FR2832710A1 - New 5-thio-4H-1,2,4-triazole derivatives, useful for treating e.g. tumors and acromegalia, are selective agonists or antagonists at somatostatin receptors - Google Patents

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Abstract

5-Sulfanyl-4H-1,2,4-triazole derivatives (I), in racemic or enantiomeric forms, or mixtures, and their salts are new. 5-Sulfanyl-4H-1,2,4-triazole derivatives of formula (I), in racemic or enantiomeric forms, or mixtures, and their salts are new. One of R1 to R3 = -(CH2)n-(Q)p-(CH2)m-NXY or -(CH2)n-W and the other two are each -(CH2)n'-(Q')p'-(C(X')(Y'))m'-Z'; W = heterocyclylalkyl containing at least one nitrogen; Q = oxygen, sulfur, CONH, C(Zq)(Z'q), aryl or 3-7C cyclalkyl; Zq, Z'q = hydrogen, aryl (optionally substituted by aryl), 3-7C cycloalkylalkyl, arylalkyl, COOR or CONHR'; R = 1-6C alkyl, aryl or aralkyl, the last two optionally substituted by one or more of 1-6C alkoxy, hydroxy, halo, nitro, cyano or amino (optionally substituted by 1 or 2 1-6C alkyl); R' = R, heteroaryl or heteroarylalkyl, both optionally substituted as for R; X, Y = hydrogen, 1-6C alkyl, 1-6C alkoxycarbonyl or heteroarylalkyl, or together they complete heterocyclylalkyl optionally substituted by a 1-6C alkyl; p, p' = 0 or 1; n, n', m, m', q' = 0-6; Q' = oxygen, sulfur, CO, NH, CH=CH or ethynyl; X', Y', Z' = hydrogen, 1-6C alkyl or alkoxy, 1-6C alkoxycarbonyl, cyano, amino (optionally substituted by 1 or 2 1-6C alkyl), 3-7C cycloalkyl, heterocycloalkyl, (hetero)aryl, or the residue of 1,2-(methylene-, ethylene- or propylene-dioxy)benzene, anthraquinone, phthalamide or 2-oxo-tetrahydrofuran, and the cycloalkyl, heterocycloalkyl and (hetero)aryl groups are optionally substituted by one or more of -(CH2)q'-X''-Y'', hydroxy, halo, nityro, cyano or amino (optionally substituted by 1 or 2 1-6C alkyl); X'' = oxygen, sulfur, CO, COO, sulfonyl or covalent bond; Y'' = 1-6C alkyl (optionally substituted by one or more halo), (hetero)aryl, optionally substituted by 1 or more of 1-6C alkoxy, hydroxy, halo, nitro, cyano, or amino (optionally substituted by 1 or 2 1-6C alkyl). Excluded are compounds where (i) R1 = (CH2)2W with W = morpholino or piperazinyl, R2 = phenyl, 3-chlorophenyl or 4-pyridyl and R3 = hydrogen; and (ii) R1 = (CH2)W where W = pyrrolidinyl, R2 = 4-chlorophenyl and R3 = hydrogen. Independent claims are also included for the following: (1) liquid phase synthesis of (I); and (2) composition containing (I).

Description

du set de 3,8-dinitro-5-éthyl-6-phénylphénanthridinium.of the set of 3,8-dinitro-5-ethyl-6-phenylphenanthridinium.

I 1 a,/ R3 N-N Dérivés de 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que médicament  I 1a, / R3 N-N Derivatives of 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazoles and their use as a medicament

La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de 5-sultanyl-4H-  The present application relates to new derivatives of 5-sultanyl-4H-

1,2,4-triazoles et leurs pro cédés de préparation par des métho des de synthè se en  1,2,4-triazoles and their preparation processes by methods of synthesis in

parallèle en phase liquide. Ces produits ayant une bonne affinité pour certains sous-  parallel in liquid phase. These products have a good affinity for certain sub-

types de récepteurs de la somatostatine, ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s). L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour  As somatostatin receptor types, they are particularly useful for treating disease states or diseases in which one (or more) somatostatin receptors are (are) involved. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing said products and their use for

la préparation d'un médicament.the preparation of a medicine.

La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour la o première fois de l'hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de croissance (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Elle intervient également en tant que neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). L'hétérogéncité des fonctions biologiques de la somatostatine et les relations structure-activité de ses analogues peptidiques, ont amené la découverte de 5 sous-types de récepteurs liés à la membrane (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Le clonage moléculaire a permis de montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement de ces  Somatostatin (SST) is a cyclic tetradecapeptide that has been isolated for the first time from the hypothalamus as a growth hormone inhibitory substance (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). . It is also involved as a neurotransmitter in the brain (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790, Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). The heterogeneity of the somatostatin biological functions and the structure-activity relationships of its peptide analogues have led to the discovery of 5 membrane-bound receptor subtypes (Yamada et al., Proc Natl Acad Sci US A, 89, 251-255, 1992, Raynor, K. et al., Mol Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Molecular cloning has shown that the bioactivity of somatostatin depends directly on these

cinq sous-types de récepteurs.five subtypes of receptors.

Les rôles fonctionnels de ces récepteurs sont actuellement activement étudiés.  The functional roles of these receptors are currently actively studied.

L'activation préférentielle des sous-types 2 et 5 a été associce à la suppression, dans les adénomes sécrétants ces hormones, de l'hormone de croissance GH (acromégalie), de l'hormone TSH et de la prolactine; mais le rôle précis de chaque  The preferential activation of subtypes 2 and 5 has been associated with the suppression, in the adenomas secreting these hormones, of the growth hormone GH (acromegaly), the hormone TSH and prolactin; but the precise role of each

sous-type reste à déterminer.subtype remains to be determined.

Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), on peut citer par exemple: l'acromégalie, les adénomes hyp ophysaires, la maladie de Cushing, le s gonadotrophinomes et le s prol actinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoides, le diabète, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices _sophagiennes, le reflux gastro_sophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les o troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies lices à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroidien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi o que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et d'autres domaines thérapeutiques comme, par exemple, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseuJokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l' inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que la maladie d'Alzheimer. On peut  Among the pathological disorders associated with somatostatin (Moreau JP et al., Life Sciences, 1987, 40, 419, Harris AG et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), one can cite for example : acromegaly, hypophyseal adenomas, Cushing's disease, gonadotropinomas and prolactinomas, catabolic side effects of glucocorticoids, diabetes, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, hyperthyroidism, gigantism, endocrine gastroenteropancreatic tumors including carcinoid syndrome, VIPoma, insulinoma, neidioblastosis, hyperinsulinemia, glucagonoma, gastrinoma and Zollinger-Ellison syndrome, GRFome and acute bleeding of oesophageal varices, gastroesophageal reflux, gastroduodenal reflux, pancreatitis, enterocutaneous and pancreatic fistulas, but also diarrhea, refractory diarrhea of acquired immunodepression syndrome, secretory chronic diarrhea, diarrhea associated with irritated bowel syndrome, gastrin-releasing peptide disorders, pathologies secondary to intestinal grafts, portal hypertension and haemorrhages of varicose veins in patients with cirrhosis, gastrointestinal bleeding, gastroduodenal ulcer bleeding, Crohn's disease, systemic sclerosis, dumping syndrome, small bowel syndrome, hypotension, scleroderma and medullary thyroid carcinoma, cell hyperproliferation such as cancers and more particularly breast cancer, prostate cancer, thyroid cancer as well as pancreatic cancer and colorectal cancer, fibrosis and more particularly kidney fibrosis, liver fibrosis, lung fibrosis, fibrosis of the skin, fibrosis of the central nervous system as well as that of the nose and induced fibrosis e by chemotherapy, and other therapeutic areas such as, for example, headaches including headaches associated with pituitary tumors, pain, panic attacks, chemotherapy, wound healing, renal failure resulting from stunting, obesity and growth retardation related to obesity, uterine growth retardation, skeletal dysplasia, Noonan's syndrome, sleep apnea syndrome, Graves' disease, polycystic disease ovaries, pancreatic pseujokists and ascites, leukemia, meningioma, cancer cachexia, H pylori inhibition, psoriasis and Alzheimer 's disease. We can

également citer l'ostéoporose.also mention osteoporosis.

Les déposants ont trouvé que les composés de formule générale décrite ciaprès  Applicants have found that the compounds of the general formula described below

présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la somatostatine.  exhibited affinity and selectivity for somatostatin receptors.

Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), lesdits composés, agonistes ou antagonistes nonpeptidiques de la somatostatine, peuvent être avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la s somatostatine est (sont) impliqué(s). De manière préférentielle, lesdits composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires ou des tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le  Since somatostatin and its peptide analogues often have poor oral bioavailability and low selectivity (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992, Reubi, JC et al., TIPS, 1995, 16, 110 ), said nonpeptide somatostatin agonists or antagonists may be advantageously used to treat the disease states or diseases as presented above and in which one (or more) of the somatostatin receptors is (are) involved (s). Preferably, said compounds can be used for the treatment of acromegaly, pituitary adenomas or endocrine gastroenteropancreatic tumors whose

syndrome carcinoïde.carcinoid syndrome.

La présente invention a donc pour objet des composés de formule générale R  The subject of the present invention is therefore compounds of the general formula R

R2 N SR2 N S

\; / R3\; / R3

N-N I o sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle un des radicaux R', R2 ou R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)n NXY ou -(CH2)n-W W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -0-, S-, -C(0)-NH-, -C(Zq)(Zq')-, aryle ou (C3-C7)cycloalkyle; Zq et Zq' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7)cycloalkyl-alkyle, aralkyle, -C(0)0-R ou -C(0) -NH-R'; R représente un radical (C-C6)alkyle, aryle ou aralkyle, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl)amino; R' représente un radical (C'-C6)alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl-alkyle, les radicaux aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino, di((C i -C6)alkyl) amino; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6) alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C j -C6)alkyle; s p représente O ou 1; n et m représentent indépendamment un entier de 0 à 6; et les deux autres radicaux représentent, indépendamment, un radical de formule (CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ' Q' représente -0-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- Ou -C=C-; X', Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C;  NN I o in racemic, enantiomeric form or any combination thereof, wherein one of R ', R2 or R3 represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) n NXY or - (CH2) nW W represents a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom; Q is -O-, S-, -C (O) -NH-, -C (Zq) (Zq ') -, aryl or (C3-C7) cycloalkyl; Zq and Zq 'independently represent hydrogen, aryl optionally substituted with aryl, (C3-C7) cycloalkyl-alkyl, aralkyl, -C (O) O-R or -C (O) -NH-R '; R represents a (C-C6) alkyl, aryl or aralkyl radical, aryl and aralkyl being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: (C-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6) alkylamino and di ((C -C) alkyl) amino; R 'represents a (C'-C6) alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaryl-alkyl radical, the aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroaryl-alkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: (C -C 6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C 1 -C 6) alkylamino, di ((C 1 -C 6) alkyl) amino; X and Y are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl, (C -C) alkoxycarbonyl or heteroarylalkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl optionally substituted with a (C 1 -C 6) alkyl; s represents 0 or 1; n and m independently represent an integer of 0 to 6; and the other two radicals independently represent a radical of the formula (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] mZ' Q 'represents -O-, -S-, -C (O -, -NH-, -CH = CH- or -C = C-; X ', Y' and Z 'independently represent a hydrogen atom, (C;

C6)alkyle, (C-C6)alkoxy, (C-C6)alkoxy-carbonyle, cyano, amino, (C-  C6) alkyl, (C-C6) alkoxy, (C-C6) alkoxy-carbonyl, cyano, amino, (C-)

o C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino, (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule O O O  C6) alkylamino, di ((C-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a radical of formula OO

OC (CH2)';3:N 0OC (CH2) '; 3: N 0

r= 1,20u3 0 0 les radicaux (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX"Y", hydroxy, halo, nitro, cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -0-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- Ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl)amino; p' représente O ou 1, et n', m' et q' représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6; ou leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement  r = 1.20u3 0 0 radicals (C3-C7) cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: (CH2) qX "Y", hydroxy, halo, nitro, cyano amino, (C -C) alkylamino and di ((C -C) alkyl) amino; X "represents -O-, -S-, -C (O) -, -C (O) -O-, -SO2- or a covalent bond; Y" represents a (C -C6) alkyl radical optionally substituted by a or more identical or different halo radicals; or aryl or heteroaryl optionally substituted by one or more identical or different substituents selected from: (C-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C-C6) alkylamino and di ((C-C6) alkyl) amino ; p 'is O or 1, and n', m 'and q' independently represent an integer of 0 to 6; or their addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids

acceptables.acceptable.

- 5 - 2832710- 5 - 2832710

Dans les défnitions indiquées ci-dessus, I'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression alkyle (lorsqu' il n' est pas donné plus de précision) , représ ente de prétérence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifé, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isoDutyle, sec-butyle et  In the definitions given above, the expression halo represents the fluoro, chloro, bromo or iodo radical, preferably chloro, fluoro or bromo. The expression "alkyl" (when it is not given more precisely), preferably represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, such as the methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals, butyl, iso-butyl, sec-butyl and

tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, hexyle ou isobexyle.  tert-butyl, pentyl or amyl, isopentyl, neopentyl, hexyl or isobexyl.

Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyc'ique carboné comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de prétérence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. L'expression hétérocycloalkyle désigne un cycloalkyle o saturé contenant de 2 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemples d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles contenant au moins un atome d'azote tels que pyrrolidine, pyrrolidinone, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine, ou bien  The term (C3-C7) cycloalkyl denotes a carbon monocycle system comprising from 3 to 7 carbon atoms, and cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl cycles. Heterocycloalkyl is saturated cycloalkyl containing from 2 to 7 carbon atoms and at least one heteroatom. This radical can contain several identical or different heteroatoms. Preferably, the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur or nitrogen. As examples of heterocycloalkyl, there may be mentioned rings containing at least one nitrogen atom such as pyrrolidine, pyrrolidinone, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, piperidine, piperazine or morpholine, or

tétrahydrofurane ou tétrahydrothiophène.  tetrahydrofuran or tetrahydrothiophene.

Les radicaux alkoxy peuvent correspondre aux radicaux alkyle indiqués cidessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Le terme o alkoxycarbonyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkoxy  The alkoxy radicals may correspond to the alkyl radicals indicated above, for example the methoxy, ethoxy, propyloxy or isopropyloxy radicals, but also linear, secondary or tertiary butoxy, pentyloxy radicals. The term alkoxycarbonyl preferably denotes radicals in which the alkoxy radical

est tel que défmi ci-dessus comme par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle.  is as defined above such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl.

L' expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycl es  The term aryl represents an aromatic radical consisting of a ring or cyclic

condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle ou fluorényle.  condensed, such as, for example, the phenyl, naphthyl or fluorenyl radical.

L' expression hétéroaryl e dési gne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux tuiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, beuzothiényle, benzofuryle, indolyle, benzoxadiazoyle. Les termes aralkyle (arylalkyle), cycloalkyl-alkyle et hétéroaryl-alkyle désignent de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle, cycloalkyle et hétéroaryle respectivement, et alkyle sont tels que définis ci-dessus; comme exemple de arylalkyle, on peut citer  The term heteroaryl refers to an aromatic radical, consisting of a ring or fused rings, with at least one ring containing one or more identical or different heteroatoms selected from sulfur, nitrogen or oxygen. As an example of a heteroaryl radical, mention may be made of the tuyenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, beuzothienyl, benzofuryl and indolyl radicals. , benzoxadiazoyl. The terms aralkyl (arylalkyl), cycloalkyl-alkyl and heteroaryl-alkyl preferably denote radicals in which the aryl, cycloalkyl and heteroaryl radical respectively, and alkyl are as defined above; as an example of arylalkyl, mention may be made

benzyle et phenéthyle.benzyl and phenethyl.

Les termes alkylamino et dialkylamino désignent de prétérence les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle sont tels que définis ci- dessus, comme par exemple  The terms alkylamino and dialkylamino denote by preterence radicals in which the alkyl radicals are as defined above, such as, for example

s méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino ou (méthyl)(éthyl) amino.  methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino or (methyl) (ethyl) amino.

De prétérence, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et dans laquelle R représente un radical de formule (CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY Q représente aryle; n X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou l, et n et m représentent, indépendamment, un entier de O à 6; R2 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ' Q' représente -O-; X' représente l'atome d'hydrogène, Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, - S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou s plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou l; n' représente 0, l ou 2; et m' représente un entier de 0 à 6, R3 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ' Q' représente -O-, - C(O)-, -CH=CH- ou -C-C-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cl-C6)alkyle, (C-C6) alkoxy-carbonyle, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule O O O : /(CH2)r N 0 r=1,20u3 0 0 les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, nitro, cyano, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -0-, -C(O)-, -C(O)-O-, - SO2- OU une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle;  Preferably, the invention relates to compounds of formula I as defined above and wherein R represents a radical of formula (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY Q represents aryl; X and Y represent, independently, the hydrogen atom, a (C-C6) alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl optionally substituted by a (C-C6) alkyl; p is 0 or 1, and n and m are, independently, an integer of 0 to 6; R2 represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] mZ' Q 'represents -O-; X 'is hydrogen, Y' and Z 'are independently hydrogen, (C -C) alkyl, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyl, aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: - (CH2) qX "-Y", hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6) alkylamino, di ((C-C6) ) alkyl) amino; X "represents -O-, -S- or a covalent bond; Y" represents a (C-C6) alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different halo radicals, or aryl optionally substituted with one or more identical halo radicals; or different; p 'is O or 1; n 'is 0, 1 or 2; and m 'represents an integer of 0 to 6, R3 represents a radical of formula - (CH2) n [Q'] p [C (X ') (Y')] mZ 'Q' represents -O-, - C ( O) -, -CH = CH- or -CC-; X 'represents the hydrogen atom; Y 'and Z' independently represent a hydrogen atom, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, (C3-C7) cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a radical of formula OOO: Embedded image wherein the aryl and heteroaryl radicals are optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2) qX "-Y", halo, nitro, cyano, di ((C-C6) alkyl) amino; X "represents -O-, -C (O) -, -C (O) -O-, -SO2- or a covalent bond; Y" represents a (C -C6) alkyl radical optionally substituted by one or more halo radicals; identical or different, or aryl;

o p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6.  o p 'represents O or 1; n 'is 0 or 1; and m 'represents an integer of 0 to 6.

et plus particulièrement le radical aryle que représente Q est le radical phényle; l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi: pyrrolidine, pipéridine, pipérazine et morpholine; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est choisi parmi: phényle, napUtyle et fluorènyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: thiényle, furyle, benzothiényle, pyridinyle, indolyle et thiadiazolyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle; et  and more particularly the aryl radical that represents Q is the phenyl radical; the heterocycloalkyl which, together, form X and Y with the nitrogen atom to which they are attached, is chosen from: pyrrolidine, piperidine, piperazine and morpholine; (C3-C7) cycloalkyl, which independently represent Y 'and Z', is cyclohexyl; the aryl radical represented independently by Y 'and Z' is chosen from: phenyl, naphthyl and fluorenyl; the heteroaryl radical which represents, independently, Y 'and Z' of the radical R2 is chosen from: thienyl, furyl, benzothienyl, pyridinyl, indolyl and thiadiazolyl; the heteroaryl radical which represents, independently, Y 'and Z' of the radical R3 is chosen from: benzothienyl, furyl, indolyl and isoxazolyl; and

le radical aryle que représente Y" est le radical phényle.  the aryl radical represented by Y "is the phenyl radical.

De prétérence, l'invention concerne également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et dans laquelle Rl représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],nZ' X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cr-C6) alkyle ou aryle; le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)qX"-Y", halo, amino; X" représente une liaison covalente; Y" représente un radical aryle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; o R2 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2) m-NXY ou -(CH2)n-W W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente-C(Zq)(Zq')-; Zq représente l'atome d'hydrogène; Zq' représente l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, is (C3-C7)cycloalkyl-alkyle ou aralkyle; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou (C rC6)alkoxy-carbonyle; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule -(CH2) n [Q']p [C(X')(Y')]mZ' dans laquelle Q' représente -O-, -C(O)-, -CH=CH- ou -C-C-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxycarbonyle, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule O O O : /(CH:)r N r=1,2,3 O O les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou 2s plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, nitro, cyano, di((C,-C6)alkyl)amino;  Preferably, the invention also relates to compounds of formula I as defined above and in which R1 represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')], nZ 'X' represents the hydrogen atom; Y 'and Z' independently represent a hydrogen atom, (Cr-C6) alkyl or aryl; the aryl radical being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2) qX "-Y", halo, amino; X "represents a covalent bond; Y" represents an aryl radical; p 'is 0, n' is 0 or 1, and m 'is an integer of 0 to 6; R2 represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY or - (CH2) n -W W represents a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom; Q is-C (Zq) (Zq ') -; Zq represents the hydrogen atom; Zq 'represents hydrogen, aryl optionally substituted with aryl, is (C3-C7) cycloalkyl-alkyl or aralkyl; X and Y are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl or (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl; p is 0 or 1, and n is 0 or 1, and m is an integer of 0 to 6; R3 represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] mZ' in which Q 'represents -O-, -C (O) -, -CH = CH- or -CC-; X 'represents the hydrogen atom; Y 'and Z' independently represent a hydrogen atom, (C-C6) alkyl, (C-C6) alkoxycarbonyl, (C3-C7) cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a radical of formula OOO: / ( ## STR1 ## aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted with one or two more identical or different substituents chosen from: - (CH 2) qX "-Y", halo, nitro, cyano, di ((C, -C6) alkyl) amino;

9 28327109 2832710

X" représente -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -S02- OU une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle; p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6; et plus particulièrement le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R est choisi parmi phényle et naphtyle; l'hétérocycloalkyle que représente W. est le cycle pipéridine ou pyrrolidine; le radical aryle que représente Zq', est le radical phényle ou naphtyle; o le substituant aryle du radical aryle que représente Zq', est le radical phényle; le radical arylalkyle que représente Zq', est le radical benzyle; le (C3-C7)cycloalkyle du radical -(C3-C7)cycloalkyl- alkyle que représente Zq', est le cyclohexyle; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical i s cyclobexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle; et le radical aryle que représente Y" est le radical phényle; De prétérence, l'invention concerne également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et dans laquelle R représente un radical de formule - (CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],l,Z' X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cr-C6)alkyle, ou aryle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, amino; X" représente une liaison covalente; Y" représente un radical aryle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],nZ' Q' représente -O-,  X "represents -O-, -C (O) -, -C (O) -O-, -SO2- or a covalent bond; Y" represents a (C -C6) alkyl radical optionally substituted by one or more halo radicals; identical or different, or aryl; p 'represents O or 1; n 'is 0 or 1; and m 'represents an integer of 0 to 6; and more particularly the aryl radical that represent, independently, Y 'and Z' of the radical R is chosen from phenyl and naphthyl; the heterocycloalkyl represented by W. is the piperidine or pyrrolidine ring; the aryl radical represented by Zq 'is the phenyl or naphthyl radical; the aryl substituent of the aryl radical represented by Zq 'is the phenyl radical; the arylalkyl radical represented by Zq 'is the benzyl radical; the (C3-C7) cycloalkyl of the - (C3-C7) cycloalkylalkyl radical represented by Zq 'is cyclohexyl; (C3-C7) cycloalkyl, which independently represent Y 'and Z', is cyclobexyl; the aryl radical that independently represents Y 'and Z' of the radical R3 is chosen from: phenyl, naphthyl and fluorenyl; the heteroaryl radical which represents, independently, Y 'and Z' of the radical R3 is chosen from: benzothienyl, furyl, indolyl and isoxazolyl; and the aryl radical represented by Y "is the phenyl radical: Preferably, the invention also relates to compounds of formula I as defined above and in which R represents a radical of formula - (CH 2) n [Q '] p [C (X ') (Y')], 1, Z 'X' represents the hydrogen atom; Y 'and Z' represent, independently, a hydrogen atom, (Cr-C6) alkyl, or aryl optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from: - (CH2) qX "-Y", halo, amino; X "represents a covalent bond; Y "represents an aryl radical, p 'represents 0, n' represents 0 or 1, and m 'represents an integer from 0 to 6, R2 represents a radical of formula - (CH2) n [Q'] p [C (X ') (Y')], nZ 'Q' represents -O-,

- 10- 2832710- 10- 2832710

X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)qX"Y"' hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6) alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C'-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement o substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule (CH2)n[Q]p(CH2)mNXY O (CH2)n-w W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -C(0)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (C -C6)alkyle; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6; et plus particulièrement le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R est choisi parmi phényle et naphtyle; l'hétérocycloalkyle que représente W. est le cycle pipéridine; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle; le radical hétéroaryle du radical hétéroaryl- alkyle que représentent, indépendamment, X et Y. est le cycle pyridine; l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi: pipérazine et pyrrolidine;  X 'represents the hydrogen atom; Y 'and Z' are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyl, aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: - (CH2) qX "Y" 'hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6) alkylamino, di ((C-C6) alkyl) amino; X "represents -O-, -S- or a covalent bond; Y" represents a (C'-C6) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo radicals, or aryl optionally substituted with one or more halo radicals; identical or different; p 'represents O or 1; n 'represents 0, 1 or 2; and m 'represents an integer of 0 to 6; R3 represents a radical of formula (CH2) n [Q] p (CH2) mNXYO (CH2) n -W represents a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom; Q is -C (O) -NH-; X and Y are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl or heteroaryl-alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached optionally heterocycloalkyl; substituted with (C 6 -C 6) alkyl; p is 0 or 1, and n is 0 or 1 and m is an integer of 0 to 6; and more particularly the aryl radical that represent, independently, Y 'and Z' of the radical R is chosen from phenyl and naphthyl; the heterocycloalkyl that represents W. is the piperidine ring; (C3-C7) cycloalkyl, which independently represent Y 'and Z', is cyclohexyl; the aryl radical that independently represents Y 'and Z' of the radical R2 is chosen from: phenyl, naphthyl and fluorenyl; the heteroaryl radical of the heteroarylalkyl radical which, independently, represents X and Y. is the pyridine ring; the heterocycloalkyl which together form X and Y with the nitrogen atom to which they are attached is chosen from: piperazine and pyrrolidine;

- 1 1 - 2832710- 1 1 - 2832710

l'hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: thiényle, furyle, benzothiényle, pyridine, indolyle et thiadiazolyle; et  the heteroaryl independently represented by Y 'and Z' of the radical R2 is chosen from: thienyl, furyl, benzothienyl, pyridine, indolyl and thiadiazolyl; and

le radical aryle que représente Y" est le radical phényle.  the aryl radical represented by Y "is the phenyl radical.

La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans lequel X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment, ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont o rattachés, le cycle pipéridine; p et n représentent 0, et m représente un entier de l à 6; R2 représente un radical de formule (cH2)n [Q']p[c(x') (y')]mz'; Q' représente -O-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C'-C6)alkyl, amino, cyclohexyle, phényle, naphtyle, fluorényle, thiényle, furyle, benzothiényle, thiadiazole; les radicaux phényle et thiadiazole étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qX"Y"' hydroxy, halo, nitro, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C- C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle éventuellement substitué par un radical halo; 2s p' représente 0 ou 1; n' représente 0, l ou 2; et m' représente un entier de 0 à 4 R3 représente un radical de formule (CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ'; Q' représente -C(O)-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (Cr-C6) alkoxy-carbonyle ou phényle;  The present invention more particularly relates to compounds of general formula I as defined above in which R represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY in which X and Y represent, independently, the hydrogen atom, a (C-C6) alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached, the piperidine ring; p and n are 0, and m represents an integer of 1 to 6; R2 represents a radical of formula (cH2) n [Q '] p [c (x') (y ')] mz'; Q 'represents -O-; X 'represents the hydrogen atom; Y 'represents the hydrogen atom or phenyl; Z 'represents a hydrogen atom, (C'-C6) alkyl, amino, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, fluorenyl, thienyl, furyl, benzothienyl, thiadiazole; the phenyl and thiadiazole radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: (CH2) qX "Y" 'hydroxy, halo, nitro, (C-C6) alkylamino, di ((C-C6) alkyl) amino ; X "represents -O-, -S- or a covalent bond; Y" represents a (C-C6) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo radicals, or phenyl optionally substituted with a halo radical; P is 0 or 1; n 'is 0, 1 or 2; and m 'represents an integer from 0 to 4; R3 represents a radical of formula (CH2) n [Q'] p [C (X ') (Y')] mZ '; Q 'is -C (O) -; X 'represents the hydrogen atom; Y 'is hydrogen, (C -C) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl or phenyl;

- 12 - 2832710- 12 - 2832710

Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle, phényle, naphtyle, fluorènyle, indole, ou bien un radical de formule o > 1 o le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, nitro, s cyano, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C'-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle;  Z 'represents a hydrogen atom, (C -C) alkyl, (C -C) alkoxycarbonyl, phenyl, naphthyl, fluorenyl or indole, or a radical of formula where the phenyl radical is optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: - (CH2) qX "-Y", halo, nitro, cyano, di ((C-C6) alkyl) amino; X "represents -O-, -C (O) -, -C (O) -O-, -SO2- or a covalent bond; Y" represents a (C'-C6) alkyl radical optionally substituted by one or more radicals; identical or different halo, or phenyl;

p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6.  p 'represents O or 1; n 'is 0 or 1; and m 'represents an integer of 0 to 6.

o La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale I telle que défmie ci-dessus dans laquelle R représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]m Z'; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène ou phényle; 1S Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents, ou naphtyle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m'représente un entier de 0 à 6; R2 représente le radical pyrrolydinyle ou un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH:)m NXY Q représente-C(Zq)(Zq')-; Zq représente l'atome d'hydrogène et Zq' représente l'atome d'hydrogène, phényle éventuellement substitué par phényle, cyclohexyl-méthyle ou benzyle; X et Y représentent l'atome d'hydrogène; 2s p représente 0 ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],nZ'; X' représente l'atome d'hydrogène;  The present invention more particularly relates to compounds of general formula I as defined above in which R represents a radical of formula - (CH 2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] m Z '; X 'represents the hydrogen atom; Y 'represents the hydrogen atom or phenyl; 1S Z 'represents a hydrogen atom, (C -C) alkyl, phenyl optionally substituted with one or more identical or different halo substituents, or naphthyl; p 'represents 0, n' represents 0 or 1, and represents an integer of 0 to 6; R2 represents the pyrrolydinyl radical or a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m NXY Q represents-C (Zq) (Zq ') -; Zq represents the hydrogen atom and Zq 'represents the hydrogen atom, phenyl optionally substituted by phenyl, cyclohexyl-methyl or benzyl; X and Y represent the hydrogen atom; P is 0 or 1, and n is 0 or 1, and m is an integer of 0 to 6; R3 represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')], nZ'; X 'represents the hydrogen atom;

- 13- 2832710- 13- 2832710

Y' représente l'atome d'hydrogène, (C1-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy-carbonyle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkoxycarbonyle, phényle, naphtyle ou fluorènyle, ou bien un radical de formule o o le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX''Yl'' halo, nitro, cyano; X" représente -O-, -C(O)-, -C(O)-O- ou une liaison covalente; Y" représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle;  Y 'represents the hydrogen atom, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy-carbonyl; Z 'represents a hydrogen atom, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl, phenyl, naphthyl or fluorenyl, or a radical of formula where the phenyl radical is optionally substituted by one or more identical substituents or different selected from: (CH2) qX''Yl '' halo, nitro, cyano; X "represents -O-, -C (O) -, -C (O) -O- or a covalent bond; Y" represents an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo radicals, or phenyl;

o p' représente 0, n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6.  o p 'represents 0, n' represents 0 or 1; and m 'represents an integer of 0 to 6.

La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle Rt représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(Xl)(Yl)]mZl; X' représente un atome d'hydrogène; Y' représente un atome d'hydrogène ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C1-C6)alkyle, naphtyle, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: halo, amino ou phényle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule -(cH2)n [Q']p'[C(X')(Y')]mZ'; X' et Y' représentent un atome d'hydrogène; Z' représente un atome d'hydrogène, (C1-C6)alkyle, phényle, napUtyle, pyridine ou benzothiényle, le radical phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX'l-yl'; X" représente -O- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle;  The present invention more particularly relates to compounds of general formula I as defined above wherein Rt represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p [C (X1) (Y1)] mZ1; X 'represents a hydrogen atom; Y 'represents a hydrogen atom or phenyl; Z 'represents a hydrogen atom, (C1-C6) alkyl, naphthyl, or phenyl optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: halo, amino or phenyl; p 'is 0, n' is 0 or 1, and m 'is an integer of 0 to 6; R2 represents a radical of formula - (cH2) n [Q '] p' [C (X ') (Y')] mZ '; X 'and Y' represent a hydrogen atom; Z 'represents a hydrogen atom, (C1-C6) alkyl, phenyl, naphthyl, pyridine or benzothienyl, the phenyl radical being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: (CH2) qX'l-yl' ; X "represents -O- or a covalent bond; Y" represents a (C-C6) alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different halo radicals, or phenyl;

- 14 - 2832710- 14 - 2832710

p' représente 0, n' représente 0 ou l, et m' représente un entier de 0 à 6; R3 représente le cycle pipéridine ou un radical de formule -(CH2),1-[Q] p-(CH:)m-NXY Q représente -C(0)-NH-; X représente l'atome d'hydrogène ou (C-C6)alkyle; Y représente l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou (pyridine)-éthyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, le cycle pipérazine éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle;  p 'is 0, n' is 0 or 1, and m 'is an integer of 0 to 6; R3 represents the piperidine ring or a radical of formula - (CH2), 1- [Q] p- (CH2) m -NXY Q represents -C (O) -NH-; X represents the hydrogen atom or (C-C6) alkyl; Y represents the hydrogen atom, a (C-C6) alkyl, or (pyridine) -ethyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached form the optionally substituted piperazine ring; by a (C -C6) alkyl;

p représente O ou l, et n représente O ou 1 et m représente un entier de 0 à 6.  p is 0 or 1, and n is 0 or 1 and m is an integer of 0 to 6.

De préférence également, l'invention a pour objet les produits de formule générale I o telle que définie ci-dessus, caractérisce en ce que l'un des radicaux R ou R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY Ou -(CH2)"-W dans laquelle W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -0-, -S-, -C(0)-NH-, -C(Zq)(Zq')-, aryle ou (C3-C7)cycloalkyle; Zq et Zq' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7) cycloalkyl-alkyle, aralkyle, -C(0)0-R ou -C(0)-NH-R'; R représente un radical (C-C6)alkyle, aryle ou aralkyle, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino et di((C -C6)alkyl)amino; R' représente un radicak (CC6)alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl-alkyle, les radicaux aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (Cr-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino, di((C -C6)alkyl)amino; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou 1; n et m représentent indépendamment un entier de 0 à 6; et plus prétérentiellement,  Also preferably, the subject of the invention is the products of general formula I o as defined above, characterized in that one of the radicals R or R3 represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH 2) m -NXY or - (CH 2) n -W wherein W is a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom, Q is -O-, -S-, -C (O) -NH-, -C (Zq) (Zq ') -, aryl or (C3-C7) cycloalkyl; Zq and Zq' independently represent hydrogen, aryl optionally substituted by aryl, (C3-C7) cycloalkyl-alkyl, aralkyl, -C (O) O -R or -C (O) -NH-R '; R represents a (C-C6) alkyl, aryl or aralkyl radical, aryl and aralkyl being optionally substituted by one or more identical substituents or various selected from: (C-C 6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C 1 -C 6) alkylamino and di ((C -C 6) alkyl) amino; R 'represents a radicak (CC 6) alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaryl-alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and teraryl-alkyl being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: (Cr-C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C -C) alkylamino, di ((C -C) alkyl) amino ; X and Y are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl, (C -C) alkoxycarbonyl or heteroarylalkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl optionally substituted with a (C-C6) alkyl; p is 0 or 1; n and m independently represent an integer of 0 to 6; and more preterentially,

- 15- 2832710- 15- 2832710

R; représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans laquelle Q représente aryle; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avecl'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou 1, et n et m représentent, indépendamment, un entier de O à 6; ou R3 représente un radical de formule (CH2)n[Q]p(CH2)mNXY Ou -(CH2)1-W dans lequel o W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -C(0)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou un hétérouryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par is (Cr-C6)alkyle;  R; represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY wherein Q is aryl; X and Y represent, independently, the hydrogen atom, a (C-C6) alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached together form a heterocycloalkyl optionally substituted with a (C) C6) alkyl; p is 0 or 1, and n and m are, independently, an integer of 0 to 6; or R3 represents a radical of the formula (CH2) n [Q] p (CH2) mNXY or - (CH2) 1 -W wherein o W represents a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom; Q is -C (O) -NH-; X and Y represent, independently, the hydrogen atom, (C-C6) alkyl or a heterouryl-alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally heterocycloalkyl; substituted with is (Cr-C6) alkyl;

p représente O ou 1, et n représente O ou 1 et m représente un entier de O à 6.  p is 0 or 1, and n is 0 or 1 and m is an integer of 0 to 6.

De prétérence également, l'invention a pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisce en ce que R2 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p.[C(X')(Y')]m.z' dans laquelle Q' représente -0-; X' représente l'atome d'hydrogène, Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle (cyclohexyle), aryle ou hétéroaryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou s plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qXt'Y''' hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl) amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents;  Also preferably, the subject of the invention is the products of general formula I as defined above, characterized in that R2 represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p. [C (X') (Y ')] mz' wherein Q 'is -O-; X 'is hydrogen, Y' and Z 'are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyl (cyclohexyl), aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: (CH2) qXt'Y '' 'hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6) alkylamino, di ((C-C6) ) alkyl) amino; X "represents -O-, -S- or a covalent bond; Y" represents a (C-C6) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo radicals, or aryl optionally substituted by one or more identical halo radicals or different;

p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de O à 6.  p 'represents O or 1; n 'represents 0, 1 or 2; and m 'represents an integer of 0 to 6.

- 16- 2832710- 16- 2832710

De manière très prétérentielle également, R. représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans laquelle X et Y représentent, indépendamment, l'atorne d'hydrogène ou un (C-C6)alkyle; p et n représentent 0, et m représente un entier de 2 à 6. De manière très préDérentielle, R2 représente un radical aryle éventuellement sub stitué et plus particulièrement naphtyle ou phényl e éventuell ement sub stitué par  Also very precursively R. is a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY in which X and Y represent, independently, the hydrogen atom or a (C- C6) alkyl; p and n represent 0, and m represents an integer of 2 to 6. In a very pre-differential manner, R2 represents an optionally substituted aryl radical and more particularly naphthyl or phenyl radical optionally substituted with

un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents.  one or more identical or different halo radicals.

De manière très préférentielle, R3 représente un radical de formule -(CH2) n [Q']p.[C(X')(Y')]m,Z' dans laquelle X' et Y' représentent l'atome d'hydrogène; Z' représente phényle, naphtyle, fluorènyle, indole ou bien un radical de formule: o  Very preferably, R3 represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p. [C (X') (Y ')] m, Z' in which X 'and Y' represent the atom of hydrogen; Z 'represents phenyl, naphthyl, fluorenyl, indole or a radical of formula: o

O/(C 2)O / (C 2)

le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y" ou nitro; X" représente -SO2- ou une liaison covalente; Y" représente phényle;  the phenyl radical being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2) q-X "-Y" or nitro; X "represents -SO2- or a covalent bond; Y" represents phenyl;

q' représente 1; p' représente 0; n' représente 0 ou 1; et m' représente 0 ou 1.  q 'represents 1; p 'represents 0; n 'is 0 or 1; and m 'is 0 or 1.

Dans la présente demande, le symbole -> * correspond au point de rattachement du radical. Lorsque le site de rattachement n'est pas précisé sur le radical, cela signifie que le rattachement s'effectue sur un des sites disponibles de ce radical pour un tel rattachement. Les composés selon l' invention peuvent étre préparés en phase liquide selon le schéma général suivant: - 17  In the present application, the symbol -> * corresponds to the point of attachment of the radical. When the site of attachment is not specified on the radical, it means that the attachment is made on one of the available sites of this radical for such attachment. The compounds according to the invention can be prepared in the liquid phase according to the following general scheme:

R1 _ + H2NR1 _ + H2N

/'(1) (3)/ '(1) (3)

R1,NH2 N NH)R2 R2J(O/R1, NH2 N NH) R2 R2J (O /

H H O (4) (2)H H O (4) (2)

R1 0R1 0

R2 NSH R2J0HR2 NSH R2J0H

OH N N (5)OH N N (5)

\ Br R3 (6) IR1\ Br R3 (6) IR1

R2 N S.R2 N S.

) R3 N-N (1) 1. Préparation d'isothiocvanates (1):  ) R3 N-N (1) 1. Preparation of isothiocvanates (1):

NH2 R1:NH2 R1:

(1) Les isothiocyanates de formule générale (1) peuvent être préparés à partir des amines s primaires correspondantes par deux méthodes: 1.1 Méthode A: Une amine primaire est convertie en isothiocyanate par action de 0,0-di(2-pyridinyl) thiocarbonate (1 éq.) dans des solvants aprotiques anhydres tel que le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne ou le diméthyltormamide o (Kim, S.; Lee, J.I. Tetrahedron Lett. 1985, 26 (13), 1661-1664). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 4 heures puis les solvants sont évaporés et le résidu utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Préparation 1: tert-butyl 4-isothiocyanatoDutylcarbamate (CloH,8N2O2S,  (1) The isothiocyanates of general formula (1) can be prepared from the corresponding primary amines by two methods: 1.1 Method A: A primary amine is converted to isothiocyanate by the action of 0.0-di (2-pyridinyl) thiocarbonate (1 eq) in anhydrous aprotic solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran or dimethyltormamide (Kim, Lee, JI Tetrahedron Lett., 1985, 26 (13), 1661-1664). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 to 4 hours and then the solvents are evaporated and the residue used in the next step without further purification. Preparation 1: tert-butyl 4-isothiocyanato-butylcarbamate (CloH, 8N2O2S,

M = 230,33)M = 230.33)

R (Pyo)2csR (Pyo) 2cs

H2N /:N9 '/' NH2N /: N9 '/' N

-|: THF t: A du O,O-di(2-pyridinyl) thiocarbonate (3,9 g; 17 mmol) dissous dans du s tétrahydrofuranne est ajouté du tert-butyl 4aminobutylcarbamate (3,2 ml; 17 mmol). La solution est agitée pendant 2 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé et le solide obtenu est utilisé sans délais dans l'étape suivante. Des isothiocyanates de formule générale RNCS ont étés synthétisés selon ce o mode opératoire avec les groupements R suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle: o:o OiN I N N J<:O4N o::  THF: O, O-di (2-pyridinyl) thiocarbonate (3.9 g, 17 mmol) dissolved in tetrahydrofuran is added tert-butylaminobutylcarbamate (3.2 ml, 17 mmol). The solution is stirred for 2 hours at room temperature. The solvent is evaporated and the solid obtained is used without delay in the next step. Isothiocyanates of the general formula RNCS were synthesized according to this operating procedure with the following R groups, the primary and secondary amines of which are protected by a tert-butoxycarbonyl group: ## STR1 ##

1, N:: N:1, N :: N:

* 00 IN t* 00 IN t

N:: AN / A

1.2 Méthode B: Une amine primaire est convertie en isothiocyanate par action de dithioxométhane (10 éq.) en présence de résine Ncyclohexylcarbodiimide, N-méthylpolystyrène (Novabiochem; charge supérieure à 1,5 mmol/g, 1,1 éq.) préalablement gonflée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 4 heures puis le filtrat est évaporé et utilisé dans 1'étape suivante  1.2 Method B: A primary amine is converted to isothiocyanate by the action of dithioxomethane (10 eq.) In the presence of Ncyclohexylcarbodiimide resin, N-methylpolystyrene (Novabiochem, load greater than 1.5 mmol / g, 1.1 eq.) Previously swollen in an aprotic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 to 4 hours and the filtrate is evaporated and used in the next step

sans autre purification.without further purification.

Préparation 2: N,N-diméthyl-4-isothiocyanatobutylamine (C7H4N2S,  Preparation 2: N, N-dimethyl-4-isothiocyanatobutylamine (C7H4N2S,

M= 158,27)M = 158.27)

1) N-cyclohexycarbodiimide, N-mèthylpolystyrène \N/\/\/NH2 2)CS2 Nl,,N A la résine N-cyclohexylcarbodiimide, N-méthylpolystyrène (1 g; 1,69 mmol/g; Novabiochem) dans du dicholorométhane (15 ml), est ajouté du dithioxométhane (1 ml; 16,6 mmol). La suspension est agitée pendant 30 minutes puis la N,N-diméthyl-1,4-butanediamine est ajoutée (0,19 ml; 1,5 mmol). Le mélange o réactionnel est agité pendant 3 heures, puis fltré. Le filtrat est évaporé et utilisé  1) N-cyclohexylcarbodiimide, N-methylpolystyrene, N, N 2 -cyclohexylcarbodiimide, N-methylpolystyrene (1 g, 1.69 mmol / g, Novabiochem) in dicholoromethane ( 15 ml) is added dithioxomethane (1 ml, 16.6 mmol). The suspension is stirred for 30 minutes and then N, N-dimethyl-1,4-butanediamine is added (0.19 ml, 1.5 mmol). The reaction mixture is stirred for 3 hours and then shaken. The filtrate is evaporated and used

immédiatement dans l'étape suivante.  immediately in the next step.

Des isothiocyanates ont été synthétisés selon cette méthode avec les groupements R suivants:  Isothiocyanates were synthesized according to this method with the following R groups:

N:/ \N/\N: / \ N / \

2. Prénaration d'hvdrazides (3):2. Prenaration of Hydrazides (3):

R2J0H R2J(0/ R2 N 2R2J0H R2J (0 / R2 N 2

(2) (3)(2) (3)

2.1 Préparation des esters méthyliques (2): Un acide carboxylique est tout d'abord transformé en ester méthylique par exemple par action d'un excès de diazométhane ou d'un substitut de diazométhane tel que, par exemple, le triméthylsilyldiazométhane, dans un solvant aprotique tel que le diéthyl éther ou le dichlorométhane, en présence de méthanol  2.1 Preparation of Methyl Esters (2): A carboxylic acid is first converted to the methyl ester, for example by the action of an excess of diazomethane or a diazomethane substitute such as, for example, trimethylsilyldiazomethane, in a solvent. aprotic such as diethyl ether or dichloromethane, in the presence of methanol

- 20 - 2832710- 20 - 2832710

(Caturla, F.; Najera, C.; Varea, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (32), 59575960).  (Caturla, F. Najera, C. Varea, M. Tetrahedron Lett 1999, 40 (32), 59575960).

L'excès de diazométhane est neutralisé par l'ajout d'un acide carboxylique tel que par exemple l'acide acétique. Les esters méthyliques sont isolés après extraction  The excess diazomethane is neutralized by the addition of a carboxylic acid such as, for example, acetic acid. The methyl esters are isolated after extraction

et lavage et utilisés sans autre purification dans l'étape suivante.  and wash and used without further purification in the next step.

Préparation 3: 4-fluoro-1-naphtoate de méthyle (C2HgFO2, M = 204,20)  Preparation 3: Methyl 4-fluoro-1-naphthoate (C2HgFO2, M = 204.20)

1) TMSCHN2 2M IF1) TMSCHN2 2M IF

f, dans l'hexane 2) MeOH/CH2cl2f, in hexane 2) MeOH / CH 2 Cl 2

OOH 00OOH 00

A de l'acide 4-fluoro-1-naphtoïque (lg; 5,3 mmol) dissous dans un mélange de dichlorométhane (10 ml) et de méthanol (15 ml) est ajoutée une solution de (triméthylsilyl)diazométhane en solution dans de l'hexane <6 ml, 2 mol/l) jusqu'à ce o que la solution garde une légère coloration jaune et ne dégaze plus. L'excès de (triméthylsilyl)diazométhane est neutralisé par l' aj out de quelques gouttes d' acide acétique jusqu'à ce que la solution soit incolore. Le mélange réactionnel est évaporé, puis solubilisé dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et lavé avec de l'eau distillée (10 ml), puis une solution saturée de chlorure de sodium (10 ml) . La phase organique est séchée sur du sultate de sodium, puis évaporée et séchée sous vide pour donner une poudre blanche (0,78 g; rendement = 73 %). SM/CL: m/z = 205,23 (M + H)  To 4-fluoro-1-naphthoic acid (1.5 mmol) dissolved in a mixture of dichloromethane (10 ml) and methanol (15 ml) is added a solution of (trimethylsilyl) diazomethane dissolved in hexane <6 ml, 2 mol / l) until the solution has a slight yellow color and no longer degasses. The excess of (trimethylsilyl) diazomethane is neutralized by the addition of a few drops of acetic acid until the solution is colorless. The reaction mixture was evaporated, then solubilized in ethyl acetate (20 ml) and washed with distilled water (10 ml), then a saturated solution of sodium chloride (10 ml). The organic phase is dried over sodium sultate, then evaporated and dried in vacuo to give a white powder (0.78 g, yield = 73%). MS / CL: m / z = 205.23 (M + H)

tr =11,21 min (condition 1).tr = 11.21 min (condition 1).

Des esters de méthyle de formule R2COOMe ont été synthétisés avec les groupements R2 suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle:  Methyl esters of formula R 2 COOMe have been synthesized with the following R2 groups, the primary and secondary amines of which are protected by a tert-butoxycarbonyl group:

- 21 - 2832710- 21 - 2832710

oN N:/ I "> " * * 2.2 Préparation des hydrazides (3!: Les hydrazides de formule générale (3) peuvent être obtenus par action d'hydrate d'hydrazine (3 à 10 éq.) sur les esters de formule générale (2) dans un solvant polaire protique tel que l'éthanol ou le méthanol (Leung, H. K.; Phillips, B. A.; Cromwell,N. H., J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 247-252). La réaction est maintenue de 18 à 96 heures à température ambiante ou à 50 C. Après évaporation, le milieu réactionnel est repris par un solvant tel que l'acétate d'éthyle et lavé par de l'eau et les hydrazides sont obtenus après évaporation des  2.2 Preparation of the hydrazides (3): The hydrazides of the general formula (3) can be obtained by the action of hydrazine hydrate (3 to 10 eq.) on the esters of general formula ## STR2 ## (2) in a protic polar solvent such as ethanol or methanol (Leung, HK, Phillips, BA, Cromwell, NH, J. Heterocycl Chem, 1976, 13, 247-252). at 96 hours at room temperature or at 50 ° C. After evaporation, the reaction medium is taken up in a solvent such as ethyl acetate and washed with water and the hydrazides are obtained after evaporation of the

o phases organiques et concrétisation.  o organic phases and concretization.

Préparation 4: 2,2-diphénylacétohydrazide (C4H4N2O, M = 226,28)  Preparation 4: 2,2-diphenylacetohydrazide (C4H4N2O, M = 226.28)

H2N-NH2, H2O óH,NH2H2N-NH2, H2O óH, NH2

: 3 MeOH 3 A du diphénylacétate de méthyle (1,19 g; 5 mmol) solubilisé dans du méthanol (15 ml) est ajouté l'hydrate d'hydrazine (7 ml; 50 mmol). Le mélange réactionnel est s agité à température ambiante pendant 60 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et lavé avec de l'eau distillée (15 ml) puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (15 ml). La phase organique  3 MeOH 3 A Methyl diphenylacetate (1.19 g, 5 mmol) solubilized in methanol (15 ml) is added hydrazine hydrate (7 ml, 50 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 60 hours and then the solvent is evaporated. The residue is solubilized in ethyl acetate (20 ml) and washed with distilled water (15 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml). The organic phase

- 22 - 2832710- 22 - 2832710

est séchée sur suliate de magnésium, puis évaporce et séchée sous vide pour donner  is dried over magnesium sulphate, then evaporated and dried under vacuum to give

une poudre blanche (0,94 g; rendement = 83 %).  a white powder (0.94 g, yield = 83%).

RMN IH (DMSO D6, 400 MHz) 6: 9,44 (s large, 1H, NH); 7,33-7,20 (m, lOH, arom.); 4,82 (s, 1H, CH); 4,30 (s large, 2H, NH2). SM/CL: m/z = 227,30 (M + H) tr= 10,19 min (condition 1). Des hydrazides de formule R2CONHNH2 ont étés préparés avec les groupements R2 suivants dont les amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle: O. A ' 0 0 Br: *  1H NMR (DMSO D6 400 MHz) δ: 9.44 (brs, 1H, NH); 7.33-7.20 (m, OH, arom); 4.82 (s, 1H, CH); 4.30 (brs, 2H, NH 2). MS / LC: m / z = 227.30 (M + H) tr = 10.19 min (condition 1). Hydrazides of the formula R2CONHNH2 have been prepared with the following R2 groups, the primary and secondary amines of which are protected by a tert-butoxycarbonyl group: O. A '0 0 Br: *

(; '' ' 0 ó '(; '' '0 ó'

* * lo 3. Prénaration des hydrazinecarbothioumides (4): o  * * lo 3. Prenaration of hydrazinecarbothioumides (4): o

O H H IIO H H II

R1' + J:N,NH2 ' R1' N R2R1 '+ J: N, NH2' R1 'N R2

H SH S

( 1) (3) (4)(1) (3) (4)

- 23 - 2832710- 23 - 2832710

Les isothiocyanates de formule générale (1) (1,1 éq.) sont ajoutés aux hydrazides de formule générale (3) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 à 24 heures. Les hydrazinocarbothioamides (4) sont obtenus après évaporation du  The isothiocyanates of general formula (1) (1.1 eq.) Are added to the hydrazides of general formula (3) in an aprotic solvent such as dichloromethane or dimethylformamide and the reaction medium is stirred at ambient temperature for 18 to 24 hours. . Hydrazinocarbothioamides (4) are obtained after evaporation of

s milieu réactionnel et utilisés dans l'étape suivante sans autre purification.  Reaction medium and used in the next step without further purification.

Préparation 5: N-phényl-2-(phénylacétyl)hydrazinecarbothioamide (C sH sN3OS,  Preparation 5: N-phenyl-2- (phenylacetyl) hydrazinecarbothioamide (C sH sN3OS,

M= 285,37)M = 285.37)

S + NH2 DCM N NNS + NH2 DCM N NN

ó S A du 2-phénylacétohydrazide (1,5 g; 10 mmol) solubilisé dans le dichlorométhane 0 (20 ml), est ajouté le phénylisothiocyanate (1,3 ml; 11 mmol). La solution est agitée à température ambiante jusqu'à la précipitation du produit. Le solide blanc formé est filtré et lavé avec de l'éther éthylique (10 ml), séché sous vide (2,1 g; rendement = 74 %) RMN H (DMSO D6, 400 MHz) 6: 10,15 (s large, 1H, NH); 9,59 (s large, 2H, NH2); 7,44-7,42 (m, 2H, arom.); 7,35-7,28 (m, 5H, arom.); 7,25-7,22 (m, 2H, arom.); 7,18-7,14 (m, 1H, arom.); 3,52 (s, 2H, CH2). SM/CL: m /z = 286,26 (M +  To 2-phenylacetohydrazide (1.5 g, 10 mmol) dissolved in dichloromethane (20 ml) was added phenyl isothiocyanate (1.3 ml, 11 mmol). The solution is stirred at room temperature until the precipitation of the product. The white solid formed was filtered and washed with ethyl ether (10 ml), dried under vacuum (2.1 g, yield = 74%) .1H NMR (DMSO D6, 400 MHz) 6: 10.15 (ss. , 1H, NH); 9.59 (brs, 2H, NH 2); 7.44-7.42 (m, 2H, arom); 7.35-7.28 (m, 5H, arom); 7.25-7.22 (m, 2H, arom); 7.18-7.14 (m, 1H, arom); 3.52 (s, 2H, CH 2). MS / CL: m / z = 286.26 (M +

H) tr= 8,13 min (condition 1).H) tr = 8.13 min (condition 1).

Les hydrazinecarbothioamides de formule générale (4) ont été synthétisés pour la préparation des composés de l'invention avec les groupes R et R2 suivants dont les o amines primaires et secondaires sont protégées par un groupement tert-butoxycarbonyle:  The hydrazinecarbothioamides of the general formula (4) have been synthesized for the preparation of the compounds of the invention with the following groups R and R2, the primary and secondary amines of which are protected by a tert-butoxycarbonyl group:

- 24 -2832710- 24 -2832710

Rl:rl:

O O 0 NO O 0 N

N\/\N, * l J o oonto NNo, No,N \ / \ N, * l J o oonto NNo, No,

* 00* 00

-1Oslo ANEW -1Oslo ANEW

IN, * N *IN, * N *

\N/\/\ N IN\ N / \ / \ N IN

* * ** * *

C'* I*THIS*

Cl N. Cat 1 FitCl N. Cat 1 Fit

- 25 - 2832710- 25 - 2832710

R2R2

ANON 1, 3ANON 1, 3

o k To /\/\/* C: * C/ * ó Nit 1 'o *'  o k To / \ / \ / * C: * C / * ó Nit 1 'o *'

N,3 - - *N, 3 - - *

Clot At, Clot, N.Clot At, Clot, N.

3'CI ó O2N:ó3'CI ó O2N: ó

O Fat, on l O2NJ3 c me, F:ó: Oat, * Clot \\;; HI  O Fat, we have O2NJ3, F: ó: Oat, * Clot \\ ;; HI

- 26 - 2832710- 26 - 2832710

(\1 ó/ \ó) Fit 0 *(\ 1 ó / \ ó) Fit 0 *

J, 0\ 0;N OJNJ, 0 \ 0; N OJN

ON: NON: N

3 o:N 0, ",,,, ó;W,,:t * * BrSó3 4. Préparation des triezoles (5):  3 o: N 0, ",,,, ó; W ,,: t * * BrSó3 4. Preparation of the triezoles (5):

S R1S R1

R1NJN'NiR2 R2 (N.) SHR1NJN'NiR2 R2 (N.) SH

(4) (5)(4) (5)

Après dissolution de l'hydrazinethiocarbamide de formule générale (4) dans un solvant de type dioxanne ou toluène, l'étape de cyclisation a lieu dans un solvant protique tel que l'éthanol ou le méthanol en présence d'une solution de soude (1M à 4M) ou de potasse (1M à 4M). La réaction est maintenue à 85 C pendant une durce  After dissolving the hydrazinethiocarbamide of general formula (4) in a solvent of dioxane or toluene type, the cyclization step takes place in a protic solvent such as ethanol or methanol in the presence of a sodium hydroxide solution (1M). at 4M) or potash (1M to 4M). The reaction is maintained at 85 C during a hard time

- 27 - 2832710- 27 - 2832710

variant de 4 heures à 18 heures puis après évaporation des solvants, le thiolate obtenu est transformé en thiol (5) par exemple à l'aide d'une résine échangeuse d'ion telle que la résine Amberlite IRN 77 (cation H+) (Prolabo). La résine est filtrée et le filtrat  varying from 4 hours to 18 hours and after evaporation of the solvents, the thiolate obtained is converted into thiol (5) for example using an ion exchange resin such as Amberlite resin IRN 77 (cation H +) (Prolabo ). The resin is filtered and the filtrate

concentré. Une purification sur colonne de silice peut étre réalisce.  concentrated. Purification on a silica column can be achieved.

Préparation 6: 5-benzyl-4-phényl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (CsH3N3S, M  Preparation 6: 5-Benzyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (CsH3N3S, M

267,35)267.35)

H H 3 NaOH 1M NSH Au N-phényl-2-(phénylacétyl)hydrazinecarbothioamide (3, 7g; 13 mmol) dissous dans un mélange de dioxanne (30 ml) et de méthanol (10 ml) est ajoutée une solution 0 aqueuse normale d'hydroxyde de sodium (20 ml). La solution est agitée et chauffée à C pendant 4 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est solubilisé dans du méthanol (25 ml). Une résine échangeuse d'ions préalablement rincce au méthanol (Amberlite IRN 77, 50 g, Prolabo) est ajoutée à la solution, agitée pendant 15 minutes puis fltrée. Le filtrat est évaporé puis séché sous vide (3,4 g; rendement =  HH 3 1M NaH NaOH To N-phenyl-2- (phenylacetyl) hydrazinecarbothioamide (3.7 g, 13 mmol) dissolved in a mixture of dioxane (30 ml) and methanol (10 ml) is added a normal aqueous solution of sodium hydroxide (20 ml). The solution is stirred and heated at C for 4 hours. The solvents are evaporated and the residue is solubilized in methanol (25 ml). An ion exchange resin previously rinsed with methanol (Amberlite IRN 77, 50 g, Prolabo) is added to the solution, stirred for 15 minutes and then shaken. The filtrate is evaporated and then dried under vacuum (3.4 g;

98 %).98%).

RMN iH (DMSO D6, 400 MHz) o: 13,78 (s large, 1H, SH); 7,48-7,46 (m, 3H,  1H NMR (DMSO D6, 400MHz) δ: 13.78 (brs, 1H, SH); 7.48-7.46 (m, 3H,

arom.); 7,23-7,17 (m, 5H, arom.); 6,92-6,90 (m, 2H, arom.); 3,85 (s, 2H, CH2).  arom.); 7.23-7.17 (m, 5H, arom); 6.92-6.90 (m, 2H, arom.); 3.85 (s, 2H, CH 2).

SM/CL: m/z = 268,23 (M + H) tr = 5,72 min (condition 2).  MS / LC: m / z = 268.23 (M + H) tr = 5.72 min (condition 2).

5. Préparation des bromures benzyliques (6): R3 \/OH R ' Br (6) Les bromures benzyliques de formule générale (6) peuvent être obtenus à partir des alcools correspondants selon les procédures décrites dans la littérature, par exemple par traitement par de l'acide bromhydrique aqueux au reflux (Kinoshita, T.; Okunaka, T.; Ohwada, H.; Furukawa, S. J: Heterocycl. Chem. 1991, 28 (8), 1901 1909) ou par un halogénure d'acide inorganique tel que PBr3 ou SOBr2 (Nagle,  5. Preparation of the benzyl bromides (6): ## STR5 ## The benzyl bromides of the general formula (6) can be obtained from the corresponding alcohols according to the procedures described in the literature, for example by treatment with refluxing aqueous hydrobromic acid (Kinoshita, T., Okunaka, T., Ohwada, H., Furukawa, S. J .: Heterocycl Chem 1991, 28 (8), 1901 1909) or a halogenide of inorganic acid such as PBr3 or SOBr2 (Nagle,

- 28 - 2832710- 28 - 2832710

A. S.; Salvatore, R. N.; Chong, B.-D.; Jung, K. W. Tetralbedron Lett 2000, 41 (17), 3011-3014) ou encore par un mélange de N-bromosuccinimide ou de CBr4 et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou le dichlorométhane (Amici, R.; Pevarello, P.; Colombo, M.; Varasi, M. Synthesis 1996, (10), 1177-1179, Campbell,J.A.; Rapoport, H. J; Org. Chem. 1996, 61 (18),  A. S .; Salvatore, R. N .; Chong, B.-D .; Jung, KW Tetralbedron Lett 2000, 41 (17), 3011-3014) or alternatively by a mixture of N-bromosuccinimide or CBr4 and triphenylphosphine in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane (Amici, R .; Pevarello, P. Colombo, M. Varasi, M. Synthesis 1996, (10), 1177-1179, Campbell, JA, Rapoport, H. J. Org Chem 1996, 61 (18),

6313-6325).6313-6325).

Préparation 7: 5-(bromométhyl)-1,3-benzodioxole (CsH7BrO2, M = 215,05) 0 CBrVPPh3 O Br Au 5-(méthanol)-1,3-benzodioxole (1,5 g; 10 mmol) dissous dans du o dicholorométhane (30 ml), est ajouté du tétrabromure de carbone (3,8 g; 11,5 mmol); le mélange est refroidi à 0 C. La triphénylphosphine (3,0 g; 11,5 mmol) est  Preparation 7: 5- (bromomethyl) -1,3-benzodioxole (CsH7BrO2, M = 215.05) 0 CBrVPPh3 O Br Au 5- (methanol) -1,3-benzodioxole (1.5 g, 10 mmol) dissolved in dichloromethane (30 ml) is added carbon tetrabromide (3.8 g, 11.5 mmol); the mixture is cooled to 0 ° C. Triphenylphosphine (3.0 g, 11.5 mmol) is

ajoutée par partie, la solution est agitée pendant deux heures à température ambiante.  added in part, the solution is stirred for two hours at room temperature.

Le solvant est évaporé et le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: heptane / acétate d'éthyle: 3 / 1). Les fractions sont évaporées et le solide obtenu est séché sous vide (2,1 g; rendement = 97 %). RMN tH (DMSO D6, 400 MHz) 6: 7, 02-6,98 (m, 1H, arom.); 6,96-6,93 (m, lH,  The solvent is evaporated and the solid obtained is purified by chromatography on a silica column (eluent: heptane / ethyl acetate: 3/1). The fractions are evaporated and the solid obtained is dried under vacuum (2.1 g, yield = 97%). 1H NMR (DMSO D6, 400MHz) 6: 7.02-6.98 (m, 1H, arom); 6.96-6.93 (m, 1H,

arom); 6,88-6,86 (m, 1H, arom); 6,02 (s, 2H, CH2); 4,66 (s, 2H, CH2).  arom); 6.88-6.86 (m, 1H, arom); 6.02 (s, 2H, CH 2); 4.66 (s, 2H, CH 2).

6. Préparation des composés de formule énérale (I): 6.1. Substitution des thiols (5! par des bromures benzYliques (6):  6. Preparation of Compounds of Formula (I): 6.1. Substitution of thiols (5) with benzyl bromides (6):

IR1 R1IR1 R1

R3'Br + R2 N: SH R2 (N.) S$:R3'R3'Br + R2 N: SH R2 (N.) S $: R3 '

N-N N-NN-N N-N

(6) (5) (1)(6) (5) (1)

Les thiols de formule générale (5) peuvent étre substitués par des bromures benzyliques de formule générale (6) après activation de l'atome de soufre par une base telle que NaOAc, KOH, K2CO3 dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'éthanol (Shetgiri, N. P.; Kokitkar, S. V. Indian Chem, Sect B: Org Chem Incl Med Chem 2001, 40 (2), 163-166) ou bien par une base organique telle que la  The thiols of general formula (5) may be substituted with benzyl bromides of general formula (6) after activation of the sulfur atom with a base such as NaOAc, KOH, K2CO3 in a protic solvent such as methanol or methanol. ethanol (Shetgiri, NP, Kokitkar, SV Indian Chem, Sect B: Org Chem Incl Med Chem 2001, 40 (2), 163-166) or by an organic base such as

- 29 28327102932710

triéthylamine ou la dilsopropylamine dans un solvant apolaire tel que l'acétone ou le dichlorométhane ou encore par une base supportée sur résine telle que la résine  triethylamine or dilsopropylamine in an apolar solvent such as acetone or dichloromethane or a base supported on resin such as the resin

morpholinométhyl polystyrène (Novabiochem) ou la résine 7-méthyl-1,5,7-  morpholinomethyl polystyrene (Novabiochem) or 7-methyl-1,5,7-

triazabicyclo[4,4,0]dec-5-ene polystyrène (Novabiochem) après gonflement de la s ré sine dans un so lvant aprotique tel que le dichlorométhane. La réactio n se déro ul e à - température ambiante pendant une durée variant de 12 à 36 heures. L'excès de réactif de formule générale (6) peut étre piégé par ajout par exemple d'une résine thiophénol (Argonaut) et agitation pendant 4 à 8 heures. La suspension est filtrée, le filtrat évaporé et purifié par chromatographie sur colonne de silice. Dans le cas o la o fonction amine présente sur la molécule est protégée par un groupement de type carbamate (tel que, par exemple, le groupement tertbutoxycarbonyle), le résidu est traité par un acide tel que l'acide trifluoroacétique pendant 10 à 30 minutes ou par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique pendant 16 à heures. Le produit final est alors obtenu sous forme salifiée et dans le cas du trifluoroacétate, le sel est traité par une résine basique de type Amberlite puis resalifié par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans un solvant aprotique tel  triazabicyclo [4,4,0] dec-5-ene polystyrene (Novabiochem) after swelling of the resin in an aprotic solvent such as dichloromethane. The reaction is at room temperature for 12 to 36 hours. The excess of reagent of general formula (6) can be trapped by adding, for example, a thiophenol resin (Argonaut) and stirring for 4 to 8 hours. The suspension is filtered, the filtrate evaporated and purified by chromatography on a silica column. In the case where the o amine function present on the molecule is protected by a carbamate group (such as, for example, the tertbutoxycarbonyl group), the residue is treated with an acid such as trifluoroacetic acid for 10 to 30 minutes. or with a molar solution of hydrochloric acid in ethyl ether for 16 to hours. The final product is then obtained in salified form and in the case of trifluoroacetate, the salt is treated with a basic resin of Amberlite type and then resalified with a molar solution of hydrochloric acid in an aprotic solvent such as

que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le dioxanne.  than ethyl ether, ethyl acetate or dioxane.

Exemple A: chlorhydrate de 2-[3-(benzyl-5-yl)-5-phényl-4H-1,2,4-triazol 4yl]éthylamine (C7H9N4SCl, M = 346,88) oJ< o: HNO,l  Example A: 2- [3- (Benzyl-5-yl) -5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] ethylamine hydrochloride (C7H9N4SCI, M = 346.88): ## STR2 ##

J HN O NH2 HCIJ HN O NH2 HCI

N-N HN(iPr)2 <3-6 1/ TFA N-N basique N-N  N-N HN (iPr) 2 <3-6 1 / TFA N-N basic N-N

3/ HCI3 / HCI

Au tert-butyl 2-(3-phényl-5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)éthylcarbamate (320 mg; 1 mmol) dissous dans le tétrahydrofurane (5 ml) est ajoutée la diisopropylamine (0,14 ml, 1 mmol), puis le bromure de benzyle (0,12 ml; 1 mmol). La solution est agitée à température ambiante pendant 24 heures, puis le solvant est évaporé. Du dichlorométhane (2 ml) et de l'acide trifluoroacétique (2 ml) sont ajoutés et la solution obtenue est agitée pendant 10 minutes à température ambiante. Les solvants sont évaporés, le composé redissous dans le méthanol est passé sur une résine Amberlite basique afin d'obtenir l'amine sous forme de base libre, puis purifié par  To tert-butyl 2- (3-phenyl-5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) ethylcarbamate (320 mg, 1 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) was added diisopropylamine ( 0.14 ml, 1 mmol), followed by benzyl bromide (0.12 ml, 1 mmol). The solution is stirred at room temperature for 24 hours, then the solvent is evaporated. Dichloromethane (2 ml) and trifluoroacetic acid (2 ml) are added and the resulting solution is stirred for 10 minutes at room temperature. The solvents are evaporated, the compound redissolved in methanol is passed over a basic Amberlite resin in order to obtain the amine in free base form, then purified by

- 30 - 2832710- 30 - 2832710

chromatographie sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle / méthanol: l/l). Les fractions sont évaporées et le chlorhydrate de l'amine est obtenu par traitement par  chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / methanol: 1/1). The fractions are evaporated and the amine hydrochloride is obtained by treatment with

une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (1 ml; 1 mmol).  a molar solution of hydrochloric acid in ethyl ether (1 ml, 1 mmol).

Le précipité formé est fltré, lavé à l'éther éthylique puis séché sous vide (80 mg, rendement = 23 %). RMN H (DMSO D6, 400 MHz) 6: 8,22 (s large, 3H, NH3+); 7,66-7,63 (m, 2H, arom.); 7,58-7,56 (m, 3H, arom.) 7,41-7,40 (m, 2H, arom.); 7,35-7,29 (m, 3H, arom.); 4,46 (s, 2H, CH2); 4,16 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH2); 2,88-2,82 (m, J = 2 et 8,3  The precipitate formed is filtered off, washed with ethyl ether and then dried under vacuum (80 mg, yield = 23%). 1 H NMR (DMSO D6, 400MHz) δ: 8.22 (brs, 3H, NH3 +); 7.66-7.63 (m, 2H, arom); 7.58-7.56 (m, 3H, arom) 7.41-7.40 (m, 2H, arom); 7.35-7.29 (m, 3H, arom); 4.46 (s, 2H, CH 2); 4.16 (t, J = 8.3 Hz, 2H, CH 2); 2.88-2.82 (m, J = 2 and 8.3

Hz, 2H, CH2). SM/LC: m/z = 311,13 (M + H) tr = 6,51 min (condition 1).  Hz, 2H, CH2). MS / LC: m / z = 311.13 (M + H) tr = 6.51 min (condition 1).

lo Des bromures beuzyliques de formule générale (6) ont étés utilisés avec les groupes R3 suivants:  Beuzyl bromides of the general formula (6) have been used with the following R3 groups:

Ha' Ha' Ha.Ha 'Ha' Ha.

Ha, cow En, . ' 'Ha, cow In,. ''

Ha' ' Ha' <.Ha '' Ha '<.

N I'm,. !1 0 oN I'm ,. ! 1 0 o

1 a, a,.1 a, a ,.

F NO , Ha,F NO, Ha,

F F O FF F O F

,, ,,,,

- 32 - 2832710- 32 - 2832710

6.2. Substitution des thiols (5) par des oc-bromocétones (6!: 11 R1 R3 f Br + R2 N: SH <_: R331  6.2. Substitution of thiols (5) with α-bromoketones (6 !: 11 R1 R3 f Br + R2 N: SH <_: R331

(6) (5) (1)(6) (5) (1)

Les thiols de formule générale (5) peuvent être substitués par des obromocétones de formule générale (6) après activation de l'atome de soutre dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment. La réaction se déroule à température ambiante pendant une durée variant de 12 à 24 heures. L'excès de réactif de formule générale (6) peut être piégé par ajout par exemple d'une résine thiophénol (Argonaut) ou d'une résine de type aminométhyl-polystyrène (Novabiochem) et agitation pendant 4 à 8 heures. La suspension est filtrée, le filtrat évaporé et o purifié sur colonne de silice. Dans le cas o la fonction amine présente sur la molécule est protégée par un groupement de type carbamate (tel que, par exemple, le groupement tert-butoxycarbonyle), le résidu est traité par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique pendant 16 à 20 heures. Le produit final est alors obtenu, après purifi cation sur co lonne de si l ice si néces saire, sous  The thiols of general formula (5) may be substituted with obromoketones of general formula (6) after activation of the sulfur atom under the same conditions as those described above. The reaction proceeds at room temperature for a period of 12 to 24 hours. The excess of reagent of general formula (6) can be trapped by adding, for example, a thiophenol resin (Argonaut) or an aminomethyl-polystyrene type resin (Novabiochem) and stirring for 4 to 8 hours. The suspension is filtered, the filtrate evaporated and purified on a silica column. In the case where the amine function present on the molecule is protected by a carbamate group (such as, for example, the tert-butoxycarbonyl group), the residue is treated with a molar solution of hydrochloric acid in ethyl ether. for 16 to 20 hours. The final product is then obtained, after purification on a column of ice if necessary, under

forme de chlorhydrate.form of hydrochloride.

* Exemple B: chlorhydrate de 2-{[4-(6-aminohexyl)-5-(2-naphthyl)- 4H 1,2,4triazol-3 -yl] sultanyl} -1- [4-(diéthylamino)phényl] éthanone (C30H3sNsOSCl, M = 552,19)Example B: 2 - {[4- (6-aminohexyl) -5- (2-naphthyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] sultanyl} -1- [4- (diethylamino) phenyl] hydrochloride ethanone (C30H3sNsOSCl, M = 552.19)

HN O NH. HCIHN O NH. HCI

HNIC J 2HNIC J 2

N SH + "ó Br 1) PS-BEMP HC s N /) thiOphBnol \ J4N- \JN: A du tert-butyl 6-[3-(2-naphthyl)-5-sultanyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]hexylcarbamate (30 mg; 0,07 mmol) dissous dans du tétrahydrofuranne (1 ml) est ajoutée la résine 2-tert-butylimino-2-diéthylamino- 1,3 -diméthyl-perhydro- 1,3,2diazophosphorine sur  ## STR1 ## 4-triazol-4-yl] hexylcarbamate (30 mg, 0.07 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (1 ml) is added the 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-1,3-perhydro-resin , 2diazophosphorine on

33 283271033 2832710

polystyrène. La suspension est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis de la 2-bromo-1-[4-(diéthylamino)phényl]éthanone (22 mg; 0, 08 mmol) est  polystyrene. The suspension is stirred at room temperature for 30 minutes and then 2-bromo-1- [4- (diethylamino) phenyl] ethanone (22 mg, 0.08 mmol) is

ajoutée au milieu. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures.  added in the middle. The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours.

L'excès de 2-bromo-1-[4-(diéthylamino)phényl]éthanone est piégé par ajout d'une s résine thiophénol (70 mg, 0,1 mmol, Argonaut) et agitation pendant 6 heures. La suspension est filtrce et le filtrat évaporé. Pour déprotéger la fonction amine, le filtrat est solubilisé dans du méthanol (0,5 mmol) puis une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique est ajoutée (2 ml; 2 mmol). La solution est agitée pendant 16 heures, puis évaporée. Le solide résultant est séché sous vide o (28 mg; rendement = 63 %). SM/LC: m/z = 516,40 (M + H) tr = 8,60 min  Excess 2-bromo-1- [4- (diethylamino) phenyl] ethanone is trapped by addition of a thiophenol resin (70 mg, 0.1 mmol, Argonaut) and stirring for 6 hours. The suspension is filtered and the filtrate evaporated. To deprotect the amine function, the filtrate is solubilized in methanol (0.5 mmol) and then a molar solution of hydrochloric acid in ethyl ether is added (2 ml, 2 mmol). The solution is stirred for 16 hours and then evaporated. The resulting solid is dried under vacuum (28 mg, yield = 63%). MS / LC: m / z = 516.40 (M + H) tr = 8.60 min

(condition 1).(condition 1).

Des bromocétones de formule générale (6) ont étés utilisées avec les groupements R: suivants: * t i KNA C 9/ S * o A cô \* 6.3. Substitution des thiols (5! par des halogénures aliphatiques (6!: R] R] R3Br + R2 NSH R2 (N.) S-R3  Bromo-ketones of the general formula (6) have been used with the following groups: ## STR1 ## Substitution of thiols (5! By aliphatic halides (6 !: R] R] R3Br + R2 NSH R2 (N.) S-R3

N-N N-NN-N N-N

(6) (5) (1)(6) (5) (1)

Les thiols de formule générale (5) peuvent être substitués par des halogénures aliphatiques de formule générale (6) après activation de l'atome de soufre par la résine 2-tert-butylimino-2-diethylamino- 1,3diméthyl-perhydro- l,3,2-diaza  The thiols of general formula (5) may be substituted with aliphatic halides of general formula (6) after activation of the sulfur atom with 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-l resin, 3,2-diaza

- 34 - 2832710- 34 - 2832710

phosphorine sur polystyrène (Fluka). La réaction se déroule à température ambiante pendant une durce variant de 3 à 6 heures. La suspension est filtrée, le filtrat évaporé et purifié sur colonne de silice. Dans le cas o la fonction amine présente sur la molécule est protégée par un groupement de type carbamate (tel que, par exemple, le groupement tertbutoxycarbonyle), le résidu est traité par une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique pendant 16 à  phosphorine on polystyrene (Fluka). The reaction proceeds at room temperature for a time varying from 3 to 6 hours. The suspension is filtered, the filtrate evaporated and purified on a silica column. In the case where the amine function present on the molecule is protected by a carbamate group (such as, for example, the tertbutoxycarbonyl group), the residue is treated with a molar solution of hydrochloric acid in ethyl ether for 16 hours. at

heures. Le produit final est alors obtenu sous forme de chlorhydrate.  hours. The final product is then obtained in the form of hydrochloride.

Exemple C: chlorhydrate de 3[3-{[2-(lH-indol-3-yl)éthyl]sultanyl} -(2naphthyl)-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]propylamine (C26H2gN5SCl, M =  Example C: 3 [3 - {[2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] sultanyl} - (2-naphthyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] propylamine Hydrochloride (C26H2gN5SCI, M. =

0 478,06)0 478.06)

HNO NH: HCIHNO NH: HCI

HNHN

B. PS-3EMP N)_5 -5-B. PS-3EMP N) _5 -5-

Etape l: tert-butyl-3 [3 - { [2-(1 H-indol-3 -yl)éthyl] sulfanyl} -5 -(2naphthyl) -4H 1,2,4-triazol-4-yl]propylcarbamate (C31H3sNsO2S, M = 541,72) A 265 mg (0,66 mmol) de tert-butyl 4-[3-(2-naphthyl)-5-sulLanyl-4H-1,2,4triazol 4-yl]butylcarbamate dans du tétrahydrofuranne anhydre (15 ml) est ajoutée la résine 2-tert-butylimino-2-diéthylamino- 1,3-diméthyl-perhydro1,3,2-diazaphosphorine sur polystyrène (0,91 g, 2 mmol, 2,2 mmol/g, Fluka) . La suspension est agitée lOminutes à température ambiante, puis le 3-(2bromométhyl)indole (149 mg, 0,66 mmol) est additionné. Le mélange réactionnel obtenu est agité à température ambiante pendant 4heures, puis filtré. Le filtrat évaporé est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hoptane 2:1). Les fractions sont recombinées, évaporées et le résidu blanc est séché sous vide (249 mg,  Step 1: tert-Butyl-3 [3 - {[2- (1H-indol-3-yl) ethyl] sulfanyl} -5- (2-naphthyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] propylcarbamate (C31H3sN5O2S, M = 541.72) to 265 mg (0.66 mmol) of tert-butyl 4- [3- (2-naphthyl) -5-sulylanyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] butylcarbamate in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml) is added the 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorin resin on polystyrene (0.91 g, 2 mmol, 2.2 mmol / g, Fluka). The suspension is stirred for 10 minutes at room temperature and then 3- (2-bromomethyl) indole (149 mg, 0.66 mmol) is added. The reaction mixture obtained is stirred at ambient temperature for 4 hours and then filtered. The evaporated filtrate is purified by flash chromatography on a silica column (ethyl acetate / 2: 1 acetate). The fractions are recombined, evaporated and the white residue is dried under vacuum (249 mg,

rendement = 70 %).yield = 70%).

RMN IH (DMSO D6, 400 MHz) 6: 8,41 (s large, 1H, NH); 8,01 (s, 1H, arom.); 7,99-7,96 (m, 1H, arom.); 7,92-7,91 (m, 2H, arom.); 7,69-7,65 (m, 2H, arom.); 7,60-7,57 (m, 2H, arom.); 7,39-7,37 (m, lH, arom.); 7,2-7,20 (m, lH, arom.); 7,14-7,11 (m, 2H, arom.); 4,44 (s large, 1H, NH); 3,91 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2);  1H NMR (DMSO D6, 400MHz) δ: 8.41 (brs, 1H, NH); 8.01 (s, 1H, arom.); 7.99-7.96 (m, 1H, arom.); 7.92-7.91 (m, 2H, arom); 7.69-7.65 (m, 2H, arom); 7.60-7.57 (m, 2H, arom.); 7.39-7.37 (m, 1H, arom); 7.2-7.20 (m, 1H, arom.); 7.14-7.11 (m, 2H, arom); 4.44 (brs, 1H, NH); 3.91 (t, J = 8 Hz, 2H, CH 2);

28327102832710

3,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2); 3,33 (t, J = 5,9Hz, 2H, CH2); 2,99-2,97 (m, 2H,  3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH 2); 3.33 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH 2); 2.99-2.97 (m, 2H,

CH2); 1,61-1,57 (m, 2H, CH2); 1,42 (s, 9H, (CH3)3); 1,36-1,27 (m, 2H, CH2) .  CH2); 1.61-1.57 (m, 2H, CH 2); 1.42 (s, 9H, (CH 3) 3); 1.36-1.27 (m, 2H, CH 2).

SM/CL: m/z = 542,36 (M+H) rt = 11,07 min (condition 1).  MS / LC: m / z = 542.36 (M + H) + 11.07 min (condition 1).

Etape 2: chlorhydrate de 3[3-{[2-(lH-indol-3-yl)éthyl]sulfanyl}-5-(2napUthyl) s 4H-1,2,4-triazol-4-yl]propylamine (C26H2sNsSCI, M = 478,06) Le tert-butyl-3 [3- { [2-(lH-indol-3-yl)éthyl]sulLanyl} -5-(2-naphthyl)- 4H 1,2,4-triazol-4-yl]propylcarbamate précédemment formé est dissous dans du dichlorométhane (3 ml) et du méthanol (2 ml) anhydres puis une solution molaire d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique (3,1 ml) est ajoutée à la solution. Le o mélange est agité pendant 45 minutes puis évaporé et le solide beige obtenu est séché  Step 2: 3 [3 - {[2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] sulfanyl} -5- (2napUthyl) 4H-1,2,4-triazol-4-yl] propylamine Hydrochloride (C26H2sNsSCI) , M = 478.06) tert-Butyl-3 [3 - {[2- (1H-indol-3-yl) ethyl] sulylanyl} -5- (2-naphthyl) -4H-1,2,4-triazole 4-yl] propylcarbamate previously formed is dissolved in dichloromethane (3 ml) and methanol (2 ml) anhydrous and then a molar solution of hydrochloric acid in ethyl ether (3.1 ml) is added to the solution. The mixture is stirred for 45 minutes and then evaporated and the beige solid obtained is dried.

sous vide (188 mg, rendement= 94 %).  under vacuum (188 mg, yield = 94%).

RMN H (D2O, 77 C, 400 MHz) 6: 8,59-8,56 (m, 1H, arom.); 8,51-8,49 (m, 2H, arom.); 8,41 (s, 1H, arom.); 8,19-8,16 (m, 2H, arom.); 8,04-8,02 (m, 1H, arom.), 7,96-7,93 (m, 1H, arom.); 7,87-7,84 (m, 1H, arom.); 7,68 (s, 1H, arom.); 7,65-7,63 (m, 1H, arom.); 7,58-7,56 (m, 1H, arom.); 4,28 (t, J= 8, 3 Hz, 2H, CH2); 4,17(t,J=5,5Hz,2H,CH2);3,72(t,J=5,5Hz,2H,CH2);3,14(t,J=8, 3Hz,2H, CH2); 1,92-1,85 (m, J = 8,3 Hz et 7 Hz, 2H, CH2); 1,82-1,74 (m, J = 8,3 Hz et 7 Hz,  1 H NMR (D 2 O, 77 C, 400 MHz) δ: 8.59-8.56 (m, 1H, arom); 8.51-8.49 (m, 2H, arom); 8.41 (s, 1H, arom.); 8.19-8.16 (m, 2H, arom); 8.04-8.02 (m, 1H, arom), 7.96-7.93 (m, 1H, arom); 7.87-7.84 (m, 1H, arom); 7.68 (s, 1H, arom.); 7.65-7.63 (m, 1H, arom); 7.58-7.56 (m, 1H, arom); 4.28 (t, J = 8.3 Hz, 2H, CH 2); 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH 2), 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH 2), 3.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H, CH 2) ; 1.92-1.85 (m, J = 8.3 Hz and 7 Hz, 2H, CH 2); 1.82-1.74 (m, J = 8.3 Hz and 7 Hz,

2H, CH2). SM/CL: m/z = 442,26 (M + H), rt= 8,14 min (condition 1).  2H, CH2). MS / LC: m / z = 442.26 (M + H), t = 8.14 min (condition 1).

Des halogénures aliphatiques de formule générale (6) ont étés utilisés avec les groupements R3 suivants:  Aliphatic halides of general formula (6) have been used with the following R3 groups:

- 36 - 2832710- 36 - 2832710

\*O2NJ3 O2N-,\ * O2NJ3 O2N-,

<3 - -*1<3 - - * 1

* * [/ t o* * [/ t o

ó3,0 * ó *, Nó3,0 * ó *, N

N: N, 'N,N: N, 'N,

6.4. Cas particulier o R comporte une fonction amide: Les composés de formule générale (I) tels que R3 est un radical de formule -CH2 C(0)-NH(CH2)m-NXY, o m, X et Y sont tels que définis ci-dessus, peuvent être  6.4. Particular case where R has an amide function: The compounds of general formula (I) such that R 3 is a radical of formula -CH 2 C (O) -NH (CH 2) m -NXY, om, X and Y are as defined herein above, can be

s obtenus en 3 étapes à partir du thiol de formule générale (5).  s obtained in 3 steps from the thiol of general formula (5).

R1 R1 R1 H N R1R1 R1 R1 H N R1

R2 NSH R2NS r R2NS R2 N S _R " N-N O N-N N-N OH N-N H i  ## STR2 ##

(5) (1)(5) (1)

6.4.1. Substitution du soufre et hYdrolYse de l'ester:  6.4.1. Substitution of sulfur and hydrolysis of the ester:

N O N N SN O N N S

R2 SH R2 S R2R2 SH R2 S R2

N-N N-N N-N OHN-N N-N N-N OH

(5) Les thiols de formule générale (5) peuvent étre substitués par l'iodoacétate lO d'éthyle après activation de l'atome de soufre par une base telle que NaH ou par utilisation de la résine 2-tert-butylimino-2diethylamino-1,3-diméthyl perhydro-1,3,2-diazaphosphorine sur polystyrène (Fluka) dans un solvant  (5) The thiols of general formula (5) can be substituted with ethyl iodoacetate 10 after activation of the sulfur atom with a base such as NaH or with the use of the 2-tert-butylimino-2-diethylamino resin. 1,3-dimethyl perhydro-1,3,2-diazaphosphorine on polystyrene (Fluka) in a solvent

- 37 - 2832710- 37 - 2832710

aprotique tel que le dichlorométhane ou le diméthyltormamide. La réaction se déroule à température ambiante pendant une durée variant de 12 à  aprotic such as dichloromethane or dimethyltormamide. The reaction is carried out at ambient temperature for a period ranging from 12 to

24 heures, puis le mélange réactionnel est lavé et concentré sous vide.  24 hours, then the reaction mixture is washed and concentrated in vacuo.

L'ester est ensuite hydrolysé par traitement par une base telle que, par s exemple une solution aqueuse de KOH ou d'hydroxyde de lithium en présence d'un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne à température ambiante pendant une durée variant de 3 à 6 heures (Baldwin, J. E.; Adlington, R. M.; Ramcharitar, S. H. J Chem Soc, Chem Commun 1991 (14), 940-942). L'acide correspondant est obtenu après évaporation des o solvants, neutralisation par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extraction par un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle et utilisé dans  The ester is then hydrolysed by treatment with a base such as, for example, an aqueous solution of KOH or lithium hydroxide in the presence of an aprotic solvent such as tetrahydrofuran at room temperature for a period ranging from 3 to 6 hours. hours (Baldwin, JE, Adlington, RM, Ramcharitar, SH J Chem Soc, ChemComm 1991 (14), 940-942). The corresponding acid is obtained after evaporation of the solvents, neutralization with an aqueous solution of hydrochloric acid, extraction with an organic solvent such as ethyl acetate and used in

les étapes suivantes sans autre purification.  the following steps without further purification.

Préparation 8: Acide {[4-(2,2-diphényléthyl)-5-(2-naphthylméthyl)-4H 1,2, 4-triazol-3-yl]sulLanyl}acétique (C29H2sN3O2S, M = 479,61) ) O NaH LiOH J  Preparation 8: {[4- (2,2-Diphenylethyl) -5- (2-naphthylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] sulanyl} acetic acid (C29H20N3O2S, M = 479.61)) O NaH LiOH J

SH OH NSSH OH NS

A du 4-(2,2-diphényléthyl)-5-(2-naphthylméthyl)-4H-1,2,4-triaZol-3-thiol (4 g; 9,5 mmol) dissous dans du dichlorométhane (100 ml) est ajouté de1'hydrure de sodium (0,4 g, 10 mmol); la solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. De l'iodoacétate d'éthyle est ajouté (1,2 ml; 10 mmol) et le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau distillée (50 ml) puis avec une solution saturée de chlorure de sodium (50 ml). La phase organique est évaporée. L'acide est obtenu par hydrolyse: au résidu dissous dans du tétrahydrofuranne (80 ml) est ajouté de l'hydroxyde de lithium (1,1 g; 27 mmol) dissous dans de l'eau distillée (40 ml), et ce mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Les solvants sont évaporés puis une solution normale d'acide chlorhydrique est ajoutée jusqu'à ce que le pH soit légèrement acide. Cette solution est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle (50 ml), les phases organiques sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium,  4- (2,2-Diphenylethyl) -5- (2-naphthylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-thiol (4 g, 9.5 mmol) dissolved in dichloromethane (100 ml) sodium hydride (0.4 g, 10 mmol) is added; the solution is stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl iodoacetate is added (1.2 ml, 10 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is washed with distilled water (50 ml) and then with saturated sodium chloride solution (50 ml). The organic phase is evaporated. The acid is obtained by hydrolysis: to the residue dissolved in tetrahydrofuran (80 ml) is added lithium hydroxide (1.1 g, 27 mmol) dissolved in distilled water (40 ml), and this mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The solvents are evaporated and then a normal solution of hydrochloric acid is added until the pH is slightly acidic. This solution is extracted twice with ethyl acetate (50 ml), the organic phases are combined, dried over sodium sulfate,

- 38 - 2832710- 38 - 2832710

fltrées, évaporées et le solide obtenu est séché sous vide (2 g, rendement = 44 %)  filtered, evaporated and the solid obtained is dried under vacuum (2 g, yield = 44%)

avant d'être utilisé dans l'étape suivante.  before being used in the next step.

RMN tH (DMSO D6, 400 MHz) &: 12,92 (s large, 1H, C(0)-OH); 7,92-7,90 (m, 1H, arom.); 7,83-7,81 (m, 1H, arom.); 7,55-7,37 (m, 4H, arom.); 7,34-7,23 (m, s 10H, arom.); 7,11-7,09 (m, 1H, arom.); 4,64 (d, J = 9 Hz, 2H, CH2); 4,38 (t, J = 9 Hz, 1H, CH); 3,96 (s, 2H, CH2); 3,92 (s, 2H, CH2). SM/CL: m/z = 480,28 (M +  1H NMR (DMSO D6, 400MHz): 12.92 (brs, 1H, C (O) -OH); 7.92-7.90 (m, 1H, arom.); 7.83-7.81 (m, 1H, arom); 7.55-7.37 (m, 4H, arom); 7.34-7.23 (m, s, 10H, arom); 7.11-7.09 (m, 1H, arom.); 4.64 (d, J = 9 Hz, 2H, CH 2); 4.38 (t, J = 9 Hz, 1H, CH); 3.96 (s, 2H, CH 2); 3.92 (s, 2H, CH 2). MS / CL: m / z = 480.28 (M +

H), tr = 10.75 min (condition 1).H), tr = 10.75 min (condition 1).

6.4.2. Couplage peptidique:6.4.2. Peptide coupling:

R2 NS 2 R3 R2 &; 1-S. -<,R3"'R2 NS 2 R3 R2 &; 1-S. - <R3 " '

o Les composés de formule générale (I) tels que R3 est un radical de formule -CH2-C(0)-NH-(CH2)m-NXY, o m, X et Y sont tels que déLinis cidessus, peuvent être obtenus par les méthodes classiques de la synthèse peptidique (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (SpringerVerlag, 1984)), par exemple dans le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le i 5 diméthylformamide en présence d'un réactif de couplage tels que le cyclohexylcarbodiimide (DCC), le 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. 1992, 35 (23), 4464-4472), le chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (JoUn Jones, the chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxiord, 1991)) ou le benzotriazol- 1 -yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) (Coste, J.; Le-Nguyen, D.; Castro, B.; Tetrahedron Lett 1990, 31, 205). Le composé de formule générale (I) est  The compounds of general formula (I) such that R 3 is a radical of formula -CH 2 -C (O) -NH- (CH 2) m -NXY, wherein X, Y and Y are as defined above, may be obtained by conventional methods of peptide synthesis (Bodansky, M. The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer Verlag, 1984)), for example in tetrahydrofuran, dichloromethane or dimethylformamide in the presence of a coupling reagent such as cyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med Chem 1992, 35 (23), 4464-4472), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC or WSCI) (Jones Jones, The Chemical Synthesis of Peptides, 54 (Clarendon Press, Oxiord, 1991)) or benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) (Coste, J .; Le-Nguyen, D Castro, B. Tetrahedron Lett 1990, 31, 205). The compound of general formula (I) is

obtenu après purifcation sur colonne de silice.  obtained after purifcation on a silica column.

39 283271039 2832710

Exemple D: 2- { [4-(2,2-diphényléthyl)-5-(2-naphthylméthyl)-4H- 1,2,4triazol-  Example D: 2- {[4- (2,2-Diphenylethyl) -5- (2-naphthylmethyl) -4H-1,2,4-triazole

3-yl]sulfanyl} -N-[3-(4-méthyl-1 -pipérazinyl)propyl]acétamide  3-yl] sulfanyl} -N- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl] acetamide

(C37H42N6OS, M = 618,85)(C37H42N6OS, M = 618.85)

o PyBOP - -iNo PyBOP - -iN

óNN1 S$ + H2N /δNN1 S $ + H2N /

s A de l'acide {[4-(2,2-diphényléthyl)-5-(2-naphthylméthyl)-4H-1,2,4triazol 3-yl]sulfanyl}acétique (48 mg; 0,1 mmol) dissous dans du dichlorométhane (5 ml) est ajouté du benZotriazol-l-yl-oxy-trispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (52 mg; 0,1 mmol). La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis sont ajoutées de la diisopropyl-éthyl-amine 0 (38 l; 0,22 mmol) et de la 3-(4méthyl-1-pipérazinyl)propylamine (20,ul; 0,12 mmol). Le mélange est agité sous argon à température ambiante pendant 16 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est purifié chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol 95/5). Après évaporation des fractions, le solide obtenu est séché sous vide (7 mg, rendement = 11 %). SM/CL:  Dissolved {[4- (2,2-diphenylethyl) -5- (2-naphthylmethyl) -4H-1,2,4triazol-3-yl] sulfanyl} acetic acid (48 mg, 0.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml) is added benZotriazol-1-yl-oxy-trispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (52 mg, 0.1 mmol). The solution is stirred at room temperature for 30 minutes and then diisopropyl ethylamine (38 L, 0.22 mmol) and 3- (4-methyl-1-piperazinyl) propylamine (20, ul; 12 mmol). The mixture is stirred under argon at room temperature for 16 hours. The solvents are evaporated and the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: 95/5 dichloromethane / methanol). After evaporation of the fractions, the solid obtained is dried under vacuum (7 mg, yield = 11%). SM / LC:

m/z = 619,41 (M + H), tr = 8,37 min (condition 1).  m / z = 619.41 (M + H), tr = 8.37 min (condition 1).

Les groupements de type R3"' suivants ont été utilisés: \N \/  The following R3 "'groupings were used: \ N \ /

,N:\/ NJ, N: \ / NJ

L'invention a également pour objet un procédé de préparation, en phase liquide, des composés de formule I selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction des isothiocyanates de formule R-NCS sur des hydrazides de formule R2-C(0)-NH NH2 dans lesquels R et R2 ont la signification indiquce ci-dessus, pour obtenir les composés de formule (4)  The subject of the invention is also a method for preparing, in the liquid phase, compounds of formula I according to the invention, characterized in that it comprises the reaction of isothiocyanates of formula R-NCS with hydrazides of formula R2-C (O) -NH NH 2 in which R and R 2 have the meaning indicated above, to obtain the compounds of formula (4)

- 40 - 2832710- 40 - 2832710

SS

R1 NJN,N\:R2R1 NJN, N \: R2

H H O (4) composés de formule (4) qui peuvent être soumis à un traitement basique pour obtenir les composés correspondants de formule (5) R1 1  (4) compounds of formula (4) which can be subjected to a basic treatment to obtain the corresponding compounds of formula (5) R 1

R2 N SHR2 N SH

N (5) composés de formule (5) que l'on fait réagir avec A) soit un composé de formule Br-(cH2)n [Q']p [C(X')(Y)]m Z o n = l, p = m = 0 et Z' a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant, B) soit un composé de formule Br{CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]m Z' o n = l, Q = -C(O)-, m' = 0 et Z' a la signifcation indiquée cidessus pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant, C) soit un composé de formule Br-(CH2)n [Q']p [C(X)(Y)]m Z O Q x Y z s n', p' et m' ont la signification indiquée ci-dessus pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de  N (5) compounds of formula (5) which is reacted with A) is a compound of formula Br - (cH2) n [Q '] p [C (X') (Y)] m Z on = 1 , p = m = 0 and Z 'has the meaning indicated above to obtain, after deprotection of the amine function present on the molecule, the corresponding compound of formula (I), B) is a compound of formula Br (CH 2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] m Z' on = 1, Q = -C (O) -, m '= 0 and Z' has the meaning indicated above to obtain, after deprotection of the amine function present on the molecule, the corresponding compound of formula (I), C) is a compound of formula Br- (CH2) n [Q '] p [C (X) (Y)] m ZOQ x Y zs n ', p' and m 'have the meaning indicated above to obtain, after deprotection of the amine function present on the molecule, the compound of

formule (I) correspondant.corresponding formula (I).

Les composés I de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés I de la présente invention ont une haute affinité pour un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine. Ils peuvent être utilisés comme agonistes ou antagonistes  Compounds I of the present invention possess valuable pharmacological properties. Thus, compounds I of the present invention have been found to have a high affinity for one or more somatostatin receptors. They can be used as agonists or antagonists

non-poptidiques de la somatostatine de manière sélective ou non.  non-poptidic somatostatin selectively or not.

Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un  The compounds of the present invention can thus be used in various therapeutic applications. They can advantageously be used to treat the disease states or diseases as presented above and in which a

(ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).  (or more) Somatostatin receptors are (are) involved.

On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés  The following is an illustration of the properties in the experimental section

pharmacologiques des composés de l'invention.  pharmacological compounds of the invention.

s La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus, en association avec un  The present application also relates, as medicaments, to the products of formula I as defined above, as well as addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids of said products of formula I, as well as pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as defined above, in combination with a

0 support pharmaceutiquement acceptable.  A pharmaceutically acceptable carrier.

La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent étre, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la  The pharmaceutical composition may be in the form of a solid, for example, powders, granules, tablets, capsules or suppositories. Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose of sodium, the

polyvinylpyrrolidine et la cire.polyvinylpyrrolidine and wax.

Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent étre, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent étre utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrée par  The pharmaceutical compositions containing a compound of the invention may also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups. Suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as mixtures thereof, in various proportions, in water, added to pharmaceutically acceptable oils or fats. . Sterile liquid compositions may be used for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injections and sterile compositions may also be administered by

2s intraveineuse.2s intravenous.

Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l' art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par , reference.  All technical and scientific terms used in this text have the meaning known to those skilled in the art. Furthermore, all patents (or patent applications) as well as other bibliographic references are incorporated by reference.

- 42 - 2832710- 42 - 2832710

Partie expérimentale: D'autres composés selon l'invention obtenus selon les procédures des exemples A, B.  Experimental part: Other compounds according to the invention obtained according to the procedures of Examples A, B.

C et D précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.  C and D previously described, are summarized in the table below.

Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (tr), exprimé en minute, s déterminé par chromatographie liquide (LC); et leur pic moléculaire (M + H)+ déterminé par spectrométrie de masse (SM). Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripole (Micromass, modèle Platform) équipé  The compounds are characterized by their retention time (tr), expressed in minutes, determined by liquid chromatography (LC); and their molecular peak (M + H) + determined by mass spectrometry (MS). For mass spectrometry, a single quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platform model) equipped

d'une source électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée.  an electrospray source is used with a resolution of 0.8 Da at 50% valley.

Les conditions pour les exemples présentés, sont les suivantes: o Eluant: A: Eau + 0,02 % acide trifluoroacétique; B: Acétonitrile Condition 1 (C1) : T (min) A (%) B (/o)  The conditions for the examples presented are the following: o Eluent: A: Water + 0.02% trifluoroacetic acid; B: Acetonitrile Condition 1 (C1): T (min) A (%) B (/ o)

0 95 50 95 5

8,5 10 908.5 10 90

,5 10 90, 5 10 90

,6 95 5, 6 95 5

95 5 DéLit: 1,0 ml/min Injection: 10 l Température ambiante Longueur d'onde (% UV): 220 nm  95 5 DeLit: 1.0 ml / min Injection: 10 l Ambient temperature Wavelength (% UV): 220 nm

Colonne: Uptisphere HDO 3 m 75 * 4,6 mm i.d.  Column: Uptisphere HDO 3 m 75 * 4.6 mm i.d.

43 283271043 2832710

Condition 2 (C2!: T (min) A (%) B (%)  Condition 2 (C2 !: T (min) A (%) B (%)

0 100 00 100 0

6 20 806 20 80

8 20 808 20 80

8,1 100 08.1 100 0

100 0100 0

DéLit: 1,0 ml/min Injection: 5 l Température ambiante s Longueur d'onde (% UV): 220 nm Colonne: Uptisphere ODS 3 1lm 50 * 4,6 mm i.d Les conditions suivant les exemples, sont les suivantes: Exemples Conditions Exemples Conditions Exemples Conditions  Deflection: 1.0 ml / min Injection: 5 l Ambient temperature s Wavelength (% UV): 220 nm Column: Uptisphere ODS 3 1lm 50 * 4.6 mm id The following conditions are as follows: Examples Conditions Examples Conditions Examples Conditions

1 à 15 1 155 à 162 2 270 à 368 11 to 15 1,155 to 162,270 to 368 1

16à30 163 à 164 369 à373 216 to 30 163 to 164,369 to 373 2

31 à 45 1 165 à 191 2 374 à 466 1  31 to 45 1,165 to 191 2,374 to 466 1

46 à 59 2 192 à 210 1 467 à 489 2  46 to 59 2,192 to 210 1,467 to 489 2

1 211 à 213 2 490 11 211 to 213 2 490 1

61 à81 2 214 1 491 à495 261 to 81 2 214 1 491 to 495 2

82 à 98 215 à 234 496 à 533 182 to 98 215 to 234,496 to 533 1

99 à 145 235 à 236 534 à 537 299 to 145,235 to 236,534 to 537 2

146 à 151 237 à 260 2 538 à 551 1  146 to 151 237 to 260 2,538 to 551 1

152 à 153 2 261 1 552 2152 to 153 2,261 1,552 2

262 à 269 2 553 à 582 1262 to 269 2 553 to 582 1

Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en  These examples are presented to illustrate the above procedures and should not be

aucun cas étre considérés comme une limite à la portée de l'invention.  no case be considered as a limit to the scope of the invention.

- 44 - 2832710- 44 - 2832710

Dans chaque illustration des radicaux Rat, Ret et Rs, les radicaux X, X: et X  In each illustration of the radicals Rat, Ret and Rs, the radicals X, X: and X

représentent, respectivement, la partie restante du composé de formule générale (I).  represent, respectively, the remaining portion of the compound of general formula (I).

- 45 - 2832710- 45 - 2832710

R1 R2R3 TR MH+R1 R2R3 TR MH +

1 >: \7,46 355,231: 7.46 355.23

2:, 375,272 :, 375.27

3 lo/ (: 7,11 405,33 arts A, \ 7,17 420,33 _/'; ' -at 7,29 393,21  3 lo / (: 7,11,405.33 arts A, 7,17,420.33, and -7,29 393.21

6 H2N5 7,26 389,366 H2N5 7.26 389.36

7 rH': 443,21 6 rim 400,337 rH ': 443.21 6 rim 400.33

9 7,30 369,299.30, 369.29

: it 450,35: it 450,35

1 1 '37: 7,72 451,361 '37: 7.72 451.36

12 Hi/.,r! 426,3512 Hi /., R! 426.35

- 46 - 2832710- 46 - 2832710

3 ma it, V;L 7,14 438,32 14 amp. ('\-: 'me-? 7,58 505,32  3 my it, V; L 7,14 438,32 14 amp. (7.58 505.32)

\ 7,75 449,377.75 449.37

16 \ 3,71 311,2416 3.71 311.24

11 at 133841341,21 :1 É:j 3,97 325,24  11 at 133841341.21: 1 E: d 3.97 325.24

19 1 NH2 1 AX 1 1 3,88 1 358,2019 1 NH2 1 AX 1 1 3.88 1 358.20

-t 3,82 356,20 21 1 NHz 1 1 1 3,82 1 369,21  -t 3.82 356.20 21 1 NHz 1 1 1 3.82 1 369.21

22 ô,- 3,8222 ô, - 3.82

23 bin- 338,2223-338.22

24 N: \ $ 3,79 329,1724 N: \ $ 3.79 329.17

: \ 4,80: \ 4.80

- 47 - 283271 0- 47 - 283271 0

Hair 337 389,16Hair 337 389.16

27 (; \ 3,99 325,2527 (; \ 3.99 325.25

\, t; 3,90 396,10 29 If, 3 4,36 379,16 C a C)p 371,23 31 4 EN, At 7,31 361,26  \, t; 3.90 396.10 29 If, 3 4.36 379.16 C to C) p 371.23 31 4 EN, At 7.31 361.26

32 L. J 7,03 391,3132 L. J 7,03 391.31

_ 7,09 406,32_ 7.09 406.32

34 1 H2N 1 1 1 7,21 1 379,2134 1 H2N 1 1 1 7.21 1 379.21

1 1 Hut 1 711 375,361 1 Hut 1 711 375.36

36 IF 7,61 429,1836 IF 7.61 429.18

37 H2N, È 6,92 366,3237 H2N, È 6.92 366.32

36 U,N J u: 7,27 375,3036 U, N J u: 7.27 375.30

- 48 - 2832710- 48 - 2832710

39 H2N > V 7 3 436,3239 H2N> V 7 3 436.32

H2N \ 7,64 437,33H2N \ 7.64 437.33

41 H2N 1 7,41 4l 1,3341 H2N 1 7.41 4l 1.33

H2N X3H2N X3

42 CH3 7,45 389,3742 CH3 7.45 389.37

43 H7N 424,3043 H7N 424.30

44 H2N 62 ye 7,48 491,2944 H2N 62 ye 7.48 491.29

H2: 7,73 435,35H2: 7.73 435.35

46:- /-)- 3,67 34l,25 47 N: H3C_o ' 3,95 371,28  46: - / -) - 3.67, 341, 25, 47, N, H, C, O, 3.95, 371.28

46 N. 4,O2 366,1646 N. 4, O 2 366.16

49 N:. H3C_ox2 f,NO 3,98 386,18 N o/ 3,96 399,20 51 t (_ 3,96  49 N :. H3C_ox2 f, NO 3.98 386.18 N o / 3.96 399.20 51 t (_ 3.96

49 - 283271049 - 2832710

52; V ' is\< 3 98 9 2] HaC o/ 4,02 355,24 I HaC o 1 4,20 1 375,l È H3C_o F 3,90 359,20  52; V 'is \ <3 98 9 2] HaC o / 4.02 355.24 I HaC o 1 4.20 1 375, 1 È H3C_o F 3.90 359.20

56 N È 397,2656 N È 397.26

H3C_o>\ 4,49 409,17 H3C_o\ 1 1 3,54 1 419,23 1 /ii _ Nit H3C - o lo - No  H3C_o> 4.49 409.17 H3C_o \ 1 1 3.54 1 419.23 1 / ii _ Nit H3C - o lo - No

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62 X_ 'o 4,16 375,0562 X_ 'o 4.16 375.05

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67 I: L 0 4,17 403,0267 I: L 0 4.17 403.02

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73 _:) 4,66 413,0073 _ :) 4.66 413.00

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76 N: Clot ICE 4,26 359,0676 N: Clot ICE 4.26 359.06

77 _ 4,5577 _ 4.55

-51- 2832710-51- 2832710

New c _ rig 4,40 377,10 : t)iO 4,12 390,04 New - - _ 4,08 407,99 At 1 1 I b 1 7,74 1 389,16 83 =i r - if_ 8,55 401,32  New Zealand 4.40 377.10: t) iO 4.12 390.04 New - - - 4.08 407.99 At 1 1 I b 1 7.74 1 389.16 83 = ir - if_ 8, 55,401.32

84 H3C 8,62 416,3184 H3C 8.62 416.31

ICKY 1 6,70 389,20ICKY 1 6.70 389.20

ICY 1 6 64 1 365,37ICY 1 6 64 1 365.37

87 H3C F 7,11 439,2187 H3C F 7.11 439.21

88 INS if 6,47 398,30 89 INN At;, \ 8,79 385,29  88 INS if 6.47 398.30 89 INN At, \ 8.79 385.29

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93A/ '+ ^5 6,97 399,3793A / + 6.97 399.37

94 A' n :,l 6,57 434,30 hi,: - \4 6,73 371,26 : utJ- 7,23 445,36  94 A 'n:, l 6.57 434.30 hi,: - 4 6.73 371.26: utJ- 7.23 445.36

97 NH2, 6,99 376,3397 NH2, 6.99 376.33

98 NH2 7,65 407,3698 NH2 7.65 407.36

99:,- 0'" -A 4,16 369,3199: -0 '"-A 4,16,369.31

t5-\ _t 345,27 101 Id, -V:-xt5- \ _t 345.27 101 Id, -V: -x

102 <) - 4,21102 <) - 4.21

103 I_103 I_

- 53 -283271 0- 53 -283271 0

104 NH2 >\ Dew 4,87 337,26 X, À05,v (---x \: 4,45 3a4,23  104 NH2> Dew 4.87 337.26 X, À05, v (--- x \: 4.45 3a4.23

NH2 X2X3) CH3NH2 X2X3) CH3

106 H3C 4,6i 347,36 .H3C 4.6i 347.36.

NH2 -X2 X3N CH3NH2 -X2 X3N CH3

107 (_ 4,55 359,34107 (_ 4.55 359.34

108 NH2 X2 it 5,01 421,33 109 all Hi 3,54 383,19  108 NH2 X2 it 5.01 421.33 109 all Hi 3.54 383.19

NH2 X2 X3CH3NH2 X2 X3CH3

i '_ k 4,23 353,3 111 act 4,65 389,27 112 NH2 aN= 4,51 420,24 X, NH2 o  4.23,359.27 112 NH2 aN = 4.51 420.24 X, NH2 o

113 A' 433,25,113 to 433.25,

4 -\ 393,244 - \ 393,24

L 5$ it I_L $ 5 I_

6 <43- 4,22 359,226 <43- 4.22 359.22

- 54 - 2832710- 54 - 2832710

NH2 H3NH2 H3

1 17JoH3C'Nx2,,, 4,34 382,301 17JoH3C'Nx2 ,,, 4.34 382.30

NH2 H3 \ - CH3NH2 H3 \ - CH3

118 H3C 4,27 382,30118 H3C 4.27 382.30

NH2 H3 x3\ 4,l4 386,29 iNH2 H3NH2 H3 x3 \ 4,14386.29 iNH2 H3

H C'N F 4,66 436,29H, C, F 4.66, 436.29

121 NH2 >\ 4,13 329,29121 NH2> \ 4.13 329.29

NH2 CalNH2 Cal

\ 1 3,96 1 360,27 1\ 1 3,96 1,360.27 1

123 a o 3,94 373,28123 a o 3.94 373.28

NH2 X3CH3NH2 X3CH3

124 o 4,04 329,29 NH2>\ it 3,91 333,27  124 o 4.04 329.29 NH2> \ it 3.91 333.27

X NH2 -X NH2 -

126 o F 4,47 383,24 NH2126 o F 4.47 383.24 NH2

*27 O NI _ 3,78 340,29* 27 O NI _ 3,78 340,29

428 l' all',: 3,47 383,23428 All, 3.47 383.23

NH2,CH3 X3:NH2, CH3 X3:

129 Xl:u3C_o: CH3 4,45 399, 31129 Xl: u3C_o: CH3 4.45 399, 31

- 55 - 2832710- 55 - 2832710

ç:; 4,35 430,30ç :; 4.35 430.30

31 - = it". 4,29 443,3231 - = it. "4.29 443.32

NH2,CH3 X3 - CH3NH2, CH3 X3 - CH3

132 Hac_o 4,37 399,31 , \132 Hac_o 4,37 399,31, \

134 I}-' 4,76 453,29134 I - 4,76,453.29

;2-:)> 4,i6 410,282 -:)> 4, i6 410.28

3,90 463,263.90 463.26

137 a,;^137a,; ^

139 S _ 4,46 420,26139 S _ 4.46 420.26

:3-s iNH2 / - X3 CH3: 3-s iNH2 / - X3 CH3

141:' 369,31141: '369.31

142;_5 it 4,39 393,28142; _5 it 4,39 393,28

- 56 - 2832710- 56 - 2832710

143 3,L 2 5 tat: 4,87 443,30 144 b I.'-,_: 4,8 _  143 3, L 2 5 tat: 4,87,443.30 144 b I .'-, _: 4,8 _

& 4,01 453,26& 4.01 453.26

146 L: N >; 1 -: 6, l 1 346,26 147 HEN hi, 1 6,50 334,35 146 H2 N >g 6,37 149 In H2N - x2 328,30  146 L: N>; 1 -: 6, l 1 346.26 147 HEN hi, 1 6.50 334.35 146 H2 N> g 6.37 149 In H2N - x2 328.30

336,23336.23

151 H2N H2N - X2 6,30 352,30151 H2N H2N - X2 6.30 352.30

Air,=Air =

3,56 413,163.56 413.16

-at to 1 1 7,99 1 523,30 NH2 x2< 3,60 384,16  -at to 1 1 7.99 1 523.30 NH2 x2 <3.60 384.16

- 57 - 2832710- 57 - 2832710

156 -,.o 1 3,66 414,14 it", 3,35 345,16  156 -, o 1 3,66,414.14 it ", 3,35,345.16

1 CH3 1 1 11 CH3 1 1 1

NHa 1 Hi/ 1 1 2,74 1 277,19 He bH3 2,64 307, 16  NHa 1 Hi / 1 1 2.74 1 277.19 He bH3 2.64 307, 16

LO: > 3,93 347,26LO:> 3.93 347.26

LO Age''' _ 44 3,94 377,2s Lo i i;. HIM 8,04 400,37 : l 8,2s 501,33 <\> 3, 8s 3s9,2s me:: 1 J I in 1 387 13892s  LO Age '' '_ 44 3.94 377.2s Lo i i. HIM 8.04 400.37: 1 8.22 501.33 <3> 8s 3s9.2s me :: 1 J I in 1 387 13892s

187 NH2 I 3,50 353,21187 NH2 I 3.50 353.21

188, f $ Or 3,94 403,16188, f $ Gold 3.94 403.16

- 58 - 2832710- 58 - 2832710

189 H2N - xl o,CHa 3,98 433,21189 H2N - xl o, CHa 3.98 433.21

X, X2/X, X2 /

NH2OH 3,04 569,/]NH2OH 3.04 569, /]

\ echo\ echo

1 1 13,,21399,,81 1 13,, 21399,, 8

472 X2 3,90 339,20472 X2 3.90 339.20

w Q 4,07 369,J6 474 ret::: 4,O8 384,0  w Q 4.07 369, J6 474 ret ::: 4, O8 384.0

4,08 397,'4.08397,

4,2 1 357,44.2 1 357.4

177 3,90 364,13177 3.90 364.13

176 X2 4,32 373,08176 X2 4.32 373.08

Cl 179 rx2 4,06 357,15 X2 Fit 4,54 407,25 F 181 > r 3,94 364,30 - 59 283271 o 182 ll:_\ "a? 4,94 395,17 (a/\ 1 1 14,s8407,081  Cl 179 rx2 4.06 357.15 X2 Fit 4.54 407.25 F 181> r 3.94 364.30 - 59 283271 o 182 ll: 4.94 395.17 (a / 1 1 14, s8407,081

//) 4,51 389,12//) 4,51,389.12

188 i_._ At 4,22 353,17 )\ He, 4,51 387,17  188 i _._ At 4.22 353.17), 4.51 387.17

)\ 1 400 402,O8) 1 400 402, O8

F 1' 7 1 407,25F 1, 7 1 407.25

) I 14,14 1 357,29) I 14.14 1 357.29

191 i /) am 4,31 371,14191 i /) am 4.31 371.14

192 _ L -<, 7,98 433,90192 _ L - <, 7.98 433.90

193 /: 7,80 413,93193 /: 7.80 413.93

194: : ma' 8,01 402,95194:: ma '8.01 402.95

- - 2832710- 2832710

: "a 1\_ 8,15 422,88 196Net:\ ION 7,83 413,93 197: i: 8,28 456,90 198lo:< a/ 7,B3 413,92 l99: c 8,57 445,02 Net DICE 8,03 403,02 2011: art En 483,90 202 /1',- r7 8,51 484,93  : "a 1 8,15 422.88 196Net: 7,83 413.93 197: i: 8,28 456.90 198lo: <a / 7, B3 413.92 l99: c 8.57 445 , 02 Net DICE 8,03 403.02 2011: art In 483.90 202/1 ', - r7 8.51 484.93

203:: 8,25 438,94203 :: 8.25 438.94

204 i I'd W 402,96 o -No 451,88204 i I'd W 402.96 o -No 451.88

206:;,ô 8,13206:,, 8,13

207:> ant 492,98207:> ant 492.98

- 61 - 2832710- 61 - 2832710

206 \:\ 4 (-'N'7 6,33 516,66206 \: \ 4 (-'N'7 6.33 516.66

209,1: > 3 -I- 8 20 442,20209.1:> 3 -I- 8 20 442.20

&""-: aim': 6,03 433,25& "" -: aim ': 6,03 433.25

4,22 415,J64.22 415, J6

4,J6 369,244, J6 369.24

213 4,24 445,21213 4.24 445.21

2 He2 He

215: \ 4,21 399,23215: 4.21 399.23

216 No Nm3 4,36 363,23216 No Nm3 4.36 363.23

63 4,2063 4.20

218 \ _ 4,N--O 4,20 414,19218, 4, N, O 4.20, 414.19

219 At / 4,24 387,20 220 /---x,_, 4,05 394,22  219 At / 4.24 387.20 220 / --- x, _, 4.05 394.22

- 62 - 2832710- 62 - 2832710

N:,CH3N:, CH3

In- 4,3t 383,23 Z22 Net 4,06 394,22 ,cH3x2 _X3N 223 Net 0__\ 4,19 387,20  In- 4,3t 383,23 Z22 Net 4,06 394,22, cH3x2 _X3N 223 Net 0 __ 4,19 387,20

N:,CH3:N:, CH3:

224 (_: F.: 4,82 437,21224 (M .: 4.82 437.21)

NH2,CH3NH2, CH3

225 5} cc 5,01 425,28225 5} cc 5.01 425.28

N(H2,CH3 >N (H2, CH3>

226 X2 IN; 4 4,28 444,24226 X2 IN; 4.28 444.24

N:,CH3N:, CH3

227 en 4,88 437,21 228 r, 4,84 445,27 CH3 229 x X2 4,80 419,25  227 in 4.88 437.21 228 r, 4.84 445.27 CH3 229 x X2 4.80 419.25

:: 4,32 383,23:: 4,32,383.23

231 l X2 a (-a- 4,80 397,24 l,CH3 x36 F  231 l X2 a (-a- 4,80 397,24 l, CH3 x36 F

232 X2 IF 4,58 437,21232 X2 IF 4.58 437.21

233 - /) 5 4,42 401,21233 - /) 5 4.42 401.21

- 63 - 2832710- 63 - 2832710

234 Net 1,C 4,28.722 235 I NitH3C_ two 7,73 413,24  234 Net 1, C 4.28.722 235 I NitH3C_ two 7.73 413.24

4 8,26 459,274 8.26 459.27

237 >_: 4,84 443,28237> _: 4.84 443.28

238 Cl _ 4,34 373,18 239 1s_ (14, 4,39 403,6  238 Cl _ 4.34 373.18 239 1s_ (14, 4.39 403.6

240: Q 4,56240: Q 4.56

\ 4,44 418,144.44 418.14

( 4r 4,40 416,J4 o: 4,37 431,17 244 \ to 4,38 246:)  (4r 4.40 416, J4 o: 4.37 431.17 244 \ to 4.38 246 :)

- 64 - 2832710- 64 - 2832710

art FinFine art

I \ I 1 4,2S 1 398,14I 1 4,2S 1,398.14

I 1 5,17 1 429,24I 1 5.17 1 429.24

---1 1 4,88 1 441,J4--- 1 1 4.88 1 441, J4

251 ç\: 4,99 449,22251 cc: 4.99 449.22

I 1 1 4,77 1 423,18I 1 1 4,77 1,423.18

en, - T 387,18in, - T 387.18

254 F 436,14254 F 436.14

Ott 3 4,59 405,17 1 1 1 4,72 1 441,1 s it\_: 1 1 1 444 1 39447 2s8 G x 418,1s 2s9 it- g I 4,88  Ott 3 4,59 405,17 1 1 1 4,72 1,441,1 s it \ _: 1 1 1 444 1 39447 2s8 G x 418,1s 2s9 itg I 4,88

- 65 - 2832710- 65 - 2832710

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480 Unfurl. 5,26 476,24480 Unfurl. 5.26 476.24

- 82 - 2832710- 82 - 2832710

481 _ //_ it 5,79 519,23481 _ // _ it 5.79 519.23

L'_ 4S5,25The _4S5,25

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484: N _ 5,25 476,25484: N, 5.25, 476.25

485:-- 5,39 496,23485: - 5.39 496.23

486 5,71 465,21486 5.71 465.21

487 4;' 5,66 465,25487 4; 5.66 465.25

488 L 489,24488 L 489.24

489 _-s 5,85 485,24 490 _-\ '\ 1l,53 511,31 491 At_ L 479,28 492 ( - i> i 5,38 514,23  489 -5.85 485.24 490 _- \ '\ 1l, 53 511.31 491 At_ L 479.28 492 (- i> i 5.38 514.23

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497:. J-) 8,87419,10four hundred ninety seven:. J-) 8.87419.10

498: i-} 9,09415,14 499 Quit.- 9,55477,18 Q co  498: 9,994,15.14 499 Quit - 9,55477,18 Q co

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Q\ it- 8,77 448,11Q \ it- 8.77 448.11

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- 85 - 2832710- 85 - 2832710

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524 5.;O_ 8,83 527,44524 5.; O_ 8.83 527.44

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528 O >\,: 8,83 572,42528 O> \ ,: 8.83 572.42

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- 86 - 2832710- 86 - 2832710

j HzNj HzN

534 \ \ 4,74 401,2534 \ 4.74 401.2

535:2 / Y_ lo\ 4,67 387,2 536 it- 5,43 455,l8  535: 2 / Y_l \ 4,67,387.2,536 it- 5,43,455, l8

537 5,48 437,21537 5.48 437.21

538 \ 8,40 481,29538, 8.40, 481.29

\ \\ \

I ""NH I 1 8,82 1 435 39I "" NH I 1 8,82 1,435 39

""NH 1 1 9,48 1 511,45"" NH 1 1 9,48 1,511.45

"NH2 1 1 8,83 1 485,43"NH2 1 1 8.83 1 485.43

543. 485,44543. 485.44

544 t_ W 7, r 8,59 510,40544 t_ W 7, r 8.59 510.40

545, (: 509,43545, (: 509.43

- 87 - 2832710- 87 - 2832710

Net,c 8,54 480,41Net, c 8.54 480.41

"IN 1 1 8782 453 41"IN 1 1 8782 453 41

548 (> 'hi 8,52 498,39548 (> 'hi 8.52 498.39

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552 a NHa 3,70 325,20, 553 s / / " -* 520,34 554 J a 4 479,30 555 ('>-i ", , 8,90 521,30  552 a NHa 3.70 325.20, 553 s / / "- * 520.34 554 J a 4 479.30 555 ('> -i",, 8.90 521.30

558 '\:;) - HN_X 485,33558 '\ :;) - HN_X 485.33

557 N\//3-x s 7,90 458,20 558,Nfa:> a 8,40  557 N \ // 3-x s 7.90 458.20 558, Nfa:> a 8.40

- 88 - 2832710- 88 - 2832710

sag art. -3, 39 401,31sag art. -3, 39,401.31

560 6 1'-><) 3, 443,35560 6 1 '-> <) 3, 443.35

561) -A:Nh, 30 461,30 / C561) -A: Nh, 30,461.30 / C

563 \: NH, 6,60 437,29563: NH, 6.60 437.29

564 6', I By,. À 8 2, 542,33564 6 ', I By ,. At 8 2, 542.33

565 (C;' - - - 9'50 505,20565 (C 9 - 50)

INS 462,93INS 462.93

567 L3 463,30567 L3 463.30

568: ' J'J>:.j. 8,40 554,20568: 'IJ: j. 8.40554.20

569,: 554,33569 ,: 554.33

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571:ô (i 6,90 396,20571: 6 (i 6.90 396.20

- 89 - 2832710- 89 - 2832710

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573 \8,72 437,26573 \ 8.72 437.26

574 _- \_- 9,O5574 _- \ _- 9, O5

575 i=: L \ _ 8,62 431,34575 i =: L \ _ 8.62 431.34

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577 3> Nit 6,37 415,29577 3> Nit 6.37 415.29

576 6,72 439,31576 6.72 439.31

:3 NO 8,66 425,293 NO 8,66 425.29

560 L, 530,37560 L, 530.37

581 473,29581 473.29

-562-562

28327102832710

Etude pharmacoloaique Les composés de la présente invention ont été testés en ce qui concerne leur affinité pour différents sous-types de récepteurs de la somatostatine selon les procédures  Pharmacological Studies The compounds of the present invention were tested for their affinity for different somatostatin receptor subtypes according to the procedures of the present invention.

décrites ci-après.described below.

s Etude de l'affinité pour les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine.  s Affinity study for human somatostatin receptor subtypes.

L' affinité d' un composé de l' invention pour le récepteur sous-type 2 de la somatostatine 11 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison de [ I-Tyr]SRIF-14 à des cellules transfectées CHO-K1. Les composés montrant une affinité sont testés sur les autres sous types, et subissent éventuellement un test fonctionnel quant à leur inhibition  The affinity of a compound of the invention for somatostatin 11 subtype 2 receptor is determined by measuring the inhibition of [I-Tyr] SRIF-14 binding to CHO-K1 transfected cells. . The compounds showing an affinity are tested on the other sub-types, and optionally undergo a functional test as to their inhibition.

lO de la production d'AMPc intracellulaire.  10 of intracellular cAMP production.

Le gène du récepteur sst de la somatostatine humaine a été cloné sous forme d'un fragment génomique. Un segment PstI-XmnI de 1,5 Kb contenant 100 pb de la région ' non transcrite, 1,17 Kb de la région codante en totalité, et 230 bp de la région 3' non transcrite est modifié par l'addition du linker BglII. Le fragment d'ADN résultant est souscloné dans le site BamHI d'un pCMV-81 pour donner le plasmide d'expression chez les mammifères (fourni par Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) grâce à la méthode de coprécipiration calcium phosphate. Le plasmide pRSV-nco (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml  The human somatostatin sst receptor gene has been cloned as a genomic fragment. A 1.5 Kb PstI-XmnI segment containing 100 bp of the untranscribed region, 1.17 Kb of the entire coding region, and 230 bp of the untranscribed 3 'region is modified by the addition of the BglII linker. . The resulting DNA fragment is subcloned into the BamHI site of a pCMV-81 to give the mammalian expression plasmid (supplied by Dr. Graeme Bell, Univ Chicago). A cloned cell line stably expressing the sst receptor is obtained by transfection into CHO-K1 (ATCC) cells by the calcium phosphate coprecipitation method. The plasmid pRSV-nco (ATCC) is included as a selection marker. Cloned cell lines were selected in RPMI 1640 medium containing 0.5 mg / ml

de G4 18 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.  of G4 18 (Gibco), cloned in a circle, and multiplied in culture.

Le gène du récepteur sst2 de la somatostatine humaine, isolé sous forme d'un fragment génomique d'ADN de 1,7 Kb BamHI-Hind]II et souscloné dans un vecteur plasmidique pGEM3Z (Promega), a été fourni par le Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Le vecteur 2 d'expression des cellules de mammifères est construit en insérant le fragment BamH1 HinI de 1,7 Kb dans des sites de restriction endonucléase compatibles du plasmide pCMV5. Une lignée de cellules clonées est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV  The human somatostatin sst2 receptor gene, isolated as a 1.7 Kb BamHI-Hind II DNA genomic fragment and subcloned into a plasmid vector pGEM3Z (Promega), was provided by Dr. G Bell (University of Chicago). The mammalian cell expression vector 2 is constructed by inserting the 1.7 Kb BamH1 HindIII fragment into compatible endonuclease restriction sites of plasmid pCMV5. A cloned cell line is obtained by transfection into CHO-K1 cells using the calcium phosphate co-precipitation method. The plasmid pRSV

nco est inclus comme marqueur de sélection.  nco is included as a selection marker.

Le récepteur sst3 est isolé comme fragment génomique, et la séquence codante complète est contenue dans un fragment BamHI/HindIII de 2,4 Kb. Le plasmide d'expression chez les mammifères, pCMV-h3, est construit par insertion du fragment NcoI-HindIII de 2,0 Kb dans le site EcoR1 du vecteur pCMV après modifcation des terminaisons et addition de linLers EcoR1. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst3 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnces dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco),  The sst3 receptor is isolated as a genomic fragment, and the complete coding sequence is contained in a 2.4 Kb BamHI / HindIII fragment. The mammalian expression plasmid, pCMV-h3, is constructed by insertion of the 2.0 Kb NcoI-HindIII fragment into the EcoR1 site of the pCMV vector after end-term modification and addition of EcoR1 liners. A cloned cell line stably expressing the sst3 receptor is obtained by transfection into CHO-K1 (ATCC) cells by the calcium phosphate co-precipitation method. The plasmid pRSV-neo (ATCC) is included as a selection marker. Cloned cell lines were selected in RPMI 1640 medium containing 0.5 mg / ml G418 (Gibco),

o clonées en cercle, et multipliées en culture.  o cloned in a circle, and multiplied in culture.

Le plasmide d'expression du récepteur sst4 humain, pCMV-HX, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Ce vecteur contient le fragment génomique codant pour le récepteur sst4 humain de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la région 5' non transcrite, et 200 pb de la région 3' non transcrite,cloné dans les sites X6aI/EcoR1 de PCMV-HX. Une lignée de cellules clonces exprimant de façon stable le récepteur sst4 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co- précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnces dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et  The human sst4 receptor expression plasmid, pCMV-HX, was provided by Dr. Graeme Bell (Chicago Univ.). This vector contains the genomic fragment coding for the 1.4 kb NheI-NheI human sst4 receptor, 456 bp of the 5 'untranscribed region, and 200 bp of the 3' untranscribed region, cloned into the X6aI / EcoR1 sites of pCMV-HX. A cleavage cell line stably expressing the sst4 receptor is obtained by transfection into CHO-K1 (ATCC) cells by the calcium phosphate co-precipitation method. The plasmid pRSV-neo (ATCC) is included as a selection marker. Cloned cell lines were selected in RPMI 1640 medium containing 0.5 mg / ml G418 (Gibco), cloned in a circle, and

multipliées en culture.multiplied in culture.

Le gène correpondant au récepteur ssts humain, obtenu par la méthode PCR en utilisant  The gene corresponding to the human ssts receptor, obtained by the PCR method using

un clone génomique comme sonde, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ.  a genomic clone as a probe, was provided by Dr. Graeme Bell (Univ.

Chicago). Le fragment PCR résultant de 1,2 Kb contient 21 paires de bases de la région ' non transcrites, la région codante en totalité, et 55 pb de la région 3' non transcrite. Le clone est inséré dans un site EcoR1 du plasmide pBSSK(+). L'insert est récupéré sous la forme d'un fragment HnclIII-X5aI de 1,2 Kb pour sousclonage dans un vecteur d'expression chez les mammifères, pCVM5. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur ssts est obtenue par transtection dans des cellules CHO-Kl (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418  Chicago). The resulting PCR fragment of 1.2 Kb contains 21 base pairs of the untranscribed region, the entire coding region, and 55 bp of the untranscribed 3 'region. The clone is inserted into an EcoR1 site of the plasmid pBSSK (+). The insert is recovered as a 1.2 Kb HnclIII-X5aI fragment for subcloning into a mammalian expression vector, pCVM5. A cloned cell line stably expressing the ssts receptor is obtained by transection into CHO-K1 (ATCC) cells by the calcium phosphate co-precipitation method. The plasmid pRSV-neo (ATCC) is included as a selection marker. Cloned cell lines were selected in RPMI 1640 medium containing 0.5 mg / ml G418

(Gibco), clonées en cercle, et multiplices en culture.  (Gibco), cloned in a circle, and multiplicates in culture.

- 92 - 2832710- 92 - 2832710

Les cellules CHO-K1 exprimant de fa,con stable l'un des récepteurs sst humain sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées avec de l'EDTA 0,5 mM et centrifugées à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 C. Le centrifugat est s resuspendu dans un milieu tampon 50 mM Tris à pH 7,4 et centrifugé deux fois à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 C. Les cellules sont Iysées par sonication et centrifugées à 39000 g pendant environ 10 min à 4 C. Le centrifugat est resuspendu dans le même milieu tampon et centrifugé at 50000 g pendant 10 min à environ 4 C et les membranes dans le centrifugat obtenu sont stockées à -80 C. o Des tests d'inLibition compétitive de la liaison de la [125I-Tyrl l] SRIF-14 sont effectués en double à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires sont incubées avec [125I-Tyrl l]SRIF14 pendant environ 60 min à environ 37 C dans un milieu tampon 50 mM HEPES (pH 7,4) comprenant 0,2 % BSA, 5 mM de MgCl2, KIU/ml de Trasylol, 0, 02 mg/ml de bacitracine et 0,02 mg/ml de fluorure de s phénylméthylsulphonyle. La [125I-Tyrll]SRIF-14 liée est séparce de la [125I-Tyrll]SRIF-14 libre par fltration immédiate à travers des plaques filtres en fbre de verre GF/C (Uniflter, Packard) préimprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon 50 mM HEPES à environ 0-4 C pendant environ 4 secondes et leur radioactivité est déterminée à l'aide d'un compteur  CHO-K1 cells stably expressing one of the human sst receptors are cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum and 0.4 mg / ml geneticin. The cells are collected with 0.5 mM EDTA and centrifuged at 500 g for about 5 min at about 4 C. The centrifugate is resuspended in a 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged twice at 500. The cells are sonicated and centrifuged at 39,000 g for about 10 minutes at 4 ° C. The centrifugate is resuspended in the same buffer medium and centrifuged at 50000 g for 10 minutes at about 4 ° C. and the membranes in the resulting centrifugate are stored at -80 ° C. [125I-Tyr1] SRIF-14 binding competitive tests are performed in duplicate using 96-well polypropylene plates. . The cell membranes are incubated with [125I-Tyr1] SRIF14 for about 60 min at about 37 C in 50 mM HEPES buffer medium (pH 7.4) comprising 0.2% BSA, 5 mM MgCl 2, KIU / ml of Trasylol, 0.02 mg / ml bacitracin and 0.02 mg / ml phenylmethylsulphonyl fluoride. The [125I-TyrII] SRIF-14 bound is separated from the free [125I-TyrII] SRIF-14 by immediate fltration through GF / C (Uniflter, Packard) glass fiber filter plates pre-impregnated with 0.1% of polyethyleneimine (PEI), using a Filtermate 196 (Packard). The filters are washed with 50 mM HEPES buffer at about 0-4 ° C. for about 4 seconds and their radioactivity is determined using a counter

(Packard Top Count).(Packard Top Count).

La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifque (déterminée en présence de 0,1 M SRIF-14) de la liaison totale. Les données relatives à la liaison sont analysées pour calculer les pourcentages d'inhibition à une concentration donnée ou  The specific binding is obtained by subtracting the unspecific binding (determined in the presence of 0.1 M SRIF-14) from the total binding. Linkage data are analyzed to calculate percent inhibition at a given concentration or

2s pour déterminer les valeurs des constantes d'inhibition (Ki) selon l'expérience.  2s to determine the values of the inhibition constants (Ki) according to the experiment.

La détermination du caractère agoniste ou antagoniste d'un composé de la présente  The determination of the agonist or antagonist character of a compound of this

invention est effectuée à l'aide du test décrit ci-après.  The invention is carried out using the test described hereinafter.

Test fonctionnel: Inhibition de la production d'AMPc intracellulaire: Des cellules CHO-K1 exprimant les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine (SRIF-14) sont cultivées dans des plaques à 24 puits dans un milieu RPMI  Functional Test: Inhibition of Intracellular cAMP Production: CHO-K1 cells expressing human somatostatin receptor subtypes (SRIF-14) are cultured in 24-well plates in RPMI medium

- 93 2832710- 93 2832710

1640 avec 10 % de sérum foctal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Le milieu est  1640 with 10% fetal calf serum and 0.4 mg / ml geneticin. The middle is

changé le jour précédant l'expérience.  changed the day before the experiment.

Les cellules à raison de 1Os cellules/puits sont lavées 2 fois avec O,5 ml de nouveau  The cells at the rate of 10 cells / well are washed twice with 0.5 ml again

milieu RPMI comprenant 0,2% BSA complété par 0,5 mM de 3-isobutyl-  RPMI medium comprising 0.2% BSA supplemented with 0.5 mM 3-isobutyl-

s 1-méthylxanthine (IBMX) et incubées pendant environ 5 min à environ 37 C. Ia production d'AMP cyclique est stimulée par l'addition de 1 1M de forskoline (FSK) pendant 15-30 minutes à environ 37 C. l'effet inhibiteur de la somatostatine d'un composé agoniste est mesuré par l'addition  1-methylxanthine (IBMX) and incubated for about 5 min at about 37 C. The production of cyclic AMP is stimulated by the addition of 1 M forskolin (FSK) for 15-30 minutes at about 37 C. somatostatin inhibitory effect of an agonist compound is measured by the addition

simultanée de FSK (1 I1M) et du composé à tester (1 o-10 M à 10-5 M).  Simultaneous FSK (1 μM) and test compound (10-10 M to 10-5 M).

o. l'effet antagoniste d'un composé est mesuré par l'addition simultanée de FSK (1 M),  o. the antagonistic effect of a compound is measured by the simultaneous addition of FSK (1 M),

SRIF-14 (1 nM) et du composé à tester (10-l M à 10-s M).  SRIF-14 (1 nM) and the test compound (10-1 M-10-M).

Le milieu réactionnel est éliminé et 200 pl de HCl 0,1 N sont ajoutés. La quantité d'AMPc est mesurce par un test radioimmunologique (Kit FlashPlate SMPOOlA, New  The reaction medium is removed and 200 μl of 0.1 N HCl are added. The amount of cAMP is measured by radioimmunoassay (FlashPlate Kit SMPOOlA, New

England Nuclear).England Nuclear).

] s Résultats: Les tests effectués selon les protocoles décrits ci-dessus ont permis de montrer que les produits de formule générale (I) définie dans la présente demande ont une bonne affinité pour au moins l'un des sous-types de récepteurs de la somatostatine, la constante  Results: The tests carried out according to the protocols described above made it possible to show that the products of general formula (I) defined in the present application have a good affinity for at least one of the sub-types of receptors of the present invention. somatostatin, the constant

d'inhibition Ki étant inférieure au micromolaire pour certains des composés exemplifiés.  Ki inhibition being less than micromolar for some of the exemplified compounds.

- 94 - 2832710- 94 - 2832710

Claims (17)

REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale Rl y,/ R3 N-N I sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle  1. Compounds of the general formula Rl y, / R3 N-N I in racemic, enantiomeric form or any combination thereof, wherein un des radicaux R, R2 ou R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p(CH2)m-  one of the radicals R, R2 or R3 represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p (CH2) n- NXY ou -(CH2)n-W dans laquelle W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -O-, -S-, -C(0)-NH-, C(Zq)(Zq')-, aryle ou (C3-C7)cycloalkyle; o Zq et Zq' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7)cycloalkyl-alkyle, arylalkyle, -C(O)O R ou -C(0)-NH-R', R représente un radical (C-C6)alkyle, aryle ou aralkyle, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino et di((C -C6)alkyl)amino; R' représente un radical (C-C6)alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl alkyle, les radicaux aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino, di((C -C6)alkyl) amino, X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6) alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment  NXY or - (CH2) n -W wherein W represents a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom; Q is -O-, -S-, -C (O) -NH-, C (Zq) (Zq ') -, aryl or (C3-C7) cycloalkyl; Zq and Zq 'independently represent hydrogen, aryl optionally substituted with aryl, (C3-C7) cycloalkyl-alkyl, arylalkyl, -C (O) OR or -C (O) -NH-R' , R represents a (C -C) alkyl, aryl or aralkyl radical, aryl and aralkyl being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: (C-C 6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, ( C 6 -C 6) alkylamino and di ((C -C 6) alkyl) amino; R 'represents a (C-C6) alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaryl alkyl radical, the aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroaryl-alkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: (C-C6) ) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C) alkylamino, di ((C -C) alkyl) amino, X and Y are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl , (C -C) alkoxycarbonyl or heteroaryl-alkyl, or X and Y form - 95 - 2832710- 95 - 2832710 ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (Cr-C6)alkyle; p représente O ou 1; n et m représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6; et les deux autres radicaux représentent, indépendamment, un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],n.z' dans laquelle Q' représente -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- ou -C-C-; X', Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxy, (C-C6) alkoxy-carbonyle, cyano, amino, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino, (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule  together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl optionally substituted with a (Cr-C6) alkyl; p is 0 or 1; n and m represent, independently, an integer of 0 to 6; and the other two radicals independently represent a radical of the formula - (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')], nz' wherein Q 'represents -O-, -S-, -C (O) -, -NH-, -CH = CH- or -CC-; X ', Y' and Z 'are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl, (C -C) alkoxy, (C -C) alkoxycarbonyl, cyano, amino, (C -C) alkylamino, di ((C-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a radical of formula O O O OO O O O () 3 () 3 o o les radicaux (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", hydroxy, halo, nitro, cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl) amino; X" représente -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C'-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; ou aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (C,-C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino et di((C -C6)alkyl) amino; p' représente 0 ou 1, et n', m' et q' représentent, indépendamment, un entier de 0 à 6;  wherein the (C3-C7) cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: - (CH2) qX "-Y", hydroxy, halo, nitro, cyano, amino, ( C6-C6) alkylamino and di ((C1-C6) alkyl) amino; X "represents -O-, -S-, -C (O) -, -C (O) -O-, -SO2- or a covalent bond; Y" represents a (C'-C6) alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different halo radicals; or aryl or heteroaryl optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from: (C 1 -C 6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C 1 -C 6) alkylamino and di ((C -C 6) alkyl) amino; p 'is 0 or 1, and n', m 'and q' independently represent an integer of 0 to 6; - 96 - 2832710- 96 - 2832710 ou leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement  or their addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids acceptables.acceptable. 2. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical de formule (CH2)n[Q]p(CH2)mNXY; Q représente aryle; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle; p représente O ou 1, et n et m représentent, indépendamment, un entier de O à 6; 0 R2 représente un radical de formule (CH2)'l [Q']p [C(X')(Y')]nZ'; Q' représente -0-; X' représente l'atome d'hydrogène, Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C -C6)alkyl, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX''Y''' hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6) alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C -C6)alkyle éventuellement substitué par un ou o plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de O à 6; R3 représente un radical de formule (cH2)n [Qlpt[C(Xt)(Y')]mZ'; Q' représente -O-, -C(O)-, -CH=CH- Ou -C-C-;  2. Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that R represents a radical of formula (CH2) n [Q] p (CH2) mNXY; Q represents aryl; X and Y represent, independently, the hydrogen atom, a (C-C6) alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl optionally substituted with a C-C6) alkyl; p is 0 or 1, and n and m are, independently, an integer of 0 to 6; R2 represents a radical of formula (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] nZ'; Q 'is -O-; X 'is hydrogen, Y' and Z 'are independently hydrogen, (C -C) alkyl, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyl, aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: (CH2) qX''Y '' 'hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6) alkylamino, di ((C-C6) ) alkyl) amino; X "represents -O-, -S- or a covalent bond; Y" represents a (C -C -C) alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different halo radicals, or aryl optionally substituted with one or more identical halo radicals; or different; p 'represents O or 1; n 'represents 0, 1 or 2; and m 'represents an integer of 0 to 6; R3 represents a radical of formula (cH2) n [Qlpt [C (Xt) (Y ')] mZ'; Q 'is -O-, -C (O) -, -CH = CH- or -C-C-; - 97 - 2832710- 97 - 2832710 X' représente l'atome d'hydrogène;  X 'represents the hydrogen atom; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (Cr-  Y 'and Z' independently represent a hydrogen atom, (C -C) alkyl, (Cr) C6)alkoxy-carbonyle, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un radical de formule O O O C /(CH:)r 1 3 N 0 r= 1,20u3 s les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y", halo, nitro, cyano, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -0-, -C(O)-, -C(O)-O-, SO2- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou o plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle;  C6) alkoxycarbonyl, (C3-C7) cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a radical of formula OOOC / (CH2) n = 1-20u3 s, the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by a or more identical or different substituents selected from: - (CH2) qX "-Y", halo, nitro, cyano, di ((C-C6) alkyl) amino; X "represents -O-, -C (O) -, -C (O) -O-, SO2- or a covalent bond; Y" represents a (C -C6) alkyl radical optionally substituted with one or more halo radicals; identical or different, or aryl; p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6.  p 'represents O or 1; n 'is 0 or 1; and m 'represents an integer of 0 to 6. 3. Composés de formule générale I selon la revendication 2, caractérisés en ce que le radical aryle que représente Q est le radical phényle; l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi: pyrrolidine, pipéridine, pipérazine et morpholine; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle;  3. Compounds of general formula I according to claim 2, characterized in that the aryl radical represented by Q is the phenyl radical; the heterocycloalkyl which, together, form X and Y with the nitrogen atom to which they are attached, is chosen from: pyrrolidine, piperidine, piperazine and morpholine; (C3-C7) cycloalkyl, which independently represent Y 'and Z', is cyclohexyl; the aryl radical that independently represents Y 'and Z' is chosen from: phenyl, naphthyl and fluorenyl; - 98 - 2832710- 98 - 2832710 le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: thiényle, furyle, benzothiényle, pyridinyle, indolyle et thiadiazolyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est s choisi parmi: benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle; et  the heteroaryl radical which represents, independently, Y 'and Z' of the radical R2 is chosen from: thienyl, furyl, benzothienyl, pyridinyl, indolyl and thiadiazolyl; the heteroaryl radical which, independently, represents Y 'and Z' of the radical R 3 is chosen from: benzothienyl, furyl, indolyl and isoxazolyl; and le radical aryle que représente Y" est le radical phényle.  the aryl radical represented by Y "is the phenyl radical. 4. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ'; X' représente l'atome d'hydrogène; o Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cj-C6)alkyle, ou aryle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX"Y"' halo, amino; X" représente une liaison covalente; Y" représente un radical aryle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule (CH2)n[Q]p(CH2)mNXY ou -(CH2)n-W; W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente-C(Zq) (Zq')-; Zq représente l'atome d'hydrogène; Zq' représente l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7)cycloalkylalkyle ou aralkyle; X et Y représentent, indépendamment, I'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou (C r-C6)alLoxy-carbonyle; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6;  4. Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that R represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] mZ'; X 'represents the hydrogen atom; Y 'and Z' independently represent a hydrogen atom, (C 1 -C 6) alkyl, or aryl optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: (CH 2) qX "Y" halo, amino; X "represents a covalent bond; Y" represents an aryl radical; p 'is 0, n' is 0 or 1, and m 'is an integer of 0 to 6; R2 represents a radical of formula (CH2) n [Q] p (CH2) mNXY or - (CH2) n-W; W represents a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom; Q is-C (Zq) (Zq ') -; Zq represents the hydrogen atom; Zq 'represents hydrogen, aryl optionally substituted with aryl, (C3-C7) cycloalkylalkyl or aralkyl; X and Y are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl or (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl; p is 0 or 1, and n is 0 or 1, and m is an integer of 0 to 6; 99 283271099 2832710 R3 représente un radical de formule (CH2)nl[Ql]p [C(X')(Y')]mlZ'; Q' représente -O-, -C(O)-, -CH=CH- Ou -C-C-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (Cr-C6)alkyle, (Cr-C6)alkoxy-carbonyle, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou bien un s radical de formule O O O [: /(CH2)r 3 [: N 0 o les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)qX''-Y'', halo, nitro, cyano, di((C1-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- Ou une liaison covalente; o Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle; r représente 1, 2 ou 3; p' représente O ou 1; n' représente O ou 1; et m' représente  R3 represents a radical of formula (CH2) n1 [Q1] p [C (X ') (Y')] mlZ '; Q 'is -O-, -C (O) -, -CH = CH- or -C-C-; X 'represents the hydrogen atom; Y 'and Z' independently represent a hydrogen atom, (Cr-C6) alkyl, (Cr-C6) alkoxy-carbonyl, (C3-C7) cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or a radical of formula OOO Wherein: the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2) qX '' - Y '', halo, nitro, cyano, di ((C1-C6) alkyl) amino; X "represents -O-, C (O) -, -C (O) -O-, -SO2- or a covalent bond; Y" represents a (C-C6) alkyl radical optionally substituted by one or more halo radicals; identical or different, or aryl; r is 1, 2 or 3; p 'represents O or 1; n 'is 0 or 1; and m 'represents un entier de O à 6.an integer of 0 to 6. 5. Composés de formule générale I selon la revendication 4, caractérisés en ce que le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R est choisi parmi phényle et naphtyle; l'hétérocycloalkyle que représente W. est le cycle pipéridine ou pyrrolidine; le radical aryle que représente Zq', est le radical phényle ou naphtyle; le substituant aryle du radical aryle que représente Zq', est le radical phényle;  5. Compounds of general formula I according to claim 4, characterized in that the aryl radical that represent, independently, Y 'and Z' of the radical R is chosen from phenyl and naphthyl; the heterocycloalkyl represented by W. is the piperidine or pyrrolidine ring; the aryl radical represented by Zq 'is the phenyl or naphthyl radical; the aryl substituent of the aryl radical represented by Zq 'is the phenyl radical; - 100- 2832710- 100- 2832710 le radical aralkyle que représente Zq', est le radical benzyle; le (C3-C7) cycloalkyle du radical -(C3-C7)cycloalkyl-alkyle que représente Zq', est le cyclohexyle; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle; le radical hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R3 est choisi parmi: benzothiényle, furyle, indolyle et isoxazolyle; et  the aralkyl radical represented by Zq 'is the benzyl radical; the (C3-C7) cycloalkyl of the - (C3-C7) cycloalkyl-alkyl radical represented by Zq 'is cyclohexyl; (C3-C7) cycloalkyl, which independently represent Y 'and Z', is cyclohexyl; the aryl radical that independently represents Y 'and Z' of the radical R3 is chosen from: phenyl, naphthyl and fluorenyl; the heteroaryl radical which represents, independently, Y 'and Z' of the radical R3 is chosen from: benzothienyl, furyl, indolyl and isoxazolyl; and o le radical aryle que représente Y" est le radical phényle.  the aryl radical represented by Y "is the phenyl radical. 6. Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical de formule (CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]'nZ'; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, ou aryle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)q'X"Y"' halo, arnino; X" représente une liaison covalente; Y" représente un radical aryle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule (cH2) nt[Q']p [C(x')(y')]nz'; Q' représente -O-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyl, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle;  6. Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that R represents a radical of formula (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')]' nZ '; X 'represents the hydrogen atom; Y 'and Z' independently represent a hydrogen atom, (C -C) alkyl, or aryl optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: (CH2) q'X "Y" 'halo, arnino ; X "represents a covalent bond; Y" represents an aryl radical; p 'is 0, n' is 0 or 1, and m 'is an integer of 0 to 6; R2 represents a radical of formula (cH2) nt [Q '] p [C (x') (y ')] nz'; Q 'represents -O-; X 'represents the hydrogen atom; Y 'and Z' are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyl, aryl or heteroaryl; -101- 2832710-101- 2832710 les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)qX"-Y", hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl) amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; s Y" représente un radical (C'-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents; p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)n'-NXY ou (CH2)nW o W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -C(0)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (C -C6)alkyle;  the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: - (CH2) qX "-Y", hydroxy, halo, nitro, amino, (C-C6) alkylamino, di ((C-C6) ) alkyl) amino; X "represents -O-, -S- or a covalent bond; Y" represents a (C'-C6) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo radicals, or aryl optionally substituted with one or more halo radicals; identical or different; p 'represents O or 1; n 'represents 0, 1 or 2; and m 'represents an integer of 0 to 6; R3 represents a radical of the formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) n -NXY or (CH2) nW o W represents a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom; Q is -C (O) -NH-; X and Y are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl or heteroaryl-alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached optionally heterocycloalkyl; substituted with (C 6 -C 6) alkyl; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6.  p is 0 or 1, and n is 0 or 1 and m is an integer of 0 to 6. 7. Composés de formule générale I selon la revendication 6, caractérisés en ce que le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R est choisi parmi phényle et naphtyle; l'hétérocycloalkyle que représente W. est le cycle pipéridine; le (C3-C7)cycloalkyle que représentent, indépendamment, Y' et Z', est le radical cyclohexyle; le radical aryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: phényle, naphtyle et fluorènyle; 2s le radical hétéroaryle du radical hétéroaryl-alkyle que représentent, indépendamment, X et Y. est le cycle pyridine;  7. Compounds of general formula I according to claim 6, characterized in that the aryl radical that represent, independently, Y 'and Z' of the radical R is chosen from phenyl and naphthyl; the heterocycloalkyl that represents W. is the piperidine ring; (C3-C7) cycloalkyl, which independently represent Y 'and Z', is cyclohexyl; the aryl radical that independently represents Y 'and Z' of the radical R2 is chosen from: phenyl, naphthyl and fluorenyl; The heteroaryl radical of the heteroaryl-alkyl radical which independently represents X and Y is the pyridine ring; - 102 - 2832710- 102 - 2832710 l'hétérocycloalkyle que forment, ensemble, X et Y avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, est choisi parmi: pipérazine et pyrrolidine; l'hétéroaryle que représentent, indépendamment, Y' et Z' du radical R2 est choisi parmi: thiényle, furyle, benzothiényle, pyridine, indolyle et thiadiazolyle; et  the heterocycloalkyl which together form X and Y with the nitrogen atom to which they are attached is chosen from: piperazine and pyrrolidine; the heteroaryl independently represented by Y 'and Z' of the radical R2 is chosen from: thienyl, furyl, benzothienyl, pyridine, indolyl and thiadiazolyl; and s le radical aryle que représente Y" est le radical phényle.  the aryl radical represented by Y "is the phenyl radical. 8. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en  8. Compounds of general formula I according to one of claims 1 to 3, characterized in ce que R1 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou o bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, le cycle pipéridine; p et n représentent 0, et m représente un entier de l à 6; R2 représente un radical de formule (cH2)n [Q']p[C(X') (Y')]mZ'; Q' représente -O-; X' représente l'atome d'hydrogène; lS Y' représente l'atome d'hydrogène ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyl, amino, cyclohexyle, phényle, naphtyle, fluorényle, thiécyle, furyle, benzothiényle, thiadiazole, les radicaux phényle et thiadiazole étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qX''Y''' hydroxy, halo, nitro, (C-C6)alkylamino, di((C-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C r-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle éventuellement substitué par un radical halo, 2s p' représente 0 ou l; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de 0 à 4;  that R1 represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY X and Y represent, independently, the hydrogen atom, a (C-C6) alkyl, or o well X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached form the piperidine ring; p and n are 0, and m represents an integer of 1 to 6; R2 represents a radical of formula (cH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] mZ'; Q 'represents -O-; X 'represents the hydrogen atom; Y 'represents the hydrogen atom or phenyl; Z 'represents a hydrogen atom, (C-C6) alkyl, amino, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, fluorenyl, thiecyl, furyl, benzothienyl, thiadiazole, the phenyl and thiadiazole radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents selected from: (CH2) qX '' y '' 'hydroxy, halo, nitro, (C-C6) alkylamino, di ((C1-C6) alkyl) amino; X "represents -O-, -S- or a covalent bond; Y" represents a (C r -C 6) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo radicals, or phenyl optionally substituted by a halo radical, 2s p 'represents 0 or 1; n 'represents 0, 1 or 2; and m 'represents an integer of 0 to 4; - 103- 2832710- 103- 2832710 R3 représente un radical de formule (CH2)nl[Q']p [C(X')(Y')]lllZ'; Q' représente -C(O)- (351); X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène, (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy-carbonyle ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C'-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy- carbonyle, phényle, naphtyle, fluorènyle, indole, ou bien un radical de formule o Co> o le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qX"Y"' halo, nitro, cyano, o di((CI-C6)alkyl)amino; X" représente -O-, - C(O)- (209), -C(O)-O-, -SO2- Ou une liaison covalente; Y" représente un radical (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle;  R3 represents a radical of the formula (CH2) n1 [Q '] p [C (X') (Y ')] IIIZ'; Q 'is -C (O) - (351); X 'represents the hydrogen atom; Y 'is hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl or phenyl; Z 'represents a hydrogen atom, (C'-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, phenyl, naphthyl, fluorenyl, indole, or a radical of formula o Co> o the phenyl radical being optionally substituted; by one or more identical or different substituents chosen from: (CH 2) qX "Y" halo, nitro, cyano, di ((C 1 -C 6) alkyl) amino; X "represents -O-, -C (O) - (209), -C (O) -O-, -SO2- or a covalent bond; Y" represents a (C1-C6) alkyl radical optionally substituted with one or several identical or different halo radicals, or phenyl; p' représente O ou 1; n' représente 0 ou 1; et m' représente un entier de 0 à 6.  p 'represents O or 1; n 'is 0 or 1; and m 'represents an integer of 0 to 6. 9. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1, 4 à 5, caractérisés  9. Compounds of general formula I according to one of claims 1, 4 to 5, characterized en ce que Rl représente un radical de formule (CH2)nl[Q']pl[C(X')(Y')] mlZ'; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' représente l'atome d'hydrogène ou phényle;  in that R1 represents a radical of formula (CH2) n1 [Q '] p1 [C (X') (Y ')] mlZ'; X 'represents the hydrogen atom; Y 'represents the hydrogen atom or phenyl; - 104- 2832710- 104- 2832710 Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents, ou naphtyle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente le radical pyrrolydinyle ou un radical de formule -(CH2),l-[Q]p-(CH2),l1 NXY dans lequel Q représente-C(Zq)(Zq')-; Zq représente l'atome d'hydrogène et Zq' représente l'atome d'hydrogène, phényle éventuellement substitué par phényle, cyclohexyl-méthyle ou beuzyle; o X et Y représentent l'atome d'hydrogène; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1, et m représente un entier de 0 à 6; R3 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]mZ'; X' représente l'atome d'hydrogène; Y'représente l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, (C-C6)alkoxycarbonyle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C -C6)alkyle, (C -C6) alkoxy-carbonyle, phényle, napUtyle ou fluorènyle, ou bien un radical de formule o o le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2) qX"Y", halo, nitro, cyano; X" représente -O-, -C(O)-, -C(O)-O- ou une liaison covalente; Y" représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle;  Z 'represents a hydrogen atom, (C-C6) alkyl, phenyl optionally substituted with one or more identical or different halo substituents, or naphthyl; p 'is 0, n' is 0 or 1, and m 'is an integer of 0 to 6; R2 represents the pyrrolydinyl radical or a radical of formula - (CH2), 1- [Q] p- (CH2), wherein N is C (Zq) (Zq ') -; Zq represents the hydrogen atom and Zq 'represents the hydrogen atom, phenyl optionally substituted by phenyl, cyclohexyl-methyl or beuzyl; X and Y represent the hydrogen atom; p is 0 or 1, and n is 0 or 1, and m is an integer of 0 to 6; R3 represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] mZ'; X 'represents the hydrogen atom; Y 'is hydrogen, (C -C) alkyl, (C -C) alkoxycarbonyl; Z 'represents a hydrogen atom, (C 6 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl, phenyl, napUtyle or fluorenyl, or a radical of formula where the phenyl radical is optionally substituted by one or more identical substituents or different selected from: - (CH2) qX "Y", halo, nitro, cyano; X "represents -O-, -C (O) -, -C (O) -O- or a covalent bond; Y" represents an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo radicals, or phenyl; - 105 - 2832710- 105 - 2832710 p' représente 0, nt représente 0 ou 1; et m'représente un entier de 0 à 6.  p 'is 0, nt is 0 or 1; and represents an integer of 0 to 6. lO. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1, 6 à 7, caractérisés  lO. Compounds of general formula I according to one of Claims 1, 6 to 7, characterized en ce que Rl représente un radical de formule -(CH2hl[Q']pl[C(X')(Y')]mZ'; s X' représente un atome d'hydrogène; Y' représente un atome d'hydrogène ou phényle; Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle, naphtyle, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: halo, amino ou phényle; o p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m' représente un entier de 0 à 6; R2 représente un radical de formule -(CH2)nl[Q']pl[C(X')(Y')]'nlZ'; X' et Y' représentent un atome d'hydrogène; Z' représente un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyl, phényle, naphtyle, pyridine ou benzothiényle, le radical phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2)qX"Y"; X" représente -O- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou phényle; p' représente 0, n' représente 0 ou 1, et m'représente un entier de 0 à 6; R3 représente le cycle pipéridine ou un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans lequel Q représente -C(0)NH-; X représente l'atome d'hydrogène ou (C-C6)alkyle;  in that R1 represents a radical of the formula - (CH2hl [Q '] p1 [C (X') (Y ')] mZ'; X 'represents a hydrogen atom; Y' represents a hydrogen atom or phenyl; Z 'represents a hydrogen atom, (C-C6) alkyl, naphthyl, or phenyl optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: halo, amino or phenyl; op' represents 0, n 'represents 0 or 1, and m 'represents an integer from 0 to 6, R2 represents a radical of formula - (CH2) n1 [Q'] p1 [C (X ') (Y')] n1Z '; X' and Y ' represent a hydrogen atom; Z 'represents a hydrogen atom, (C-C6) alkyl, phenyl, naphthyl, pyridine or benzothienyl, the phenyl radical being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: (CH2 "X" represents -O- or a covalent bond; Y "represents a (C-C6) alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different halo radicals, or phenyl; te 0, n 'represents 0 or 1, and represents an integer of 0 to 6; R3 represents the piperidine ring or a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY wherein Q is -C (O) NH-; X represents the hydrogen atom or (C-C6) alkyl; - 106- 2832710- 106- 2832710 Y représente l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou (pyridine)-éthyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, le cycle pipérazine éventuellement substitué par un (C-C6) alkyle;  Y represents the hydrogen atom, a (C-C6) alkyl, or (pyridine) -ethyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached form the optionally substituted piperazine ring; by a (C -C6) alkyl; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6.  p is 0 or 1, and n is 0 or 1 and m is an integer of 0 to 6. 11. Composés de formule générale I selon la revendication 10, caractérisés en ce que l'un des radicaux R ou R3 représente un radical de formule -(CH2)l-[Q]p-(CH2),n-NXY ou -(CH2)n-W dans lequel W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -0-, S-, C(O)NH-C(Zq)(Zq')' aryle ou (C3-C7)cycloalkyle; Zq et Zq' représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, aryle éventuellement substitué par aryle, (C3-C7)cycloalkyl-alkyle, arylalkyle, -C(O)O R ou C(0)-NH-R'; R représente un radical (C-C6)alkyle, aryle ou aralkyle, aryle et aryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents s choisis parmi: (C -C6)alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C-C6)alkylamino et di((C-C6)alkyl) amino; R' représente un radical (C-C6)alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaryl alkyle, les radicaux aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaryl-alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents o choisis parmi: (C-C6) alLoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C6)alkylamino, di((C -C6) alkyl)amino; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C -C6)alkyle, (C-C6)alkoxy-carbonyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle s éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle;  11. Compounds of general formula I according to claim 10, characterized in that one of the radicals R or R3 represents a radical of formula - (CH2) 1- [Q] p- (CH2), n-NXY or - ( CH2) nW wherein W is a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom; Q is -O-, S-, C (O) NH-C (Zq) (Zq ')' aryl or (C3-C7) cycloalkyl; Zq and Zq 'independently represent hydrogen, aryl optionally substituted with aryl, (C3-C7) cycloalkyl-alkyl, arylalkyl, -C (O) OR or C (O) -NH-R'; R represents a (C -C) alkyl, aryl or aralkyl radical, aryl and arylalkyl being optionally substituted by one or more substituents, which are identical or different, chosen from: (C 6 -C 6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino (C -C) alkylamino and di ((C -C) alkyl) amino; R 'represents a (C -C) alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaryl alkyl radical, the aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroaryl-alkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: C6) alkoxy, hydroxy, halo, nitro cyano, amino, (C -C) alkylamino, di ((C -C) alkyl) amino; X and Y are, independently, hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl or heteroaryl-alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl optionally substituted by a (C -C) alkyl; p représente O ou 1; n et m représentent indépendamment un entier de 0 à 6.  p is 0 or 1; n and m independently represent an integer of 0 to 6. - 107- 2832710- 107- 2832710 12. Composés de formule générale I selon la revendication 11, caractérisés en ce que R représente un radical de forrnule -(CH2)n-[Q]p- (CH2)m-NXY dans lequel Q représente aryle; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un (C-C6)alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un (C-C6)alkyle;  12. Compounds of general formula I according to claim 11, characterized in that R represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY in which Q represents aryl; X and Y represent, independently, the hydrogen atom, a (C-C6) alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl optionally substituted with a C-C6) alkyl; p représente O ou 1, et n et m représentent, indépendarnment, un entier de 0 à 6.  p represents O or 1, and n and m represent, independently, an integer of 0 to 6. 13. Composés de formule générale I selon la revendication 11, caractérisés en ce que R3 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p- (CH2)m-NXY ou -(CH2)n-W dans o lequel W représente un hétérocycloalkyle contenant au moins un atome d'azote; Q représente -C(0)-NH-; X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, (C-C6)alkyle ou un hétéroaryl-alkyle, ou bien X et Y forment ensemble, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont rattachés, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par (C -C6)alkyle;  13. Compounds of general formula I according to claim 11, characterized in that R3 represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY or - (CH2) nW in which W represents a heterocycloalkyl containing at least one nitrogen atom; Q is -C (O) -NH-; X and Y are, independently, hydrogen, (C -C) alkyl or heteroaryl-alkyl, or X and Y together with the nitrogen atom to which they are attached optionally heterocycloalkyl; substituted with (C 6 -C 6) alkyl; p représente O ou 1, et n représente 0 ou 1 et m représente un entier de 0 à 6.  p is 0 or 1, and n is 0 or 1 and m is an integer of 0 to 6. 14. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisés  14. Compounds of general formula I according to one of claims 11 to 13, characterized en ce que R2 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],n Z' dans laquelle Q' représente -0-; X' représente l'atome d'hydrogène; Y' et Z' représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, (C-C6)alkyl, cyano, amino, (C3-C7)cycloalkyle (cyclohexyle), aryle (Phe, Naph, fluorène) ou hétéroaryle (thienyle, furyle, benzothiényle, pyridine, indole, thiadiazole);  in that R2 represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')], n Z' wherein Q 'represents -O-; X 'represents the hydrogen atom; Y 'and Z' independently represent a hydrogen atom, (C-C6) alkyl, cyano, amino, (C3-C7) cycloalkyl (cyclohexyl), aryl (Phe, Naph, fluorene) or heteroaryl (thienyl, furyl) benzothienyl, pyridine, indole, thiadiazole); - 108 - 2832710- 108 - 2832710 les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: (CH2) qX"Y"' hydroxy, halo, nitro, amino, (Cl-C6)alkylamino, di((CI-C6)alkyl) amino; X" représente -O-, -S- ou une liaison covalente; Y" représente un radical (C-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents, ou aryle (phényle) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents;  the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: (CH2) qX "Y" 'hydroxy, halo, nitro, amino, (C1-C6) alkylamino, di ((C1-C6) alkyl ) amino; X "represents -O-, -S- or a covalent bond; Y" represents a (C-C6) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo radicals, or aryl (phenyl) optionally substituted with one or more radicals; halo identical or different; p' représente O ou 1; n' représente 0, 1 ou 2; et m' représente un entier de 0 à 6.  p 'represents O or 1; n 'represents 0, 1 or 2; and m 'represents an integer of 0 to 6. o 15. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisés  15. Compounds of general formula I according to one of claims 11 to 14, characterized en ce que R1 représente un radical de formule -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY dans lequel X et Y représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un (Cr-C6)alkyle;  in that R1 represents a radical of formula - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m -NXY wherein X and Y are, independently, hydrogen or (Cr-C6) alkyl; p et n représentent O. et m représente un entier de 2 à 6.  p and n represent O. and m represents an integer of 2 to 6. 16. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 11 à 15, caractérisés  16. Compounds of general formula I according to one of claims 11 to 15, characterized en ce que R2 représente un radical aryle éventuellement substitué et plus particulièrement naphtyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs  in that R2 represents an optionally substituted aryl radical and more particularly naphthyl or phenyl optionally substituted by one or more radicaux halo identiques ou différents.  identical or different halo radicals. 17. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 11 à 16, caractérisés  17. Compounds of general formula I according to one of claims 11 to 16, characterized en ce que R3 représente un radical de formule -(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')]m Z' dans laquelle X' et Y' représentent l'atome d'hydrogène; Z'représente phényle, naphtyle, fluorényle, indole ou bien un radical de formule o C /(CH2)r 1: 3 o r = 1  in that R3 represents a radical of formula - (CH2) n [Q '] p [C (X') (Y ')] m Z' wherein X 'and Y' represent the hydrogen atom; Z'represente phenyl, naphthyl, fluorenyl, indole or a radical of formula o C / (CH2) r 1: 3 o r = 1 - 109- 2832710- 109- 2832710 le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi: -(CH2)q-X"-Y" ou nitro; X" représente -SO2- ou une liaison covalente; Y" représente phényle;  the phenyl radical being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2) q-X "-Y" or nitro; X "represents -SO2- or a covalent bond; Y" represents phenyl; s q' représente 1, p' représente 0; n' représente 0 ou 1; et m' représente 0 ou 1.  s 'is 1, p' is 0; n 'is 0 or 1; and m 'is 0 or 1. 18. Procédé de préparation, en phase liquide, de composés de formule générale I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend  18. Process for the preparation, in the liquid phase, of compounds of general formula I as defined in claim 1, characterized in that it comprises la réaction des isothiocyanates de formule R-NCS sur des hydrazides de formule R2-  the reaction of isothiocyanates of formula R-NCS with hydrazides of formula R2- C(0)-NH-NH2 dans lesquels R et R2 ont la signification indiquée à la revendication 2, o pour obtenir les composés de formule (4) S  C (O) -NH-NH 2 in which R and R 2 have the meaning indicated in claim 2, to obtain the compounds of formula (4) S R1 NN'NR2R1 NN'NR2 H H O (4) composés de formule (4) qui peuvent être soumis à un traitement basique pour obtenir les composés correspondants de formule (5) IR1  (4) compounds of formula (4) which can be subjected to a basic treatment to obtain the corresponding compounds of formula (5) IR1 R2 NSHR2 NSH (5) composés de formule (5) que l'on fait réagir avec A) soit un composé de formule Br - CH2),l [Q']p [C(X')(Y')]m Z o n = 1, p = m = 0 et Z' a la signifcation indiquce à la revendication 1 pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) co rre sp o nd ant, B) soit un composé de formule Br-(CH2), l[Q']p[C(X')(Y')]mZ o n = 1, Q = -C(O)-, m' = 0 et Z' a la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir,  (5) compounds of formula (5) which are reacted with A) is a compound of formula Br - CH2), [Q '] p [C (X') (Y ')] m Z on = 1 , p = m = 0 and Z 'has the meaning indicated in claim 1 to obtain, after deprotection of the amine function present on the molecule, the compound of formula (I) above, B) a compound of formula Br - (CH 2), l [Q '] p [C (X') (Y ')] m Z on = 1, Q = -C (O) -, m' = 0 and Z 'has the meaning indicated in claim 1 to obtain, - 110 - 2832710- 110 - 2832710 après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule (I) correspondant, C) soit un composé de formule Br(CH2)n [Q']p [C(X')(Y')],n Z' o Q. X, Y. Z. n, p' et m' ont la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir, après déprotection de la fonction amine présente sur la molécule, le composé de formule  after deprotection of the amine function present on the molecule, the corresponding compound of formula (I), C) is a compound of formula Br (CH 2) n [Q '] p [C (X') (Y ')], n Z 'o Q. X, YZ n, p' and m 'have the meaning indicated in claim 1 to obtain, after deprotection of the amine function present on the molecule, the compound of formula (I) correspondant.(I) corresponding. 19. A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à l'une des  19. As medicinal products, the products of formula I as defined in one of the revendications 1 à 17, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou  1 to 17, as well as the addition salts with the mineral acids or organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. o 20. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 19, en association avec un support  pharmaceutically acceptable organic compounds of said products of formula I. 20. Pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as defined in claim 19, in combination with a carrier
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