FR2810978A1 - Chromatographic process for resolving two enantiomers of tetralone intermediate of antidepressant sertraline, using enantioselective stationary phase and eluting with carbon dioxide - Google Patents
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Abstract
Description
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PROCEDE DE DEDOUBLEMENT DE L'INTERMEDIAIRE TETRALONE DE LA
SERTRALINE
L'invention concerne un procédé de production de l'intermédiaire tétralone, utilisé pour la synthèse de la sertraline, énantiomériquement pur ou enrichi en énantiomère (S), utilisant la chromatographie en mode batch ou continu avec un éluant contenant du gaz carbonique, à l'état supercritique, critique ou subcritique, qui est percolé au travers d'une phase stationnaire énantiosélective à base de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques. PROCESS FOR DEDOUPLING THE TETRALONE INTERMEDIATE OF
SERTRALINE
The invention relates to a method for producing the tetralone intermediate, used for the synthesis of sertraline, enantiomerically pure or enantiomerically enriched (S), using batch or continuous chromatography with an eluent containing carbon dioxide, supercritical, critical or subcritical state, which is drilled through an enantioselective stationary phase based on macrocyclic heterotopic coreceptors.
Le composé sertraline-tétralone, appelé dans ce qui suit tétralone, est l'intermédiaire clef pour la synthèse de l'antidépresseur Zoloft ou chlorhydrate de Sertraline. Le Zoloft est un médicament utilisé dans le traitement de la dépression comme revendiqué dans les brevets US n 4,536,518 ; 5,196,607 ; 5,442,116 et 4,777,288. Les procédés de préparation de la sertraline y sont décrits et précisent que la séparation des 4 stéréoisomères formés lors de la synthèse est réalisée à la dernière étape. D'autre part, et comme indiqué dans la demande de brevet PCT/US 99/09307, il y a un bénéfice substantiel en matière de rendement global de synthèse à utiliser la tétralone énantiomériquement pure ou enrichie en énantiomère S. The sertraline-tetralone compound, hereinafter referred to as tetralone, is the key intermediate for the synthesis of the antidepressant Zoloft or Sertraline hydrochloride. Zoloft is a drug used in the treatment of depression as claimed in US Patent Nos. 4,536,518; 5,196,607; 5,442,116 and 4,777,288. The processes for the preparation of sertraline are described therein and specify that the separation of the 4 stereoisomers formed during the synthesis is carried out in the last step. On the other hand, and as indicated in PCT / US 99/09307, there is a substantial benefit in overall synthetic yield from using enantiomerically pure or enantiomerically enriched tetralone.
Les formules de la sertraline (formule(1)) et de la tétralone (formule (2) sont les suivantes :
The formulas of sertraline (formula (1)) and tetralone (formula (2) are as follows:
La demande de brevet PCT/US 99/09307 revendique également la résolution chromatographique de la tétralone par chromatographie continue, ou par lit mobile Patent Application PCT / US 99/09307 also claims the chromatographic resolution of tetralone by continuous chromatography, or by moving bed
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simulé ou procédé cyclojet, avec un éluant, ou phase mobile comprenant au moins un solvant polaire. simulated or cyclojet process, with an eluent, or mobile phase comprising at least one polar solvent.
La chromatographie en phase critique, supercritique ou subcritique est une technique complémentaire de la chromatographie en phase gazeuse et de la chromatographie en phase liquide, qui a connu récemment d'importants développements dans les domaines analytique et préparatif. Les principes fondamentaux de cette technique et leurs applications ont été décrites par R. Critical phase, supercritical or subcritical chromatography is a complementary technique to gas chromatography and liquid chromatography, which has recently undergone important developments in the analytical and preparative fields. The fundamental principles of this technique and their applications have been described by R.
Rosset, M. Caude et A. Jardy dans l'ouvrage "Chromatographies en phase liquide et supercritique", édité par Masson, Paris 1991, dans le chapitre XXVII, pages 815 à 911. Le système éluant percolé au travers de la phase stationnaire contient un gaz dans l'état super ou subcritique, du gaz carbonique dans la majorité des cas du fait de son faible coût, de sa forte volatilité et de son innocuité pour l'environnement. Il existe des systèmes industriels de chromatographie continue en mode supercritique ou subcritique utilisant le principe du lit mobile simulé, développés en particulier par la société Novasep (Nancy, France). Rosset, M. Caude and A. Jardy in the book "Chromatographies in liquid and supercritical phase", published by Masson, Paris 1991, in chapter XXVII, pages 815 to 911. The eluent system drilled through the stationary phase contains a gas in the super or subcritical state, carbon dioxide in most cases because of its low cost, its high volatility and its environmental safety. There are industrial continuous chromatography systems in supercritical or subcritical mode using the simulated moving bed principle, developed in particular by Novasep (Nancy, France).
L'utilisation du mode supercritique en chromatographie préparative est particulièrement efficace en terme de productivité comme l'a montré Duval R. dans Préparative enantioselective chromatography, a mature and stratégie chirotechnology, An International Symposium on chirality, 7 septembre 1999, Cambridge, U.K. . L'auteur a exposé la séparation de la guaifenesine dans un mélange gaz carbonique/chloroforme/diéthylamine 60/40/0,1 à 28 C avec une productivité de 940 kg de guaifenesine racémique chromatographiquement résolue par Kg de support énantiosélectif, commercialisé par la Société Chiralsep sous la dénomonation CHIROSE C1-NCB, par année (365 x 24 heures) en fonctionnement continu. L'avantage de l'utilisation de gaz carbonique dans un procédé chromatographique est important en terme de coût (faible coût d'achat du gaz carbonique), lié également à la productivité de la séparation et à "évaporation aisée de l'éluant collecté (facilité d'évaporation du gaz carbonique) pour recueillir les produits désirés après séparation. Dans un procédé industriel où les quantités de mélange éluant à percoler au travers de la phase stationnaire sont importantes et peuvent présenter un danger pour la sécurité des personnes (explosivité) et l'environnement (pollution de l'air et des sols), le gaz carbonique présente des avantages certains sur la chromatographie liquide. The use of the supercritical mode in preparative chromatography is particularly effective in terms of productivity as shown by Duval R. in Enantioselective Chromatography, a mature and strategy chirotechnology, An International Symposium on Chirality, September 7, 1999, Cambridge, U.K. The author has disclosed the separation of guaifenesin in a mixture of carbon dioxide / chloroform / diethylamine 60/40 / 0.1 at 28 C with a productivity of 940 kg of racemic guaifenesin chromatographically resolved by Kg of enantioselective carrier marketed by the Company. Chiralsep under the denomination CHIROSE C1-NCB, per year (365 x 24 hours) in continuous operation. The advantage of the use of carbon dioxide in a chromatographic process is important in terms of cost (low cost of buying carbon dioxide), also related to the productivity of the separation and "easy evaporation of the collected eluent ( facility for evaporation of carbon dioxide) to collect the desired products after separation In an industrial process where the quantities of mixture eluting to percolate through the stationary phase are important and may present a danger to the safety of persons (explosiveness) and the environment (air and soil pollution), carbon dioxide has certain advantages over liquid chromatography.
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Le concept de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques a été exposé par le prix Nobel J. M. Lehn dans l'ouvrage "La chimie supramoléculaire", édité chez de
Boek Université, Pans, France, 1997, chapitre4. 3, pages 43-51. The concept of macrocyclic heterotopic coreceptors was exposed by Nobel Prize winner JM Lehn in the book "Supramolecular Chemistry", published by
Boek University, Paris, France, 1997, chapter 4. 3, pp. 43-51.
Un des exemples mentionnés par J. M. Lehn sur ces corécepteurs particuliers concerne les oligosaccharides cycliques ou cyclodextrines, ce qui ne limite nullement lesdits corécepteurs à cette seule famille de composés. Les demandes de brevets FR97/03.076 ; FR 97/10.817 ; 98/11.376 ; 98/11. 377 concernent la synthèse de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques en particulier par réticulation de composés chiraux polyfonctionnels, choisis notamment parmi les oligosaccharides linéaires ou cycliques, ou les résidus oligosaccharidiques d'un enchaînement de polysaccharides, à l'aide de composés bifonctionnels, ladite synthèse permettant de créer des macrocavités chirales dans un réseau polymère réticulé tridimensionnel. Les nouveaux composés ainsi obtenus, utilisés comme phase stationnaire énantiosélective, sont aptes à la séparation de molécules chirales et en particulier de la sertraline/tétralone. One of the examples mentioned by J. M. Lehn on these particular coreceptors relates to cyclic oligosaccharides or cyclodextrins, which in no way limits said coreceptors to this single family of compounds. FR97 / 03.076 patent applications; FR 97 / 10,817; 98 / 11,376; 98/11. 377 relate to the synthesis of macrocyclic heterotopic coreceptors, in particular by crosslinking of polyfunctional chiral compounds, chosen in particular from linear or cyclic oligosaccharides, or oligosaccharide residues of a polysaccharide chain, using bifunctional compounds, said synthesis making it possible to create chiral macrocavities in a three-dimensional cross-linked polymer network. The new compounds thus obtained, used as an enantioselective stationary phase, are capable of separating chiral molecules and in particular sertraline / tetralone.
Les propriétés très particulières desdites phases stationnaires chirales à base de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques de synthèse ont été exposées par Duval R. (thèse de Docteur en Sciences - Orléans, France 2000). The very particular properties of said chiral stationary phases based on synthetic macrocyclic heterotopic coreceptors were exposed by Duval R. (thesis of Doctor in Science - Orléans, France 2000).
Les cavités macrocycliques obtenues par synthèse, ou cages chirales, ont la propriété de gonfler plus ou moins selon la nature de l'éluant et de la température permettant ou non le phénomène de discrimination chirale. The macrocyclic cavities obtained by synthesis, or chiral cages, have the property of inflating more or less according to the nature of the eluent and the temperature allowing or not the phenomenon of chiral discrimination.
Il existe des supports à base de dérivés de polysaccharides commercialisés par la société Daicel ("Chiral discrimination polysaccharides derivatives", Yashima et Okamido, Bull. Chem. Soc. Jpn, 68,3289-3307, 1995) qui présentent cependant l'inconvénient de se détériorer lorsqu'ils sont utilisés avec un système éluant constitué par exemple de 100% de tétrahydrofurane. There are supports based on polysaccharide derivatives marketed by Daicel ("Chiral discrimination polysaccharides derivatives", Yashima and Okamido, Bull Chem Soc Jpn, 68, 329-3307, 1995), which however have the drawback of deteriorate when used with an eluent system consisting for example of 100% tetrahydrofuran.
Les supports décrits dans les demandes de brevet FR97/03.076 ; FR97/10.817 ; FR98/11.376; FR98/11.377 présentent une excellente stabilité aux solvants polaires et à la température, ils sont donc aptes à travailler avec n'importe quel type de solvant protique ou aprotique polaire (tetrahydrofurane, acétone, chlorure de méthylène, diméthylsulfoxyde .....) à des températures très largement supérieures à 100 C. The supports described in patent applications FR97 / 03,076; FR97 / 10,817; FR98 / 11,376; FR98 / 11.377 have excellent stability to polar solvents and temperature, they are therefore able to work with any type of protic or polar aprotic solvent (tetrahydrofuran, acetone, methylene chloride, dimethylsulfoxide .....) to temperatures well above 100 C.
La polarité d'un solvant peut être définie par le paramètre de polarité P' (se reporter à l'ouvrage "Chromatographies en phases liquide et supercritique de The polarity of a solvent can be defined by the polarity parameter P '(see the book "Liquid and Supercritical Phase Chromatography").
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Rosset, Caude et Jardy, édité chez Masson, Paris, Fr. en 1991, pages 47 à 51, chapitre 1). Pour la suite et la compréhension du texte, les solvants dits polaires sont ceux dont la polarité P' est supérieure à 1,2 (correspondant à la polarité du squalane). Par exemple, le tétrachlorure de carbone a une polarité P' de 1,6 et s'avère être un très bon solvant des sélecteurs chiraux contenus dans les supports commercialisés par la Société Daicel, et permet de détruire irrémédiablement ces supports si on percole du tetrachlorure de carbone au travers d'une colonne les contenant. Les supports tels que ceux décnts dans les demandes de brevet FR97/03.076 ; FR 97/10.817 ; 98/11.376 ; 98/11. 377 conservent par contre leurs performances d'énantiosélectivité vis-à-vis de la tetralone-sertraline dans le tétrachlorure de carbone 100 % et dans tous les autres solvants polaires couramment utilisés en chromatographie. Rosset, Caude and Jardy, published by Masson, Paris, Fr. in 1991, pages 47 to 51, chapter 1). For the continuation and understanding of the text, so-called polar solvents are those whose polarity P 'is greater than 1.2 (corresponding to the polarity of squalane). For example, carbon tetrachloride has a polarity P 'of 1.6 and proves to be a very good solvent for the chiral selectors contained in the supports marketed by the Daicel Company, and makes it possible to destroy these supports irremediably if one drills tetrachloride. of carbon through a column containing them. Media such as those disclosed in FR97 / 03,076; FR 97 / 10,817; 98 / 11,376; 98/11. 377, on the other hand, retain their enantioselectivity performance with respect to tetralone-sertraline in 100% carbon tetrachloride and in all the other polar solvents commonly used in chromatography.
La présente invention porte sur un procédé chromatographique de dédoublement de l'intermédiaire tétralone, obtenu lors de la synthèse de la sertraline, à partir d'un mélange des deux énantiomères de ladite tétralone, caractérisé par le fait que dans le système éluant mis en oeuvre l'un au moins des solvants est le gaz carbonique qui est utilisé dans des conditions physiques (température et pression) où il se trouve à l'état supercritique, critique ou subcritique, ledit système éluant étant percolé au travers d'une phase stationnaire énantiosélective contenant des corécepteurs hétérotopiques macrocycliques. The present invention relates to a chromatographic method for resolving the tetralone intermediate, obtained during the synthesis of sertraline, from a mixture of the two enantiomers of said tetralone, characterized in that in the eluent system used. at least one of the solvents is carbon dioxide which is used under physical conditions (temperature and pressure) where it is in the supercritical, critical or subcritical state, said eluent system being pierced through an enantioselective stationary phase containing macrocyclic heterotopic coreceptors.
Le procédé conforme à l'invention utilise comme méthode chromatographique, notamment la chromatographie batch, la chromatographie en mode continu par lit mobile simulé (USP 4,402,832 ; 5,434,298 ; 5,434,299 ; 5,498,752), (pouvant être appliquée à la fois aux chromatographies en mode liquide et supercritique), ou la chromatographie continue sur colonne simple par la méthode dite SSR ou "Steady State Recycling" (Grill C.D., J. of Chromatog. A, 829,359- 371,1998 et ibid, 796, 101-113,1998). The method according to the invention uses, as chromatographic method, especially batch chromatography, simulated moving bed continuous chromatography (USP 4,402,832, 5,434,298, 5,434,299, 5,498,752), which can be applied to both liquid chromatography and supercritical), or single column continuous chromatography by the so-called SSR method or "Steady State Recycling" (Grill CD, J. of Chromatog, A, 829, 359-371, 1998 and ibid, 796, 101-113, 1998).
Dans le procédé conforme à l'invention, la nature chimique du système éluant qui est percolé au travers de la phase stationnaire chromatographique énantiosélective est bien entendu déterminante. In the process according to the invention, the chemical nature of the eluant system which is pierced through the enantioselective stationary chromatographic phase is of course decisive.
En effet, le système éluant mis en oeuvre est caractérisé par le fait que l'un au moins de ses composants est le gaz carbonique, utilisé dans des conditions de température et de pression telles qu'il se trouve dans un état supercritique, ou critique ou subcritique. La composition en gaz carbonique du système éluant peut Indeed, the eluent system used is characterized in that at least one of its components is carbon dioxide, used under conditions of temperature and pressure such that it is in a supercritical state, or critical or subcritical. The carbon dioxide composition of the eluent system can
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varier de 1 à 99 %. Le complément à 100 % est réalisé avec un solvant ou un mélange binaire, ternaire ou quaternaire de solvants, ledit ou lesdits solvants étant choisis parmi les solvants dont la polarité P' est supérieure à 1,2. vary from 1 to 99%. The complement to 100% is made with a solvent or a binary mixture, ternary or quaternary solvents, said solvent or solvents being selected from solvents whose polarity P 'is greater than 1.2.
Dans le procédé conforme à l'invention, la phase stationnaire chromatographique énantiosélective utilisée est constituée de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques à base de dérivés alkyléthers, aryléthers, alkylaryléthers, arylalkyléthers, alkylesters, arylesters, alkylarylesters, arylalkylesters, alkylcarbamates, arylcarbamates, alkylarylcarbamates, arylalkylcarbamates de cyclodextrines ou d'oligosaccharides ou de polysaccharides, ou de dérivés mixtes des composés précédents, réticulés à l'aide de composés bifonctionnels, et constituant après réticulation des cavités chirales tridimensionnelles ou cages macrocycliques de corécepteurs hétérotopiques. In the process according to the invention, the enantioselective chromatographic stationary phase used consists of macrocyclic heterotopic coreceptors based on alkylethers, arylethers, alkylarylethers, arylalkylethers, alkyl esters, aryl esters, alkylaryl esters, arylalkyl esters, alkylcarbamates, arylcarbamates, alkylarylcarbamates, arylalkylcarbamates of cyclodextrins. or oligosaccharides or polysaccharides, or mixed derivatives of the above compounds, crosslinked using bifunctional compounds, and constituting, after crosslinking, three-dimensional chiral cavities or macrocyclic cages of heterotopic coreceptors.
Le concept de molécules coréceptrices, et en particulier les corécepteurs hétérotopiques macrocycliques, a été explicité par le prix Nobel J. M. Lehn dans l'ouvrage "La Chimie Supramoléculaire" édité chez De Boeck Université, Paris, France 1997, dans le chapitre 4. 3., pages 43 à 51. A ce titre Lehn a cité les cyclodextrines naturelles comme molécules coréceptrices hétérotopiques macrocycliques, tout en observant d'autres familles de récepteurs macrocycliques synthétiques (cyclophanes et cryptophanes par exemple). The concept of coreceptor molecules, and in particular macrocyclic heterotopic coreceptors, has been explained by the Nobel Prize winner JM Lehn in the book "Supramolecular Chemistry" published by De Boeck University, Paris, France 1997, in chapter 4. 3. pp. 43-51. In this regard, Lehn cited natural cyclodextrins as macrocyclic heterotopic coreceptor molecules while observing other synthetic macrocyclic receptor families (cyclophanes and cryptophans, for example).
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé conforme à l'invention, la phase stationnaire énantiosélective mise en #uvre est choisie parmi celles décrites dans les demandes de brevet FR 97/03076, FR97/10817, FR 98/11.376 et FR 98/11.377, qui sont des phases stationnaires énantiosélectives pour chromatographie, à base de corécepteurs hétérotopiques macrocycliques de synthèse. According to a particularly advantageous embodiment of the process according to the invention, the enantioselective stationary phase used is chosen from those described in the patent applications FR 97/03076, FR97 / 10817, FR 98/11776 and FR 98 / 11.377, which are enantioselective stationary phases for chromatography, based on synthetic macrocyclic heterotopic coreceptors.
La définition chimique des macrocyles, ou cages moléculaires chirales tridimensionnelles de ces corécepteurs hétérotopiques macrocycliques de synthèse, est donnée dans les formules générales I à IV suivantes : The chemical definition of macrocyls, or three-dimensional chiral molecular cages of these synthetic macrocyclic heterotopic coreceptors, is given in the following general formulas I to IV:
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où : - X représente un atome d'oxygène ou le groupement-NH, - m est le nombre entier non nul au plus égal à 5, - N1, N2, N3 et N4 dans les formules générales I, II, III et IV sont identiques ou différentes et peuvent prendre des valeurs comprises entre 0 et 10 000, - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle substitué ou non, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, - Y représente une simple liaison ou un groupement -NH-C(O)-, ou un groupement -C(O)-, - A représente un radical alkylène, ou arylène, ou aminoarylène, ou oxyarylène ayant de 6 à 18 atomes de carbone ou un radical aralkylène ou un radical arylaminoalkylène ou aryloxyalkylène ayant de 7 à 40 atomes de carbone, - "Support" représente un support chromatographique classique qui peut être un composé minéral ou organique, - L représente un radical bis-thioéther, de formule générale V bis-sulfoxyde, de formule générale VI ou bis-sulfone, de formule générale VII ou un bis-silane, de formule générale VIII-A ou VIII-B ci-après :
where: - X represents an oxygen atom or the group -NH, - m is the non-zero integer at most equal to 5, - N1, N2, N3 and N4 in the general formulas I, II, III and IV are identical or different and can take values between 0 and 10,000, - R represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 8 carbon atoms, - Y represents a single bond or a group -NH-C (O) -, or a group -C (O) -, - A represents an alkylene, or arylene, or aminoarylene, or oxyarylene radical having 6 to 18 carbon atoms or an aralkylene radical or an arylaminoalkylene or aryloxyalkylene radical having 7 to 40 carbon atoms, "Support" represents a conventional chromatographic support which may be an inorganic or organic compound, - L represents a bis-thioether radical, of general formula V bis-sulfoxide, of general formula VI or bis-sulfone, of general formula VII or a bis-silane, of general formula VIII-A or VIII-B below:
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Où R5 représente l'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alkoxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 5 atomes de carbone ou W représente une simple liaison ou le groupement
-C Hz--C HZ--C H2-S, W1 et W3 identiques ou différents, représentent chacun un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 21 atomes de carbone, un radical arylène ayant de 6 à 18 atomes de carbone, ou un radical aralkylène ayant de 7 à 40 atomes de carbone ; W2 représente une simple liaison, Wi, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un diester symétrique de formule
et R4 représente le radical
Where R 5 represents hydrogen, a halogen, a hydroxyl, an alkoxy, a linear or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms or W represents a single bond or the grouping
Each of the same or different radicals represents a linear or branched alkylene radical having from 1 to 21 carbon atoms, an arylene radical having from 6 to 18 carbon atoms, or an aralkylene radical having 7 to 40 carbon atoms; W2 represents a single bond, Wi, an oxygen atom, a sulfur atom or a symmetrical diester of formula
and R4 represents the radical
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où R6 est (CH2)n2 ou l'oxygène et où n1 varie de 0 à 3000 et n2 de 0 à
10, - U représente soit
où X est un halogène, un hydroxyle ou un alkoxy, 0 est l'oxygène et W une simple liaison ou le groupement--CHr- CH2- CH2-S- * soit un radical L - unité chirale désignée ci-dessous par la formule générale XI
représente l'unité chirale osidique d'un enchaînement linéaire, ramifié ou cyclique d'un dérivé de polysaccharide présentant la formule Xlla à Xllk cidessous, étant entendu que chaîne i et chaîne j symbolisent le fait que les unités chirales sont situées sur des chaînes distinctes, ou des enchaînements distincts d'unités osidiques, au sein du polysaccharide ou de l'oligosaccharide. where R6 is (CH2) n2 or oxygen and where n1 varies from 0 to 3000 and n2 from 0 to
10, - U represents either
where X is halogen, hydroxyl or alkoxy, O is oxygen and W is a single bond or the group -CHr-CH2-CH2-S- * is a chiral L-unit designated below by the formula General XI
represents the chiral unit of a linear, branched or cyclic chain of a polysaccharide derivative having the formula Xlla to Xllk below, it being understood that chain i and chain j symbolize the fact that the chiral units are located on separate chains , or separate sequences of saccharide units, within the polysaccharide or oligosaccharide.
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dans lesquelles : a) les symboles Xi, X2 et X3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'oxygène ou le groupement --NH ; b) Chacun des symboles R1, R2, R3 représentent indépendamment : - un radical chlorosilane, hydroxysilane ou alkoxysilane ayant la formule générale :
((R5b)3Si-WH2--CH2]m A-Y- (XIII) dans laquelle m est un nombre entier non nul au plus égal à 5, Y représente une simple liaison ou un groupement -NH-C(O)- ou un groupement -C(O)--, A est tel que défini ci-dessus, W représente une simple liaison ou le groupement
---CH2--CH2--CH-S- et R5b représente un halogène, un hydroxyle ou un alkoxy, - ou un radical de formule générale [CH(R) = CH]m1 A-Y (XIV) où R, A, et Y ont la même signification que dans les formules (I) à (IV) et mi la même signification que dans la formule XIII. in which: a) the symbols X 1, X 2 and X 3, which are identical or different, each represent an oxygen atom or the group --NH; b) Each of the symbols R1, R2, R3 independently represent: a chlorosilane, hydroxysilane or alkoxysilane radical having the general formula:
((R5b) 3Si-WH2-CH2] m AY- (XIII) wherein m is a non-zero integer at most equal to 5, Y is a single bond or a group -NH-C (O) - or a -C (O) - group, A is as defined above, W represents a single bond or grouping
CH 2 -CH 2 -CH-S- and R 5b represents a halogen, a hydroxyl or an alkoxy, or a radical of general formula [CH (R) = CH] m 1 AY (XIV) where R, A, and Y have the same meaning as in formulas (I) to (IV) and have the same meaning as in formula XIII.
- ou un radical ayant la formule A2-A1-CXa (XV) dans laquelle Xa représente un atome d'oxygène, A1 représente une simple liaison ou un groupe -NH- et A2 représente un radical ayant de 6 à 24 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 à 36 atomes de carbone - ou un atome d'hydrogène n étant un nombre compris entre 5 et 20 000, étant entendu que dans chaque unité osidique chirale (Xlla) à (Xllk), l'un au moins des symboles Xi; X2 et X3 représente un atome d'oxygène, et que dans au moins une partie des unités structurales constituant le polysaccharide, l'un au moins des symboles R1, R2, R3 représente un radical précurseur des composés (1), (II), (III) ou (IV) et l'un au moins des symboles R1, R2, R3 représente un radical de formule générale (XV). or a radical having the formula A2-A1-CXa (XV) in which Xa represents an oxygen atom, A1 represents a single bond or an -NH- group and A2 represents a radical having from 6 to 24 carbon atoms, an aralkyl radical having from 7 to 36 carbon atoms - or a hydrogen atom n being a number of between 5 and 20,000, it being understood that in each chiral osidic unit (Xlla) to (Xllk), at least one symbols Xi; X 2 and X 3 represent an oxygen atom, and in at least part of the structural units constituting the polysaccharide, at least one of the symbols R 1, R 2, R 3 represents a precursor radical of the compounds (1), (II), (III) or (IV) and at least one of the symbols R1, R2, R3 represents a radical of general formula (XV).
Les supports aptes à former des liaisons covalentes pour former les composés de formule générale 1 et Il peuvent être de nature minérale ou organique. Un support minéral peut être par exemple les gels de silice, l'alumine, la zircone préalablement modifié à l'aide de dérivés siloxanes. Un support organique peut être constitué d'un polymère de synthèse comme les polystyrènes, les polystyrènes Carriers capable of forming covalent bonds to form the compounds of general formula 1 and II may be of inorganic or organic nature. A mineral support may be for example silica gels, alumina, zirconia previously modified with the aid of siloxane derivatives. An organic support may consist of a synthetic polymer such as polystyrenes, polystyrenes
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divinylbenzènes, les polyamides, polyacrylamides, polyurées, polyuréthanes, polyvinylalcools... convenablement modifiés pour comporter des liaisons éthyléniques ou thiol par exemple. divinylbenzenes, polyamides, polyacrylamides, polyureas, polyurethanes, polyvinyl alcohols ... suitably modified to include ethylenic or thiol bonds for example.
Selon un mode de réalisation avantageux du procédé conforme à l'invention, les radicaux arylènes contenus respectivement dans les radicaux de formules générales I, II, III et IV peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alkoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les groupes nitro ; les radicaux arylènes, oxyarylènes ou aryloxyalkylènes contenus dans les radicaux de formule générale I, II, III et IV étant de préférence, des radicaux phénylènes ou phényloxy ou phenyloxyalkylène ou des radicaux naphtylènes, naphtyloxy ou naphtyloxyalkylène éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alkyloxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les groupes nitro. According to an advantageous embodiment of the process according to the invention, the arylene radicals contained respectively in the radicals of general formulas I, II, III and IV may be substituted by one or more atoms or radicals, which may be identical or different, chosen from halogen atoms, alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and nitro groups; the arylenes, oxyarylenes or aryloxyalkylenes contained in the radicals of general formula I, II, III and IV being preferably phenyl or phenyloxy or phenyloxyalkylene radicals or naphthylenes, naphthyloxy or naphthyloxyalkylene radicals optionally substituted with one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms and nitro groups.
Une phase stationnaire chromatographique énantiosélective constituée des composés de formules générales III ou IV, peut être constitué essentiellement desdits composés, c'est-à-dire avec 100 % de polymère réticulé, ou bien constitué d'un composite avec un support. Dans ce cas les supports utilisés peuvent être minéraux ou organiques comme ceux indiqués précédemment et comprenant également les silicates (silicate de magnésium), les céramiques ou les phosphates comme l'hydroxyapatite, ils peuvent être chimiquement modifiés ou non, cette modification n'étant pas obligatoire. En effet, la stabilité chimique et thermique est assurée par la réticulation et il n'est pas nécessaire de lier le support par un lien covalent avec les composés de formules générales III et IV. An enantioselective chromatographic stationary phase consisting of the compounds of general formulas III or IV can consist essentially of said compounds, that is to say with 100% of crosslinked polymer, or constituted by a composite with a support. In this case, the supports used may be inorganic or organic as those indicated above and also comprising silicates (magnesium silicate), ceramics or phosphates such as hydroxyapatite, they may be chemically modified or not, this modification not being mandatory. Indeed, the chemical and thermal stability is ensured by the crosslinking and it is not necessary to bind the support by a covalent bond with the compounds of general formulas III and IV.
Les phases stationnaires énantiosélectives selon l'invention permettent de séparer la tétralone/Sertraline avec des facteurs de sélectivité supérieurs à 1,2 et sont donc aptes à être utilisés en production industrielle de tétralone (S). Lesdits supports sont stables dans tous les solvants organiques courants, y compris ceux de polarité P' supérieure à 1,2. Ils sont également stables dans ces mêmes solvants à des température d'utilisation supérieure à 80 C. Il est envisageable de les utiliser à des températures pouvant atteindre 200 C, la température de transition vitreuse desdits polymères réticulés se situant vers 250 C en moyenne. The enantioselective stationary phases according to the invention make it possible to separate the tetralone / sertraline with selectivity factors greater than 1.2 and are therefore suitable for use in the industrial production of tetralone (S). Said supports are stable in all common organic solvents, including those of polarity P 'greater than 1.2. They are also stable in these same solvents at operating temperatures above 80 C. It is conceivable to use them at temperatures up to 200 C, the glass transition temperature of said crosslinked polymers being around 250 C on average.
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EXEMPLES Exemple 1. CHM - GS55 Préparation de la phase stationnaire
1,27 grammes de di-2-o-pentényl p-cyclodextrine (di-2-o-pentényl-p-CD) obtenus selon la technique décrite dans le brevet USP 6,042,723 sont mis en solution dans 150 ml de pyridine. 50 ml de l'azéotrope pyridine/ eau sont distillés à pression ordinaire. 0,1 g d'éthane dithiol sont additionnés et la solution est maintenue 5 jours à 70 C avec ajout d'azobis-isobutyronitrile toutes les 8 heures (quelques grains). Le copolymère de dipentényl-p-CD et d'éthane dithiol obtenu est mis à sec en présence de 5 g de gel de silice sphérique 5 m et de porosité 300 . EXAMPLES Example 1. CHM-GS55 Preparation of the stationary phase
1.27 grams of di-2-o-pentenyl-p-cyclodextrin (di-2-o-pentenyl-p-CD) obtained according to the technique described in USP Patent 6,042,723 are dissolved in 150 ml of pyridine. 50 ml of the pyridine / water azeotrope are distilled at ordinary pressure. 0.1 g of ethane dithiol are added and the solution is maintained for 5 days at 70 ° C. with the addition of azobis-isobutyronitrile every 8 hours (a few grains). The dipentenyl-p-CD and ethane dithiol copolymer obtained is dried in the presence of 5 g of 5 m spherical silica gel and 300 porosity.
Le solide obtenu est lavé à l'heptane et séché à 70 C sous vide jusqu'à poids constant. Le solide sec est repris dans 100 ml d'heptane et 0,3 g de 4allyloxyphénylioscyanate sont additionnés. La suspension est maintenue 24 heures à température ambiante puis est à nouveau mise à sec à 70 C sous vide. 0,1 g d'éthane dithiol sont additionnés en solution dans 100 ml d'un mélange d'éthanol / eau 50/50 et la suspension est portée 72 heures à 70 C masse. Quelques grains d'azobis-isobutyronitrile sont additionnés toutes les 8 heures. La suspension est filtrée sur fritté n 4 puis lavée à l'éthanol. Le précipité est séché à 70 C sous vide. Il est ensuite repris sous agitation dans 100 ml de pyridine. 20 ml sont distillés à pression ordinaire. 5g de 3,5-diméthylphénylisocyanate sont additionnés et la suspension est portée 48 heures à reflux. La masse est refroidie, filtrée et lavée par 50 ml d'éthanol, d'eau et d'acétone puis séchée à 70 C sous vide (poids = 6. 2 g). The solid obtained is washed with heptane and dried at 70 ° C. under vacuum to constant weight. The dry solid is taken up in 100 ml of heptane and 0.3 g of 4allyloxyphenyl isocyanate are added. The suspension is kept for 24 hours at ambient temperature and is then dried again at 70 ° C. under vacuum. 0.1 g of ethane dithiol are added in solution in 100 ml of a mixture of ethanol / water 50/50 and the suspension is heated for 72 hours at 70 C mass. Some grains of azobis-isobutyronitrile are added every 8 hours. The suspension is filtered on sintered n 4 and then washed with ethanol. The precipitate is dried at 70 ° C. under vacuum. It is then taken up with stirring in 100 ml of pyridine. 20 ml are distilled at ordinary pressure. 5 g of 3,5-dimethylphenyl isocyanate are added and the suspension is heated for 48 hours at reflux. The mass is cooled, filtered and washed with 50 ml of ethanol, water and acetone and then dried at 70 ° C. under vacuum (weight = 6.2 g).
Une colonne HPLC de 250 x 4. 6 mm (longueur x diamètre intérieur) est remplie avec le support par la méthode dite de la voie humide (solvant de mise en suspension : éthanol) sous 600 bars de pression. An HPLC column of 250 x 4.6 mm (length x inside diameter) is filled with the support by the so-called wet method (suspending solvent: ethanol) at 600 bar pressure.
La colonne CHM-GS55 est conditionnée dans le gaz carbonique pur sous 150 bars de pression. The CHM-GS55 column is conditioned in pure carbon dioxide under 150 bars of pressure.
Chromatographie de la tétralone/sertraline
Le test d'énantiosélectivité est réalisé sur la tétralone/ sertraline. Chromatography of tetralone / sertraline
The enantioselectivity test is performed on tetralone / sertraline.
Les conditions chromatographiques sont les suivantes : - colonne CHM-GS55 , 5 m, 250 x 4. 6 mm The chromatographic conditions are as follows: CHM-GS55 column, 5 m, 250 × 4. 6 mm
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- système éluant : gaz carbonique/ modifiant polaire comme indiqué dans le tableau ci-dessous, - débit : 3 ml / min. - Pression 150 bars - Température 40 C - Détection UV 280 nm Les résultats de la chromatographie sont rassemblés dans le tableau suivant. - eluent system: carbon dioxide / polar modifier as indicated in the table below, - flow rate: 3 ml / min. 150 bar pressure, 40 C temperature, 280 nm UV detection. The results of the chromatography are summarized in the following table.
Avec chaque éluant on a obtenu deux pics de chromatographie. Le second pic correspond à l'énantiomère S de la tétralone/sertraline. With each eluent, two peaks of chromatography were obtained. The second peak corresponds to the S enantiomer of tetralone / sertraline.
Pour chacun des essai on a mesuré le temps de rétention pour le second pic Rt2, et on a déterminé le facteur de capacité K'2, le facteur de sélectivité a et la résolution Rs. For each test the retention time for the second peak Rt2 was measured, and the capacity factor K'2, the selectivity factor a and the resolution Rs were determined.
Ces différents paramètres sont classiques et leur définition est donnée ciaprès en référence à la figure 1: facteur de capacité K'2 : tR1 - tR0/tR0 le facteur de sélectivité [alpha] : K'2/K'1 la résolution Rs : 2(tR2-tR1)
W2+W1
Les valeurs obtenues avec chacun des éluants retenus sont données dans le tableau 1 ci-dessous.
These various parameters are conventional and their definition is given below with reference to FIG. 1: capacity factor K'2: tR1-tR0 / tR0 the selectivity factor [alpha]: K'2 / K'1 the resolution Rs: 2 (tR2-tR1)
W2 + W1
The values obtained with each of the chosen eluents are given in Table 1 below.
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Tableau <SEP> 1
<tb> CO2/modifiant <SEP> polaire <SEP> % <SEP> modifiant <SEP> Rt2 <SEP> K'2 <SEP> a <SEP> Rs
<tb> polaire <SEP> en <SEP> min
<tb> Méthanol <SEP> 5 <SEP> 11,2 <SEP> 8,1 <SEP> 1,26 <SEP> 2,4
<tb> Chlorobutane <SEP> 20 <SEP> 14,1 <SEP> 11,2 <SEP> 1,20 <SEP> 4,2
<tb> Chloroforme <SEP> 10 <SEP> 17,7 <SEP> 12,8 <SEP> 1,21 <SEP> 2,3
<tb> Methyltertiobutylether <SEP> 20 <SEP> 15,6 <SEP> 9,5 <SEP> 1,30 <SEP> 5,7
<tb>
Exemple 2. CHM - LC 73 Préparation de la phase stationnaire
5 g de ss-cyclodextrine sont portés à reflux dans 200 ml de pyridine. 50 ml de l'azéotrope pyridine/ eau sont distillés à pression ordinaire. La masse réactionnelle est refroidie à 80 C et 4 g de 4-octényloxyphénylisocyanate sont additionnés. Le milieu est agité 24 heures à 80 C. La disparition de p-cyclodextrine est suivie par CCM (ammoniaque 30 % / éthanol / isopropanol 2/1/1). 16,3 g de 3,4diméthylphénylisocyanate sont additionnés et la masse réactionnelle est maintenue Table <SEP> 1
<tb> CO2 / modifier <SEP> polar <SEP>% <SEP> modifying <SEP> Rt2 <SEP>K'2<SEP> a <SEP> Rs
<tb> polar <SEP> in <SEP> min
<tb> Methanol <SEP> 5 <SEP> 11.2 <SEP> 8.1 <SEP> 1.26 <SEP> 2.4
<tb> Chlorobutane <SEP> 20 <SEP> 14.1 <SEP> 11.2 <SEP> 1.20 <SEP> 4.2
<tb> Chloroform <SEP> 10 <SEP> 17.7 <SEP> 12.8 <SEP> 1.21 <SEP> 2,3
<tb> Methyltertiobutylether <SEP> 20 <SEP> 15.6 <SEP> 9.5 <SEP> 1.30 <SEP> 5.7
<Tb>
Example 2. CHM-LC 73 Preparation of the stationary phase
5 g of ss-cyclodextrin are refluxed in 200 ml of pyridine. 50 ml of the pyridine / water azeotrope are distilled at ordinary pressure. The reaction mass is cooled to 80 ° C. and 4 g of 4-octenyloxyphenylisocyanate are added. The medium is stirred for 24 hours at 80 ° C. The disappearance of p-cyclodextrin is monitored by TLC (30% aqueous ammonia / 2/1/1 ethanol / isopropanol). 16.3 g of 3,4-dimethylphenyl isocyanate are added and the reaction mass is maintained
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48 heures supplémentaires à 80 C. Le milieu est ensuite coulé sous agitation sur 1,5 # d'heptane. Le précipité est filtré sur fritté n 4, lavé par 200 ml d'heptane et séché à 80 C sous vide jusqu'à poids constant. 0,83 g du dérivé précédent sont mis en solution dans 12 ml de chloroforme. 4,1 g de billes de polyamide (25 m de diamètre de particule) sont additionnés. La suspension est agitée 1 heure à 20-30 C puis mise à sec à 30 C sous vide. Le résidu est repris dans 50 ml d'heptane et 0,3 g de trithio-cyanuric acid sont additionnés dans 20 ml de méthanol. La suspension est portée 48 heures à 80 C avec addition de quelques milligrammes de peroxyde de benzoyle toutes les 8 heures. Le milieu est filtré et lavé par 50 ml d'éthanol, d'eau et d'acétone. Le solide est séché à 80 C sous vide jusqu'à poids constant (poids : 4,5 g). 48 hours at 80 ° C. The medium is then poured with stirring on 1.5 d'of heptane. The precipitate is filtered on sintered n ° 4, washed with 200 ml of heptane and dried at 80 ° C. under vacuum until constant weight. 0.83 g of the preceding derivative are dissolved in 12 ml of chloroform. 4.1 g of polyamide beads (25 m diameter of particle) are added. The suspension is stirred for 1 hour at 20-30 ° C. and then dried at 30 ° C. under vacuum. The residue is taken up in 50 ml of heptane and 0.3 g of trithio-cyanuric acid are added in 20 ml of methanol. The suspension is heated for 48 hours at 80 ° C. with the addition of a few milligrams of benzoyl peroxide every 8 hours. The medium is filtered and washed with 50 ml of ethanol, water and acetone. The solid is dried at 80 ° C. under vacuum to constant weight (weight: 4.5 g).
Une colonne HPLC est remplie avec le support dans des conditions identiques à celles décrites dans l'exemple 1. An HPLC column is filled with the support under conditions identical to those described in Example 1.
Chromatographie de la tétralone/sertraline
Les tests de chromatographie ont été réalisés en utilisant la phase stationnaire préparée comme ci-dessus, dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1. Chromatography of tetralone / sertraline
The chromatography tests were carried out using the stationary phase prepared as above, under the same conditions as in Example 1.
Les résultats sont exprimés comme dans l'exemple 1 et sont rassemblés dasn le tableau 2 ci-après:
The results are expressed as in Example 1 and are summarized in Table 2 below:
<tb>
<tb> Tableau <SEP> 2
<tb> CO2/modifiant <SEP> polaire <SEP> % <SEP> modifiant <SEP> Rtz <SEP> K'z <SEP> a <SEP> Rs
<tb> polaire <SEP> en <SEP> min
<tb> Méthanol <SEP> 5 <SEP> 13,9 <SEP> 9,7 <SEP> 1,38 <SEP> 5,9
<tb> Chlorobutane <SEP> 20 <SEP> 15,6 <SEP> 13,2 <SEP> 1,20 <SEP> 4,2
<tb> Chloroforme <SEP> 10 <SEP> 17,3 <SEP> 14,8 <SEP> 1,11 <SEP> 2,4
<tb> Methyltertiobutylether <SEP> 20 <SEP> 16,5 <SEP> 11,7 <SEP> 1,40 <SEP> ] <SEP> 6,5
<tb> <Tb>
<tb> Table <SEP> 2
<tb> CO2 / modifier <SEP> polar <SEP>% <SEP> modifying <SEP> Rtz <SEP>K'z<SEP> a <SEP> Rs
<tb> polar <SEP> in <SEP> min
<tb> Methanol <SEP> 5 <SEP> 13.9 <SEP> 9.7 <SEP> 1.38 <SEP> 5.9
<tb> Chlorobutane <SEP> 20 <SEP> 15.6 <SEP> 13.2 <SEP> 1.20 <SEP> 4.2
<tb> Chloroform <SEP> 10 <SEP> 17.3 <SEP> 14.8 <SEP> 1.11 <SEP> 2.4
<tb> Methyltertiobutylether <SEP> 20 <SEP> 16.5 <SEP> 11.7 <SEP> 1.40 <SEP>] <SEP> 6.5
<Tb>
A l'aide de la phase stationnaire décrite dans cet exemple, on a également conduit différentes séparations dans les conditions suivantes: 1/ tétralone dans le méthanol: Soluté: ()tétralone/sertraline en solution à 0,2mg/ml dans le méthanol Système éluant: C02/Méthyltertiobutyléther (MTBE) 80/20 Débit : 3ml/mn With the aid of the stationary phase described in this example, various separations were also carried out under the following conditions: 1 / tetralone in methanol: Solute: () tetralone / sertraline in solution at 0.2 mg / ml in methanol System eluent: C02 / Methyltertiobutyl ether (MTBE) 80/20 Flow rate: 3 ml / min
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Pression d'entrée= 250 bars; AP=150 bars ; C02 en condition supercritique
Détection UV à 254 nm- DO =0,1- température : 22 C. Inlet pressure = 250 bars; AP = 150 bar; C02 in supercritical condition
UV detection at 254 nm-OD = 0.1- temperature: 22 C.
Le chromatogramme obtenu est représenté sur la figure 2, sur laquelle l'axe des abscisses représente le temps en mn et l'axe des ordonnées le volume en l de solution éluée. The chromatogram obtained is shown in FIG. 2, in which the abscissa axis represents the time in mn and the ordinate axis the volume in l of eluted solution.
2/ tétralone dans MTBE: Soluté: ()tétralone/sertraline en solution à 8 mg/ml (essai a), 18 mg/ml (essai b), 70 mg/ml (essai c) et 243 mg/ml (essai d) dans MTBE. 2 / tetralone in MTBE: Solute: () tetralone / sertraline in solution at 8 mg / ml (test a), 18 mg / ml (test b), 70 mg / ml (test c) and 243 mg / ml (test d) ) in MTBE.
Quantité injectée: 50 l Système éluant: CO2/Méthyltertiobutyléther (MTBE) 80/20 Débit : 3ml/mn Pression d'entrée= 250 bars; AP=150 bars ; C02 en condition supercritique. Injection quantity: 50 l Eluting system: CO2 / Methyltertiobutyl ether (MTBE) 80/20 Flow rate: 3 ml / min. Inlet pressure = 250 bar; AP = 150 bar; C02 in supercritical condition.
Détection UV à 254 nm- température: 40 C. UV detection at 254 nm-temperature: 40 C.
Les chromatogrammes (a) à (d) obtenus sont représentés sur la figure 3, sur laquelle l'axe des abscisses représente le temps en mn et l'axe des ordonnées le volume en (il de solution éluée. Le chromatogramme (a) corresond à l'essai a, le chromatogramme (b) corresond à l'essai b, le chromatogramme (c) corresond à l'essai c et le chromatogramme (d) corresond à l'essai d. The chromatograms (a) to (d) obtained are shown in FIG. 3, in which the abscissa axis represents the time in mn and the ordinate axis the volume in elution solution (a). in test a, the chromatogram (b) corresponds to test b, the chromatogram (c) corresponds to test c and the chromatogram (d) corresponds to test d.
A la fin des différents essais on a récupéré les quantités suivantes d'énantiomères S de la tétralone/sertraline: Essai a: 76 g Essai b: 180 g Essai c : 697 g Essai d: 2430 g
Dans les conditions ci-dessus, il a été possible de traiter 250g de tétralone racémique par kg de phase stationnaire (CSP CHM-LC 73) par 24 heures. At the end of the various tests the following amounts of enantiomers S of tetralone / sertraline were recovered: Test a: 76 g Test b: 180 g Test c: 697 g Test d: 2430 g
Under the above conditions, it was possible to treat 250 g of racemic tetralone per kg of stationary phase (CSP CHM-LC 73) per 24 hours.
EXEMPLE 3. CHM - 99130 Préparation de la phase stationnaire
1,62 g de cellulose sont mis en suspension dans 150 ml de pyridine. 50 ml d'azéotrope pyridine/ eau sont éliminés à reflux à pression ordinaire. 1,47 g de 4vinylphénylisocyanate sont additionnés et la masse réactionnelle est portée à reflux. EXAMPLE 3 CHM - 99130 Preparation of the stationary phase
1.62 g of cellulose are suspended in 150 ml of pyridine. 50 ml of pyridine / water azeotrope are removed at ordinary pressure reflux. 1.47 g of 4vinylphenyl isocyanate are added and the reaction mass is refluxed.
<Desc/Clms Page number 19> <Desc / Clms Page number 19>
Le milieu est refroidi puis coulé sur 1 1 d'heptane. Le précipité est filtré sur fritté n 4 puis séché à 80 C sous vide jusqu'à poids constant (poids sec : 3,8 g). Le solide est ensuite repris dans 50 ml de tétrahydrofurane et 2,6 ml de ymercaptopropyltriméthoxysilane sont additionnés après dissolution totale. Le milieu est porté à reflux pendant 24 heures avec ajout de 0,1 ml de peroxyde de benzoyle toutes les 8 heures. The medium is cooled and then poured onto 1 liter of heptane. The precipitate is filtered on sintered n 4 and then dried at 80 C under vacuum to constant weight (dry weight: 3.8 g). The solid is then taken up in 50 ml of tetrahydrofuran and 2.6 ml of ymercaptopropyltrimethoxysilane are added after total dissolution. The medium is refluxed for 24 hours with addition of 0.1 ml of benzoyl peroxide every 8 hours.
La masse réactionnelle est refroidie vers 40 C et 10 g de polystyrène divinylbenzène (billes de 5 m) sont additionnés. La solution est évaporée à sec. Le support est séché à 60 C sous vide jusqu'à poids constant. Il est repris dans 50 ml d'eau et 50 ml de méthanol. 1 ml d'acide chlorhydrique 12N est additionné et le milieu est agité 4 heures à température ambiante puis filtré. Le solide est lavé à l'eau jusqu'à pH neutre puis à l'acétone. Une colonne HPLC est remplie avec le support. The reaction mass is cooled to 40 ° C. and 10 g of polystyrene divinylbenzene (5 m beads) are added. The solution is evaporated to dryness. The support is dried at 60 ° C. under vacuum until constant weight. It is taken up in 50 ml of water and 50 ml of methanol. 1 ml of 12N hydrochloric acid is added and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then filtered. The solid is washed with water until neutral pH and then with acetone. An HPLC column is filled with the support.
Chromatographie de la tétralone/sertraline
Les tests chromatographiques sont réalisés sur la phase stationnaire préparée ci-dessus, dans des conditions identiques à celles décrites dans l'exemple 1 en utilisant cependant un plus grand nombre de systèmes éluants tels qu'indiqués dans le tableau 3 ci-après, dans lequel sont également mentionnés les résultats obtenus. Chromatography of tetralone / sertraline
The chromatographic tests are carried out on the stationary phase prepared above, under conditions identical to those described in Example 1, however using a greater number of eluent systems as indicated in Table 3 below, in which the results obtained are also mentioned.
<Desc/Clms Page number 20> <Desc / Clms Page number 20>
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Tableau <SEP> 3
<tb> Modifiant <SEP> polaire <SEP> % <SEP> Modifiant <SEP> Rt2 <SEP> K'2 <SEP> a <SEP> Rs
<tb> polaire
<tb> Méthanol <SEP> 25 <SEP> 12 <SEP> 04 <SEP> 8 <SEP> 26 <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> 1 <SEP> 48 <SEP>
<tb> Méthanol/Diéthylamine <SEP> 2.5/01 <SEP> 10. <SEP> 88 <SEP> 7.37 <SEP> 1.19 <SEP> 1.47
<tb> MTBE <SEP> 10 <SEP> 1739 <SEP> 1238 <SEP> 1 <SEP> 24 <SEP> 1.63
<tb> Diisopropylether <SEP> 15 <SEP> 15. <SEP> 60 <SEP> 11. <SEP> 00 <SEP> 1.24 <SEP> 2.83
<tb> Acetonitrile <SEP> 5 <SEP> 10.52 <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 1.19 <SEP> 0 <SEP> 94
<tb> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 10 <SEP> 9.89 <SEP> 6 <SEP> 61 <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 1.69
<tb> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 7.5 <SEP> 12. <SEP> 75 <SEP> 8 <SEP> 81 <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 2.10
<tb> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 2 <SEP> 29. <SEP> 70 <SEP> 21.85 <SEP> 1.23 <SEP> 3.34
<tb> Table <SEP> 3
<tb> Modifying <SEP> polar <SEP>% <SEP> Modifying <SEP> Rt2 <SEP>K'2<SEP> a <SEP> Rs
<tb> polar
<tb> Methanol <SEP> 25 <SEP> 12 <SEP> 04 <SEP> 8 <SEP> 26 <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> 1 <SEP> 48 <SEP>
<tb> Methanol / Diethylamine <SEP> 2.5 / 01 <SEP> 10. <SEP> 88 <SEP> 7.37 <SEP> 1.19 <SEP> 1.47
<tb> MTBE <SEP> 10 <SEQ> 1739 <SEP> 1238 <SEP> 1 <SEP> 24 <SEP> 1.63
<tb> Diisopropylether <SEP> 15 <SEP> 15. <SEP> 60 <SEP> 11. <SEP> 00 <SEP> 1.24 <SEP> 2.83
<tb> Acetonitrile <SEP> 5 <SEP> 10.52 <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 1.19 <SEP> 0 <SEP> 94
<tb> Acetate <SEP> ethyl <SEP> 10 <SEP> 9.89 <SEP> 6 <SEP> 61 <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 1.69
<tb> Acetate <SEP> ethyl <SEP> 7.5 <SEP> 12. <SEP> 75 <SEP> 8 <SEP> 81 <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 2.10
<tb> Acetate <SEP> of ethyl <SEP> 2 <SEP> 29. <SEP> 70 <SEP> 21.85 <SE> 1.23 <SEP> 3.34
<Tb>
Chlorobutane I 5 26.01 19 01 1 24 2.97
Chlorobutane I 5 26.01 19 01 1 24 2.97
<tb>
<tb> Chlorobutane <SEP> 10 <SEP> 1544 <SEP> 10. <SEP> 88 <SEP> 1.24 <SEP> 2 <SEP> 14
<tb> Dichlorométhane <SEP> 5 <SEP> 18. <SEP> 38 <SEP> 13. <SEP> 13 <SEP> 1.22 <SEP> 1.84
<tb> Chloroforme <SEP> 5 <SEP> 18. <SEP> 95 <SEP> 13 <SEP> 58 <SEP> 1.23 <SEP> 2.59
<tb> Dichloroéthane <SEP> 5 <SEP> 17. <SEP> 14 <SEP> 12. <SEP> 19 <SEP> 1.22 <SEP> 2.33
<tb> Chlorure <SEP> d'isopropyle <SEP> 10 <SEP> 19.98 <SEP> 14. <SEP> 37 <SEP> 1. <SEP> 24 <SEP> 2. <SEP> 38
<tb> Tnchloroéthylène <SEP> 4 <SEP> 19.16 <SEP> 1374 <SEP> 1.22 <SEP> 2 <SEP> 60 <SEP>
<tb> Chlorobenzène <SEP> 5 <SEP> 17. <SEP> 53 <SEP> 12. <SEP> 49 <SEP> 1.23 <SEP> 2.06
<tb> Dichlorobenzène <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 43 <SEP> 5.48 <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> 1.30
<tb> Dichlorobenzène <SEP> 5 <SEP> 16. <SEP> 73 <SEP> 11. <SEP> 87 <SEP> 1.19 <SEP> 1.69
<tb> <Tb>
<tb> Chlorobutane <SEP> 10 <SEP> 1544 <SEP> 10. <SEP> 88 <SEP> 1.24 <SEP> 2 <SEP> 14
<tb> Dichloromethane <SEP> 5 <SEP> 18. <SEP> 38 <SEP> 13. <SEP> 13 <SEP> 1.22 <SEP> 1.84
<tb> Chloroform <SEP> 5 <SEP> 18. <SEP> 95 <SEP> 13 <SEP> 58 <SE> 1.23 <SEP> 2.59
<tb> Dichloroethane <SEP> 5 <SEP> 17. <SEP> 14 <SEP> 12. <SEP> 19 <SEP> 1.22 <SEP> 2.33
<tb> Isopropyl Chloride <SEP><SEP> 10 <SEP> 19.98 <SEP> 14. <SEP> 37 <SEP> 1. <SEP> 24 <SEP> 2. <SEP> 38
<tb> Tnchlorethylene <SEP> 4 <SEP> 19.16 <SEP> 1374 <SEP> 1.22 <SEP> 2 <SEP> 60 <SEP>
<tb> Chlorobenzene <SEP> 5 <SEP> 17. <SEP> 53 <SEP> 12. <SEP> 49 <SEP> 1.23 <SEP> 2.06
<tb> Dichlorobenzene <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 43 <SEP> 5.48 <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> 1.30
<tb> Dichlorobenzene <SEP> 5 <SEP> 16. <SEP> 73 <SEP> 11. <SEP> 87 <SEP> 1.19 <SEP> 1.69
<Tb>
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