FR2804024A1 - Composition for topical treatment of local inflammation or joint pain, containing non-steroidal antiinflammatory agent and ultraviolet filter to prevent formation of harmful photolysis products - Google Patents
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Abstract
Description
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NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A ACTION
ANTI-INFLAMMATOIRE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne le domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement celui des médicaments. NEW PHARMACEUTICAL ACTION COMPOSITIONS
The present invention relates to the field of therapeutic chemistry and more particularly that of medicinal products.
Elle a plus précisément pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à action anti-inflammatoire sans effet secondaire gênant. More specifically, it relates to new pharmaceutical compositions with anti-inflammatory action without annoying side effect.
Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques topiques renfermant à titre de principe actif un agent anti-inflammatoire du type non stéroïdien (AINS) et un agent photo protecteur en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule approprié pour l'usage externe. It relates specifically to topical pharmaceutical compositions containing as active ingredient a nonsteroidal anti-inflammatory agent (NSAID) and a photoprotective agent in combination or in admixture with an excipient or vehicle suitable for external use.
Le problème que l'invention vise à résoudre est celui des effets secondaires liés à l'utilisation topique de médicaments anti-inflammatoire dont certains sont sensibles à la lumière, notamment à l'exposition à la lumière solaire et surtout à l'irradiation par les rayons UV. The problem that the invention aims to solve is that of side effects related to the topical use of anti-inflammatory drugs, some of which are sensitive to light, in particular to exposure to sunlight and especially to irradiation by UV rays.
L'exposition à la lumière solaire a pour effet d'entraîner la dégradation chimique des molécules et d'amener la formation de produits de décomposition dont on sait que certains sont impliqués dans des phénomènes de sensibilisation. Exposure to sunlight has the effect of causing chemical degradation of the molecules and causing the formation of decomposition products which are known to be involved in sensitization phenomena.
En outre, la décomposition de certains médicaments anti-inflammatoires par la lumière a pour effet de faire baisser le titre en principe actif dans des proportions importantes. In addition, the decomposition of certain anti-inflammatory drugs by light has the effect of reducing the titre of active ingredient in significant proportions.
C'est ainsi que l'irradiation de solutions d'AINS sous une lampe à UV émettant à une longueur d'onde de 254nm, de 312nm ou de 365nm conduit à des dégradations rapides et importantes. Les solutions perdent leur limpidité et présentent des colorations. Thus, the irradiation of NSAID solutions under a UV lamp emitting at a wavelength of 254 nm, 312 nm or 365 nm leads to rapid and significant degradation. The solutions lose their limpidity and present colorations.
En outre, la dégradation par photolyse conduit à la formation de sous-produits qui possèdent un potentiel allergisant. In addition, degradation by photolysis leads to the formation of by-products which have an allergenic potential.
Ces problèmes ont déjà été évoqués pour l'acide 6,11-dihydro 11-oxo benzo [b, e] oxepinyl acétique (Tagawa H et Kubo S,Chem. Pharm.Bull 32 (1984) 3047) et surtout pour l'acide tiaprofénique (Bosca F. et al. J. Pharm sci. 81 (1992) p 181-182). These problems have already been mentioned for 6,11-dihydro-11-oxo-benzo [b, e] oxepinyl acetic acid (Tagawa H and Kubo S, Chem Pharm.Bull 32 (1984) 3047) and especially for the acid tiaprofenic (Bosca F. et al., J. Pharm sci 81 (1992) p 181-182).
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Ces problèmes existent en particulier pour des préparations topiques à base de Kétoprofène. On a constaté en particulier que la molécule de Kétoprofène est instable lorsqu'elle est exposée à la lumière du jour. Dans ces conditions on détecte la formation d'au moins quatre produits de dégradation principaux :la 3-acetyl benzophénone et trois autres produits. La 3-acetyl benzophénone n'est pas dépourvue de toxicité et manifeste des propriétés irritantes. These problems exist in particular for topical preparations based on ketoprofen. In particular, it has been found that the ketoprofen molecule is unstable when exposed to daylight. Under these conditions, the formation of at least four main degradation products is detected: 3-acetyl benzophenone and three other products. 3-Acetylbenzophenone is not devoid of toxicity and exhibits irritating properties.
Il était donc souhaitable de réaliser des formes pharmaceutiques destinées à l'usage topique, qui ne développent pas de phénomènes de sensibilisation ou de phototoxicité lorsqu'elles sont appliquées sur la peau ou les muqueuses de sujets susceptibles de s'exposer largement à la lumière solaire. It was therefore desirable to make dosage forms for topical use, which do not develop sensitization or phototoxicity phenomena when applied to the skin or mucous membranes of subjects likely to be exposed to sunlight .
Une première approche a été réalisée avec des préparations topiques contenant des agents anti-inflammatoires et une qualité particulière de dioxyde de titane. Cette solution a été appliquée au cas du suprofen (brevet japonais JP97.169658 au nom de Pola Chemical Industries). Il en résulte des préparations blanchâtres, peu plaisantes. A first approach was performed with topical preparations containing anti-inflammatory agents and a particular grade of titanium dioxide. This solution has been applied to the case of suprofen (Japanese Patent JP97.169658 in the name of Pola Chemical Industries). This results in whitish preparations, unpleasant.
Un objet que l'invention vise à résoudre est celui de réaliser des formes topiques et notamment des crèmes ou des gels translucides contenant un agent anti-inflammatoire du type non stéroïdien, qui soient stables à la lumière ou à l'irradiation grâce à la présence d'un filtre anti-UV, qui soient dépourvues de potentiel irritatif, sensibilisant et/ou allergisant. Il est souhaitable aussi que les compositions selon l'invention possèdent sensiblement la même biodisponibilité que les compositions topiques ne contenant pas de filtres anti-UV. An object that the invention aims to solve is that of making topical forms and in particular translucent creams or gels containing an anti-inflammatory agent of the non-steroidal type, which are stable to light or to irradiation thanks to the presence an anti-UV filter, which are devoid of potential irritative, sensitizing and / or allergenic. It is also desirable that the compositions according to the invention have substantially the same bioavailability as the topical compositions which do not contain anti-UV filters.
En effet, il pourrait se faire qu'un filtre anti-UV tout en protégeant le principe actif contre la photolyse, modifie sensiblement la biodisponibilité et surtout la pénétration dermique de l'agent anti-inflammatoire et par-là affecte notablement son niveau d'activité. Indeed, it could be that a UV filter while protecting the active ingredient against photolysis, significantly modifies the bioavailability and especially the dermal penetration of the anti-inflammatory agent and thereby significantly affects its level of activity.
Tous ces problèmes sont importants et il était nécessaire d'y apporter une solution. All these problems are important and it was necessary to find a solution.
L'invention consiste donc en des compositions pharmaceutiques, destinées à l'application sur la peau et les muqueuses, renfermant à titre de principe actif au moins un agent anti-inflammatoire du type non stéroïdien, associé à un composé filtrant les rayons UltraViolet et notamment les rayons UV-B, dans un excipient ou un véhicule The invention therefore consists of pharmaceutical compositions intended for application to the skin and the mucous membranes, containing as active principle at least one anti-inflammatory agent of the non-steroidal type, combined with a compound that filters the UltraViolet rays, and in particular UV-B radiation in a vehicle or vehicle
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inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable, ledit composé filtrant les rayons UV et ledit excipient ou véhicule étant choisi de manière à ne pas affecter d'une manière négative les caractéristiques pharmacocinétiques du principe actif dans la préparation. inert, nontoxic, pharmaceutically acceptable, said UV filtering compound and said excipient or vehicle being selected so as not to adversely affect the pharmacokinetic characteristics of the active ingredient in the preparation.
Parmi les principes actifs anti-inflammatoires contenus dans les compositions de l'invention on pourra citer les dérivés de l'acide phénylacétique ou de l'acide phénylpropionique comme le Diclofenac, l'acide tiaprofénique, le flurbiprofène, le fénoprofène, le Kétorolac, le loxoprofène, le suviprofène, l'alminoprofène ou bien les dérivés d'oxicam comme le piroxicam, le tenoxicam, le meloxicam, le bromoxicam. Among the anti-inflammatory active ingredients contained in the compositions of the invention, mention may be made of derivatives of phenylacetic acid or of phenylpropionic acid such as Diclofenac, tiaprofenic acid, flurbiprofen, fenoprofen, ketorolac, loxoprofen, suviprofen, alminoprofen or oxicam derivatives such as piroxicam, tenoxicam, meloxicam, bromoxicam.
L'agent anti-inflammatoire préféré est le Kétoprofène ou un de ses sels avec une base minérale ou organique. The preferred anti-inflammatory agent is ketoprofen or a salt thereof with a mineral or organic base.
Comme filtres anti-UV on peut utiliser un composé aromatique soluble dans l'huile ou soluble dans l'eau. Parmi les composés solubles dans l'huile on citera plus particulièrement les esters d'acide cinnamique comme par exemple le pméthoxycinnamate d'octyle commercialisé sous la dénomination Eusolex 2292, les dérivés du benzylidène-Camphre comme par exemple le 4-methyl benzylidèneCamphre commercialisé sous la dénomination Eusolex 3600, les dérivés du dibenzoyl méthane comme le methoxydibenzoylméthyle de butyle commercialisé sous le dénomination Eusolex 9020. As anti-UV filters can be used an aromatic compound soluble in oil or soluble in water. Among the compounds that are soluble in the oil, mention will be made more particularly of cinnamic acid esters, for example octyl methoxycinnamate sold under the name Eusolex 2292, and benzylidene-camphor derivatives, for example 4-methylbenzylidenecamphor sold under the name Eusolex. denomination Eusolex 3600, derivatives of dibenzoyl methane such as butyl methoxydibenzoylmethyl marketed under the name Eusolex 9020.
Parmi les composés solubles dans l'eau on pourra citer les dérivés du phényl benzimidazole comme par exemple l'acide 4-phényl benzimidazole sulfonique commercialisé sous le dénomination Eusolex # 232 (Merck AG), les dérivés de benzophénone comme la benzophénone-4 (dénomination CTFA) commercialisée sous la dénomination UVINUL MS 40 ou la benzophénone-9 (dénomination CTFA) commercialisée sous la dénomination UVINUL DS 49 ou les dérivés de l'acide p- aminobenzoïque comme le dérivé éthoxylé dénommé PEG 25 - PABA, commercialisé sous la dénomination UVINUL P25 (BASF) ou encore les produits dénommés sulisobenzone (UVINUL MS 40 de la BASF) ou Uvasorb S 5-3V de la société Sigma. Among the compounds which are soluble in water, mention may be made of phenylbenzimidazole derivatives such as, for example, 4-phenylbenzimidazole sulfonic acid sold under the name Eusolex # 232 (Merck AG), benzophenone derivatives such as benzophenone-4 (denomination). CTFA) marketed under the name UVINUL MS 40 or benzophenone-9 (CTFA name) sold under the name UVINUL DS 49 or the derivatives of p-aminobenzoic acid such as the ethoxylated derivative called PEG 25-PABA, sold under the name UVINUL P25 (BASF) or the products called sulisobenzone (UVINUL MS 40 from BASF) or Uvasorb S 5-3V from Sigma.
Les filtres anti-UV sont ajoutés aux compositions en quantités allant de 0,5 à 10 % et de préférence de 1 à 5 %. The anti-UV filters are added to the compositions in amounts ranging from 0.5 to 10% and preferably from 1 to 5%.
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Les filtres anti-UV sont de préférence des agents filtrant les rayons UV B car les rayons UV-B sont les plus énergétiques et ne sont pas arrêtés par l'atmosphère. Les filtres organiques lipophiles et hydrophiles sont utilisés de préférence car ils permettent d'obtenir des compositions transparentes et notamment des gels transparents. The UV filters are preferably UV B filtering agents because the UV-B rays are the most energetic and are not stopped by the atmosphere. The lipophilic and hydrophilic organic filters are preferably used because they make it possible to obtain transparent compositions, in particular transparent gels.
Les essais ont montré qu'il existait une corrélation entre la concentration en filtre UV et la photo protection, dans la mesure où la concentration en filtre UV est au moins égale à 0,5 % et de préférence comprise entre 0,5 % et 5 %. The tests have shown that there is a correlation between the UV filter concentration and the photo protection, insofar as the UV filter concentration is at least 0.5% and preferably between 0.5% and 5%. %.
La concentration en agent anti-inflammatoire non stéroïdien varie de 1 à 10 % avec une concentration préférée comprise entre 2 et 5 %. The concentration of nonsteroidal anti-inflammatory agent ranges from 1 to 10% with a preferred concentration of between 2 and 5%.
La protection porte notamment sur la résistance à la dégradation du Kétoprofène en fonction de la durée de l'irradiation et de la teneur en agent filtrant. Les lots témoin ne comportant pas d'agent filtrant, conservent une teneur résiduelle en Kétoprofène de 75 % après une irradiation d'une heure et de 42 % après une irradiation de trois heures. The protection relates in particular to the resistance to degradation of ketoprofen as a function of the duration of the irradiation and the content of filtering agent. Control batches with no filter medium retain a residual Ketoprofen content of 75% after irradiation for one hour and 42% after irradiation for three hours.
L'addition de 1 % d'un agent filtrant comme UVINUL P25 ramène ces valeurs respectivement à 95 et à 70 %. The addition of 1% of a filtering agent such as UVINUL P25 brings these values to 95 and 70% respectively.
On peut évaluer également la protection contre la photolyse par l'évolution de la teneur en 3-acétyl benzophénone en fonction de la durée d'irradiation. Une solution témoin de Kétoprofène donne naissance après une heure d'irradiation, à 8 % de 3-acétyl benzophénone et après trois heures d'irradiation, à 15 % de 3-acétyl benzophénone alors que la même solution additionnée de 1 % d'UVINUL # P25 produit respectivement 2 % et 5 % de 3-acétyl benzophénone. The protection against photolysis can also be evaluated by the evolution of the 3-acetyl benzophenone content as a function of the irradiation time. A control solution of Ketoprofen gives rise after one hour of irradiation, to 8% of 3-acetyl benzophenone and after three hours of irradiation, to 15% of 3-acetyl benzophenone whereas the same solution added with 1% of UVINUL # P25 produces 2% and 5% of 3-acetyl benzophenone, respectively.
En outre, on a constaté que l'adjonction d'un filtre UV comme par exemple le produit dénommé UVINUL # P25 est facile à réaliser, s'incorpore bien dans une préparation topique et contribue à augmenter la solubilité du Kétoprofène. Il en résulte dans le cas de gels une plus grande stabilité et en particulier une moindre tendance à la cristallisation du principe actif. In addition, it has been found that the addition of a UV filter such as the product called UVINUL # P25 is easy to achieve, incorporates well in a topical preparation and contributes to increase the solubility of ketoprofen. This results in the case of gels greater stability and in particular a lower tendency to crystallization of the active ingredient.
Lorsque les compositions topiques selon l'invention sont des gels aqueux, l'agent gélifiant sera de préférence un polymère d'acide acrylique et notamment ceux définis sous le nom de Carbomères. A cet égard, on citera plus particulièrement les qualités When the topical compositions according to the invention are aqueous gels, the gelling agent will preferably be a polymer of acrylic acid and especially those defined under the name of Carbomers. In this respect, the qualities
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pharmaceutiques de Carbomère comme celles commercialisées sous les marques Carbopol P940,941, 980 (Goodrich). Carbomer pharmaceuticals such as those marketed under the trade names Carbopol P940,941, 980 (Goodrich).
D'autres agents gélifiants peuvent également être utilisés seuls ou incorporés dans des gels de Carbomères. C'est le cas en particulier des dérivés de la cellulose comme la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcéllulose réticulée et les produits similaires, des gommes végétales comme la gomme guar ou la gomme arabique, la gomme xanthane, les carrhagenates, les alginates ou l'acide hyaluronique. Other gelling agents may also be used alone or incorporated in carbomer gels. This is particularly the case for cellulose derivatives such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, crosslinked carboxymethylcellulose and similar products, vegetable gums such as guar gum. or gum arabic, xanthan gum, carrhagenates, alginates or hyaluronic acid.
Les compositions selon l'invention peuvent également inclure des agents antioxydants qui renforcent l'effet des filtres UV. On pourra citer à cet égard le butylhydroxy anisole (BHA) ou le terbutylparacresol, l'ascorbate de palmityle ou les tocophérols. The compositions of the invention may also include antioxidants that enhance the effect of UV filters. In this respect, mention may be made of butylhydroxyanisole (BHA) or terbutylparacresol, palmityl ascorbate or tocopherols.
La valeur du pH des gels sera choisie de manière à obtenir la viscosité optimale. D'une manière générale le pH des compositions s'échelonne de 5 à 7 et de préférence de 5,5 à 6,5 où les Carbomères présentent une viscosité maximale tout en manifestant la meilleure tolérance cutanée. Le pH du gel est ajusté à ces valeurs par addition d'un composé basique minéral ou organique, comme la soude, l'ammoniaque, la mono-, la di- ou la triéthanolamine. The pH value of the gels will be chosen so as to obtain the optimum viscosity. In general, the pH of the compositions ranges from 5 to 7 and preferably from 5.5 to 6.5, where the carbomers have a maximum viscosity while exhibiting the best skin tolerance. The pH of the gel is adjusted to these values by adding a basic inorganic or organic compound, such as sodium hydroxide, ammonia, mono-, di- or triethanolamine.
Les compositions selon l'invention pourront également contenir un ou plusieurs alcools aliphatiques qui contribuent à maintenir en solution le ou les principes actifs, évitent les problèmes de recristallisation et maintiennent la limpidité et la transparence de la préparation. Parmi ceux-ci on utilise de préférence l'éthanol à différentes concentrations, l'isopropanol, le butanol et/ou le terbutanol. The compositions according to the invention may also contain one or more aliphatic alcohols which help maintain the active principle (s) in solution, avoid the recrystallization problems and maintain the clarity and transparency of the preparation. Among these, ethanol is preferably used at different concentrations, isopropanol, butanol and / or terbutanol.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre renfermer un parfum ou un agent odoriférant dont la qualité doit être de ne pas être allergisant. Les essences végétales comme celles de géranium rosat, de lavande, de lavandin, d'YlangYlang ou de citronnelle répondent à ce critère. The pharmaceutical compositions according to the invention may furthermore contain a perfume or an odoriferous agent the quality of which must not be allergenic. Plant species such as geranium rosat, lavender, lavandin, YlangYlang or lemongrass meet this criterion.
Lorsque les compositions topiques selon l'invention se trouvent sous forme de crèmes, les principes actifs seront incorporés dans des bases dermatologiques comme des stéarates de polyéthylèneglycol (Labrafil, Labrasol) ou des graisses émulsionnées When the topical compositions according to the invention are in the form of creams, the active ingredients will be incorporated into dermatological bases such as polyethylene glycol stearates (Labrafil, Labrasol) or emulsified fats.
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végétales ou animales. Les crèmes contiennent de 10 à 50 % d'eau. On peut également réaliser des compositions pratiquement anhydres. vegetable or animal. Creams contain 10 to 50% water. It is also possible to produce substantially anhydrous compositions.
Compositions pharmaceutiques contenant un agent anti-inflammatoire et un agent protecteur contre les UV. Pharmaceutical compositions containing an anti-inflammatory agent and a UV protective agent.
Exemple 1 Gel Kétoprofène 2,50 Kg Ethanol 59,00 soit 46,30 Kg Huile essentielle de lavandin présence Carbomère P940 commercialisé sous la dénomination Synthalin K(R) 1,65 Kg UVINUL P25(R) 4,00 Kg Butylhydroxyanisole (BHA) 0,050 Kg Triethanolamine qsp pH 5,3 Eau purifiée qsp 100,00 Kg Exemple 2 Gel Kétoprofène 2,50 Kg Isopropanol 59,00 1 soit 46,30 Kg Huile essentielle de lavandin présence Carbomère P940 1,75 Kg UVINUL P25(R) 4,00 Kg Butylhydroxyanisole (BHA) 0,050 Kg Triethanolamine qsp pH 5,3 Eau purifiée qsp 100,00 Kg Exemple 3 Gel Kétoprofène 2,50 Kg Ethanol 40,00 Huile essentielle de lavandin présence Carbomère P940 1,50 Kg Example 1 Ketoprofen Gel 2.50 Kg Ethanol 59.00 or 46.30 Kg Essential Oil of Lavandin Presence Carbomer P940 sold under the name Synthalin K (R) 1.65 Kg Uvinul P25 (R) 4.00 Kg Butylhydroxyanisole (BHA) 0.050 Kg Triethanolamine qs pH 5.3 Purified water qs 100.00 Kg Example 2 Gel Ketoprofen 2.50 Kg Isopropanol 59.00 1 ie 46.30 Kg Essential oil of lavandin Presence Carbomer P940 1.75 Kg UVINUL P25 (R) 4 , 00 Kg Butylhydroxyanisole (BHA) 0.050 Kg Triethanolamine qs pH 5.3 Purified water qs 100.00 Kg Example 3 Ketoprofen gel 2.50 Kg Ethanol 40.00 Lavandin essential oil Presence Carbomer P940 1.50 Kg
<Desc/Clms Page number 7><Desc / Clms Page number 7>
UVINUL P25(R) 4,00 Kg Butylhydroxyanisole 0,05 Kg Triethanolamine qsp pH 5,3 Eau purifiée qsp 100,00 Kg Exemple 4 Gel Kétoprofène 2,50 Kg Isopropanol 40,00 Huile essentielle de lavandin présence Carbomère P940 1,50 Kg UVINUL P25(R) 4,00 Kg Butylhydroxyanisole 0,05 Kg Triethanolamine qsp pH 5,3 Eau purifiée qsp 100,00 Kg Exemple 5 Gel Kétoprofène 2,50 Kg Ethanol 50,00 soit 40,70 Kg Huile essentielle de lavandin présence Carbomère P940 1,60 Kg UVINUL P25(R) 4,00 Kg Butylhydroxyanisole 0,05 Kg Triethanolamine qsp pH 5,3 Eau purifiée qsp 100,00 Kg Exemple 6 Gel Kétoprofène 2,50 Kg Ethanol 40,00 soit 32,50 Kg Huile essentielle de lavandin présence Carbomère P940 1,60 Kg UVINUL P25(R) 4,00 Kg Butylhydroxyanisole 0,05 Kg UVINUL P25 (R) 4.00 Kg Butylhydroxyanisole 0.05 Kg Triethanolamine qsp pH 5.3 Purified water qs 100.00 Kg Example 4 Ketoprofen gel 2.50 Kg Isopropanol 40.00 Lavandin essential oil Presence Carbomer P940 1.50 Kg UVINUL P25 (R) 4.00 Kg Butylhydroxyanisole 0.05 Kg Triethanolamine qsp pH 5.3 Purified water qs 100.00 Kg Example 5 Gel Ketoprofen 2.50 Kg Ethanol 50.00 or 40.70 Kg Essential oil of lavandin Presence Carbomer P940 1.60 Kg UVINUL P25 (R) 4.00 Kg Butylhydroxyanisole 0.05 Kg Triethanolamine qs pH 5.3 Purified water qs 100.00 Kg Example 6 Ketoprofen gel 2.50 Kg Ethanol 40.00 or 32.50 Kg Oil essential lavandin presence Carbomer P940 1.60 Kg UVINUL P25 (R) 4.00 Kg Butylhydroxyanisole 0.05 Kg
<Desc/Clms Page number 8><Desc / Clms Page number 8>
Triethanolamine qsp pH 5,3
Eau purifiée qsp 100,00 Kg
Exemple 7 Gel
Kétoprofène 2,50 Kg Ethanol 40,00 1 soit 32,50 Kg Huile essentielle de lavandin présence Carbomère P940 1,80 Kg UVINUL P25(R) 4,00 Kg Butylhydroxyanisole 0,05 Kg Triethanolamine qsp pH 6,0 Eau purifiée qsp 100,00 Kg Exemple 8 Gel Kétoprofène 2,50 Kg Ethanol 40,00 # soit 32,50 Kg Huile essentielle de lavandin présence Carbomère P940 1,50 Kg UVINUL P25(R) 2,00 Kg Butylhydroxyanisole 0,05 Kg Triethanolamine qsp pH 5,3 Eau purifiée qsp 100,00 Kg Exemple 9 Gel Kétoprofène 2,50 Kg Ethanol 40,00 1 soit 32,50 Kg Huile essentielle de lavandin présence Carbomère P940 1,50 Kg UVINUL P25(R) 4,00 Kg Butylhydroxyanisole 0,05 Kg Triethanolamine qsp pH 5,3 Eau purifiée qsp 100,00 Kg Triethanolamine qs pH 5.3
Purified water qs 100,00 Kg
Example 7 Gel
Ketoprofen 2.50 Kg Ethanol 40.00 1 or 32.50 Kg Essential oil of lavandin Presence Carbomer P940 1.80 Kg UVINUL P25 (R) 4.00 Kg Butylhydroxyanisole 0.05 Kg Triethanolamine qsp pH 6.0 Purified water qs 100 , 00 Kg Example 8 Ketoprofen gel 2.50 Kg Ethanol 40.00 # or 32.50 Kg Essential oil of lavandin Presence Carbomer P940 1.50 Kg UVINUL P25 (R) 2.00 Kg Butylhydroxyanisole 0.05 Kg Triethanolamine qsp pH 5 , 3 purified water qs 100.00 Kg Example 9 Gel Ketoprofen 2.50 Kg Ethanol 40.00 1 or 32.50 Kg Essential oil of lavandin Presence Carbomer P940 1.50 Kg Uvinul P25 (R) 4.00 Kg Butylhydroxyanisole O, 05 Kg Triethanolamine qs pH 5.3 Purified water qs 100.00 Kg
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Exemple 10 Gel de Tenoxicam Composition pour 100g Tenoxicam 2,5 g Carbomère 940 2 g Ethanol à 96 40 ml Huile essentielle de lavandin 0,1 g Butylhydroxyanisole 0,05 g p-Methoxycinnamate d'octyle* 3 g Transcutol P (Ph.Eur.3ème ed.) 15 g Cremophor RH40 (USPNF) 10 g Trométamol q. s. Example 10 Tenoxicam gel Composition per 100g Tenoxicam 2.5 g Carbomer 940 2 g Ethanol 96 40 ml Lavandin essential oil 0.1 g Butylhydroxyanisole 0.05 g p-octyl ester Methoxycinnamate * 3 g Transcutol P (Ph.Eur 3rd ed.) 15 g Cremophor RH40 (USPNF) 10 g Trometamol q. s.
Eau distillée q.s. 100 g *Eusolex 2292 Merck AG Exemple 11 Gel de Diclofenac Composition pour 100g Diclofenac 2,5 g Carbomère 940 1,8 g Ethanol à 96 40 ml Huile essentielle de lavandin 0,1 g Butylhydroxyanisole 0,05 g Sulisobenzone* 4 g Triethanolamine q. s. to pH6 Eau distillée q.s.p. 100 g *UVINUL MS40 (BASF AG) ou Uvasorb S5 3V (SIGMA) Exemple 12 a) - Etude de la photoprotection assurée aux solutions de Kétoprofène par un agent protecteur anti UV-B. Distilled water q.s. 100 g * Eusolex 2292 Merck AG Example 11 Diclofenac gel Composition for 100g Diclofenac 2.5 g Carbomer 940 1.8 g Ethanol 96 40 ml Essential oil of lavender 0.1 g Butylhydroxyanisole 0.05 g Sulisobenzone * 4 g Triethanolamine q . s. to pH6 Distilled water q.s. 100 g * UVINUL MS40 (BASF AG) or Uvasorb S5 3V (SIGMA) Example 12 a) - Study of the photoprotection provided to the solutions of ketoprofen by an anti-UV-B protective agent.
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La solution de principe actif sans carbomère mais contenant un agent photoprotecteur ou sans agent photoprotecteur (solution témoin) a été soumise à une irradiation par une lampe émettrice de rayons UV-B à 312 nm. The active ingredient solution without carbomer but containing a photoprotective agent or without photoprotective agent (reference solution) was subjected to irradiation with a UV-B emitting lamp at 312 nm.
Deux agents photoprotecteurs ont été testés : => UVINUL P25 - ester polyethoxyéthylique de l'acide 4-bis (polyethoxy) aminobenzoïque => EUSOLEX 232 - acide 2-phénylbenzimidazole 5-sulfonique. Two photoprotective agents were tested: => UVINUL P25 - polyethoxyethyl ester of 4-bis (polyethoxy) aminobenzoic acid => EUSOLEX 232 - 2-phenylbenzimidazole 5-sulfonic acid.
On procède ensuite à une chromatographie en couche mince pour détecter la présence de produits de dégradation en fonction du temps et en fonction de la qualité. Thin layer chromatography is then carried out to detect the presence of degradation products as a function of time and as a function of quality.
On a procédé ensuite à un essai sur un gel contenant du Kétoprofène, et ayant la même couleur et la même viscosité qu'un produit du commerce. A ketoprofen-gel-based gel was then run with the same color and viscosity as a commercial product.
Les résultats obtenus ont été les suivants :
Solution de Solution + UVINUL Solution + UVINUL Solution + référence P25 5 % P25 10 % EUSOLEX 232
Qualité après 15 Trouble Limpide minutes d'irradiation
Réduction de la 0 ++ +++ + dégradation b - Etude de la stabilité des gels contenant de l'UVINUL P25 Six formulations de gel ont été préparées, 3 gels contiennent un agent photoprotecteur, et trois contiennent un agent photoprotecteur associé à un agent antioxydant (BHA). The results obtained were as follows:
Solution Solution + UVINUL Solution + UVINUL Solution + Reference P25 5% P25 10% EUSOLEX 232
Quality after 15 minutes Limpide minutes of irradiation
Reduction of 0 ++ +++ + degradation b - Study of the stability of gels containing UVINUL P25 Six gel formulations were prepared, 3 gels contain a photoprotective agent, and three contain a photoprotective agent associated with an agent antioxidant (BHA).
Les gels sont conservés à 30 C à 60 % d'humidité relative ou à 40 C à 75 % d'humidité relative. The gels are stored at 30 ° C. at 60% relative humidity or at 40 ° C. at 75% relative humidity.
On teste la couleur du gel avant et après conservation. On détermine la pureté du Kétoprofène après conservation compte tenu des valeurs initiales. The color of the gel is tested before and after storage. The purity of Ketoprofen is determined after conservation taking into account the initial values.
Les résultats suivants ont été obtenus : Etude de la stabilité à court terme du gel au Kétoprofène + UVINUL P Test pour 6 formulations (3 lots avec un agent anti-UV avec ou sans BHA) The following results were obtained: Study of the short-term stability of the ketoprofen gel + UVINUL P Test for 6 formulations (3 batches with an anti-UV agent with or without BHA)
<Desc/Clms Page number 11><Desc / Clms Page number 11>
CONDITIONS : 30 C 60 % R.H. - 40 75 % R.H.
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
TEST <SEP> Initial <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> 2 <SEP> mois <SEP> 3 <SEP> mois <SEP>
<tb> Couleur <SEP> du <SEP> gel <SEP> J <SEP> 6 <SEP> J <SEP> 4 <SEP> J <SEP> 3 <SEP> J <SEP> 3 <SEP>
<tb> Tous <SEP> les <SEP> lots/Condition
<tb> Essai <SEP> Environ <SEP> 2,5 <SEP> g <SEP> Environ <SEP> 2,5 <SEP> 9/100 <SEP> g <SEP> Environ <SEP> 2,5 <SEP> g/100 <SEP> 9 <SEP> Environ <SEP> 2,5 <SEP> 9/100 <SEP>
<tb> Tous <SEP> les <SEP> lots/Condition <SEP> /100 <SEP> g
<tb> Pureté <SEP> Environ <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Environ <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Environ <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Environ <SEP> 100 <SEP> %
<tb> Tous <SEP> les <SEP> lots/Condition
<tb> Photo <SEP> Efficacité <SEP> Inefficace <SEP> Comme <SEP> Comme <SEP> Comme
<tb> Tous <SEP> les <SEP> lots/Condition <SEP> initialement <SEP> initialement <SEP> initialement
<tb>
J = mesure selon Eur. Ph. III (1997) NOTE - La couleur du gel devient foncée d'une manière homogène sur tous les lots (négatifs), - L'essai et la pureté du gel de Kétoprofène sont stables (positifs) c - Etude de laphotolyse du Kétoprofène en l'absence ou en présence d'agent filtrant pour les UV. TEST <SEP> Initial <SEP> 1 <SEP> months <SEP> 2 <SEP> months <SEP> 3 <SEP> months <SEP>
<tb> Color <SEP> of <SEP> freeze <SEP> J <SEP> 6 <SEP> J <SEP> 4 <SEP> J <SEP> 3 <SEP> J <SEP> 3 <SEP>
<tb> All <SEP><SEP> lots / Condition
<tb> Assay <SEP> Environ <SEP> 2.5 <SEP> g <SEP> Environ <SEP> 2.5 <SEP> 9/100 <SEP> g <SEP> About <SEP> 2.5 <SEP > g / 100 <SEP> 9 <SEP> About <SEP> 2.5 <SEP> 9/100 <SEP>
<tb> All <SEP><SEP> batches / Condition <SEP> / 100 <SEP> g
<tb> Purity <SEP> Environ <SEP> 100 <SEP>% <SEP> About <SEP> 100 <SEP>% <SEP> About <SEP> 100 <SEP>% <SEP> About <SEP> 100 <SEP >%
<tb> All <SEP><SEP> lots / Condition
<tb> Photo <SEP> Effectiveness <SEP> Ineffective <SEP> As <SEP> As <SEP> As
<tb> All <SEP><SEP> batches / Condition <SEP> initially <SEP> initially <SEP> initially
<Tb>
J = measure according to Eur. Ph. III (1997) NOTE - The color of the gel becomes homogeneously dark on all lots (negative), - The test and the purity of the ketoprofen gel are stable (positive) c - Study of the photolysis of Ketoprofen in the absence or in the presence of filtering agent for UV.
Un test d'irradiation a été effectué avec un gel de Kétoprofène soumis à une irradiation lumineuse de 175 KLux/h et de 75 W/h/M2 (lampe au Xenon décrite dans les lignes de conduite (guidelines) de ICH comme susceptible de simuler la lumière du jour) qui représente une dose apte à simuler une exposition moyenne d'une journée en Europe. An irradiation test was carried out with a Ketoprofen gel subjected to a light irradiation of 175 KLux / h and 75 W / h / M2 (Xenon lamp described in the guidelines of ICH as likely to simulate daylight) which represents a dose able to simulate an average exposure of one day in Europe.
On détermine l'évolution de la formation de produits de photolyse en fonction du temps. The evolution of the formation of photolysis products as a function of time is determined.
On a détecté l'apparition de quatre produits résultant de la photolyse. The appearance of four products resulting from photolysis was detected.
L'addition de différents agents protecteurs permet de déterminer l'augmentation de la concentration de produits de photolyse en fonction de la concentration en agent photoprotecteur. Il apparaît clairement que par rapport aux gels témoin à base de Kétoprofène on peut supprimer dans une large proportion l'apparition de produits de photolyse qui sont irritants ou allergisants. The addition of different protective agents makes it possible to determine the increase in the concentration of photolysis products as a function of the concentration of photoprotective agent. It is clear that in comparison with the ketoprofen control gels, the appearance of photolysis products which are irritating or allergenic can be largely suppressed.
Les planches 1 à 5 mettent en évidence l'influence de l'agent photoprotecteur sur la dégradation de l'agent anti-inflammatoire. Plates 1 to 5 demonstrate the influence of the photoprotective agent on the degradation of the anti-inflammatory agent.
Les compositions selon l'invention trouvent un emploi thérapeutique dans le traitement local des inflammations et/ou des douleurs articulaires.The compositions according to the invention find a therapeutic use in the local treatment of inflammation and / or joint pain.
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