FR2797871A1 - USEFUL METHOD FOR MONOHALOGENING AMINOAROMATIC DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet un procédé utile pour monohalogéner des dérivés aminoaromatiques et plus particulièrement utile pour préparer le 2- bromo-4,6-difluoroaniline et ses analogues. The present invention relates to a process useful for monohalogenating aminoaromatic derivatives and more particularly useful for preparing 2-bromo-4,6-difluoroaniline and its analogues.
Le 2-bromo-4,6-difluoroaniline est classiquement préparé par bromation du dérivé difluoroaniline correspondant. On effectue généralement cette halogénation dans un milieu organique, de préférence le dichlorométhane. En fait, ce mode de préparation n'est pas totalement satisfaisant. 2-Bromo-4,6-difluoroaniline is conventionally prepared by bromination of the corresponding difluoroaniline derivative. This halogenation is generally carried out in an organic medium, preferably dichloromethane. In fact, this method of preparation is not completely satisfactory.
D'une part, le produit attendu est très souvent contaminé par des traces de produits secondaires, dont ceux dits lourds. Ces produits résultent notamment du couplage d'au moins deux molécules de substrat avant ou après transformation. De plus, lorsqu'il n'y a pas d'hydrogène fixé au niveau de l'atome d'azote de la fonction aniline, l'halogénation peut intervenir sur les substituants aliphatiques de cet atome d'azote. On the one hand, the expected product is very often contaminated by traces of secondary products, including so-called heavy ones. These products result in particular from the coupling of at least two molecules of substrate before or after transformation. In addition, when there is no hydrogen attached to the nitrogen atom of the aniline function, halogenation can take place on the aliphatic substituents of this nitrogen atom.
D'autre part, l'utilisation de dichlorométhane à titre de solvant pose un problème dans la mesure où il est nécessaire de procéder à la fin de la synthèse à son élimination généralement par une opération de distillation. Cette distillation est bien entendu indésirable en terme de productivité industrielle. Qui plus est, l'utilisation d'un solvant chloré comme le dichlorométhane est indésirable sur le plan écologique et en terme de santé publique. On the other hand, the use of dichloromethane as solvent poses a problem insofar as it is necessary to proceed at the end of the synthesis to its elimination, generally by a distillation operation. This distillation is of course undesirable in terms of industrial productivity. What is more, the use of a chlorinated solvent such as dichloromethane is undesirable from an ecological point of view and in terms of public health.
Enfin, l'emploi d'halogène moléculaire comme C12 ou Br2 présente l'inconvénient d'engendrer des halogénures et donc de nécessiter leur recyclage ou traitement pour éviter leur rejet dans l'environnement. Finally, the use of molecular halogen such as C12 or Br2 has the drawback of generating halides and therefore of requiring their recycling or treatment to avoid their release into the environment.
La présente invention a précisément pour objet de proposer une nouvelle voie de synthèse du 2-bromo-4,6-difluoroaniline et de composés analogues permettant de s'affranchir des inconvénients évoqués ci-dessus. The object of the present invention is precisely to propose a new route for the synthesis of 2-bromo-4,6-difluoroaniline and of analogous compounds which makes it possible to overcome the drawbacks mentioned above.
Plus précisément, la présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un composé de formule générale 1
dans laquelle - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique, de préférence en C5 à C,2, ledit reste cyclique pouvant porter un ou plusieurs substituants et comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène, - Y représente un atome d'halogène d'une masse moléculaire au moins égale à celle du chlore, présent sur un carbone situé en para ou en ortho de la fonction amine, - X représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi # un atome d'halogène, # un radical de formule Z(R3) avec Z représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R3 figurant a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, c) un radical cycloalkyle en C3 à Ca tel que le cyclohexyle, d) un radical aryle en C5 à C,2, condensé ou non tel que le phényle, ou e) un radical arylalkyle en C6 à C,2 comme le benzyle, avec les substituants b), c), d) et e) pouvant être également substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupement R3 tels que définis ci- dessus, et # un radical O-S02(R3), avec R3 tel que défini ci-dessus, - n représente un nombre entier susceptible de varier en fonction de la taille du cycle aromatique figuré par A, et de préférence compris entre 1 et 5, - R, et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre # un atome d'hydrogène, # un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C, à C6 et de préférence en C, à C4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, # un radical cycloalkyle en C3<B>à C,</B> tel que le cyclohexyle, # un radical aryle en C5 à C,2, condensé ou non tel que le phényle, et # un radical arylalkyle en C6 à C,2 comme le benzyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II
dans laquelle R,, R2, A, X et n sont tels que définis en formule générale I et au moins l'une des positions situées en para ou en ortho de la fonction amine est libre, avec une quantité suffisante d'au moins un acide halohydrique HY avec Y tel que défini en formule générale 1 et en présence d'un oxydant capable de consommer des protons H , ladite réaction étant conduite dans des conditions d'acidité telles qu'au moins une partie du composé de formule générale II est présent sous une forme protonée lors de sa mise en présence avec ledit oxydant et en ce que l'on récupère ledit composé de formule générale I. More specifically, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of general formula 1
in which - A symbolizes the remainder of a ring forming all or part of an aromatic, monocyclic or polycyclic, preferably C5 to C, 2 carbocyclic system, said cyclic residue possibly carrying one or more substituents and comprising one or more heteroatoms chosen from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, - Y represents a halogen atom with a molecular mass at least equal to that of chlorine, present on a carbon located in para or ortho to the amine function , - X represents one or more substituents, identical or different, chosen from # a halogen atom, # a radical of formula Z (R3) with Z representing an oxygen or sulfur atom and R3 being a) an atom d 'hydrogen, b) an alkyl radical, linear or branched from C, to C6 and preferably from C, to C4 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, c) a C3 to Ca cycloalkyl radical such as cyclohexyl, d) a C5 to C, 2 aryl radical, condensed or not such as phenyl, or e) a C6 to C, 2 arylalkyl radical such as benzyl, with the substituents b), c), d) and e) possibly also being substituted by one or more halogen atoms and / or R3 group as defined above, and # an O-S02 radical (R3), with R3 as defined above, - n represents an integer capable of varying depending on the size of the aromatic ring represented by A, and preferably between 1 and 5, - R, and R2 represent independently of one another # a hydrogen atom, # an alkyl radical, linear or branched in C, to C6 and preferably of C , to C4 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, # a cycloalkyl radical in C3 <B> to C, </B> such as cyclohexyl, # an aryl radical C5 to C, 2, condensed or not such as phenyl, and # a C6 to C, 2 arylalkyl radical such as benzyl, characterized in that a compound of general formula II is reacted
in which R ,, R2, A, X and n are as defined in general formula I and at least one of the positions situated in para or ortho of the amine function is free, with a sufficient quantity of at least one hydrohalic acid HY with Y as defined in general formula 1 and in the presence of an oxidant capable of consuming protons H, said reaction being carried out under acidic conditions such that at least part of the compound of general formula II is present in protonated form when it is brought into contact with said oxidant and in that said compound of general formula I.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été noté que la présence de protons au sein du milieu réactionnel était extrêmement bénéfique en terme de rendement et de sélectivité pour la formation de composés de formule générale I. During the study which led to the present invention, it was noted that the presence of protons within the reaction medium was extremely beneficial in terms of yield and selectivity for the formation of compounds of general formula I.
Ainsi l'on s'aperçoit, par exemple, que l'efficacité de la réaction d'halogénation, de préférence de bromation, est accrue si l'on assure tout au long de la réaction de monohalogénation, une présence en composés de formule générale II sous une forme protonée dans un rapport forme protonée / forme non protonée au moins égal à 10. Thus we see, for example, that the efficiency of the halogenation reaction, preferably bromination, is increased if one ensures throughout the monohalogenation reaction, a presence of compounds of general formula II in a protonated form in a protonated form / non-protonated form ratio at least equal to 10.
En particulier, lorsque la totalité de l'acide est ajoutée, il est avantageux de s'arranger pour que la forme protonée en composés de formule II soit assurée dans un rapport au moins égal à 10, avantageusement à 50, de préférence supérieur à 100 par rapport à la forme non protonée. In particular, when all of the acid is added, it is advantageous to arrange for the protonated form of compounds of formula II to be provided in a ratio at least equal to 10, advantageously to 50, preferably greater than 100 compared to the non-protonated form.
Dans ce contexte, il est avantageux d'utiliser une quantité en acide halohydrique telle que la quantité en Y@ soit au moins égale en stoechiométrie à celle du substrat de formule II avec lorsque Y- + H+ étant présents en excès, la somme des excès respectifs en Y- et en H+ étant au moins égale à 0,2 de préférence 0,3 par rapport au substrat de formule II. In this context, it is advantageous to use an amount of hydrohalic acid such that the amount in Y @ is at least equal in stoichiometry to that of the substrate of formula II with, when Y- + H + being present in excess, the sum of the excesses respective Y- and H + being at least equal to 0.2, preferably 0.3 relative to the substrate of formula II.
D'une manière générale, cet acide halohydrique est utilisé à raison d'au moins un équivalent par rapport au composé de formule générale II. In general, this hydrohalic acid is used in an amount of at least one equivalent relative to the compound of general formula II.
II a ainsi été montré que la présence de cet acide halohydrique en léger excès était avantageuse en terme de rendement de réaction. A cet effet, il est avantageux de mettre en oeuvre l'acide halohydrique à raison d'au moins 1,05 équivalent par rapport au dérivé à halogéner avantageusement à 1,15 et de préférence en quantité inférieure ou égale à 1,6. En fait, l'augmentation de la quantité en acide halohydrique au-delà de cette valeur ne semble pas apporter d'amélioration significative en terme de rendement, comme il ressort des exemples figurant ci-après. De plus, il faut alors ajuster cette quantité de manière à prévenir les réactions de dihalogénation. It has thus been shown that the presence of this hydrohalic acid in slight excess was advantageous in terms of reaction yield. For this purpose, it is advantageous to use hydrohalic acid in an amount of at least 1.05 equivalent relative to the derivative to be halogenated, advantageously at 1.15 and preferably in an amount less than or equal to 1.6. In fact, increasing the amount of hydrohalic acid beyond this value does not seem to bring about a significant improvement in terms of yield, as can be seen from the examples appearing below. In addition, this amount must then be adjusted so as to prevent dihalogenation reactions.
L'acide halohydrique généralement mis en oeuvre est l'acide chlorhydrique ou de préférence l'acide bromhydrique. Cet acide halohydrique peut être mis en oeuvre en tant que tel dans le milieu réactionnel ou encore être généré in situ. II est entendu que la génération in situ de cet acide halohydrique relève des compétences de l'homme de l'art. The hydrohalic acid generally used is hydrochloric acid or preferably hydrobromic acid. This hydrohalic acid can be used as such in the reaction medium or else be generated in situ. It is understood that the in situ generation of this hydrohalic acid falls within the competence of those skilled in the art.
Selon une variante préférée de l'invention, il est associé à l'acide halohydrique un acide annexe. Ce mode de réalisation particulier permet ainsi de diminuer la quantité en acide halohydrique HY tout en conservant celle-ci bien entendu à une valeur suffisante pour permettre la réalisation de la monohalogénation du dérivé de formule II et de compenser l'augmentation du pH inhérente à cette diminution en acide halohydrique, par l'ajout de cet acide annexe. According to a preferred variant of the invention, an additional acid is combined with hydrohalic acid. This particular embodiment thus makes it possible to reduce the quantity of hydrohalic acid HY while keeping it of course at a sufficient value to allow the achievement of the monohalogenation of the derivative of formula II and to compensate for the increase in pH inherent in this. reduction in hydrohalic acid, by the addition of this annex acid.
Selon un mode préféré de l'invention, la concentration totale en acide, c'est-à-dire l'acide halohydrique seul ou en mélange avec l'acide annexe, est ajustée de manière à être en excès par rapport au substrat de formule II. Pour des raisons de rentabilité en terme de coût, c'est généralement l'acide annexe qui est utilisé en excès car il peut s'agir d'un acide peu coûteux. According to a preferred embodiment of the invention, the total concentration of acid, that is to say the hydrohalic acid alone or as a mixture with the additional acid, is adjusted so as to be in excess with respect to the substrate of formula II. For reasons of profitability in terms of cost, it is generally the annex acid which is used in excess because it may be an inexpensive acid.
En ce qui concerne l'acide annexe, il s'agit d'un acide fort dont le pKa est inférieur ou égal à 2. Préférentiellement, il s'agit d'un acide minéral comme par exemple les acides sulfonique, sulfurique, perfluorosulfonique et avantageusement de l'acide sulfurique. As regards the annex acid, it is a strong acid whose pKa is less than or equal to 2. Preferably, it is a mineral acid such as, for example, sulfonic, sulfuric, perfluorosulfonic and acidic acids. advantageously sulfuric acid.
Avantageusement, la réaction d'halogénation selon l'invention est conduite dans un solvant non organique et est réalisée dans un solvant hydroxylé et plus préférentiellement en milieu aqueux. Advantageously, the halogenation reaction according to the invention is carried out in an inorganic solvent and is carried out in a hydroxylated solvent and more preferably in an aqueous medium.
En fait, le milieu réactionnel est généralement constitué par les réactifs en tant que tels qui sont, généralement, mis en ceuvre sous une forme plus ou moins diluée. In fact, the reaction medium generally consists of the reagents as such which are generally used in a more or less diluted form.
II apparaît que le pourcentage de dilution de ces acides respectifs, à savoir l'acide HY, de préférence représenté par l'acide bromhydrique, et l'acide annexe, de préférence représenté par l'acide sulfurique, constitue également un paramètre susceptible d'affecter le déroulement de la réaction. C'est ainsi que l'on note qu'il est avantageux de réaliser la réaction avec un rapport molaire H20/substrat de formule Il, inférieur à 50, de préférence à 30 et avantageusement à 20. It appears that the percentage of dilution of these respective acids, namely the HY acid, preferably represented by hydrobromic acid, and the annexed acid, preferably represented by sulfuric acid, also constitutes a parameter capable of affect the course of the reaction. It is thus noted that it is advantageous to carry out the reaction with an H 2 O / substrate of formula II molar ratio of less than 50, preferably than 30 and advantageously at 20.
A titre indicatif, dans le cas particulier de l'acide bromhydrique, il s'avère que des solutions de concentration comprise entre 40 et 60 %, et de préférence de l'ordre de 45 à 50 %, sont avantageuses. De même, en ce qui concerne l'acide sulfurique, on privilégiera de préférence au niveau industriel des solutions de l'ordre de 70 à 98 % en poids. As an indication, in the particular case of hydrobromic acid, it turns out that solutions with a concentration of between 40 and 60%, and preferably of the order of 45 to 50%, are advantageous. Likewise, with regard to sulfuric acid, solutions of the order of 70 to 98% by weight will preferably be favored at the industrial level.
II est clair qu'un autre paramètre susceptible d'affecter la réactivité du composé de formule II vis-à-vis de sa protonation est la nature des substituants figurant sur la molécule de ce composé. De préférence, le composé de formule II présente un sigma p global au moins supérieur à 1. Ce sigma p correspond en fait à la somme des sigma p respectifs des substituants portés par la molécule de formule II et prend également en compte le caractère électroattracteur du cycle en tant que tel. It is clear that another parameter capable of affecting the reactivity of the compound of formula II with respect to its protonation is the nature of the substituents appearing on the molecule of this compound. Preferably, the compound of formula II has an overall sigma p at least greater than 1. This sigma p in fact corresponds to the sum of the respective sigma p of the substituents carried by the molecule of formula II and also takes into account the electron-withdrawing character of the cycle as such.
Le dérivé arylique de formule II est de préférence appauvri en électrons et a une densité électronique au plus égale à celle du benzène, de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène. The aryl derivative of formula II is preferably depleted in electrons and has an electron density at most equal to that of benzene, preferably at most close to that of a halobenzene.
Cet appauvrissement peut être dû notamment à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la quinoléïne. Bien évidemment, l'appauvrissement électronique peut être également provoqué par des groupes électroattracteurs. L'appauvrissement en électrons peut donc être due à ces deux causes, s'exerçant conjointement ou non. This depletion may be due in particular to the presence in the aromatic ring of a heteroatom such as, for example, in pyridine or quinoline. Obviously, the electronic depletion can also be caused by electron-withdrawing groups. The depletion of electrons can therefore be due to these two causes, acting jointly or not.
Ainsi, ledit aryle porte avantageusement au moins un substituant sur le même noyau que celui portant la fonction amine, ledit substituant étant de préférence choisi parmi les groupes attracteurs par effet inductif ou par effet mésomère tel que défini dans l'ouvrage de référence en chimie organique Advanced organic chemistry par M.J. MARCH, 3"e édition, éditeur 1Nilley, 1985 (cf notamment pages 17 et 238). Thus, said aryl advantageously bears at least one substituent on the same nucleus as that carrying the amine function, said substituent preferably being chosen from groups which attract by inductive effect or by mesomeric effect as defined in the reference book on organic chemistry. Advanced organic chemistry by MJ MARCH, 3rd edition, publisher 1Nilley, 1985 (see in particular pages 17 and 238).
Bien entendu, les substituants présents sur le dérivé arylique de formule II doivent demeurer inertes lors de la réaction mono-halogénation conduisant au composé de formule générale I attendu. Of course, the substituents present on the aryl derivative of formula II must remain inert during the mono-halogenation reaction leading to the expected compound of general formula I.
En ce qui concerne l'oxydant, conviennent plus particulièrement à la présente invention les oxydants capables de consommer des protons. Cette consommation de protons peut notamment intervenir lors de la génération de l'ion halohydrique destiné à réagir avec le substrat de formule<B>Il</B> devant être monohalogéné. As regards the oxidant, the oxidants capable of consuming protons are more particularly suitable for the present invention. This consumption of protons can in particular take place during the generation of the hydrohalic ion intended to react with the substrate of formula <B> II </B> which must be monohalogenated.
II s'agit plus particulièrement d'un composé possédant une liaison de nature peroxydique. Avantageusement, il s'agit d'un dérivé peroxyde ou dérivé peracide et de préférence de l'eau oxygénée. Conviennent également au procédé revendiqué les oxydants tels N20 et S2 0a2-. Cet oxydant est généralement mis en oeuvre à une quantité en défaut par rapport à l'acide halogéné HY. Avantageusement, il est introduit dans le milieu réactionnel à un rapport équimolaire estimé par rapport au composé de formule générale II. It is more particularly a compound having a bond of peroxidic nature. Advantageously, it is a peroxide derivative or peracid derivative and preferably hydrogen peroxide. Oxidants such as N20 and S2 0a2- are also suitable for the claimed process. This oxidant is generally used in an amount in default with respect to the halogenated acid HY. Advantageously, it is introduced into the reaction medium at an estimated equimolar ratio with respect to the compound of general formula II.
Le composé de formule générale II, il répond plus préférentiellement à la formule générale Ila
Avec R,, R21 X et n tels que définis ci-dessus. The compound of general formula II, it more preferably responds to general formula IIa
With R ,, R21 X and n as defined above.
En ce qui concerne les substituants X, ils représentent de préférence au moins un atome de fluor avec n au moins égal à 2 et avantageusement deux atomes de fluor. As regards the substituents X, they preferably represent at least one fluorine atom with n at least equal to 2 and advantageously two fluorine atoms.
L'halogénation est généralement conduite en chargeant au préalable l'acide halohydrique, en mélange le cas échéant avec un acide annexe et en ajoutant consécutivement le composé de formule II ou Ila. The halogenation is generally carried out by charging the hydrohalic acid beforehand, mixing it with an additional acid, if necessary, and adding consecutively the compound of formula II or IIa.
L'oxydant et de préférence l'eau oxygénée est ensuite ajouté, de préférence de manière progressive, au mélange. The oxidant and preferably hydrogen peroxide is then added, preferably gradually, to the mixture.
Le cas échéant, il est possible de suivre l'évolution de la réaction en dosant l'excès en halogénure généré. If necessary, it is possible to follow the progress of the reaction by measuring the excess halide generated.
Lorsque la réaction est achevée, on procède généralement à une neutralisation du milieu à l'aide d'une solution alcaline, puis le composé attendu est récupéré de manière conventionnelle, généralement par extraction. When the reaction is complete, the medium is generally neutralized using an alkaline solution, then the expected compound is recovered in a conventional manner, generally by extraction.
Avantageusement, le procédé revendiqué permet d'obtenir le dérivé monohalogéné de formule I attendu avec un rendement de l'ordre de 100 %. Advantageously, the claimed process makes it possible to obtain the expected monohalogenated derivative of formula I with a yield of the order of 100%.
La réaction est généralement conduite à pression atmosphérique. The reaction is generally carried out at atmospheric pressure.
La réaction est généralement conduite à température ambiante mais peut être également réalisée à température plus élevée dans la mesure où celle-ci n'affecte pas le rendement en produit final. C'est ainsi qu'on réalise de préférence la réaction entre une température comprise entre 30 C et 70 C, et avantageusement à environ 50 C. The reaction is generally carried out at room temperature but can also be carried out at a higher temperature insofar as this does not affect the yield of the final product. Thus, the reaction is preferably carried out between a temperature of between 30 C and 70 C, and advantageously at about 50 C.
Le procédé revendiqué est particulièrement avantageux pour préparer les dérivés halogénés du 4,6-difluoroaniline et en particulier le 2-bromo-4,6- difluoroaniline. The claimed process is particularly advantageous for preparing the halogenated derivatives of 4,6-difluoroaniline and in particular 2-bromo-4,6-difluoroaniline.
Le procédé revendiqué est particulièrement avantageux au regard de la méthode conventionnelle mettant en oeuvre le brome par exemple. The claimed process is particularly advantageous with regard to the conventional method using bromine for example.
II permet de s'affranchir de l'utilisation du brome qui est un réactif indésirable au niveau industriel. En outre, l'utilisation de l'acide bromhydrique est avantageuse en terme de rendement comparativement à celle du brome qui implique la perte d'une mole de HBr par mode de produit. Dans le cas de la présente invention, le procédé s'avère beaucoup plus propre et donc plus rentable en terme de coût. Enfin, il ne nécessite pas la mise en oeuvre de dichlorométhane à l'image du procédé conventionnel ou de tout autre co-solvant. It makes it possible to dispense with the use of bromine, which is an undesirable reagent at the industrial level. In addition, the use of hydrobromic acid is advantageous in terms of yield compared to that of bromine, which involves the loss of one mole of HBr per mode of product. In the case of the present invention, the process proves to be much cleaner and therefore more profitable in terms of cost. Finally, it does not require the use of dichloromethane like the conventional process or any other co-solvent.
Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. The examples appearing below are presented by way of illustration and without limitation of the present invention.
<U>EXEMPLE 1</U> <U>Mode opératoire</U> -général <U>pour préparer le 2</U> bromo-4 6-difluoroaniline <U>selon le procédé revendiqué</U>. <U> EXAMPLE 1 </U> <U> Procedure </U> -general <U> for preparing 2 </U> bromo-4 6-difluoroaniline <U> according to the claimed process </U>.
Les essais décrits dans les exemples figurant ci-après sont réalisés sans instructions contraires, selon le protocole suivant. The tests described in the examples appearing below are carried out without contrary instructions, according to the following protocol.
Les réactions sont mises en oeuvre dans un réacteur adapté d'un agitateur, d'un thermocouple, d'une sonde à pH, d'un réfrigérant et sous atmosphère inerte. Les alimentations en réactif sont réalisées via un entonnoir d'addition. L'alimentation de l'agent d'oxydation H202 est effectuée au niveau du réacteur lentement en utilisant une pompe péristaltique. The reactions are carried out in a reactor suitable for a stirrer, a thermocouple, a pH probe, a condenser and under an inert atmosphere. Reagent supplies are made via an addition funnel. The feed of the oxidizing agent H 2 O 2 is carried out at the level of the reactor slowly using a peristaltic pump.
On charge tout d'abord dans le réacteur l'acide bromique et le cas échéant l'acide sulfurique. Bromic acid and optionally sulfuric acid are first charged to the reactor.
La 2,4 difluoroaniline est ensuite ajoutée. Le mélange est porté à la température retenue et l'on procède à l'addition lente et en continu de l'eau oxygénée à cette température. A la fin de l'alimentation en eau oxygénée, la phase aqueuse est testée pour estimer l'excès en bromure. Lorsque le test est négatif, l'agitation est maintenue 10 mn. Eventuellement, il est ajouté du sulfite de sodium au milieu réactionnel afin de décolorer la phase aqueuse par destruction de l'excès de bromure. Cette destruction de l'excès de bromure peut être également contrôlée à l'aide d'un test d'iodure. The 2,4 difluoroaniline is then added. The mixture is brought to the temperature selected and the slow and continuous addition of hydrogen peroxide at this temperature is carried out. At the end of the supply of hydrogen peroxide, the aqueous phase is tested to estimate the excess bromide. When the test is negative, stirring is maintained for 10 minutes. Optionally, sodium sulphite is added to the reaction medium in order to decolorize the aqueous phase by destroying the excess bromide. This destruction of excess bromide can also be checked using an iodide test.
On ajoute ensuite une solution de soude au milieu réactionnel sous agitation, de manière à obtenir un pH de l'ordre de 5. Le milieu réactionnel ainsi neutralisé est ensuite traité par extraction de manière à récupérer la phase organique. Le cas échéant, il est possible d'extraire la phase aqueuse avec du toluène. A sodium hydroxide solution is then added to the reaction medium with stirring, so as to obtain a pH of the order of 5. The reaction medium thus neutralized is then treated by extraction so as to recover the organic phase. If necessary, it is possible to extract the aqueous phase with toluene.
La phase organique ainsi récupérée est traitée et le 2 bromo-4,6- difluoroalinine, dosé et caractérisé. The organic phase thus recovered is treated and the 2-bromo-4,6-difluoroalinine, assayed and characterized.
<U>EXEMPLE 2</U> Bromation <U>du 4.6</U> difluoroaniline Dans cet exemple, on réalise la bromation avec une quantité variable en acide bromhydrique. Le tableau 1 ci-après rend compte des quantités en acides bromhydriques et des résultats obtenus. <U> EXAMPLE 2 </U> Bromination <U> of 4.6 </U> difluoroaniline In this example, the bromination is carried out with a variable amount of hydrobromic acid. Table 1 below gives an account of the amounts of hydrobromic acids and of the results obtained.
On note que le taux de transformation et le rendement total sont très satisfaisants au delà de 1,05 équivalent en HBr (solution à 47 % en poids) et qu'une quantité supérieure en HBr à 1,5 équivalent ne conduit pas à une amélioration significative de ces rendements.
<U>EXEMPLE 3</U> Bromation <U>du 4.6</U> difluoroaniline Dans cet essai, il est étudié l'influence de la température réactionnelle sur la bromation. It is noted that the degree of conversion and the total yield are very satisfactory beyond 1.05 equivalents in HBr (47% solution by weight) and that an amount greater in HBr than 1.5 equivalents does not lead to an improvement. significant of these returns.
<U> EXAMPLE 3 </U> Bromination <U> of 4.6 </U> difluoroaniline In this test, the influence of the reaction temperature on the bromination is studied.
Les essais sont réalisés selon le protocole décrit en exemple 1 et en utilisant 1,5 équivalent d'une solution d'acide bromhydrique à 47 % en poids. The tests are carried out according to the protocol described in Example 1 and using 1.5 equivalents of a solution of hydrobromic acid at 47% by weight.
Le tableau 2 rend compte des résultats obtenus. Table 2 shows the results obtained.
On note qu'une élévation de température à 90 C n'apporte pas d'amélioration significative en terme de rendement. Les résultants sont satisfaisants dès une température de 30 C.
<U>EXEMPLE 4</U> Bromation <U>du</U> 4.6-difluoroaniline Dans cet exemple, le pH du milieu réactionnel est ajusté à l'aide de quantités variables en H2SO4. It is noted that an increase in temperature to 90 ° C. does not bring about a significant improvement in terms of yield. The results are satisfactory from a temperature of 30 C.
<U> EXAMPLE 4 </U> Bromination <U> of </U> 4.6-difluoroaniline In this example, the pH of the reaction medium is adjusted using varying amounts of H2SO4.
Le tableau 3 rend compte des quantités en réactifs introduits en début de réaction. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 4.
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