FR2822378A1

FR2822378A1 - New preparation method of two layer tablets comprises separate compression of two powders, one giving instant liberation and the other giving prolonged liberation of active material, e.g. nicardipine for the treatment of hypertension

Info

Publication number: FR2822378A1
Application number: FR0103934A
Authority: FR
Inventors: Pierre Marie Betton
Original assignee: IGEN IPSOR GENERIQUES
Current assignee: IGEN IPSOR GENERIQUES
Priority date: 2001-03-23
Filing date: 2001-03-23
Publication date: 2002-09-27

Abstract

Process for the preparation of two-layer tablets giving both instant and prolonged liberation of active material, is new. New process for the preparation of two-layer tablets giving both instant and prolonged liberation of active material, comprises: (1) preparing a powder (A) containing first active material for immediate liberation; (2) preparing a powder (B) containing second active material for prolonged liberation; and (3) compressing (A) and (B) alternately to give the two-layer tablets.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE REALISATION DE COMPRIMES BICOUCHES
A LIBERATION CONTROLEE La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie. NEW PROCESS FOR PRODUCING TWO-LAYER TABLETS
The present invention relates to the field of therapeutic chemistry and more particularly to that of pharmacotechnology.

Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau mode de réalisation de comprimés à deux couches l'une assurant la libération immédiate du principe actif et l'autre la libération prolongée du principe actif, dont le principe actif est un composé à action cardiovasculaire. It relates more particularly to a new embodiment of tablets with two layers, one ensuring the immediate release of the active principle and the other the prolonged release of the active principle, the active principle of which is a compound with cardiovascular action.

Elle a spécifiquement pour objet un nouveau procédé de réalisation de comprimés à deux couches à libération instantanée et à libération programmée, caractérisé en ce qu'on réalise distinctement un mélange de poudres à libération immédiate contenant le principe actif et un mélange de poudre à libération prolongée contenant un même principe actif ou un autre principe actif et qu'on effectue la compression des deux mélanges de poudre alternativement de façon à obtenir un comprimé à deux couches superposées dont l'une libère rapidement le principe actif et l'autre libère progressivement dans une deuxième phase, ledit principe actif. It specifically relates to a new process for producing two-layer instant release and programmed release tablets, characterized in that a mixture of immediate release powders containing the active ingredient and a mixture of prolonged release powder are distinctly produced. containing the same active ingredient or another active ingredient and compressing the two powder mixtures alternately so as to obtain a tablet with two superimposed layers, one of which rapidly releases the active ingredient and the other gradually releases in a second phase, said active ingredient.

La thérapeutique cardiovasculaire a pris depuis près de quarante ans en France une grande importance en raison de la survenue fréquente d'une telle pathologie. Cette pathologie qui doit être traitée au long cours nécessite souvent une thérapeutique d'effet immédiat en utilisant un principe actif dont la disponibilité dans l'organisme est très rapide. C'est le cas des dérivés nitrés comme la trinitrine ou le dinitrate d'isosorbide. C'est également le cas pour la Trimétazidine ou d'autres médicaments de l'angor dont l'effet doit se faire sentir au bout de quelques minutes. Cependant il ne suffit pas qu'un médicament de la sphère cardiovasculaire manifeste rapidement un effet thérapeutique, il est nécessaire que cet effet se prolonge et puisse persister pendant une fraction importante de la journée de façon à ce que le nombre de prises par voie orale se limite à deux, une le matin et une le soir, ou bien que l'effet persiste toute la nuit et que de ce fait une administration au coucher convienne pour apporter un effet thérapeutique qui se manifeste pendant 10 heures. Cardiovascular therapy has taken on great importance in France for almost forty years due to the frequent occurrence of such a pathology. This pathology, which must be treated over the long term, often requires therapy with immediate effect, using an active ingredient which is readily available in the body. This is the case with nitro derivatives such as trinitrine or isosorbide dinitrate. This is also the case for Trimetazidine or other angina medication, the effect of which should be felt after a few minutes. However, it is not enough that a drug from the cardiovascular sphere quickly manifests a therapeutic effect, it is necessary that this effect is prolonged and can persist for a significant fraction of the day so that the number of oral doses is reduced. limit to two, one in the morning and one in the evening, or else the effect persists throughout the night and therefore administration at bedtime is suitable for providing a therapeutic effect which manifests itself for 10 hours.

Il n'a pas manqué jusqu'à présent d'essais pour réaliser des formulations retard ou à libération programmée dans lesquelles le principe actif est mis en liberté pendant une période avoisinant 6 à 10 heures. Cependant de telles formes requièrent des dosages élevés en principe actif pour assurer une bonne couverture thérapeutique pendant toute cette période et garantir des So far, there has been no shortage of trials to produce delayed or programmed release formulations in which the active principle is released for a period of around 6 to 10 hours. However, such forms require high dosages of active principle to ensure good therapeutic coverage throughout this period and guarantee

concentrations sanguines efficaces. Les comprimés à plusieurs couches d'enrobage et éventuellement pelliculés ont déjà apporté une solution à ce problème thérapeutique. Cependant ces formes à libération prolongée ont le défaut que dans les premier temps la libération du principe actif est faible et ne permet d'atteindre un plateau qu'au bout de 2 à 3 heures. Pour des médicaments pour lesquels un effet immédiat est requis, cette forme ne convient donc pas. C'est la raison pour laquelle on a cherché par ailleurs à mettre au point des micro-granules dont certains libèrent rapidement le principe actif et dont d'autres libèrent très progressivement le principe actif. Malheureusement il est très difficile d'assurer un dosage précis dans des microgranules car celui-ci s'effectue en général par pulvérisation. On peut obtenir un dosage moyen mais ceci veut dire qu'il y a des micro-granules peu dosés et d'autres plus dosés et on assure une moyenne en mélangeant aux micro-granules dosés, des micro granules neutres formés d'amidon et dépourvus de principe actif. effective blood concentrations. Tablets with several coating layers and possibly film-coated have already provided a solution to this therapeutic problem. However, these sustained-release forms have the defect that initially the release of the active principle is weak and does not allow reaching a plateau after 2 to 3 hours. For drugs for which an immediate effect is required, this form is therefore not suitable. This is the reason why we have also sought to develop micro-granules, some of which rapidly release the active ingredient and others of which very gradually release the active ingredient. Unfortunately, it is very difficult to ensure precise dosing in microgranules because it is generally carried out by spraying. We can obtain an average dosage but this means that there are micro-granules little dosed and others more dosed and we ensure an average by mixing with the micro-granules dosed, neutral micro granules formed of starch and devoid active ingredient.

C'est pourquoi la production de comprimés à deux couches est apparue beaucoup plus satisfaisante car elle permet d'obtenir simultanément une couche contenant le principe actif dont la libération sera rapide et une deuxième couche contenant le principe actif, dont la libération s'étalera pendant un laps de temps prolongé, programmé à l'avance. La première couche contenant le principe actif aura une vitesse de libération permettant d'obtenir une libération quasi complète du principe actif en un laps de temps s'échelonnant entre 30 et 90 minutes de manière à garantir une disponibilité rapide et une concentration efficace du médicament en un temps très court pouvant aller de 5 minutes à 30 minutes selon la nature du médicament (Trinitroglycérine, mono-ou dinitrate d'Isosorbide, ss-bloqueur, a-bloqueur, ss2 sympatonimétique, bloqueurs du canal calcique...). Pour cela la première couche contient des diluants hydrosolubles et des agents désintégrants. This is why the production of tablets with two layers appeared to be much more satisfactory since it makes it possible to simultaneously obtain a layer containing the active principle, the release of which will be rapid, and a second layer containing the active principle, the release of which will spread out during an extended period of time, programmed in advance. The first layer containing the active ingredient will have a release speed which makes it possible to obtain an almost complete release of the active ingredient in a period of time ranging between 30 and 90 minutes so as to guarantee rapid availability and an effective concentration of the drug in a very short time that can range from 5 minutes to 30 minutes depending on the nature of the medication (Trinitroglycerin, Isosorbide mono or dinitrate, ss-blocker, a-blocker, sympatonimetic ss2, calcium channel blockers ...). For this, the first layer contains water-soluble diluents and disintegrating agents.

La seconde couche contenant le principe actif assure une libération prolongée et comporte des excipients dont la vitesse de dissolution est faible ou qui en outre sont peu solubles dans l'eau et forment au contact de l'eau un gel qui retient encore le principe actif. The second layer containing the active principle ensures a prolonged release and comprises excipients whose speed of dissolution is low or which in addition are not very soluble in water and form in contact with water a gel which still retains the active principle.

L'invention a spécifiquement pour objet des comprimés à deux couches comme défini plus haut dont le principe actif est un calcium bloqueur et plus précisément la Nicardipine ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. The invention specifically relates to two-layer tablets as defined above, the active principle of which is a calcium blocker and more precisely Nicardipine or one of its salts with a mineral or organic acid.

Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, objet de la présente demande de brevet les comprimés contiennent des quantités différentes de principe actif dans les deux couches. In a particular embodiment of the invention which is the subject of this patent application, the tablets contain different amounts of active ingredient in the two layers.

La couche à libération immédiate contient des quantités plus faibles d'agent thérapeutique, juste suffisantes pour assurer après libération une concentration pendant un laps de temps suffisant pour supprimer ou prévenir tout risque de crise douloureuse comme l'angor ou les accès d'hypertension. D'une manière préférée la couche à libération immédiate contient de 2 à 20 mg de principe actif et d'une manière davantage préférée de 4 à 8 mg et surtout 5 mg de principe actif. The immediate release layer contains lower amounts of therapeutic agent, just sufficient to ensure after release a concentration for a period of time sufficient to eliminate or prevent any risk of pain attack such as angina or attacks of hypertension. Preferably, the immediate release layer contains from 2 to 20 mg of active principle and more preferably from 4 to 8 mg and especially 5 mg of active principle.

Dans un autre mode de réalisation préféré la couche à libération programmée pourra contenir un même principe actif à une concentration plus élevée comme par exemple de 8 à 40 mg et surtout de 30 à 40 mg. Il est également possible que la couche à libération programmée contienne un autre principe actif de mode d'action similaire ou synergique ou bien encore une association de même principe actif que celui de la couche à libération immédiate et d'un principe actif à action similaire ou synergique.. In another preferred embodiment, the programmed release layer may contain the same active principle at a higher concentration, for example from 8 to 40 mg and especially from 30 to 40 mg. It is also possible that the programmed release layer contains another active principle with a similar or synergistic mode of action or else an association of the same active principle as that of the immediate release layer and of an active principle with similar action or synergistic ..

C'est ainsi qu'il peut être possible d'introduire comme principe actif dans la couche à libération immédiate un agent bloqueur du calcium et en particulier la Nicardipine et dans la couche à libération prolongée un composé d'action similaire ou synergique tel qu'un agent diurétique du type thiazidique ou du type guanidinique. Thus it may be possible to introduce as active ingredient in the immediate release layer a calcium blocking agent and in particular Nicardipine and in the sustained release layer a compound of similar or synergistic action such as a thiazide-type or guanidinic-type diuretic agent.

Il est également possible de réaliser de telles associations avec d'autres agents du système cardiovasculaire comme un dérivé nitré, un agent ss-bloqueur ou avec l'amiodarone. It is also possible to make such associations with other agents of the cardiovascular system such as a nitro derivative, an ss-blocking agent or with amiodarone.

Selon l'invention l'agent diluant soluble dans l'eau est un polyol ou un dérivé de sucre comme le lactose, l'inositol, le xylitol, le mannitol ou le sucre en poudre. L'agent de désintégration est un dérivé de cellulose ayant une solubilité minimale dans l'eau et présentant une structure poreuse éventuellement susceptible de se dissocier au contact de l'eau ou des sucs digestifs. Un exemple de tels agents désintégrant est de préférence une carboxy méthyl cellulose réticulée, comme celles commercialisées sous le nom de Croscarmellose sodique ou calcique, ayant différents degrés de réticulation. D'autres agents de désintégration utilisables sont par exemple la polyvinyl pyrrolidone, la polyvinyl polypyrrolidone, les amidons, les dérivés chimiques d'amidon comme le carboxyméthyl amidon, l'urée ou la polyvinyl pyrrolidone. According to the invention, the water-soluble diluting agent is a polyol or a sugar derivative such as lactose, inositol, xylitol, mannitol or powdered sugar. The disintegrating agent is a cellulose derivative having a minimum solubility in water and having a porous structure possibly capable of dissociating on contact with water or digestive juices. An example of such disintegrating agents is preferably a crosslinked carboxy methyl cellulose, such as those sold under the name of Croscarmellose sodium or calcium, having different degrees of crosslinking. Other disintegrating agents which can be used are, for example, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl polypyrrolidone, starches, chemical starch derivatives such as carboxymethyl starch, urea or polyvinyl pyrrolidone.

Selon l'invention la deuxième couche à libération prolongée, contient outre un diluant soluble dans l'eau, un agent retardant la mise en liberté du principe actif comme par exemple la cellulose microcristalline, un dérivé chimique de cellulose comme l'hydroxyéthyl cellulose, l'hydroxy According to the invention, the second extended-release layer contains, in addition to a water-soluble diluent, an agent delaying the release of the active principle such as microcrystalline cellulose, a chemical derivative of cellulose such as hydroxyethyl cellulose, l hydroxy

propyl cellulose ou l'hydroxypropyl méthyl cellulose. Les degrés de polymérisation ou les degrés d'alcoylation de ces dérivés de la cellulose conditionnent leur degré d'hydrophilie et leur aptitude à réagir avec l'eau ou les liquides biologiques. propyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose. The degrees of polymerization or the degrees of alkylation of these cellulose derivatives condition their degree of hydrophilicity and their ability to react with water or biological liquids.

On peut ainsi contrôler la vitesse et la durée de libération du principe actif. We can thus control the speed and duration of release of the active ingredient.

L'invention a encore pour objet les comprimés bicouches contenant de la Nicardipine ou un de ses sels, caractérisés en ce que la couche à libération immédiate contient environ 1/3 de la dose totale de principe actif et met en liberté le principe actif en moins de 15 minutes et en ce que la couche à libération prolongée contient environ les 2/3 de la dose totale de principe actif et met en liberté le principe actif sur un laps de temps qui s'échelonne de 4 à 6 heures. Another subject of the invention is the bilayer tablets containing Nicardipine or one of its salts, characterized in that the immediate release layer contains approximately 1/3 of the total dose of active principle and releases the active principle less 15 minutes and in that the prolonged release layer contains approximately 2/3 of the total dose of active principle and releases the active principle over a period of time which ranges from 4 to 6 hours.

L'invention concerne encore un procédé de production des comprimés bicouche dont la caractéristique consiste à mélanger d'une part la Nicardipine ou un de ses sels, un agent antiaggregant, un agent diluant hydrosoluble, comme le lactose, un agent désintégrant comme la carboxy méthyl cellulose sodique réticulée (croscarmellose sodique) et un agent lubrifiant comme le talc ou le stéarate de magnésium et d'autre part la Nicardipine ou un de ses sels, un agent anti-aggrégant comme la silice colloïdale, un agent diluant hydrosoluble comme le lactose, un agent retardant la libération comme l'hydroxypropyl cellulose et un agent lubrifiant comme le talc ou le stéarate de magnésium et à comprimer alternativement les deux poudres dans la même machine à comprimer rotative de telle sorte que ces deux types de comprimés sont assemblés sans surface de continuité et forment un seul bloc, d'un poids total comparable à celui d'un comprimé normal. Le cas échéant chacun des comprimés pourra être coloré de manière à faire apparaître le plan de séparation des comprimés. The invention also relates to a process for the production of bilayer tablets, the characteristic of which consists in mixing, on the one hand, Nicardipine or one of its salts, an antiaggregating agent, a water-soluble diluting agent, such as lactose, a disintegrating agent such as methyl carboxy. crosslinked sodium cellulose (croscarmellose sodium) and a lubricating agent such as talc or magnesium stearate and on the other hand Nicardipine or one of its salts, an anti-aggregating agent such as colloidal silica, a water-soluble diluting agent such as lactose, a release delaying agent such as hydroxypropyl cellulose and a lubricating agent such as talc or magnesium stearate and alternately compressing the two powders in the same rotary tableting machine so that these two types of tablets are assembled without a surface continuity and form a single block, with a total weight comparable to that of a normal tablet. If necessary, each of the tablets may be colored so as to show the separation plan of the tablets.

L'exemple suivant fournit un mode de réalisation préférentiel de l'invention objet de la présente demande de brevet. The following example provides a preferred embodiment of the invention which is the subject of this patent application.

Exemple : Réalisation de comprimés bicouche contenant 50 mg de chlorhydrate de Nicardipine. Example: Production of bilayer tablets containing 50 mg of Nicardipine hydrochloride.

1-Préparation contenant le mélange à libération immédiate. 1-Preparation containing the immediate release mixture.

On incorpore 15g de chlorhydrate de Nicardipine dans 7g de silice colloïdale anhydre, 47,94 g de lactose monohydraté, 3,33 g de carboxy méthyl cellulose réticulée sodique puis 0,33 g de stéarate de magnésium et on mélange jusqu'à obtention d'une poudre homogène. 15 g of Nicardipine hydrochloride are incorporated into 7 g of anhydrous colloidal silica, 47.94 g of lactose monohydrate, 3.33 g of sodium crosslinked carboxy methyl cellulose and then 0.33 g of magnesium stearate and the mixture is obtained until a homogeneous powder.

2-Mélange à libération programmée.

On incorpore 35, 0 g de chlorhydrate de Nicardipine dans 0, 23 g de silice colloïdale anhydre et 50,09 g de lactose monohydraté. On mélange avec soin puis on ajoute 46,67 g d'hypromellose (hydroxy propyl méthyl cellulose) puis 1,17 g de stéarate de magnésium.

2-Scheduled release mixture.

35.0 g of Nicardipine hydrochloride are incorporated into 0.23 g of anhydrous colloidal silica and 50.09 g of lactose monohydrate. Carefully mixed and then 46.67 g of hypromellose (hydroxy propyl methyl cellulose) and then 1.17 g of magnesium stearate are added.

Les deux mélanges sont stockés puis compactés et calibrés avant d'être amenés à la machine de compression où le mélange 1 est d'abord comprimé puis le mélange 2 à son tour est comprimé pour former un seul comprimé. The two mixtures are stored then compacted and calibrated before being brought to the compression machine where the mixture 1 is first compressed then the mixture 2 in turn is compressed to form a single tablet.

On réalise ainsi 1 000 comprimés d'une masse moyenne de 300 mg que l'on analyse pour vérification à la fin de la fabrication.1,000 tablets of an average mass of 300 mg are thus produced which are analyzed for verification at the end of the manufacture.

Claims

1. New process for producing two-layer instant-release and programmed-release tablets, characterized in that a mixture of immediate-release powders containing the active ingredient and a mixture of prolonged-release powders containing the active ingredient are produced distinctly, the latter being the same or different from that of the other layer and in that the compression of the two powder mixtures is carried out alternately so as to obtain a tablet with two layers, one with rapid release and the other progressive release.

2. Method according to claim 1, in which the active principle is the same in the two layers.

3. Method according to claim 1 or 2, wherein the active ingredient is a cardiovascular drug.

4. Method according to one of claims 1 to 3, wherein the active principle is a calcium blocker.

5. Method according to one of claims 1 to 4, in which the active principle is Nicardipine or one of its salts.

6. Method according to one of claims 1 to 5, wherein the active principle is Nicardipine hydrochloride.

7. Method according to one of claims 1 to 6 wherein the immediate release layer contains from 2 to 20 mg of active principle and preferably from 4 to 8 mg.

8. Method according to one of the preceding claims, in which the programmed release layer contains from 8 to 40 mg of active principle.

9. Method according to one of the preceding claims, in which the instant release layer contains from 2 to 20 mg of Nicardipine and the programmed release layer contains from 30 to 40 mg of Nicardipine.

10. Method according to one of the preceding claims, characterized in that the mixture is mixed with

Nicardipine or a salt thereof, an anti-aggregating agent, a water-soluble diluting agent, a release retarding agent and a lubricating agent and this preparation is added to the immediate release layer by alternating compression on a rotary machine.