "sub-critiques", c'est-à-dire des liquides qui se trouvent dans un état caractérisé soit par une pression We will first recall the different states of a fluid and its properties in each of these states. We know that bodies are generally known in three states, namely solid, liquid or gas and that we pass from one to the other by varying the temperature and / or pressure. Besides the solid state, there is the liquid state and the gaseous state which are separated by the vaporization / condensation curve, and there is a point beyond which one can pass from the liquid state to the gaseous state. without going through a boil or, conversely, through a condensation, and this in a continuous way: this point is called the critical point PC. The supercritical state is characterized either by a pressure and a temperature respectively higher than the pressure and the critical temperature in the case of a pure body, or by a representative point (pressure, temperature) located beyond the envelope critical points represented on a diagram (pressure, temperature) in the case of a mixture. It therefore has, for a very large number of substances, a high solvent power which is incommensurate with that observed in this same fluid in the state of compressed gas. The same is true of so-called "sub-critical" liquids, that is to say liquids which are in a state characterized either by a pressure

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supérieure à la pression critique et par une température inférieure à la température critique dans le cas d'un corps pur, soit par une pression supérieure aux pressions critiques et une température inférieure aux températures critiques des s composants dans le cas d'un mélange (voir à ce sujet l' article de Michel PERRUT - Les Techniques de l'Ingénieur " Extraction par fluide supercritique, J 2 770 - 1 à 12, 1999 "). Les variations importantes et modulables du pouvoir solvant des fluides supercritiques sont d'ailleurs utilisées dans de nombreux procédés d' extraction (solide/fluide), de fractionnement (liquide/fluide), de chromatographie analytique ou préparative, de traitement des matériaux (céramiques, polymères,..) et de génération de particules. Des réactions chimiques ou biochimiques sont également réalisées dans de higher than the critical pressure and by a temperature lower than the critical temperature in the case of a pure body, or by a pressure higher than the critical pressures and a temperature lower than the critical temperatures of the components in the case of a mixture (see on this subject, the article by Michel PERRUT - Engineering Techniques "Extraction by supercritical fluid, J 2 770 - 1 to 12, 1999"). The large and modular variations in the solvent power of supercritical fluids are also used in many extraction processes (solid / fluid), fractionation (liquid / fluid), analytical or preparative chromatography, treatment of materials (ceramics, polymers, ..) and particle generation. Chemical or biochemical reactions are also carried out in

tels solvants.such solvents.

On notera que les propriétés physico-chimiques du dioxyde de carbone ainsi que ses paramètres critiques (pression critique: 7,4 MPa et température critique: 31 C) en font le solvant préféré dans de nombreuses applications, d'autant qu'il ne présente pas de toxicité et est disponible à très bas prix en très grande quantité. D'autres fluides peuvent également être utilisés dans des conditions voisines, comme le protoxyde dazote, les hydrocartures légers ayant deux à quatre atomes de carbone, les éthers et certains hydrocartures Note that the physicochemical properties of carbon dioxide as well as its critical parameters (critical pressure: 7.4 MPa and critical temperature: 31 C) make it the preferred solvent in many applications, especially since it does not have no toxicity and is available at very low prices in very large quantities. Other fluids can also be used under similar conditions, such as nitrous oxide, light hydrocartures having two to four carbon atoms, ethers and certain hydrocartures

halogénés.halogenated.

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On notera également que l'eau est en général très peu soluble dans la plupart de s fluides à pres s ion supercri tique ainsi que dans les gaz liquéfiés classiquement utilisés, en particulier dans le dioxyde de carbone sous haute pression sein duquel l'eau n'est soluble qu'à raison de 1 à 3 g/kg It will also be noted that water is generally very poorly soluble in most fluids with supercritical pressure as well as in the liquefied gases conventionally used, in particular in carbon dioxide under high pressure within which water n '' is soluble only at a rate of 1 to 3 g / kg

entre 25 et 50 C.between 25 and 50 C.

Dans la suite du présent texte, on appellera fluide comprimé tout fluide porté à une pression sensiblement supérieure à la press ion aLmosphérique et on appellera fluide à pression supercritique un fluide porté à une pression supérieure à sa pression critique, c'est-à-dire soit un fluide supercritique proprement dit, soit un liquide dit sub-critique ainsi que défini ci-dessus. De même, on appellera gaz liquéfié un liquide, constitué d'un composé qui se trouve à l'état gazeux à la pression aLmosphérique et à la température ambiante, porté à une pression et à une température inférieures à sa pression et sa température critiques respectivement. D'après des dizaines de publications scientifiques et de brevets, comme on pourra en trouver une liste dans une publication récente de J. JUNG et M. PERRUT dans The Journal of Supercritical Fluids, 20, 2001, p. 179 à 219, on sait qu'on peut obtenir des micro-particules, d'une graoulométrie généralement comprise entre 1 et 10 m, et des nano- particules d'une granulométrie généralement comprise entre 0,1 et 1 m, en utilisant des procédés mettant en _uvre les fluides In the remainder of this text, the term “compressed fluid” will mean any fluid brought to a pressure substantially greater than the atmospheric pressure, and a fluid brought to a pressure greater than its critical pressure will be called supercritical pressure fluid, that is to say either a supercritical fluid proper, or a liquid called subcritical as defined above. Likewise, liquified gas will be called a liquid, consisting of a compound which is in the gaseous state at atmospheric pressure and at ambient temperature, brought to a pressure and to a temperature below its critical pressure and its critical temperature respectively. . From dozens of scientific and patent publications, as can be found in a recent publication by J. JUNG and M. PERRUT in The Journal of Supercritical Fluids, 20, 2001, p. 179 to 219, we know that we can obtain micro-particles, with a particle size generally between 1 and 10 m, and nanoparticles with a particle size generally between 0.1 and 1 m, using processes using fluids

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supercritiques, tels que le procédé connu sous l'acronyme RESS, décrit par exemple dans le brevet US-A-4,582,731, consistant à détendre très rapidement à basse pression une solution d'un produit à atomiser dans un fluide comprimé, ou le procédé anti-solvant connu sous différents acronymes SAS, SEDS, PCA, ASES, et consistant à pulvériser une solution du produit à atomiser dans un solvant organique ou aqueux au sein d'un courant de fluide en état supercritique, décrit par exemple dans les brevets US-A-5,707,634, EP-A-0 322 687 et US l0 A-5,043,280. De même, plusieurs procédés visant à générer des micro-sphères selon le principe anti-solvant, ou des micro capsules en utilisant un fluide à pression supercritique, un gaz comprimé ou un gaz liquéfié, ont été décrits dans les brevets et demandes de brevet EP-A-0 322 687, WO-95/01221, WO g6/00610, EP-A-0 706 821, FR-2 753 639, FR-00. 000185, EP-A-0 744 9g2, WO98/15348 et FR00.13393. Les brevets EP-A-0 322 687 et US-A-5,043,280, décrivent une famille de procédés permettant de préparer des microsphères en mettant en contact une solution liquide du principe actif et de l'excipient avec un fluide supercritique, appliquant sans le nommer, le concept anti-solvant. On sait que le procédé RESS n'est applicable qu'aux molécules solubles dans le fluide comprimé. Un autre procédé, décrit dans le brevet EP-A-0 706 821 et dans certaines supercritical, such as the process known by the acronym RESS, described for example in patent US-A-4,582,731, consisting in very quickly relaxing at low pressure a solution of a product to be atomized in a compressed fluid, or the anti -solvent known by different acronyms SAS, SEDS, PCA, ASES, and consisting in spraying a solution of the product to be atomized in an organic or aqueous solvent within a stream of fluid in supercritical state, described for example in US patents- A-5,707,634, EP-A-0 322 687 and US 10 A-5,043,280. Likewise, several methods aimed at generating microspheres according to the anti-solvent principle, or microcapsules using a fluid at supercritical pressure, a compressed gas or a liquefied gas, have been described in the patents and patent applications EP -A-0 322 687, WO-95/01221, WO g6 / 00610, EP-A-0 706 821, FR-2 753 639, FR-00. 000185, EP-A-0 744 9g2, WO98 / 15348 and FR00.13393. The patents EP-A-0 322 687 and US-A-5,043,280 describe a family of processes making it possible to prepare microspheres by contacting a liquid solution of the active principle and the excipient with a supercritical fluid, applying without naming it , the anti-solvent concept. We know that the RESS process is only applicable to molecules soluble in the compressed fluid. Another process, described in patent EP-A-0 706 821 and in certain

revendications de la demande de brevet WO 98/15348, repose sur claims of patent application WO 98/15348, is based on

la mise en solution de l' agent de revêtement dans le fluide à the dissolution of the coating agent in the fluid to

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pression supercritique. Or l'homme du métier sait que dans leur majorité les revêtements utilisés pour la mise en forme de micro-capeules sont insolubles dans la plupart de tels fluides, ce qui limite considérablement la portée pratique de ce procédé. A fortiori, le procédé décrit dans plusieurs articles de l'équipe de P. Debenedetti, (dont par exemple on citera: P. Debenedetti, J.W. Tom, S.D. Yeo, G.B. Lim "Application of Supercritical Fluids for the Production of Sustained Delivecy Devices", Journal of Controlled Release, 24, 1993, 27-44), consistant à pulvériser une solution de l'agent de revêtement et du principe actif dans le fluide à pression supercritique connaît-il des applications encore supercritical pressure. However, a person skilled in the art knows that the majority of the coatings used for shaping micro-caps are insoluble in most such fluids, which considerably limits the practical scope of this process. A fortiori, the process described in several articles by the team of P. Debenedetti, (including for example: P. Debenedetti, JW Tom, SD Yeo, GB Lim "Application of Supercritical Fluids for the Production of Sustained Delivecy Devices" , Journal of Controlled Release, 24, 1993, 27-44), consisting in spraying a solution of the coating agent and of the active ingredient in the fluid at supercritical pressure, does it still have applications

beaucoup plus limitées.much more limited.

Toutefois, de récents brevets et publications enseignent que le procédé RESS trouve un domaine d' application plus intéressant si l'on n'utilise pas les fluides à pression supercritique habituels, tels que le dioxyde de carbone ou les hydrocarbures légers, mais un fluide présentant un pouvoir solvant nettement plus important vis-à-vis des molécules polaires. C'est notamment le cas du diméthyl éther ainsi qu'il a été décrit dans plusieurs brevets dont la demande de brevet américain N US20010000143, ou la demande de brevet PCT WO However, recent patents and publications teach that the RESS process finds a more interesting field of application if the usual fluids at supercritical pressure, such as carbon dioxide or light hydrocarbons, are not used, but a fluid having a significantly greater solvent power vis-à-vis polar molecules. This is particularly the case of dimethyl ether as it has been described in several patents including the American patent application N US20010000143, or the PCT patent application WO

99/52504 et le brevet américain US-A-6,299,906. 99/52504 and American patent US-A-6,299,906.

Le diéthyl éther a également été décrit comme solvant de produits inorganiques dans une application voisine du procédé RESS destinée à la projection de films minces. Ces deux Diethyl ether has also been described as a solvent for inorganic products in an application similar to the RESS process intended for the projection of thin films. These two

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composés et d'autres éthers ou produits dérivés présentant également des propriétés voisines de ces deux composés, sont utilisables dans le procédé faisant l' objet de la présente invention, bien que leur nature très inflammable impose des mesures de sécurité renforcées. Toutefois, un des problèmes liés au concept méme du procédé RESS restreint sensiblement le domaine d'application du procédé, méme et surtout lorsqu'on utilise un solvant sous forme d'un gaz liquéfié: La décompression brutale de la solution entraine un refroidissement important du fluide et la formation d'un milieu diphasique avec des gouttelettes de liquide au sein d'une phase gazeuse, ce qui empéche la formation de particules fines d'une granulométrie régulière et amène souvent la formation de films et dépôts sur les parois de la chambre de pulvérisation. Selon l'état antérieur de la technique, on doit apporter l'enthalpie de vaporisation du fluide en chauffant la solution avant sa décompression à des températures telles que le passage à l'état gazeux du fluide décomprimé so it compl et sans formation de gouLtelettes liquides, ce qui est incompatible avec la mise en oeuvre de molécules thermo-sensibles qui seront irréversiblement compounds and other ethers or derivative products also having properties similar to these two compounds, can be used in the process which is the subject of the present invention, although their highly flammable nature requires reinforced safety measures. However, one of the problems linked to the very concept of the RESS process appreciably limits the field of application of the process, even and especially when a solvent in the form of a liquefied gas is used: The sudden decompression of the solution leads to significant cooling of the fluid and the formation of a two-phase medium with droplets of liquid within a gas phase, which prevents the formation of fine particles of regular particle size and often leads to the formation of films and deposits on the walls of the chamber spray. According to the prior art, the enthalpy of vaporization of the fluid must be provided by heating the solution before its decompression to temperatures such that the transition to the gaseous state of the decompressed fluid is complete and without the formation of liquid droplets. , which is incompatible with the use of thermosensitive molecules which will be irreversibly

altérées par un tel chauffage.altered by such heating.

On connaît également par la demande PCT N W0 97/14407 et par le brevet USA-6,177,103 un procédé dans lequel la solution d'un principe actif dans un fluide comprimé est g 2838356 décomprimé au sein d'une phase liquide aqueuse comprenant un Also known from PCT application N W0 97/14407 and from patent US-6,177,103 a process in which the solution of an active principle in a compressed fluid is decompressed in an aqueous liquid phase comprising a

agent tensio-actif.surfactant.

L'un des buts de la présente invention est de proposer un nouveau procédé d'obtention d'une suspension constituée de part icules trè s fines ou de micro-capsul es /nano-capsule s à structure matricielle, d'un diamètre généralement inférieur à um, et souvent inférieur à 1 um, qui sont en suspension dans un liquide, et préférentiellement dans un milieu aqueux, One of the aims of the present invention is to propose a new process for obtaining a suspension consisting of very fine particles or micro-capsulos / nano-capsules with matrix structure, of a diameter generally smaller to µm, and often less than 1 µm, which are suspended in a liquid, and preferably in an aqueous medium,

au sein duquel elles sont insolubles ou très peu solubles. within which they are insoluble or very slightly soluble.

La présente invention a ainsi pour objet un procédé d' obtention d' une suspension de particules solides d' au moins un produit, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à: mettre en solution le produit au sein d'un fluide comprimé, détendre cette solution par un moyen de décompression à travers lequel est pulvérisé, simultanément, un liquide au sein duquel le produit est insoluble ou très peu soluble, et collecter les particules ainsi formées en The present invention thus relates to a process for obtaining a suspension of solid particles of at least one product, characterized in that it comprises the steps consisting in: dissolving the product in a compressed fluid , expand this solution by means of decompression through which is sprayed, simultaneously, a liquid in which the product is insoluble or very poorly soluble, and collect the particles thus formed in

suspension dans le liquide.suspension in the liquid.

Selon l' invention, le produit à pulvériser est mis en solution dans un fluide comprimé selon les techniques habituellement utilisées par l'homme du métier, le fluide According to the invention, the product to be sprayed is dissolved in a compressed fluid according to the techniques usually used by a person skilled in the art, the fluid

comprimé étant défini comme il a été dit précédemment, c'est- tablet being defined as previously stated, that is

à-dire sous la forme d'un gaz liquéfié, d'un liquide subcritique ou d'un fluide supercritique, choisi son pouvoir solvant vis-à-vis du produit ou du mélange utilisé. Cette solution est ensuite détendue à travers un dispositif étendue 1 o 2838356 présentant une perte de charge élevée, par exemple une buse de pulvérisation, vers une chambre de pulvérisation maintenue à une pression nettement inférieure à celle à laquelle a eu lieu la mise en solution. Le fluide se retrouve alors sous forme s gazeuse, ce qui provoque une très forte diminution de son pouvoir solvant, et, par conséquent, la sureaturation de ce fluide en soluté et donc la précipitation de ce soluté sous ie in the form of a liquefied gas, a subcritical liquid or a supercritical fluid, chosen its solvent power with respect to the product or the mixture used. This solution is then expanded through an extended device 1 o 2838356 having a high pressure drop, for example a spray nozzle, to a spray chamber maintained at a pressure much lower than that at which the dissolution took place. The fluid is then found in gaseous form, which causes a very strong decrease in its solvent power, and, consequently, the supereaturation of this fluid in solute and therefore the precipitation of this solute under

forme de très fines particules.forms very fine particles.

Selon l' invention, et à la différence des techniques utilisées dans l'état antérieur de la technique dans lequelles on met en _uvre les opérations précédemment décrites, on injecte également, via ce même dispositif de décompression, un liquide dans lequel le fluide et le soluté ne sont pas solubles ou sont très peu solubles dans les conditions régnant dans la chambre d'atomisation. Le fluide devenu gazeux va donc véhiculer des gouttelettes de ce liquide qui vont collecter les particules de soluté générées lors de la décompression de la solution, lesquelles particules vont se retrouver dispersées au sein du liquide lorsqu'il sera séparé du fluide gazeux par tout dispositif habituellement utilisé pour une tel. le séparation, tel que par exemple un séparateur gravitaire éventuellement doté de baffles, ou, préférentiellement, un ou According to the invention, and unlike the techniques used in the prior art in which the operations described above are carried out, a liquid is also injected via this same decompression device in which the fluid and the solute are not soluble or are very slightly soluble under the conditions prevailing in the atomization chamber. The fluid which has become gaseous will therefore carry droplets of this liquid which will collect the solute particles generated during the decompression of the solution, which particles will find themselves dispersed within the liquid when it is separated from the gaseous fluid by any device usually used for such. separation, such as for example a gravity separator optionally provided with baffles, or, preferably, one or

plusieurs séparateurs cycloniques.several cyclonic separators.

On comprend que l'on a ainsi évité les difficultés de collecte de particules très fines véhiculées par un fluide gazeux, ainsi qu'il a été décrit dans plusieurs brevets It is understood that the difficulties of collecting very fine particles conveyed by a gaseous fluid have thus been avoided, as has been described in several patents

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proposant des solutions différentes à ce problème, tels que notamment les brevets francais FR-A-2 802 445, FR-A-2 803 538, proposing different solutions to this problem, such as in particular the French patents FR-A-2 802 445, FR-A-2 803 538,

et FR-A-2 803 539.and FR-A-2 803 539.

De plus, dans une variante particulièrement intéressante, le liquide ingecté en même temps que la solution du produit ou du mélange à atomiser dans le fluide comprimé, sera préalablement chanffé à une température suffisante pour qu'il apporte ainsi l'enDhalpie requise pour la vaporisation complète du fluide lors de sa décompression. Ceci est l0 part icul ièrement important quand on sai t que la mi se en oeuvre classique du procédé RESS requiert un intense chauffage préalable de la solution dans le fluide comprimé, afin que ce fluide soit entièrement vaporisé après sa décompression, faute de quoi des gouttelettes de ce fluide se formeraient, ruinant la formation des très fines particules. Un tel problème présente d'ailleurs une acuité particulière lorsque le fluide comprimé est un gaz liquéfié, comme par exemple le diméthyl éther, la solution devant alors étre chauffée à plus de 100 C avant pulvérisation. Or, beaucoup de produits ne sont pas compatibles avec un tel traitement et sont altérés irréversiblement par un tel chauffage qui peut donc, selon In addition, in a particularly advantageous variant, the liquid ingested at the same time as the solution of the product or of the mixture to be atomized in the compressed fluid, will be changed beforehand to a sufficient temperature so that it thus provides the enDhalpy required for vaporization. full of fluid upon decompression. This is particularly important when you know that the conventional implementation of the RESS process requires intense prior heating of the solution in the compressed fluid, so that this fluid is completely vaporized after its decompression, otherwise droplets of this fluid would form, ruining the formation of very fine particles. Such a problem is moreover particularly acute when the compressed fluid is a liquefied gas, such as for example dimethyl ether, the solution then having to be heated to more than 100 ° C. before spraying. However, many products are not compatible with such a treatment and are irreversibly altered by such heating which can therefore, according to

l' invention, étre évité.the invention, be avoided.

Selon une variante de l' invention, le produit à pulvériser peut étre constitué d'un mélange dont, dans certains cas particulièrement favorables, l'un au moins des constituants est un agent tensio-actif, qui va contribuer à assurer la According to a variant of the invention, the product to be sprayed can consist of a mixture of which, in certain particularly favorable cases, at least one of the constituents is a surfactant, which will help to ensure the

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stabilité de la suspension des particules, générces lors de la décompression, au sein de ce liquide. Selon une autre variante particulièrement intéressante de l' invention, le liquide utilisé est un mélange contenant au moins un agent tensio actif qui va contribuer à assurer la stabilité de la suspension des particules, générées lors de la décompression, stability of the suspension of particles, generated during decompression, within this liquid. According to another particularly advantageous variant of the invention, the liquid used is a mixture containing at least one surfactant which will contribute to ensuring the stability of the suspension of the particles generated during decompression,

au sein de ce liquide.within this liquid.

A cette fin de nombreux agents tensio-actifs sont utilisables, parmi lesquels on choisira celui ou ceux qui sont les mieux adaptés à la suspension considérce, selon les règles To this end, numerous surfactants can be used, from which one or those which are best suited to the suspension considered will be chosen, according to the rules.

connues de l'homme du métier.known to those skilled in the art.

Selon une autre variante de l'invention, les produits à pulvériser sont constitués d'un mélange de principes actifs et d'un agent de revêtement constitué d'un lipide ou d'un mélange de lipides, d'un polymère ou d'un mélange de polynères, classiquement utilisés dans les industries pharmaceutiques ou cosmétiques, afin que les micro-capsules en suspension ainsi obtenues soient directement utilisables dans des présentations à usage thérapeutique, cosmétique, vétérinaire ou According to another variant of the invention, the products to be sprayed consist of a mixture of active principles and of a coating agent consisting of a lipid or of a mixture of lipids, of a polymer or of a mixture of polyneses, conventionally used in the pharmaceutical or cosmetic industries, so that the micro-capsules in suspension thus obtained are directly usable in presentations for therapeutic, cosmetic, veterinary or

phytosanitaire.plant.

Selon une variante de mise en _uvre particulièrement intéressante de l' invention, on réalise tout d'abord des solutions de chacun des constituants dans le fluide comprimé, par percolation à travers plusieurs autoclaves d' extraction dans lesquels sont disposés individuellement chacun des constituants, puis on mélange ces solutions juste avant la According to a particularly advantageous implementation variant of the invention, solutions of each of the constituents are firstly produced in the compressed fluid, by percolation through several extraction autoclaves in which each of the constituents are arranged individually, then we mix these solutions just before

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pulvérisation, de façon à obtenir des particules constituées spraying, so as to obtain particles constituted

du mélange des constituants à une composition donnée. mixing the constituents with a given composition.

Dans un autre mode de mise en _uvre de l' invention on réalise ainsi des suspensions stables de particules plus s particulièrement destinées à des préparations à usage thérapeutique et ceci en pharmacie humaine ou vétérinaire, cosmétique ou phytosanitaire, ces suspensions pouvant étre réalisées soit dans un milieu aqueux, soit dans un milieu organique nonaqueux, selon les besoins et les propriétés des In another embodiment of the invention, stable suspensions of particles are thus produced, more particularly intended for preparations for therapeutic use, and this in human or veterinary, cosmetic or phytosanitary pharmacy, these suspensions being able to be produced either in a aqueous medium, either in a nonaqueous organic medium, according to the needs and properties of

composés constituant les particules à maintenir en suspension. compounds constituting the particles to be kept in suspension.

Les poudres obtenues suivant l' invention se sont révélées particulièrement efficaces pour l'obtention de formulations pharmaceutiques destinées à l' inhalation, dans la mesure o - les gouttelettes générces par un dispositif de nébulisation véhiculent ces poudres fines jusqu'au fond des alvéoles pulmonaires. De façon surprenante, à la différence de ce qui est décrit dans l'état antérieur de la technique, la présente invention permet d'utiliser une large variété d' agents actifs et d'excipients, en particulier, en raison de ce qu'il n'est pas nécessaire de chanffer la solution dans le fluide comprimé préalablement à sa décompression, l'enthalpie requise pour faire passer le fluide à l'état gazeux de façon complète étant en large partie apportée par le liquide pulvérisé en méme temps que la solution. De plus, les particules peuvent étre facilement obtenues de façon stérile, dès lors que le liquide The powders obtained according to the invention have been found to be particularly effective for obtaining pharmaceutical formulations intended for inhalation, insofar as the droplets generated by a nebulization device transport these fine powders to the bottom of the pulmonary alveoli. Surprisingly, unlike what is described in the prior art, the present invention makes it possible to use a wide variety of active agents and excipients, in particular, due to the fact that it it is not necessary to change the solution in the compressed fluid prior to its decompression, the enthalpy required to bring the fluid to the gaseous state completely is largely provided by the sprayed liquid at the same time as the solution . In addition, the particles can be easily obtained in a sterile manner, since the liquid

d'une part et le produit à pulvériser d'autre part sont eux- on the one hand and the product to be sprayed on the other hand are

mêmes stéri le s et que la récupération des part icules se fait selon les règles habituelles de stérilité, le procédé lui-même étant intrinsèquement stérile et n'augnentant en rien la charge biologique des produits mis en uvre. On notera même que, comme largement décrit dans le passé, le dioxyde de carbone sous pression et les éthers sont des biocides, ce qui ne peut, lorsqu'ils sont utilisés selon la présente invention, que faciliter la stérilité de l'opération, voire détruire les micro-organismes éventuellement présents dans les produits de same steri s and that the recovery of the part icules is done according to the usual rules of sterility, the process itself being intrinsically sterile and in no way affecting the biological charge of the products used. It will even be noted that, as widely described in the past, pressurized carbon dioxide and ethers are biocides, which can only, when used according to the present invention, facilitate the sterility of the operation, or even destroy any microorganisms present in the products of

façon accidentelle.accidentally.

Suivant l' invention on pourra notamment utiliser en tant que fluide comprimé, outre le dioxyde de carbone, le protoxyde d'azote, le diméthyl éther, le diéthyl éther, ou le diméthoxyméthane ou également un hydrocarbure ayant entre 2 et atomes de carbone, de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone. Le fluide comprimé pourra également être constitué According to the invention, it is possible in particular to use as compressed fluid, in addition to carbon dioxide, nitrous oxide, dimethyl ether, diethyl ether, or dimethoxymethane or also a hydrocarbon having between 2 and carbon atoms, preferably between 2 and 5 carbon atoms. The compressed fluid may also be made up

d'un mélange de ces différents éléments. of a mixture of these different elements.

Le liquide sera quant à lui préférentiellement constitué The liquid will preferably be constituted

d'un milieu aqueux ou organique.of an aqueous or organic medium.

On pourra également suivant l'invention utiliser plusieurs autoalaves en parallèle dans lesquels seront disposés différents produits permettant de mélanger les solutions de ces différents produits dans le fluide comprimé avant la pulvérisation, de facon à obtenir des particules d'une It is also possible according to the invention to use several autoalaves in parallel in which will be arranged different products making it possible to mix the solutions of these different products in the compressed fluid before spraying, so as to obtain particles of a

composition donnée en chacun de ces composés. composition given in each of these compounds.

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La présente invention a également pour objet une suspension de particules sub-microniques caractérisée en ce The present invention also relates to a suspension of sub-micron particles characterized in that

qu'elle est générée par un procédé suivant l' invention. that it is generated by a method according to the invention.

On décrira ci-après, à titre d'exemple non limitatif, une forme d'exécution de la présente invention, en référence au dessin annexé sur lequel: La figure 1 est une vue schématique d'une installation An embodiment of the present invention will be described below, by way of non-limiting example, with reference to the attached drawing in which: FIG. 1 is a schematic view of an installation

permettant de mettre en _uvre le procédé suivant l' invention. enabling the method according to the invention to be implemented.

La figure 2 est une vue schématique en coupe longitudinale d'une première forme de mise en oeuvre d'une buse de Figure 2 is a schematic view in longitudinal section of a first embodiment of a nozzle

pulvérisation utilisable dans le procédé suivant l'invention. spray used in the process according to the invention.

La figure 3 est une vue schématique en coupe longitudinale d'une seconde forme de mise en _uvre d'une buse de Figure 3 is a schematic view in longitudinal section of a second form of implementation of a nozzle

Sur l' installation schématique représentée sur la figure 1 un courant de fluide comprimé issu d'une réserve 1 est envoyé, par une pompe 2 et un échangeur de chaleur 3, qui vont le porter à la pression et à la température désirées, vers un autoclave d' extraction 4 o est placé un panier 6 contenant un agent actif 5. La solution ainsi réalisoe est décomprimée dans un dispositif de décompression 7 au sein d'une chambre d'atomisation 8 qui est maintenue à une pression nettement inférieure à celle régnant dans l' autoclave d' extraction 4, provoquant ainsi la précipitation de l' agent actif 5, sous forme de particules. On injecte simultanément, par le dispositif de décompression 7, un liquide amené d'un réservoir On the schematic installation shown in FIG. 1, a stream of compressed fluid from a reserve 1 is sent, by a pump 2 and a heat exchanger 3, which will bring it to the desired pressure and temperature, towards a extraction autoclave 4 o is placed a basket 6 containing an active agent 5. The solution thus produced is decompressed in a decompression device 7 within an atomization chamber 8 which is maintained at a pressure much lower than that prevailing in the extraction autoclave 4, thus causing the precipitation of the active agent 5, in the form of particles. A liquid supplied from a reservoir is injected simultaneously, by the decompression device 7

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16 par une pompe 14 et traversant un échangeur 15 qui vont le porter à la pression et à la température désirées. Les gouttelettes de liquide et les particules d' agent actif, éventuellement formées sont entraluées par le courant du fluide décomprimé et peuvent ainsi étre collectées dans des séparateurs cycloniques 11 et 12 et recueillies sous forme d'une suspension liquide en 10. Le gaz comprimé débarrassé de cette phase liquide est ensuite recyclé ou rejeté en 13 dans l'atmosphère. L' autoclave 4, la chambre d'atomisation 8, ainsi que les séparateurs cycloniques 11 et 12 sont pourvus de doubles enveloppes dans lesquelles cTrcule un fluide caloporteur 16 by a pump 14 and passing through an exchanger 15 which will bring it to the desired pressure and temperature. The liquid droplets and the particles of active agent, possibly formed, are entangled by the current of the decompressed fluid and can thus be collected in cyclonic separators 11 and 12 and collected in the form of a liquid suspension at 10. The compressed gas freed of this liquid phase is then recycled or discharged at 13 into the atmosphere. The autoclave 4, the atomization chamber 8, as well as the cyclonic separators 11 and 12 are provided with double envelopes in which cTrcule a heat transfer fluid

permettant de les maintenir aux températures désirées. allowing them to be maintained at the desired temperatures.

Suivant l' invention, tout ou partie de la suspension liquide ainsi collectée peut également étre recyclée par la pompe 14 et l'échangeur 15, particulièrement dans le cas o l' on souhaite obtenir une suspension ayant une concentration According to the invention, all or part of the liquid suspension thus collected can also be recycled by the pump 14 and the exchanger 15, particularly in the case where it is desired to obtain a suspension having a concentration

élevée en particules solides.high in solid particles.

Selon une variante particulièrement intéressante de l' invention, et ainsi que représenté sur la figure 2, le dispositif de décompression est constitué d'une buse de pulvérisation 7', qui est formée de deux tubes cylindriques et concentriques, à savoir un tube intérieur 20 et un tube extérieur 21 qui se termine par un convergent 19. Le tube intérieur 20 est parcouru par la solution du produit dans le fluide comprimé et le tube extérieur 21 par le liquide, si bien que la pulvérisation de ces deux phases est réalisée simultanément avec le bénéfice de l' action mécanique liée à la brutale expansion du fluide comprimé au sein même du liquide, ainsi que l' apport d' enthalpie par le liquide pour permettre le passage complet du fluide comprimé à l'état gazeux. Selon un autre mode de mise en _uvre de l' invention également intéressant, on utilise un dispositif de décompression constitué d'une buse de pulvérisation 7'' de conception différente, telle que représentée de facon According to a particularly advantageous variant of the invention, and as shown in FIG. 2, the pressure relief device consists of a spray nozzle 7 ', which is formed by two cylindrical and concentric tubes, namely an inner tube 20 and an outer tube 21 which ends in a convergent 19. The inner tube 20 is traversed by the solution of the product in the compressed fluid and the outer tube 21 by the liquid, so that the spraying of these two phases is carried out simultaneously with the benefit of the mechanical action linked to the brutal expansion of the compressed fluid within the liquid itself, as well as the addition of enthalpy by the liquid to allow the complete passage of the compressed fluid in the gaseous state. According to another equally advantageous embodiment of the invention, a pressure relief device is used which consists of a spray nozzle 7 '' of different design, as shown in a way

schématique sur la figure 3.schematic in Figure 3.

Cette buse 7'' est constituée d'une enceinte 22 au centre de laquelle est prévue une chambre de mélange 23 dans laquelle déLouche une première conduite 24 d'alimentation du produit en solution dans le fluide comprimé et une seconde conduite 25 d'alimentation en liquide. Un orifice de sortie 26 met en communication la chambre de mélange 23 avec la chambre de pulvérisation 8. Dans ces conditions, la solution et le liquide sont mis en contact dans la chambre 23 juste avant leur injection dans la chambre d'atomisation 8 par l' orifice 26. Ainsi qu'il en était dans le mode de mise en _uvre précédent, la pulvérisation de ces deux phases est réalisée simultanément avec le bénéfice de l' action mécanique liée à la brutale expansion du fluide comprimé au sein même du liquide, ainsi que l' apport d' enDhalpie par le liquide pour permettre This nozzle 7 '' consists of an enclosure 22 in the center of which is provided a mixing chamber 23 in which opens a first line 24 for supplying the product in solution in the compressed fluid and a second line 25 for supplying liquid. An outlet 26 connects the mixing chamber 23 with the spray chamber 8. Under these conditions, the solution and the liquid are brought into contact in the chamber 23 just before their injection into the atomization chamber 8 by the orifice 26. As in the previous embodiment, the spraying of these two phases is carried out simultaneously with the benefit of the mechanical action linked to the sudden expansion of the compressed fluid within the liquid itself, as well as the addition of enDhalpy by the liquid to allow

le passage complet du fluide comprimé à l'état gazeux. the complete passage of the compressed fluid in the gaseous state.

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EXEMPLE DE MISE EN _WREEXAMPLE OF IMPLEMENTATION _WRE

Dans l'exemple de mlse en _uvre de l' invention décrit ci- In the example of mlse in _uvre of the invention described above

après on a utilisé un équlpement d'une taille pilote conforme au schéma de principe précédemment décrit en regard de la figure 1. On a utilisé, en tant que fluide comprimé, du diméthyl éther, à une pression de service de 30 MPa et une afterwards, a pilot-size device was used in accordance with the principle diagram previously described with reference to FIG. 1. Dimethyl ether was used as compressed fluid at an operating pressure of 30 MPa and a

gamme de température susceptible d'aller de 0 à 120 C. temperature range likely to range from 0 to 120 C.

L' autoclave d' extraction 4 et la chambre d'atomisation 8 avaient des volumes respectifs de un et huit litres. Les l0 séparateurs 11 et 12 étaient constitués de chambres cycloniques d'un volume de 200 ml. La chambre d'atomisation 8 était pourvue d'une buse 7'', du type de celle représentée sur la figure 3, et comportait deux conduites d'alimentation, à savoir une conduite d'alimentation 24 du produit en solution et une conduite 25 d'alimentation en liquide, de diamètres respectifs de 0,2 mm et 1 mm, la chambre de mélange 23 avait un volume de lml et son orifice de sortie avait un diamètre de The extraction autoclave 4 and the atomization chamber 8 had respective volumes of one and eight liters. The 10 separators 11 and 12 consisted of cyclonic chambers with a volume of 200 ml. The atomization chamber 8 was provided with a nozzle 7 '', of the type shown in FIG. 3, and had two supply lines, namely a supply line 24 for the product in solution and a line 25 liquid supply, with diameters of 0.2 mm and 1 mm respectively, the mixing chamber 23 had a volume of lml and its outlet orifice had a diameter of

0,2 mm.0.2 mm.

Dans un tel dispositif on a introduit, au sein de l'autoalave d' extraction 4, 100 g de budenoside additionné de 2 g d' un tensio-actif de type polysorbate (Tween-80) et l' on a fait peraoler à travers cet autoclave du diméthyl éther avec un déUit de 2 kg/h à une température de 80 C et sous une pression de 5 Mpa. Ainsi que représenté sur la figure 1, la 2s solution de budenoside dans le diméthyl éther a été amence par la conduite 24 de la buse 7'' et, simultanément, on a amené de In such a device, 100 g of budenoside added with 2 g of a polysorbate type surfactant (Tween-80) was introduced into the extraction autoalave 4, and it was made to permeate through this autoclave of dimethyl ether with a waste of 2 kg / h at a temperature of 80 C and under a pressure of 5 Mpa. As shown in Figure 1, the 2s solution of budenoside in dimethyl ether was introduced through line 24 of the nozzle 7 '' and, simultaneously, was brought from

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l'eau à 90 C sous un déLit de 2 kg/h par la conduite 25. Les deux fluides se sont mélangés dans la chambre de mélange 23 avant de se détendre au travers de l'orifice 26 dans la water at 90 ° C. under a delIt of 2 kg / h via line 25. The two fluids mixed in the mixing chamber 23 before relaxing through the orifice 26 in the

chambre d'atomisation 8.atomization chamber 8.

S Cette dernière ainsi que les séparateurs cycloniques 11 et 12 ont été réchauffés par un fluide caloporteur porté à 60 C et mis en communication directe avec une ligne d'évent débouchant dans l'atmosphère. Après unedemi-heure de fonctionnement stabilisé dans ces conditions, on a recueilli un litre de suspension. Après dégazage final sous vide pendant quatre heures, cette suspension avait un aspect légèrement grisâtre et était parfaitement stable. L'effet Tyndall observé par éclairage du flacon par un rayon laser rouge a démontré la présence de particules submicroniques. Un aliquot de la suspension a été analysé par HPLC après redissolution complète dans le dichlorométhane et a conduit à une concentration en budesonide de 9 g par litre. Une mesure des diamètres de particules par granulométrie laser a été effectuée à 24 h, puis à 8 jours, et enfin à 30 jours après la collecte et l'on a constaté que le diamètre moyen de 0,14 um des particules n'avait pas sensiblement varié au cours du temps. S The latter as well as the cyclonic separators 11 and 12 were heated by a heat transfer fluid brought to 60 C and placed in direct communication with a vent line opening into the atmosphere. After half an hour of stabilized operation under these conditions, a liter of suspension was collected. After final degassing under vacuum for four hours, this suspension had a slightly greyish appearance and was perfectly stable. The Tyndall effect observed by lighting the bottle with a red laser beam demonstrated the presence of submicron particles. An aliquot of the suspension was analyzed by HPLC after complete redissolution in dichloromethane and led to a budesonide concentration of 9 g per liter. A measurement of the particle diameters by laser granulometry was carried out at 24 h, then at 8 days, and finally at 30 days after the collection and it was found that the average diameter of 0.14 μm of the particles had not significantly varied over time.

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Claims

Process for obtaining a suspension of solid particles of at least one product, characterized in that it comprises the steps consisting in: dissolving the product in a compressed fluid, -expanding this solution by a means decompression through which is sprayed simultaneously, a liquid in which the product is insoluble or very poorly soluble, collect the particles thus formed in suspension

in the liquid.

2.- Method according to claim 1, characterized in that

that the compressed fluid is carbon dioxide.

3.- Method according to claim 1, characterized in that the compressed fluid is chosen from the following elements: nitrous oxide, dimethyl ether, diethyl ether, dimethoxymethane.

4.- Method according to claim 1, characterized in that the compressed fluid is a hydrocarture having between 2 and 10 carbon atoms, preferably between 2 and 5 carbon atoms.

5.- Method according to claim 1, characterized in that the compressed fluid consists of a mixture comprising at least two compounds chosen from carbon dioxide, nitrous oxide, dimethyl ether, diethyl ether,

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dimethoxymethane and a hydrocarbon having between 2 and 10 carbon atoms, preferably between 2 and 5 carbon atoms.

6.- Method according to one of the preceding claims

s characterized in that the liquid is an aqueous medium.

7.- Method according to one of claims 1 to 5,

characterized in that the liquid is an organic medium.

8.- Method according to any one of claims

above, characterized in that the product to be sprayed consists of at least one active principle or of a formulation comprising at least one active principle of food interest,

pharmaceutical, cosmetic, agrochemical or veterinary.

9. - Method according to any one of claims

above, characterized in that the product to be sprayed consists of a mixture of at least one active principle and a coating agent consisting of at least one lipid, and / or at least one polymer, of the type used in the pharmaceutical, cosmetic, veterinary or phytosanitary industries.

10.- Method according to any one of claims

above, characterized in that the product to be sprayed and / or the liquid are added with a surfactant of the type capable of stabilizing the suspension of particles in the liquid.

11.- Method according to any one of claims

previous, characterized in that several

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autoclaves in parallel in which are arranged different products making it possible to mix the solutions of these different products in the compressed fluid before spraying, so as to obtain particles of a

s composition given in each of these compounds.

12.- Suspension of sub-micron particles characterized in that it is generated by a process according to one