FR2830761A1 - Process for interacting an antilipemic anilide derivative with a porous support, especially a cyclodextrin, in a supercritical liquid, to give a product with improved biodispersibility - Google Patents
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Abstract
Description
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La présente invention concerne un procédé d'interaction d'un dérivé d'anilide nanoparticulaire avec un support poreux, par la technologie des fluides supercritiques, en particulier celle du CO2. The present invention relates to a method of interaction of a nanoparticulate anilide derivative with a porous support, by the technology of supercritical fluids, in particular that of CO2.
Les nouvelles molécules pharmaceutiques à forte valeur ajoutée, comme les dérivés d'anilide, sont dans 40% des cas insolubles ou peu solubles dans l'eau, ce qui nuit à leur biodisponibilité. L'augmentation de la surface spécifique des poudres permet d'améliorer leur vitesse de dissolution. New high value-added pharmaceutical molecules, such as anilide derivatives, are 40% insoluble or poorly soluble in water, which affects their bioavailability. Increasing the specific surface area of the powders makes it possible to improve their dissolution rate.
Or la biodisponibilité des principes actifs peut être considérablement augmentée si leur vitesse de dissolution est améliorée. The bioavailability of the active ingredients can be considerably increased if their dissolution rate is improved.
La génération de poudres fines de surfaces spécifiques élevées par la technologie des fluides supercritiques est utilisée depuis une quinzaine d'année. The generation of fine powders with specific surface areas raised by supercritical fluid technology has been used for about fifteen years.
Deux types de procédés sont classiquement mis en oeuvre : le procédé RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution), et le procédé SAS (Solvant-Anti-Solvant). Par modification des conditions opératoires, il est possible de contrôler la morphologie et la taille des particules formées de substance active. Two types of process are conventionally used: the Rapid Expansion of Supercritical Solution (RESS) method and the SAS (Solvent-Anti-Solvent) process. By modifying the operating conditions, it is possible to control the morphology and the size of the particles formed of active substance.
Les avantages d'utilisation du C02 supercritique en tant que solvant sont multiples : - Possibilité de travailler à basse température ( > 31OC) pour les substances actives thermosensibles, - Pouvoir solvant facilement modulable en jouant sur les paramètres du procédé (pression, température, débit...), - Séparation facile du mélange solvant-soluté par simple décompression,
- Inertie chimique du solvant : non-toxique, non-inflammable, non-corrosif, - Coût moindre en comparaison des solvants organiques classiquement utilisés. The advantages of using supercritical CO 2 as a solvent are multiple: - Possibility of working at low temperature (> 31OC) for thermosensitive active substances, - Easily adjustable solvent power by varying the process parameters (pressure, temperature, flow rate ...), - Easy separation of the solvent-solute mixture by simple decompression,
- Chemical inertness of the solvent: non-toxic, non-flammable, non-corrosive, - Lower cost compared to conventionally used organic solvents.
Dans les domaines pharmaceutique, cosmétique et nutraceutique, il existe un certain nombre de brevets et publications relatifs à la microencapsulation d'une substance active dans un agent enrobant. Néanmoins, la plupart des procédés décrits ne concernent pas l'amélioration de la biodisponibilité, mais plutôt l'adsorption d'une substance active sur un support. In the pharmaceutical, cosmetic and nutraceutical fields, there are a number of patents and publications relating to the microencapsulation of an active substance in a coating agent. Nevertheless, most of the methods described do not concern the improvement of the bioavailability, but rather the adsorption of an active substance on a support.
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Bertucco et al. (Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique - Proceedings of the 4th Italian Conference on Supercitical Fluids and their Applications 1997, 327-334-Ed. E. Reverchon) décrivent un procédé dans lequel, on met en suspension la substance active dans une solution de bio polymère jouant le rôle du support. Cette suspension, placée dans l'autoclave, est ensuite mise en présence de C02 supercritique pour la désolvater (extraction du solvant par fluide supercritique) et entraîner la complexation du support par sursaturation sur la substance active. Ce procédé est un procédé batch, dans lequel la substance active n'est pas précipitée par le fluide supercritique puisqu'elle est en suspension. La structure des particules de substance active est donc inchangée, ce qui ne contribue pas à améliorer sa dissolution dans un milieu aqueux. Bertucco et al. (Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique - Proceedings of the 4th Italian Conference on Supercitical Fluids and their Applications 1997, 327-334-Ed. E. Reverchon) describe a method in which the active substance is suspended in a solution of bio-polymer playing the role of the support. This suspension, placed in the autoclave, is then placed in the presence of supercritical CO 2 to desolvenate it (extraction of the solvent by supercritical fluid) and cause the complexation of the support by supersaturation on the active substance. This process is a batch process, in which the active substance is not precipitated by the supercritical fluid since it is in suspension. The structure of the particles of active substance is unchanged, which does not contribute to improve its dissolution in an aqueous medium.
Un procédé identique est décrit par Benoît et al. dans leur demande de brevet W098/13136. An identical method is described by Benoît et al. in their patent application WO98 / 13136.
Une autre technique de déposition d'un support, consiste à solubiliser ledit support dans le fluide supercritique, puis à faire précipiter ce support sur la substance active. Pour ce faire, la substance active et son support sont préalablement placés dans l'autoclave agité, et l'injection de CO2 supercritique solubilise uniquement le support (ceci implique que le support soit soluble dans le fluide supercritique et que la substance active ne le soit pas), qui est précipité par modification de la pression et de la température au sein de l'autoclave. Dans ce cas, la structure initiale de la substance active reste inchangée, et il est difficile de maîtriser le ratio substance active/support obtenu dans le complexe précipité. Ce procédé batch est détaillé dans la demande de brevet EP 706 821 de Benoît et al. Another technique for deposition of a support consists in solubilizing said support in the supercritical fluid and then precipitating said support on the active substance. To do this, the active substance and its support are previously placed in the stirred autoclave, and the supercritical CO2 injection solubilizes only the support (this implies that the support is soluble in the supercritical fluid and that the active substance is not not), which is precipitated by changing the pressure and temperature within the autoclave. In this case, the initial structure of the active substance remains unchanged, and it is difficult to control the ratio of active substance / support obtained in the precipitated complex. This batch process is detailed in patent application EP 706 821 to Benoît et al.
Le procédé de microencapsulation décrit par Shine et Gelb dans leur demande de brevet W098/15348 consiste en : 1. Mélanger une substance active avec un polymère d'encapsulation, 2. Liquéfier le polymère par passage d'un flux de fluide supercritique, 3. Dépressuriser rapidement de façon à solidifier le polymère autour de la substance active. The microencapsulation method described by Shine and Gelb in their WO98 / 15348 patent application consists of: 1. Mixing an active substance with an encapsulating polymer, 2. Liquefying the polymer by passing a supercritical fluid flow, 3. Depressurize quickly to solidify the polymer around the active substance.
Ce procédé n'est applicable qu'avec une substance active et un polymère insolubles dans le fluide supercritique. De ce fait, la substance active conserve sa structure d'origine, ce qui ne contribue pas à améliorer sa biodisponibilité. This method is applicable only with an active substance and a polymer insoluble in the supercritical fluid. As a result, the active substance retains its original structure, which does not contribute to improving its bioavailability.
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Dans la demande de brevet FR2798863 de Perrut et Majewski, la substance active (kava-kava, curcuma, mélange de poivre noir et de paprika doux), préalablement extraite par fluide supercritique, est précipitée dans un autoclave contenant un support poreux. Le milieu poreux étudié est la maltodextrine. Il s'agit donc d'une simple inclusion dans un support poreux sans étape de diffusion en mode statique de la substance active dans son support. Or la précipitation sur un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. In patent application FR2798863 Perrut and Majewski, the active substance (kava-kava, turmeric, mixture of black pepper and sweet paprika), previously extracted by supercritical fluid, is precipitated in an autoclave containing a porous support. The porous medium studied is maltodextrin. It is therefore a simple inclusion in a porous support without static diffusion step of the active substance in its support. But the precipitation on a support is not sufficient to significantly improve the solubility of the active substance in aqueous medium.
L'équipe de Tomasko (Chou et al., GAS crystallization of polymerpharmaceutical composite particles, Proceedings of the 4'th International Symposium on Supercritical Fluids, 1997,55-57 and Kim J.-H. et al.,
Microencapsulation of Naproxen using Rapid Expansion of Supercritical Solutions, Biotechnol. Prog. 1996, 12, 650-661) mentionne deux procédés de co-précipitation par RESS et par SAS avec du CO2 supercritique. La substance active étudiée est le naproxène, tandis que le support est l'acide poly-L-lactique (L-PLA). Ces deux composés sont dissous simultanément dans l'acétone avant d'être précipités par injection de CO2 à contre-courant, dans le cas du procédé SAS. Le complexe ainsi formé est récupéré après un temps de lavage. Un mélange de naproxène et de LPLA est placé dans une enceinte, à partir de laquelle les deux composés sont extraits par le fluide supercritique, et précipités dans un second autoclave, pour ce qui concerne le procédé RESS. Or la précipitation ou co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. De plus, là encore, aucune étape de diffusion moléculaire en mode statique afin d'améliorer l'interpénétration de la substance active avec son support n'est décrite dans ces deux procédés. Enfin la solubilité de la substance active dans un milieu aqueux n'est pas étudiée. Tomasko's team (Chou et al., GAS crystallization of polymerpharmaceutical composite particles, Proceedings of the 4th International Symposium on Supercritical Fluids, 1997, 55-57 and Kim J.-H. et al.,
Microencapsulation of Naproxen using Rapid Expansion of Supercritical Solutions, Biotechnol. Prog. 1996, 12, 650-661) mentions two co-precipitation processes by RESS and SAS with supercritical CO2. The active substance studied is naproxen, while the carrier is poly-L-lactic acid (L-PLA). These two compounds are simultaneously dissolved in acetone before being precipitated by countercurrent CO2 injection, in the case of the SAS process. The complex thus formed is recovered after a washing time. A mixture of naproxen and LPLA is placed in an enclosure, from which both compounds are extracted by the supercritical fluid, and precipitated in a second autoclave, with respect to the RESS process. But the precipitation or co-precipitation of an active substance and a support is not sufficient to significantly improve the solubility of the active substance in aqueous medium. In addition, again, no static mode molecular diffusion step to improve the interpenetration of the active substance with its support is described in these two methods. Finally, the solubility of the active substance in an aqueous medium is not studied.
Il en est de même pour les procédés de co-précipitation décrits par Sze Tu et al. (Applications of dense gases in pharmaceutical processing, Proceedings of the 5th Meeting on Supercritical Fluids 1998, Tome 1, 263-269), Weber et al. It is the same for the co-precipitation processes described by Sze Tu et al. (Applications of dense gases in pharmaceutical processing, Proceedings of the 5th Meeting on Supercritical Fluids 1998, Volume 1, 263-269), Weber et al.
(Coprecipitation with compressed antisolvents for the manufacture of microcomposites, Proceedings of the 5th Meeting on Supercritical Fluids 1998, Tome 1, 243-248) et Bleich et Müller (Production of drug loaded by the use of (Coprecipitation with compressed antisolvents for the manufacture of microcomposites, Proceedings of the 5th Meeting on Supercritical Fluids 1998, Volume 1, 243-248) and Bleich and Müller (Production of drug loaded by the use of
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supercritical gases with the Aerosol Solvent Extraction System (ASES) process, 1.
Supercritical gases with the Aerosol Solvent Extraction System (ASES) process, 1.
Microencapsulation 1996, 13, 131-139). Microencapsulation 1996, 13, 131-139).
Subramaniam et al. dans leur demande de brevet W097/31691 ont développé un équipement et un procédé à partir d'antisolvants proches du point critique et supercritiques, qui permet de précipiter et d'enrober des particules. La phase de contact entre la solution, la suspension contenant le soluté, et l'antisolvant supercritique se fait de telle sorte qu'elle génère des ondes de hautes fréquences, qui divisent la solution en une multitude de petites gouttes. Dans ce brevet, la taille des particules revendiquée est de 0, 1 à 10 um. Par ailleurs, des procédés d'enrobage sont également décrits. Les cristallisations de l'hydrocortisone, du poly (D, L-lactideglycolidique), de l'ibuprofène et de la camptothécine sont décrites. Or la précipitation ou co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre, ce procédé ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active. Subramaniam et al. in their patent application WO97 / 31691 developed an equipment and a process from antisolvents close to the critical point and supercritical, which allows to precipitate and coat particles. The contact phase between the solution, the suspension containing the solute, and the supercritical antisolvent is such that it generates high frequency waves, which divide the solution into a multitude of small drops. In this patent, the claimed particle size is 0.1 to 10 μm. In addition, coating processes are also described. Crystallizations of hydrocortisone, poly (D, L-lactide glycolic), ibuprofen and camptothecin are described. But the precipitation or co-precipitation of an active substance and a support is not sufficient to significantly improve the solubility of the active substance in aqueous medium. In addition, this method does not disclose a static molecular diffusion step for improving the bioavailability of the active substance.
Tom et al. (Applications of supercritical fluids in controlled release of drugs, Supercritical Fluids Engineering Science ACS Symp. Ser. 514, American Chemical Society, Washington DC, 1992) rapportent la première co-précipitation par procédé RESS de microparticules de substance active de lovastatine (anticholestérolémiant) complexée à un polymère, le DL-PLA. Les deux composés sont placés dans un autoclave, extraits par du CO2 supercritique et précipités dans une seconde enceinte. L'inconvénient majeur d'un tel procédé est le ratio substance active/support obtenu dans le complexe. En effet, ce ratio ne peut être choisi précisément puisqu'il est déterminé par la solubilité de chacun des deux composés dans le C02 à l'état supercritique. Or la co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre ce procédé ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active, et de plus, sa solubilité dans un milieu aqueux n'est pas étudiée. Tom et al. (Applications of Supercritical Fluids in Controlled Release of Drugs, Supercritical Fluids Engineering Science, ACS Symp., Ser 514, American Chemical Society, Washington, DC, 1992) Report the First RESS Co-Precipitation of Microparticles of Lovastatin Active Substance (Cholesterol-lowering Agent) complexed to a polymer, DL-PLA. Both compounds are placed in an autoclave, extracted with supercritical CO2 and precipitated in a second chamber. The major disadvantage of such a process is the ratio of active substance / support obtained in the complex. Indeed, this ratio can not be chosen precisely since it is determined by the solubility of each of the two compounds in the CO 2 in the supercritical state. However co-precipitation of an active substance and a support is not sufficient to significantly improve the solubility of the active substance in aqueous medium. In addition, this method does not describe a step of static molecular diffusion to improve the bioavailability of the active substance, and moreover, its solubility in an aqueous medium is not studied.
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Un procédé d'imprégnation d'actifs pharmaceutiques est revendiqué dans la demande de brevet WO 99/25322 de Carli et al. Il se décompose de la manière suivante : 1. Solubilisation du principe actif par procédé RESS, 2. Mise en contact du fluide supercritique contenant le principe actif avec le polymère réticulé, 3. Imprégnation du polymère réticulé en mode statique ou dynamique, 4. Elimination du fluide supercritique. A process for impregnating pharmaceutical active ingredients is claimed in the patent application WO 99/25322 to Carli et al. It decomposes in the following manner: 1. Solubilization of the active ingredient by RESS process, 2. Contacting the supercritical fluid containing the active ingredient with the crosslinked polymer, 3. Impregnation of the crosslinked polymer in static or dynamic mode, 4. Removal supercritical fluid.
Seules des substances actives solubles dans le fluide supercritique peuvent être préparées par ce procédé, puisque la première étape consiste en l'extraction du principe actif par le fluide supercritique. Par ailleurs, le procédé n'est pas un procédé d'inclusion mais d'imprégnation sur un support, et aucun résultat n'est donné concernant l'amélioration de la dissolution dans un milieu aqueux du principe actif ainsi préparé. Enfin, le polymère imprégné ne subit pas d'étape de lavage par fluide supercritique. Only active substances soluble in the supercritical fluid can be prepared by this process, since the first step consists of the extraction of the active ingredient by the supercritical fluid. Moreover, the process is not a method of inclusion but of impregnation on a support, and no result is given concerning the improvement of the dissolution in an aqueous medium of the active principle thus prepared. Finally, the impregnated polymer does not undergo a supercritical fluid washing step.
Fisher et Müller décrivent dans leur brevet US 5 043 280 un procédé de préparation de substances actives sur un support par fluide supercritique. Ce procédé consiste à mettre en contact un ou plusieurs actif (s) avec un ou plusieurs support (s) en milieu supercritique. Pour ce faire les actifs et les supports sont soit précipités, soit co-précipités par procédés SAS et/ou RESS. Les composés sont obtenus sous forme stérile. Or la précipitation ou co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre ce procédé ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active, et de plus, sa solubilité dans un milieu aqueux n'est pas étudiée. Fisher and Müller describe in US Pat. No. 5,043,280 a process for preparing active substances on a supercritical fluid support. This method consists in bringing one or more active agents into contact with one or more supports in a supercritical medium. To do this, the active agents and the supports are either precipitated or co-precipitated by SAS and / or RESS processes. The compounds are obtained in sterile form. But the precipitation or co-precipitation of an active substance and a support is not sufficient to significantly improve the solubility of the active substance in aqueous medium. In addition, this method does not describe a step of static molecular diffusion to improve the bioavailability of the active substance, and moreover, its solubility in an aqueous medium is not studied.
Van Hees et al. (Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a Piroxicam-cyclodextrin inclusion compound, Pharmaceutical Research, Vol. 16, ? 12, 1999) décrivent dans leur publication un procédé d'inclusion de Piroxicam dans les ss-cyclodextrines par CO2 supercritique. Le procédé consiste à placer un mélange de Piroxicam et de ss-cyclodextrines (ratio molaire 1/2, 5) dans un autoclave pressurisé, laissé en mode statique. Après dépressurisation le mélange obtenu est broyé et homogénéisé avant caractérisation. Van Hees et al. In their publication, a method for the inclusion of Piroxicam in ss-cyclodextrins by supercritical CO2 is described in their publication (Application of Supercritical Carbon Dioxide for the Preparation of a Piroxicam-Cyclodextrin Inclusion Compound, Pharmaceutical Research, Vol.16, 12, 1999). The method consists of placing a mixture of Piroxicam and ss-cyclodextrins (molar ratio 1/2, 5) in a pressurized autoclave, left static. After depressurization, the mixture obtained is ground and homogenized before characterization.
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Ces analyses permettent de conclure quant au taux de complexation du Piroxicam avec la ss-cyclodextrine, mais ne donnent aucun résultat sur l'amélioration de la dissolution en milieu aqueux du complexe Piroxicam/P-cyclodextrine par rapport au Piroxicam seul. De plus, la substance active utilisé n'a pas été générée par fluide supercritique et aucune étape de lavage par fluide supercritique du complexe n'est réalisée. These analyzes make it possible to conclude as to the rate of complexation of Piroxicam with ss-cyclodextrin, but give no results on the improvement of the dissolution in aqueous medium of the Piroxicam / P-cyclodextrin complex compared with Piroxicam alone. In addition, the active substance used was not generated by supercritical fluid and no supercritical fluid washing step of the complex is carried out.
Kamihira M. et al. (Formation of inclusion complexes between cyclodextrins
and aromatic compounds under pressurized carbon dioxide, 1. of Fermentation and Bioengineering, Vol. 69, N'6, 350-353, 1990) décrivent un procédé d'extraction de composés aromatiques volatiles, et de piégeage par inclusion dans les cyclodextrines. Le géraniol et l'huile de moutarde sont ainsi extraits par un procédé RESS, et vaporisés en mode dynamique dans un second autoclave contenant un mélange de cyclodextrine et d'eau. L'influence des paramètres température, pression et teneur en eau est étudiée par mesure du taux d'inclusion des substances actives dans les cyclodextrines. L'étape d'inclusion décrite dans cette publication est réalisée en mode dynamique et non statique, comme revendiqué dans la présente invention. Par ailleurs ce procédé ne comprend pas d'étape de lavage par fluide supercritique. Enfin, la solubilité de la substance active dans un milieu aqueux n'est pas étudiée. Kamihira M. et al. (Formation of inclusion complexes between cyclodextrins
1. Fermentation and Bioengineering, Vol. 69, N'6, 350-353, 1990) describe a method of extracting volatile aromatic compounds, and entrapment by inclusion in cyclodextrins. The geraniol and the mustard oil are thus extracted by a RESS process, and dynamically vaporized in a second autoclave containing a mixture of cyclodextrin and water. The influence of temperature, pressure and water content parameters is studied by measuring the inclusion rate of active substances in cyclodextrins. The inclusion step described in this publication is performed in dynamic and non-static mode as claimed in the present invention. Moreover, this method does not include a supercritical fluid washing step. Finally, the solubility of the active substance in an aqueous medium is not studied.
De plus aucun des documents de l'art antérieur cité ci-dessus ne décrivent un procédé d'inclusion d'un dérivé d'anilide sur un support poreux. In addition, none of the documents of the prior art cited above describe a process for including an anilide derivative on a porous support.
De façon surprenante les inventeurs de la présente demande ont découvert qu'un procédé comprenant les étapes de génération d'un dérivé d'anilide par un fluide supercritique, son mélange avec un support poreux suivi d'une étape de diffusion moléculaire par le fluide supercritique en mode statique et du lavage par le fluide supercritique permettait de préparer un composé d'interaction en augmentant très fortement la solubilité dans un milieu aqueux du dérivé anilide, et donc sa biodisponibilité. Surprisingly, the inventors of the present application have discovered that a process comprising the steps of generating an anilide derivative by a supercritical fluid, mixing it with a porous support followed by a step of molecular diffusion by the supercritical fluid. in static mode and washing with the supercritical fluid made it possible to prepare an interaction compound by greatly increasing the solubility in an aqueous medium of the anilide derivative, and therefore its bioavailability.
En effet, l'étape d'inclusion en mode statique couplée à la phase de précipitation de du dérivé d'anilide à son support a permis de façon surprenante d'améliorer la dissolution du dérivé d'anilide en milieu aqueux. En outre, la troisième phase de lavage en milieu supercritique, qui consiste à éliminer les solvants résiduels par Indeed, the step of inclusion in static mode coupled to the precipitation phase of the anilide derivative to its support has surprisingly improved the dissolution of the anilide derivative in aqueous medium. In addition, the third supercritical wash phase, which consists in removing residual solvents by
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passage d'un flux de CO2 supercritique permet également, de façon surprenante, outre le lavage du composé d'interaction, d'augmenter la dissolution consécutive à cette étape. passage of a supercritical CO2 flow also makes it possible surprisingly, in addition to washing the interaction compound, to increase the dissolution following this step.
De plus, ces étapes peuvent être réalisées en batch ou en continu, comme c'est notamment le cas pour la diffusion et le lavage. Cela permet donc d'alléger le procédé par rapport aux étapes conventionnelles qui seraient : 1. Cristallisation 2. Séparation solide/liquide 3. Séchage 4. Inclusion dans le support 5. Micronisation
Ainsi, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé d'interaction d'un dérivé d'anilide avec un support poreux, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (a) Mélanger le dérivé d'anilide généré par fluide supercritique et la quantité déterminée de support poreux, (b) Mettre en oeuvre une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide supercritique avec le mélange obtenu à l'étape (a) pendant le temps nécessaire pour améliorer la dissolution dans un milieu aqueux du mélange obtenu à l'étape (a), (c) Laver le composé d'interaction obtenue à l'étape (b) par un flux de fluide supercritique, (c) Récupérer les particules du composé d'interaction ainsi formé. In addition, these steps can be performed in batch or continuously, as is particularly the case for diffusion and washing. This allows to lighten the process compared to conventional steps that would be: 1. Crystallization 2. Solid / liquid separation 3. Drying 4. Inclusion in the support 5. Micronization
Thus, the present invention relates to a process for preparing an interaction compound of an anilide derivative with a porous support, characterized in that it comprises the following steps: (a) Mixing the generated anilide derivative by supercritical fluid and the determined amount of porous support, (b) Performing a molecular diffusion step by static contacting a supercritical fluid with the mixture obtained in step (a) for the time necessary to improving the dissolution in an aqueous medium of the mixture obtained in step (a), (c) washing the interaction compound obtained in step (b) by a supercritical fluid flow, (c) recovering the particles of the compound of interaction thus formed.
Par dérivé d'anilide , on entend au sens de la présente invention tout dérivé d'anilide. Il s'agit de façon avantageuse d'un dérivé de formule générale I suivante : For the purposes of the present invention, the term "anilide derivative" means any anilide derivative. This is advantageously a derivative of general formula I below:
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dans laquelle : RI et R2 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un radical alcoyle linéaire ou ramifié en Ci-Ce ; un groupement aromatique tel que phényle, naphtyle ou pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoyle en CI-C4, alcoxy en CI-C4, hydroxyle ou halogéno, R3 représente une chaîne alcoyle linéaire ou ramifiée en Cg-Cn ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoyle en Ci- C4, alcoxy en CI-C4, hydroxyle ou halogéno, A représente un atome de soufre ou d'oxygène ou le groupement sulfoxy.
wherein: R 1 and R 2, which are identical or different, represent, independently of one another, a hydrogen atom; a linear or branched C1-C6 alkyl radical; an aromatic group such as phenyl, naphthyl or pyridyl optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxyl or halogen groups, R 3 represents a linear or branched C 8 -C 18 alkyl chain or a phenyl group optionally substituted by one or more C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxyl or halo groups, A represents a sulfur or oxygen atom or the sulfoxy group.
De façon encore plus avantageuse, il s'agit du (S)-2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-o- dodécylthiophényl acétanilide (F12511). Les composés de formule I pouvant posséder des centres d'asymétrie, le dérivé d'anilide selon la présente invention peut être un des différents stéréoisomères ou énantioméres ou leur mélange. Ces dérivés et leur mode de préparation sont décrit dans la demande de brevet FR2741619. Even more advantageously, it is (S) -2 ', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy-o-dodecylthiophenyl acetanilide (F12511). Since the compounds of formula I may have centers of asymmetry, the anilide derivative according to the present invention may be one of the different stereoisomers or enantiomers or their mixture. These derivatives and their method of preparation are described in the patent application FR2741619.
Par dérivé d'anilide générée par un fluide supercritique , on entend au sens de la présente invention, tout dérivé d'anilide tel que défini ci-dessus qui a subit une étape de génération par fluide supercritique, c'est à dire une étape permettant grâce à l'utilisation du fluide supercritique d'augmenter sa surface spécifique. By anilide derivative generated by a supercritical fluid is meant in the sense of the present invention, any anilide derivative as defined above which has undergone a supercritical fluid generation step, ie a step allowing thanks to the use of the supercritical fluid to increase its specific surface.
Avantageusement e telle étape consiste en un procédé RESS ou SAS. Advantageously, this step consists of a RESS or SAS method.
Par support poreux , on entend au sens de la présente invention tout support poreux approprié soluble dans un milieu aqueux. Avantageusement le support poreux est choisi dans le groupe constitué par les cyclodextrines et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la y-cyclodextrine. By porous support is meant within the meaning of the present invention any suitable porous support soluble in an aqueous medium. Advantageously, the porous support is chosen from the group consisting of cyclodextrins and their mixture. Advantageously, it is γ-cyclodextrin.
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Par fluide supercritique , on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température et une pression supérieure à leur valeur critique. By supercritical fluid is meant in the sense of the present invention any fluid used at a temperature and a pressure greater than their critical value.
Avantageusement il s'agit du CO2. Advantageously it is CO2.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon la présente invention est tel que le support poreux est généré par fluide supercritique et que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Mettre en solution le dérivé d'anilide et le support poreux dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (a2) Mettre en contact de façon continue la solution obtenue à l'étape (al) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater de façon contrôlée le dérivé d'anilide et le support, et assurer leur coacervation, (a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux. In a particular embodiment, the method according to the present invention is such that the porous support is generated by supercritical fluid and that step (a) comprises the following steps: (a1) dissolving the anilide derivative and the porous support in an organic solvent, said organic solvent being soluble in the supercritical fluid, (a2) contacting continuously the solution obtained in step (a1) with said supercritical fluid, in order to desolvate in a controlled manner the derivative of anilide and support, and ensure their coacervation, (a3) Wash the complex thus formed by extraction of the residual solvent by the supercritical fluid, then proceed to the separation of the solvent in the liquid state and the supercritical fluid in the gaseous state .
Avantageusement l'étape (a) consiste en une coprécipitation du dérivé d'anilide et du support poreux par le procédé SAS. Advantageously, step (a) consists of coprecipitation of the anilide derivative and the porous support by the SAS method.
Dans un autre mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a), est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes : (i) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (ii) Mettre en contact de façon continue la solution obtenue à l'étape (i) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation, (iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par extraction du solvant résiduel par ledit fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide. In another embodiment, the method according to the present invention is such that the anilide derivative, prior to its use in step (a), is generated by the method comprising the following steps: (i) dissolving the anilide derivative in an organic solvent, said organic solvent being soluble in the supercritical fluid, (ii) contacting continuously the solution obtained in step (i) with said supercritical fluid, in order to desolate the derivative of anilide, and ensure its coacervation, (iii) washing the anilide derivative particles thus formed by extraction of the residual solvent with said supercritical fluid, then proceed to the separation of the solvent in the liquid state and the supercritical fluid in the state gaseous, and that the porous support used in step (a) is in solid form.
Avantageusement le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a), est générée par précipitation selon le procédé SAS. Advantageously, the anilide derivative, before its use in step (a), is generated by precipitation according to the SAS method.
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Dans un troisième mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a) est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes : (i) Extraire le dérivé d'anilide par le fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant, (ii) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation, (iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide. In a third embodiment, the method according to the present invention is such that the anilide derivative, prior to its use in step (a) is generated by the method comprising the following steps: (i) extracting the derivative of anilide by the supercritical fluid, optionally supplemented with a co-solvent, (ii) vaporizing the supercritical mixture in order to desolate the anilide derivative, and ensure its coacervation, (iii) washing the anilide derivative particles thus formed by the supercritical fluid, then optionally proceed to the separation of the co-solvent in the liquid state and the supercritical fluid in the gaseous state, and that the porous support used in step (a) is in solid form.
Avantageusement, le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a), est générée par précipitation selon le procédé RESS. Advantageously, the anilide derivative, before its use in step (a), is generated by precipitation according to the RESS method.
Dans un quatrième mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (a2) Mettre en contact de façon continue la solution ainsi obtenue avec le fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur, (a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux. In a fourth embodiment, the method according to the present invention is such that step (a) comprises the following steps: (a1) dissolving the anilide derivative in an organic solvent, said organic solvent being soluble in the supercritical fluid, (a2) contact continuously the solution thus obtained with the supercritical fluid, in order to desolate the anilide derivative, and ensure its coacervation on the porous support previously placed in the reactor, (a3) Wash the complex thus formed by extraction of the residual solvent by the supercritical fluid, then proceed to the separation of the solvent in the liquid state and the supercritical fluid in the gaseous state.
Avantageusement, l'étape (a) consiste en la précipitation par le procédé SAS du dérivé d'anilide sur le support poreux. Advantageously, step (a) consists of the precipitation by the SAS method of the anilide derivative on the porous support.
Dans un cinquième mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Extraire le dérivé d'anilide par un fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant, (a2) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur, In a fifth embodiment, the process according to the present invention is such that step (a) comprises the following steps: (a1) extracting the anilide derivative by a supercritical fluid, optionally supplemented with a co-solvent, (a2) Spray the supercritical mixture in order to desolate the anilide derivative, and ensure its coacervation on the porous support previously placed in the reactor,
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(a3) Laver le complexe ainsi formé par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux. (a3) Wash the complex thus formed by the supercritical fluid, then optionally proceed to the separation of the co-solvent in the liquid state and the supercritical fluid in the gaseous state.
Avantageusement, l'étape (a) consiste en la précipitation par le procédé RESS du dérivé d'anilide sur le support poreux. Advantageously, step (a) consists in the precipitation by the RESS method of the anilide derivative on the porous support.
De façon avantageuse, le solvant organique ou le co-solvant est choisit dans le groupe constitué par les alcools, en particulier le méthanol ou le butanol, les cétones, en particulier l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohéxanone ou la Nméthylpyrrolidone, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde (DMSO) et leur mélange. Avantageusement il s'agit de l'éthanol ou du diméthylsulfoxyde. Advantageously, the organic solvent or the co-solvent is chosen from the group consisting of alcohols, in particular methanol or butanol, and ketones, in particular acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone or N-methylpyrrolidone, acetic acid, ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO) and mixtures thereof. Advantageously, it is ethanol or dimethylsulfoxide.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisé sous agitation. Advantageously, the molecular diffusion step (b) of the process according to the present invention is carried out with stirring.
De façon encore plus avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée en présence d'un agent de diffusion. Even more advantageously, the step (b) of molecular diffusion of the process according to the present invention is carried out in the presence of a diffusion agent.
Par agent de diffusion , on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction du dérivé d'anilide avec le support. By diffusion agent is meant in the sense of the present invention any solvent promoting interaction of the anilide derivative with the support.
Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par l'alcool, l'eau avec ou sans agent surfactant et leur mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau. Advantageously, this diffusion agent is chosen from the group consisting of alcohol, water with or without a surfactant and mixtures thereof. Even more advantageously, it is water.
Cet agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu. This diffusion agent can be added continuously or discontinuously.
Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode approprié. Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure environ 16 heures. The time required for the molecular diffusion of step (b) is determined by any suitable method. This step (b) can be repeated as many times as desired to obtain a satisfactory dissolution rate. Advantageously, step (b) lasts approximately 16 hours.
Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisis de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 10 MPa et 40 MPa et la température entre 0 et 120 C. The pressure and temperature conditions of step (b) are chosen to promote molecular diffusion. Advantageously, the pressure of the supercritical fluid is between 10 MPa and 40 MPa and the temperature between 0 and 120 C.
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De façon encore plus avantageuse, le fluide supercritique est utilisé à une pression comprise entre 10 MPa et 40 MPa et à une température comprise entre 0 et 1200C dans toutes les étapes du procédé selon la présente invention. Even more advantageously, the supercritical fluid is used at a pressure of between 10 MPa and 40 MPa and at a temperature between 0 and 1200C in all the steps of the process according to the present invention.
Avantageusement chacune des étapes du procédé selon la présente invention est mise en oeuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave. Advantageously, each of the steps of the process according to the present invention is carried out in a closed reactor, in particular an autoclave.
De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en continu. Advantageously, the process according to the present invention is carried out continuously.
La présente invention concerne également un composé d'interaction du dérivé d'anilide avec un support poreux caractérisé en ce qu'il est susceptible d'être obtenu par le procédé selon la présente invention. The present invention also relates to an interaction compound of the anilide derivative with a porous support characterized in that it is obtainable by the method according to the present invention.
De façon avantageuse, le composé d'interaction selon la présente invention est tel que le dérivé d'anilide ainsi complexé présente une solubilité dans une solution aqueuse de Laurylsulfate de sodium à 5 % supérieure à environ 600 jj. g/ml. Advantageously, the interaction compound according to the present invention is such that the thus complexed anilide derivative has a solubility in an aqueous solution of 5% sodium lauryl sulphate greater than about 600 μl. g / ml.
La présente invention concerne de plus un composé d'interaction selon la présente invention en tant que médicament, avantageusement destiné à traiter des dyslipidémies telles que l'hypercholestérolémie et/ou à la prévention de l'artériosclérose. The present invention further relates to an interaction compound according to the present invention as a medicament, advantageously intended to treat dyslipidemias such as hypercholesterolemia and / or the prevention of arteriosclerosis.
Elle concerne également l'utilisation d'un composé d'interaction selon la présente invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des dyslipidémies telles que l'hypercholestérolémie et/ou à la prévention de l'artériosclérose. It also relates to the use of an interaction compound according to the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of dyslipidemias such as hypercholesterolemia and / or the prevention of arteriosclerosis.
D'autres objets et avantages de l'invention deviendront apparents pour l'homme du métier à partir de la description détaillée ci-dessous et par le biais de références aux dessins illustratifs suivants. Other objects and advantages of the invention will become apparent to those skilled in the art from the detailed description below and through references to the following illustrative drawings.
La figure 1 représente une photo MEB avec un agrandissement de 1000x du produit F 12511 obtenu après cristallisation et séchage par voie classique. FIG. 1 represents a SEM photo with a magnification of 1000 × of the product F 12511 obtained after crystallization and drying by conventional means.
La figure 2 représente une photo MEB avec un agrandissement de 2000x du produit F 12511 obtenu après cristallisation et séchage par voie classique.
La figure 3 représente une photo MEB avec un agrandissement de 1000x du complexe obtenu après co-précipitation par le procédé SAS et lavage par CO2 FIG. 3 represents a SEM photo with a 1000x magnification of the complex obtained after co-precipitation by the SAS method and CO2 scrubbing.
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supercritique d'une solution du produit F12511 et de y-cyclodextrine dans le
DMSO. supercritical solution of the product F12511 and γ-cyclodextrin in the
DMSO.
La figure 4 représente une photo MEB avec un agrandissement de 2000x du complexe obtenu après co-précipitation par le procédé SAS et lavage par CO2 supercritique d'une solution du produit F 12511 et de y-cyclodextrine dans le DMSO. Figure 4 shows an SEM photo with 2000x magnification of the complex obtained after co-precipitation by the SAS method and supercritical CO2 washing of a solution of the product F 12511 and γ-cyclodextrin in DMSO.
La figure 5 représente une photo MEB avec un agrandissement de 1000x du même complexe que les figures 3 et 4 après 16 heures de diffusion moléculaire en milieu supercritique, en présence d'eau. FIG. 5 represents a SEM photo with a magnification of 1000 × of the same complex as FIGS. 3 and 4 after 16 hours of molecular diffusion in supercritical medium, in the presence of water.
La figure 6 représente une photo MEB avec un agrandissement de 2000x du même complexe que les figures 3 et 4 après 16 heures de diffusion moléculaire en milieu supercritique, en présence d'eau. FIG. 6 represents a SEM photo with a 2000x magnification of the same complex as FIGS. 3 and 4 after 16 hours of molecular diffusion in a supercritical medium, in the presence of water.
La figure 7 représente un histogramme de la biodisponibilité du produit FI 2511 selon la formulation utilisée (composé d'interaction avec le-cyclodextrine selon le procédé de la présente invention ou produit F 125 II cristallisé) chez le chien. FIG. 7 represents a histogram of the bioavailability of the product FI 2511 according to the formulation used (interaction compound with the cyclodextrin according to the process of the present invention or crystallized product 125 II) in the dog.
Le procédé selon l'invention comprend notamment une étape de diffusion moléculaire en milieu supercritique permettant une forte interaction des particules du dérivé d'anilide dans le support envisagé, comme le montrent les photos réalisées au microscope à balayage électronique (figures 1 à 6). On peut voir sur ces photos que la structure du composé est totalement modifiée au cours de la diffusion. The method according to the invention comprises in particular a molecular diffusion step in a supercritical medium allowing a strong interaction of the particles of the anilide derivative in the envisaged support, as shown by the photos taken with a scanning electron microscope (FIGS. 1 to 6). It can be seen in these photos that the structure of the compound is completely changed during the broadcast.
De plus, la dissolution en milieu aqueux est également modifiée. In addition, the dissolution in an aqueous medium is also modified.
Ainsi, le composé selon les figures 1 et 2 a une solubilité au bout de 2 heures de 6 ug/ml dans une solution aqueuse à 5% de lauryl sulfate de sodium. Thus, the compound according to FIGS. 1 and 2 has a solubility after 2 hours of 6 μg / ml in a 5% aqueous solution of sodium lauryl sulfate.
Le complexe selon les figures 3 et 4 a une solubilité au bout de 2 heures de 86 ug/ml dans une solution aqueuse à 5% de lauryl sulfate de sodium. The complex according to Figures 3 and 4 has a solubility after 2 hours of 86 μg / ml in a 5% aqueous solution of sodium lauryl sulfate.
Le complexe selon les figures 5 et 6 a une solubilité au bout de 2 heures de 516 ug/ml dans une solution aqueuse à 5% de lauryl sulfate de sodium. The complex according to Figures 5 and 6 has a solubility after 2 hours of 516 ug / ml in a 5% aqueous solution of sodium lauryl sulfate.
L'objectif recherché au cours de cette étape de diffusion est d'améliorer la dissolution des micro-particules de substance active. The objective sought during this diffusion step is to improve the dissolution of the microparticles of active substance.
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La dissolution au bout de deux heures dans un milieu aqueux est multipliée par environ 100 par le procédé selon la présente invention. Dissolution after two hours in an aqueous medium is multiplied by about 100 by the method of the present invention.
Les exemples suivant de mise en oeuvre du procédé sont donnés à titre indicatif non limitatif. The following examples of implementation of the method are given as a non-limiting indication.
Protocoles d'analyse des poudres Tests de dissolution du produit F 12511 Conditions opératoires : Détecteur spectrophotométrique réglé à 220 nm. Powder analysis protocols Product dissolution tests F 12511 Operating conditions: Spectrophotometric detector set at 220 nm.
Colonne greffage C8 (Lichrospher 60RP-Select B), dimensions 25 x 0,4 cm, granulométrie : 5lam. Graft column C8 (Lichrospher 60RP-Select B), dimensions 25 x 0.4 cm, granulometry: 5lam.
Phase mobile : * Acétonitrile 820 ml * Eau purifiée 180 ml * Acide acétique glacial 1 ml Débit : 1 ml/min Préparation des solutions :
Solution à examiner Introduire une quantité de complexe correspondant à environ 100 mg du produit FI 2511 dans 100 ml de lauryl sulfate de sodium à 5% (m/V) dans H2O. Placer sous agitation magnétique dans un bain-marie à 37 C 0, 5 C. Prélever 2 ml de cette suspension après 2 heures d'agitation et filtrer sur filtre GELMAN GHP ACRODISC GF (R). Mobile phase: * Acetonitrile 820 ml * Purified water 180 ml * Glacial acetic acid 1 ml Flow rate: 1 ml / min Preparation of solutions:
Solution to be Test Introduce a quantity of complex corresponding to about 100 mg of the product FI 2511 in 100 ml of 5% (w / v) sodium lauryl sulfate in H2O. Place under magnetic stirring in a water bath at 37 ° C. 0.5 C. Take 2 ml of this suspension after stirring for 2 hours and filter through a GELMAN GHP ACRODISC GF (R) filter.
Diluer les prélèvements au 1/5 dans la phase mobile. Dilute the samples at 1/5 in the mobile phase.
Effectuer 2 essais. Perform 2 tests.
Solution témoin Introduire 8 mg du produit F12511 de référence (matière première ayant servi à la fabrication du complexe) dans une fiole de 100 ml, dissoudre dans 1 ml de tétrahydrofurane (THF). Control solution Introduce 8 mg of the reference product F12511 (raw material used in the production of the complex) into a 100 ml flask and dissolve in 1 ml of tetrahydrofuran (THF).
Compléter au volume avec la phase mobile. Fill in the volume with the mobile phase.
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Gamme
<tb>
<tb> TI <SEP> T2 <SEP> T3 <SEP> T4 <SEP> T5
<tb> Solution <SEP> témoin <SEP> (ml) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0
<tb> Phase <SEP> mobile <SEP> qsp <SEP> 20 <SEP> ml
<tb> Concentration <SEP> ( g/ml) <SEP> 2,0 <SEP> 6,0 <SEP> 8,0 <SEP> 12,0 <SEP> 16, <SEP> 0
<tb>
Réalisation de l'essai : Injecter 20 Ill de chaque solution témoin. Mesurer l'aire du pic du produit F12511 et représenter graphiquement sa variation en fonction de la concentration. Le coefficient de corrélation est > 0, 995. Injecter 20 Ill de la solution essai. Mesurer l'aire du pic du produit F12511 présent dans la solution essai, et s'assurer qu'elle est comprise entre celle du Tl et du T5 de la gamme. <Tb>
<tb> TI <SEP> T2 <SEP> T3 <SEP> T4 <SEP> T5
<tb> Solution <SEP> control <SEP> (ml) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0
<tb> Phase <SEP> mobile <SEP> qsp <SEP> 20 <SEP> ml
<tb> Concentration <SEP> (g / ml) <SEP> 2.0 <SEP> 6.0 <SEP> 8.0 <SEP> 12.0 <SEP> 16, <SEP> 0
<Tb>
Performing the test: Inject 20 μl of each control solution. Measure the peak area of the product F12511 and graph its variation as a function of concentration. The correlation coefficient is> 0, 995. Inject 20 μl of the test solution. Measure the peak area of the product F12511 present in the test solution, and ensure that it is between that of the Tl and T5 of the range.
Dans le cas contraire, effectuer une dilution dans le solvant de solubilisation et/ou ajuster le volume d'injection de la solution essai. If not, perform a dilution in the solubilizing solvent and / or adjust the injection volume of the test solution.
En déduire la concentration X (pg/ml) de la solution essai. Deduce the concentration X (pg / ml) of the test solution.
Calculer la quantité du produit F12511 solubilisé en mg/ml par la formule :
X x 20 x F x 5 1000 x Y Y : volume d'injection de la solution essai F : facteur de dilution Mesures de surfaces spécifiques Les mesures de surface spécifique ont été effectuées sur un appareil à adsorption BET ASAP 2010, Micrometrics. Calculate the quantity of F12511 solubilized in mg / ml by the formula:
X x 20 x F x 5 1000 x YY: injection volume of the test solution F: dilution factor Specific surface measurements The specific surface measurements were performed on a BET adsorption apparatus ASAP 2010, Micrometrics.
Préparation de l'échantillon Avant la phase de mesure, l'échantillon nécessite une étape de dégazage. Cette étape consiste à faire le vide dans la cellule contenant l'échantillon jusqu'à ce que l'on ait atteint au moins un vide de 0,003 mm Hg, soit 0,004 mbar environ, et ceci de manière stable. Ce dégazage est réalisé à une température de 50 C (durée : environ 16 heures). Preparation of the sample Before the measurement phase, the sample requires a degassing step. This step consists in evacuating the cell containing the sample until at least a vacuum of 0.003 mmHg, ie approximately 0.004 mbar, has been reached, and this stably. This degassing is carried out at a temperature of 50 ° C. (duration: about 16 hours).
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En fin de dégazage, la cellule contenant l'échantillon est remplie d'hélium, et transférée au poste de mesure où l'on refait le vide avant analyse. At the end of degassing, the cell containing the sample is filled with helium, and transferred to the measuring station where the vacuum is resumed before analysis.
Exploitation des isothermes d'adsorption La détermination de la surface spécifique a été faite selon la théorie BET, soit selon la relation :
W : volume de gaz adsorbé (dans les conditions standard de température et de pression (STP)) par unité de masse d'échantillon. Exploitation of the adsorption isotherms The determination of the specific surface was made according to the BET theory, ie according to the relation:
W: volume of adsorbed gas (under standard temperature and pressure conditions (STP)) per unit mass of sample.
Wm : volume de gaz adsorbé (dans les conditions STP) dans une monocouche par unité de masse d'échantillon. Wm: adsorbed gas volume (under STP conditions) in a monolayer per unit mass of sample.
Po : pression de saturation. Po: saturation pressure.
C : constante. C: constant.
On retrace alors l'isotherme selon :
En fonction de P/Po : nous avons alors une droite dont la pente et l'ordonnée à l'origine nous donnent C et Wm. The isotherm is then traced according to:
According to P / Po: we have then a straight line whose slope and the ordinate at the origin give us C and Wm.
La surface spécifique est alors donnée par la formule : a (m2. g-') =NmNAE E : encombrement de la molécule d'azote. On prend généralement pour l'azote à 77 K, température opératoire, E = 0,162 nm2. The specific surface is then given by the formula: a (m2, g- ') = NmNAE E: bulk of the nitrogen molecule. It is generally taken for nitrogen at 77 K, operating temperature, E = 0.162 nm 2.
NA : nombre d'Avogadro. NA: number of Avogadro.
Nm : nombre de moles d'azote adsorbées sur une monocouche par unité de masse d'échantillon, calculé à partir de Wm. Nm: number of moles of nitrogen adsorbed on a monolayer per unit mass of sample, calculated from Wm.
Les mesures sont réalisées dans un domaine classique de pression relative où la théorie BET est valable, soit 0,05 < P/Po < 0, 2. Pour vérifier la validité de cette théorie, un moyen pratique est de regarder dans quel sens évolue la quantité Nadsorbé . (1-P/Po) en fonction de P/Po : elle doit continuellement augmenter avec P/Po. Vérifier de cette manière le domaine d'applicabilité de la théorie BET, et réajuster si besoin est, le domaine des pressions relatives. The measurements are carried out in a classical field of relative pressure where the BET theory is valid, ie 0.05 <P / Po <0, 2. To check the validity of this theory, a practical way is to look in what direction the Nadsorbed amount. (1-P / Po) according to P / Po: it must continually increase with P / Po. In this way, verify the field of applicability of the BET theory, and readjust, if necessary, the domain of relative pressures.
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Exemple comparatif 1 : précipitation par SAS/DMSO du produit F12511 Une solution de 150 ml de concentration : 115 g/l du produit F12511 dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 21 muni d'un panier de 1,371. Le débit de la pompe solvant est de 0,6 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de C02 égale à 0,8. Après avoir précipité environ 130 ml de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède au lavage par passage d'un flux de CO2 (300 bar, 50 C) pendant 3 heures. L'autoclave est ensuite dépressurisé. Le rendement de cette étape est de 87 %.
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Nature <SEP> de <SEP> la <SEP> poudre <SEP> Dissolution <SEP> (g/mt) <SEP> BET <SEP> (m/g)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> 6-12 <SEP> 14
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> précipité <SEP> par <SEP> SAS <SEP> 62 <SEP> 54
<tb>
Exemple comparatif 2 : précipitation par RESS du produit F12511 On place 10 g de produit F12511 dans un autoclave, que l'on extrait par du CO2 supercritique à 100 C, 265 bar. Le fluide est alors précipité dans une deuxième enceinte, et l'on récupère 0,6 g de produit F12511. On mesure la dissolution au bout de deux heures ainsi que la surface spécifique :
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> 6-12 <SEP> 14
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> precipitated <SEP> by <SEP> SAS <SEP> 62 <SEP> 54
<Tb>
Comparative Example 2: precipitation by RESS of the product F12511 10 g of product F12511 are placed in an autoclave, which is extracted with supercritical CO2 at 100.degree. C., 265 bar. The fluid is then precipitated in a second chamber, and 0.6 g of product F12511 is recovered. The dissolution is measured after two hours and the specific surface area:
<tb>
<tb> Nature <SEP> de <SEP> la <SEP> poudre <SEP> Dissolution <SEP> (pg/ml) <SEP> BET <SEP> (m <SEP> Xg)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> 12 <SEP> 14
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> précipité <SEP> par <SEP> RESS <SEP> 76 <SEP> 67
<tb> <Tb>
<tb> Nature <SEP> of <SEP> the <SEP> powder <SEP> Dissolution <SEP> (pg / ml) <SEP> BET <SEP> (m <SEP> Xg)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> 12 <SEP> 14
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> precipitated <SEP> with <SEP> RESS <SEP> 76 <SEP> 67
<Tb>
<Desc/Clms Page number 18><Desc / Clms Page number 18>
Exemple comparatif 3 : co-précipitation du produit F12511 et de la ycyclodextrine par SAS/DMSO Une solution de 150 ml de produit F12511 (concentration : 57,5 g/l) et de ycyclodextrine (concentration de 172,5 g/l) dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 21 muni d'un panier de 1,371. Le débit de la pompe solvant est de 0,4 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,9. Après avoir précipité environ 100 ml de solution, les
injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède au lavage de la poudre obtenue par passage d'un flux de CO2 (300 bar, 50 C) pendant 2 heures. L'autoclave est ensuite dépressurisé. Comparative Example 3: Co-precipitation of F12511 and Ycyclodextrin by SAS / DMSO A solution of 150 ml of product F12511 (concentration: 57.5 g / l) and ycyclodextrin (concentration of 172.5 g / l) in DMSO is precipitated continuously by the Solvent-Anti-Solvent (SAS) process in the presence of CO2, in an autoclave of 21 provided with a basket of 1.371. The flow rate of the solvent pump is 0.4 ml / min. The temperature and the pressure within the autoclave are chosen to obtain a CO2 density equal to 0.9. After having precipitated approximately 100 ml of solution, the
Injections of the solute and then of CO2 are stopped, and the powder obtained is washed by passing a flow of CO2 (300 bar, 50 ° C.) for 2 hours. The autoclave is then depressurized.
Le rendement de cette étape est de 81%. The yield of this step is 81%.
Les résultats des mesures de dissolution sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
<tb>
<tb> Nature <SEP> de <SEP> la <SEP> poudre <SEP> Dissolution <SEP> (g/ml)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> 12
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> co-précipité <SEP> par <SEP> SAS/DMSO <SEP> 100
<tb>
Exemple 4 : co-précipitation, inclusion et lavage à partir d'une solution du produit F12511 et de-y-cyclodextrine dans le DMSO Une solution de 450 ml du produit F12511 (concentration : 40 g/l) et de ycyclodextrine (concentration de 240 g/l) dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 61 muni d'un panier de 41. Le débit de la pompe solvant est de 1, 1 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,9 0, 05. Après avoir précipité environ 450 ml de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède à la détente douce de l'installation, de façon à ne pas liquéfier le fluide supercritique. <Tb>
<tb> Nature <SEP> of <SEP> the <SEP> powder <SEP> Dissolution <SEP> (g / ml)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> 12
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> co-precipitated <SEP> with <SEP> SAS / DMSO <SEP> 100
<Tb>
Example 4: Co-precipitation, inclusion and washing from a solution of the product F12511 and γ-cyclodextrin in DMSO A solution of 450 ml of the product F12511 (concentration: 40 g / l) and of ycyclodextrin (concentration of 240 g / l) in DMSO is continuously precipitated by the Solvent-Anti-Solvent (SAS) process in the presence of CO2, in an autoclave of 61 provided with a basket of 41. The flow rate of the solvent pump is 1, 1 ml / min. The temperature and the pressure within the autoclave are chosen to obtain a CO2 density equal to 0.9-0.05. After having precipitated approximately 450 ml of solution, the injections of the solute then of CO2 are stopped, and the the installation is gently relieved so as not to liquefy the supercritical fluid.
Le rendement moyen de cette étape est de 94%. The average yield of this step is 94%.
<Desc/Clms Page number 19><Desc / Clms Page number 19>
On mélange la poudre co-précipitée à l'étape précédente avec de l'eau osmosée (ratio massique de 25% d'eau), et le mélange est placé dans le panier poral de 4L, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 6 l. The powder co-precipitated in the preceding step is mixed with osmosis water (mass ratio of 25% of water), and the mixture is placed in the poral basket of 4L, which is itself deposited in the autoclave. precipitation of 6 l.
L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bar, et une température de 65 C au sein de l'autoclave. The autoclave is closed, and the supercritical CO2 plant is inflated to have a static pressure of 300 bar, and a temperature of 65 C in the autoclave.
On procède à la détente douce après une nuit de diffusion moléculaire, et l'on réitère cette étape, sans ajout d'agent de diffusion (eau) pendant une nuit. Gentle relaxation is performed after one night of molecular diffusion, and this step is repeated without addition of diffusion agent (water) overnight.
Puis l'on procède au lavage du complexe ainsi obtenu par flux de CO2 supercritique (270 bar, 40 C) pendant 8 heures. On effectue après détente une mesure de dissolution sur la poudre obtenue.
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Nature <SEP> de <SEP> la <SEP> poudre <SEP> Dissolution <SEP> (ug/ml)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> avant <SEP> co-précipitation <SEP> 15
<tb> Composé <SEP> F12511/y-cyclodextrine <SEP> après <SEP> 440
<tb> diffusion <SEP> moléculaire
<tb> Composé <SEP> F <SEP> 12511/y-cyclodextrine <SEP> après <SEP> 662
<tb> diffusion <SEP> moléculaire <SEP> et <SEP> lavé
<tb>
Ces résultats démontrent l'intérêt d'un procédé associant la co-précipitation, l'interaction et le lavage en milieu supercritique pour améliorer la dissolution en milieu aqueux du dérivé d'anilide. Nature <SEP> of <SEP> the <SEP> powder <SEP> Dissolution <SEP> (ug / ml)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> before <SEP> co-precipitation <SEP> 15
<tb> Compound <SEP> F12511 / y-cyclodextrin <SEP> after <SEP> 440
<tb> diffusion <SEP> molecular
<tb> Compound <SEP> F <SEP> 12511 / y-cyclodextrin <SEP> after <SEP> 662
<tb> diffusion <SEP> molecular <SEP> and <SEP> washed
<Tb>
These results demonstrate the interest of a process combining co-precipitation, interaction and washing in a supercritical medium to improve the dissolution in an aqueous medium of the anilide derivative.
Des essais pharmacocinétiques sur le chien ont été réalisés avec un composé d'interaction F12511/y-cyclodextrine obtenu par ce procédé. Des doses normalisées de 3 mg/kg ont été administrées à 5 chiens, et la concentration plasmatique (exprimée en ng/mI. h) en F12511 a été mesurée. Les résultats concernant le F12511 obtenu après cristallisation et séchage par voie classique et ceux concernant le composé d'interaction F12511/y-cyclodextrine obtenu par le procédé décrit cidessus selon la présente invention sont représentés dans l'histogramme de la figure 7. Pharmacokinetic tests on the dog were performed with an interaction compound F12511 / γ-cyclodextrin obtained by this method. Standardized doses of 3 mg / kg were administered to 5 dogs, and the plasma concentration (expressed in ng / mol / h) in F12511 was measured. The results for F12511 obtained after crystallization and drying conventionally and those for the interaction compound F12511 / γ-cyclodextrin obtained by the process described above according to the present invention are shown in the histogram of FIG. 7.
<Desc/Clms Page number 20><Desc / Clms Page number 20>
On constate que l'administration de doses préparées à partir du composé d'interaction F12511/y-cyclodextrine obtenu par le procédé selon la présente invention permet d'améliorer la biodisponibilité chez le chien d'un facteur 10. It is found that the administration of doses prepared from the interaction compound F12511 / γ-cyclodextrin obtained by the process according to the present invention makes it possible to improve the bioavailability in the dog by a factor of 10.
Exemple comparatif 5 : précipitation et inclusion dans la y-cyclodextrine du produit F12511 générée par procédé SAS/Ethanol Une solution de 8 1 du produit F12511 (concentration : 5 g/l) dans l'éthanol, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 61 muni d'un panier de 41. Le débit de la pompe solvant est de 41, 7 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,8. Après avoir précipité environ 81 de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède à la détente douce de l'installation, de façon à ne pas liquéfier le fluide supercritique. Comparative Example 5: precipitation and inclusion in the γ-cyclodextrin of the F12511 product generated by the SAS / Ethanol method An 8 1 solution of the F12511 product (concentration: 5 g / l) in ethanol is precipitated continuously by the Solvent process. Anti-Solvent (SAS) in the presence of CO2, in an autoclave of 61 equipped with a basket of 41. The flow rate of the solvent pump is 41.7 ml / min. The temperature and the pressure within the autoclave are chosen to obtain a CO2 density equal to 0.8. After having precipitated approximately 81 of solution, the injections of the solute then of CO2 are stopped, and one carries out the gentle relaxation of the installation, so as not to liquefy the supercritical fluid.
On mélange 4,3 g du dérivé d'anilide précipitée à l'étape précédente avec 25,8 g de y-cyclodextrine et 10 g d'eau osmosée, et le mélange est placé dans le panier poral de 41, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 61. 4.3 g of the anilide derivative precipitated in the preceding step are mixed with 25.8 g of γ-cyclodextrin and 10 g of osmosis water, and the mixture is placed in the poral basket of 41, which is itself deposited. in the precipitation autoclave of 61.
L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en C02 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bar, et une température de 650C au sein de l'autoclave. The autoclave is closed, and the supercritical CO 2 plant is inflated to have a static pressure of 300 bar, and a temperature of 650C in the autoclave.
On procède à la détente douce après 16 heures de diffusion moléculaire.
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Nature <SEP> de <SEP> la <SEP> poudre <SEP> Dissolution <SEP> (en <SEP> ug/ml)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> avant <SEP> précipitation-15
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> précipité <SEP> par <SEP> CO2 <SEP> supercritique <SEP> 80
<tb> Composé <SEP> F12511/y-cyclodextrine <SEP> après <SEP> 155
<tb> diffusion <SEP> moléculaire
<tb>
Exemple comparatif 6 : précipitation et inclusion dans la Y-cyclodextrine du produit F12511 générée par procédé SAS/DMSO Une solution de 150 ml du produit F12511 (concentration : 200 g/l) dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de Nature <SEP> of <SEP> the <SEP> powder <SEP> Dissolution <SEP> (in <SEP> ug / ml)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> before <SEP> precipitation-15
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> precipitate <SEP> with <SEP> CO2 <SEP> supercritical <SEP> 80
<tb> Compound <SEP> F12511 / y-cyclodextrin <SEP> after <SEP> 155
<tb> diffusion <SEP> molecular
<Tb>
Comparative Example 6: Precipitation and Inclusion in Y-Cyclodextrin of F12511 Product Generated by SAS / DMSO Method A solution of 150 ml of F12511 product (concentration: 200 g / l) in DMSO is continuously precipitated by the Solvent- Anti-Solvent (SAS) in the presence of
<Desc/Clms Page number 21><Desc / Clms Page number 21>
CO2, dans un autoclave de 21 muni d'un panier de 1,371. Le débit de la pompe solvant est de 0,5 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,9. Après avoir précipité environ 135 ml de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède à la détente douce de l'installation, de façon à ne pas liquéfier le fluide supercritique. CO2, in an autoclave of 21 with a basket of 1.371. The flow rate of the solvent pump is 0.5 ml / min. The temperature and the pressure within the autoclave are chosen to obtain a CO2 density equal to 0.9. After having precipitated approximately 135 ml of solution, the injections of the solute then of CO2 are stopped, and one carries out the gentle relaxation of the installation, so as not to liquefy the supercritical fluid.
On mélange 1 g du dérivé d'anilide précipitée à l'étape précédente avec 6 g de y-cyclodextrine et 2,33 g d'eau osmosée, et le mélange est placé dans le panier poral de 1,371, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 21.
L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bar, et une température de 100 C au sein de l'autoclave. The autoclave is closed, and the supercritical CO2 plant is inflated to have a static pressure of 300 bar, and a temperature of 100 C in the autoclave.
On procède à la détente douce après 16 heures de diffusion moléculaire.
<tb>
<tb> Nature <SEP> de <SEP> la <SEP> poudre <SEP> Dissolution <SEP> (en <SEP> pg/ml)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> avant-précipitation <SEP> 5
<tb> F12511 <SEP> précipité <SEP> par <SEP> C02 <SEP> supercritique <SEP> 57
<tb> Composé <SEP> F12511/y-cyclodextrine <SEP> après <SEP> 165
<tb> diffusion <SEP> moléculaire
<tb> <Tb>
<tb> Nature <SEP> of <SEP> the <SEP> powder <SEP> Dissolution <SEP> (in <SEP> pg / ml)
<tb> F <SEP> 12511 <SEP> pre-precipitation <SEP> 5
<tb> F12511 <SEP> precipitate <SEP> with <SEP> C02 <SEP> supercritical <SEP> 57
<tb> Compound <SEP> F12511 / y-cyclodextrin <SEP> after <SEP> 165
<tb> diffusion <SEP> molecular
<Tb>
Exemple comparatif 7 : Inclusion dans la y-cyclodextrine du produit F12511 générée par procédé RESS On place 40 g du produit F12511 dans un panier de 41, lui-même déposé dans un autoclave de 61. La substance active est extraite par un mélange supercritique de CO2 et d'éthanol (5% massique) et la substance est précipitée à 120 bar et 55 C.
Comparative Example 7: Inclusion in the γ-cyclodextrin of the product F12511 generated by the RESS method 40 g of the product F12511 are placed in a basket of 41, which is itself placed in an autoclave of 61. The active substance is extracted with a supercritical mixture of CO2 and ethanol (5% by mass) and the substance is precipitated at 120 bar and 55 C.
Après 3 heures, les injections de CO2 et d'éthanol sont arrêtées. After 3 hours, the injections of CO2 and ethanol are stopped.
On mélange 8,96 g du dérivé d'anilide précipitée à l'étape précédente avec 53,76 g de y-cyclodextrine et 20,87 g d'eau osmosée, et le mélange est placé dans le panier poral de 41, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 61. 8.96 g of the anilide derivative precipitated in the previous step are mixed with 53.76 g of γ-cyclodextrin and 20.87 g of osmosis water, and the mixture is placed in the poral basket of 41, even deposited in the precipitation autoclave of 61.
L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bar, et une température de 65 C au sein de l'autoclave. The autoclave is closed, and the supercritical CO2 plant is inflated to have a static pressure of 300 bar, and a temperature of 65 C in the autoclave.
<Desc/Clms Page number 22> <Desc / Clms Page number 22>
On procède à la détente douce après 16 heures de diffusion moléculaire.
Gentle relaxation is performed after 16 hours of molecular diffusion.
<tb>
<tb> Nature <SEP> de <SEP> la <SEP> poudrer <SEP> Dissolution <SEP> (en <SEP> g/ml)
<tb> F12511 <SEP> avant <SEP> précipitation-10
<tb> Fl2511 <SEP> précipité <SEP> par <SEP> CO2 <SEP> supercritique <SEP> 8
<tb> Composé <SEP> F12511/y-cyclodextrine <SEP> après <SEP> 292
<tb> diffusion <SEP> moléculaire
<tb>
Résumé des résultats Le tableau ci-dessous résume les différents procédés mis en oeuvre, ainsi que les résultats de dissolution correspondants, et permet d'en déduire le procédé le plus adapté à la fabrication du produit F Il de dissolution élevée en milieu aqueux :
<tb> Nature <SEP> of <SEP> the <SEP> powder <SEP> Dissolution <SEP> (in <SEP> g / ml)
<tb> F12511 <SEP> before <SEP> precipitation-10
<tb> Fl2511 <SEP> precipitated <SEP> by <SEP> CO2 <SEP> supercritical <SEP> 8
<tb> Compound <SEP> F12511 / y-cyclodextrin <SEP> after <SEP> 292
<tb> diffusion <SEP> molecular
<Tb>
Summary of the results The table below summarizes the various processes used, as well as the corresponding dissolution results, and makes it possible to deduce the most suitable method for the manufacture of the product F II of high dissolution in an aqueous medium:
<tb>
<tb> Procédé <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> Ex. <SEP> 4 <SEP> Ex. <SEP> 4 <SEP> Comp. <SEP> Comp.
<tb> <Tb>
<tb> Process <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> Ex. <SEP> 4 <SEP> Ex. <SEP> 4 <SEP> Comp. <SEP> Comp.
<Tb>
Ex. <SEP> 1 <SEP> Ex. <SEP> 2 <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> Ex. <SEP> 5 <SEP> Ex. <SEP> 5
<tb> Précipitation* <SEP> par <SEP> RESS <SEP> X
<tb> Précipitation* <SEP> par <SEP> X
<tb> SAS/DMSO
<tb> Co-précipitation** <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<tb> par <SEP> SAS/DMSO
<tb> Précipitation* <SEP> par <SEP> X <SEP> X
<tb> SAS/EtOH
<tb> Cristallisation <SEP> classique
<tb> Diffusion <SEP> moléculaire
<tb> agitée
<tb> Diffusion <SEP> moléculaire <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<tb> non-agitée
<tb> Lavage <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<tb> Dissolution <SEP> ( g/ml) <SEP> 62 <SEP> 76 <SEP> 100 <SEP> 440 <SEP> 662 <SEP> 80 <SEP> 155
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> Ex. <SEP> 2 <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> Ex. <SEP> 5 <SEP> Ex. <SEP> 5
<tb> Precipitation * <SEP> by <SEP> RESS <SEP> X
<tb> Precipitation * <SEP> by <SEP> X
<tb> SAS / DMSO
<tb> Co-precipitation ** <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<tb> by <SEP> SAS / DMSO
<tb> Precipitation * <SEP> by <SEP> X <SEP> X
<tb> SAS / EtOH
<tb> Crystallization <SEP> classic
<tb> Diffusion <SEP> Molecular
<tb> restless
<tb> Diffusion <SEP> molecular <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<tb> unsteady
<tb> Wash <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<tb> Dissolution <SEP> (g / ml) <SEP> 62 <SEP> 76 <SEP> 100 <SEP> 440 <SEQ> 662 <SEQ> 80 <SEP> 155
<Tb>
<Desc/Clms Page number 23> <Desc / Clms Page number 23>
<tb>
<tb> Procédé <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> EX. <SEP> 8 <SEP> EX. <SEP> 8
<tb> Ex. <SEP> 6 <SEP> Ex. <SEP> 6 <SEP> Ex. <SEP> 7 <SEP> Ex. <SEP> 7
<tb> Précipitation* <SEP> par <SEP> RESS <SEP> X <SEP> X
<tb> Précipitation* <SEP> par <SEP> X <SEP> X
<tb> SAS/DMSO
<tb> Coprécipitation** <SEP> par
<tb> SAS/DMSO
<tb> Précipitation* <SEP> par
<tb> SAS/EtOH
<tb> Cristallisation <SEP> classique <SEP> X <SEP> X
<tb> Diffusion <SEP> moléculaire <SEP> agitée <SEP> X
<tb> Diffusion <SEP> moléculaire <SEP> non- <SEP> XX
<tb> agitée
<tb> Lavage <SEP> X
<tb> Dissolution <SEP> (Ilgiml) <SEP> 57 <SEP> 165 <SEP> 8 <SEP> 292 <SEP> 124 <SEP> 334
<tb> * <SEP> Précipitation <SEP> du <SEP> produit <SEP> F12511 <SEP> seul
<tb> ** <SEP> Co-précipitation <SEP> d'une <SEP> solution <SEP> du <SEP> produit <SEP> F12511 <SEP> et <SEP> de <SEP> y-cyclodextrine
<tb>
Au vu de ces résultats, il est clair que le procédé qui permet d'obtenir la plus importante dissolution du produit F 12511 dans un milieu aqueux est le procédé combinant les étapes de génération du produit Fl2511 par fluide supercritique, avantageusement par co-précipitation du produit F12511 et de la y-cyclodextrine, diffusion moléculaire en mode statique, avantageusement sous agitation, lavage.<Tb>
<tb> Process <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> Comp. <SEP> EX. <SEP> 8 <SEP> EX. <SEP> 8
<tb> Ex. <SEP> 6 <SEP> Ex. <SEP> 6 <SEP> Ex. <SEP> 7 <SEP> Ex. <SEP> 7
<tb> Precipitation * <SEP> by <SEP> RESS <SEP> X <SEP> X
<tb> Precipitation * <SEP> by <SEP> X <SEP> X
<tb> SAS / DMSO
<tb> Coprecipitation ** <SEP> by
<tb> SAS / DMSO
<tb> Precipitation * <SEP> by
<tb> SAS / EtOH
<tb> Crystallization <SEP> classical <SEP> X <SEP> X
<tb> Diffusion <SEP> molecular <SEP> agitated <SEP> X
<tb> Diffusion <SEP> molecular <SEP> non <SEP> XX
<tb> restless
<tb> Wash <SEP> X
<tb> Dissolution <SEP> (Ilgiml) <SEP> 57 <SEP> 165 <SEP> 8 <SEP> 292 <SE> 124 <SEP> 334
<tb> * <SEP><SEP> Precipitation <SEP> Product <SEP> F12511 <SEP> Alone
<tb> ** <SEP> Co-Precipitation <SEP> of a <SEP> solution <SEP> of the <SEP> product <SEP> F12511 <SEP> and <SEP> of <SEP> y-cyclodextrin
<Tb>
In view of these results, it is clear that the process which makes it possible to obtain the most important dissolution of the product F 12511 in an aqueous medium is the process combining the steps of generating the Fl2511 product by supercritical fluid, advantageously by co-precipitation of the product. product F12511 and γ-cyclodextrin, molecular diffusion in static mode, preferably with stirring, washing.
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