FR2786102A1 - The use of dehydroepiandrosterone sulfate to increase the number of N-methyl-D-aspartate receptors in the mammalian brain - Google Patents
The use of dehydroepiandrosterone sulfate to increase the number of N-methyl-D-aspartate receptors in the mammalian brain Download PDFInfo
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Abstract
Description
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UTILISATION DU SULFATE DE DEHYDROEPIANDROSTERONE POUR AUGMENTER LE NOMBRE DE RECEPTEURS NMDA CHEZ UN MAMMIFERE
La présente invention a pour objet l'utilisation du sulfate de déhydroépiandrostérone (SDHEA) dans une composition pharmaceutique destinée à augmenter le nombre de récepteurs NMDA (N-Méthyl-D-Aspartate) dans le cerveau d'un mammifère. USE OF DEHYDROEPIANDROSTERONE SULPHATE TO INCREASE THE NUMBER OF NMDA RECEPTORS IN A MAMMAL
The present invention relates to the use of dehydroepiandrosterone sulfate (SDHEA) in a pharmaceutical composition for increasing the number of NMDA (N-methyl-D-Aspartate) receptors in the brain of a mammal.
La déhydroépiandrostérone et son sulfate, le SDHEA sont des hormones stéroïdiennes synthétisées essentiellement dans la corticosurrénale. Cependant, la mise en évidence d' une synthèse de novo dans le cerveau suggère une activité centrale de ces stéroïdes. Dehydroepiandrosterone and its sulfate, SDHEA are steroid hormones synthesized mainly in the adrenal cortex. However, the demonstration of a de novo synthesis in the brain suggests a central activity of these steroids.
En effet, parallèlement à la mise en évidence de cette synthèse de stéroïdes dans le cerveau, il a été montré que certains stéroïdes de la série prégnane ou androstrane étaient capables de moduler le récepteur membranaire GABA-A (acide gamma aminobutyrique) et de posséder, tout comme les autres modulateurs jusqu'alors connus du complexe GABA-A récepteur, un site de fixation sur ce récepteur (Majewska et al. Science (1986) 232, 1004-1007 ; Vincens et al. Eur. J. Pharmacol. (1989) 168, 15-21 ; Sieghart TIPS (1992), 13,446-450). Indeed, in parallel with the demonstration of this synthesis of steroids in the brain, it has been shown that certain steroids of the pregnane or androstrane series were capable of modulating the GABA-A (gamma aminobutyric acid) membrane receptor and possessing as the other previously known modulators of the GABA-A receptor complex, a binding site on this receptor (Majewska et al., Science (1986) 232, 1004-1007, Vincens et al., Eur J. Pharmacol (1989)). 168, 15-21, Sieghart TIPS (1992), 13, 446-450).
Certains de ces stéroïdes ont été caractérisés comme des anogistes du récepteur GABA-A, tels la prégnanolone ou l'alloprégnanolone (Vincens et al. Naumyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1992) 346 :523-526), d'autres comme le sulfate de prégnénolone ou le SDHEA se comportent comme des antagonistes (Majewska et al. Some of these steroids have been characterized as GABA-A receptor anogists, such as pregnanolone or allopregnanolone (Vincens et al., Naumyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1992) 346: 523-526), others such as Pregnenolone sulfate or SDHEA behave as antagonists (Majewska et al.
Neurosci. Lett. (1988) 90,279-284 ; Mienville et al. Brain Res. (1989) 489,190-194 ; Majewska et al. Brain Res. (1990) 526, 143-146) . Neurosci. Lett. (1988) 90, 279-284; Mienville et al. Brain Res. (1989) 489, 1904; Majewska et al. Brain Res. (1990) 526, 143-146).
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Cependant ces deux neurostéroïdes le sulfate de prégnénolone et le SDHEA (Wu et al. Mol. Pharmacol. However, these two neurosteroids are pregnenolone sulfate and SDHEA (Wu et al Mol Pharmacol.
(1991) 40,333-336 ; Park-Chung et al. Mol. Pharmacol. (1991) 40,333-336; Park-Chung et al. Mol. Pharmacol.
(1997) 52,1113-1123 ; Debonnel et al. J. of Endocrinol. (1997) 52, 1113-1123; Debonnel et al. J. of Endocrinol.
(1996) 150, S33-S42) pourraient être des modulateurs du récepteur NMDA, récepteur impliqué dans les facultés d'apprentissage et de mémorisation (Mondadori et al. Exp. (1996) 150, S33-S42) could be modulators of the NMDA receptor, a receptor involved in learning and memorizing faculties (Mondadori et al., Exp.
Brain Res. (1989) 75 : 449-456). Brain Res. (1989) 75: 449-456).
En effet, différentes observations suggèrent que le SDHEA pourrait agir sur la mémoire ainsi que le vieillissement cérébral. Indeed, various observations suggest that SDHEA could act on memory as well as brain aging.
Ainsi, Roberts et al. In Kalimi M and Regelson W (eds) 1990 pl3-42 (Berlin : Walter de Gruyter The Biological Rôle of DHEA ) ont démontré que l'administration du DHEA et du SDHEA par voie orale ou sous-cutanée chez la souris avait pour effet d'augmenter la mémoire à long terme et de diminuer l'amnésie. Thus, Roberts et al. In Kalimi M and Regelson W (eds) 1990 pl3-42 (Berlin: Walter de Gruyter The Biological Role of DHEA) demonstrated that the administration of DHEA and SDHEA orally or subcutaneously in mice had the effect of 'increase long-term memory and decrease amnesia.
Cependant, le mécanisme par lequel le SDHEA agit pour améliorer la mémoire demeure inexpliqué. However, the mechanism by which SDHEA acts to improve memory remains unexplained.
De même, le brevet US 5 556 847 au nom de Johnson et al. indique que le SDHEA et le sulfate de prégnénolone ont une action inhibitrice sur les récepteurs GABA-A et qu'ils facilitent l'action des récepteurs NMDA chez la souris. Similarly, US Patent 5,556,847 to Johnson et al. indicates that SDHEA and pregnenolone sulfate have an inhibitory action on GABA-A receptors and that they facilitate the action of NMDA receptors in mice.
Par ailleurs, il existe une diminution physiologique des taux plasmatiques du DHEA et du SDHEA chez l'homme aussi bien que chez la femme au cours de l' âge (Bélanger et al. J. Clin. Endo. Metab. (1994) 79 1086-1090 Lamberts et al. Science (1997) 278,419-423). In addition, there is a physiological decrease in plasma levels of DHEA and SDHEA in both men and women over the years (Bélanger et al., J. Clin Endo Metab (1994) 79 1086). Lamberts et al., Science (1997) 278, 419-423).
Les inventeurs ont étudié l'effet du SDHEA sur les récepteurs glutamate, notamment les récepteurs NMDA, chez le rat mâle adulte, et ont constaté de façon surprenante et inattendue une augmentation du nombre de ces The inventors have studied the effect of SDHEA on the glutamate receptors, particularly the NMDA receptors, in adult male rats, and have surprisingly and unexpectedly observed an increase in the number of these
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récepteurs dans différentes régions du cerveau lors d'un traitement de plusieurs jours par le SDHEA. receptors in different regions of the brain during a treatment of several days by SDHEA.
Or, au cours du vieillissement cérébral, une diminution du nombre des récepteurs NMDA a été observée aussi bien chez le rat (Tamaru et al. Brain Res. (1991) 542,83-90) que chez la souris (Cohen et al. Brain Res. However, during cerebral aging, a decrease in the number of NMDA receptors has been observed both in rats (Tamaru et al., Brain Res. (1991) 542, 83-90) and in mice (Cohen et al. Res.
(1992) 584,174-180), et également chez le sujet agé et dans les cerveaux de certains patients atteints par la maladie d'Alzheimer (Ulas et al. Neuroscience (1992) 49, 45-61 ; Greenamyre et al. J. Neurochem. (1987) 48,543- 551 ; Jansen et al. Neuroscience (1990) 39,613-627 ; Mouradian et al. Neurosci. Lett. (1988) 93, 225-230 ; Penney et al. J. Neurol. Neurosurg., and Psychiatry (1990) 53,314-320)
Il y aurait donc un fort intérêt à prévenir cette diminution physiologique des récepteurs NMDA lors du vieillissement cérébral, par l'administration du SDHEA à une population humaine de l'âge de 40 à 60 ans. (1992) 584, 174-180), and also in the elderly and in the brains of some patients with Alzheimer's disease (Ulas et al., Neuroscience (1992) 49, 45-61, Greenamyre et al., J. Neurochem (1987) 48, 543-551, Jansen et al., Neuroscience (1990) 39, 661-627, Mouradian et al Neurosci Lett (1988) 93, 225-230, Penney et al., J. Neurol Neurosurg., And Psychiatry. (1990) 53,314-320)
There is therefore a strong interest in preventing this physiological reduction of NMDA receptors during cerebral aging, by the administration of SDHEA to a human population from the age of 40 to 60 years.
L'invention a donc pour objet l'utilisation du SDHEA pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à augmenter le nombre de récepteurs NMDA d'un mammifère et par là même à prévenir ou compenser la diminution physiologique du nombre desdits récepteurs. The subject of the invention is therefore the use of SDHEA for the manufacture of a pharmaceutical composition intended to increase the number of NMDA receptors in a mammal and thereby to prevent or compensate for the physiological decrease in the number of said receptors.
De préférence, la composition pharmaceutique est destinée au traitement des êtres humains âgés d'environ 40 à 60 ans. Preferably, the pharmaceutical composition is for the treatment of humans aged about 40 to 60 years.
Conformément à l'invention, la composition pharmaceutique est administrée en une dose et pendant une durée suffisantes pour que cette administration entraîne une augmentation efficace du nombre de récepteurs NMDA. In accordance with the invention, the pharmaceutical composition is administered in a dose and for a time sufficient for this administration to result in an effective increase in the number of NMDA receptors.
De façon générale, cette dose est comprise entre 0. 001 et 0. 10 g/kg de poids corporel du patient, de préférence entre 0. 002 et 0. 05 g/kg et plus préférentiellement encore entre 0. 003 et 0. 03 g/kg de poids corporel. In general, this dose is between 0.001 and 0.1 g / kg of body weight of the patient, preferably between 0.002 and 0.05 g / kg and even more preferably between 0.003 and 0.30. g / kg body weight.
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Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique contient entre 2 mg et 5 g de SDHEA, de préférence 20 mg et 2 g et plus préférentiellement encore 50 mg et 1. 5 g. Elle peut se présenter sous forme de comprimés, de pilules, de gélules, de suppositoires, de capsules, d'ampoules.... La forme galénique préférée est la forme comprimés. According to a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition contains between 2 mg and 5 g of SDHEA, preferably 20 mg and 2 g and more preferably still 50 mg and 1.5 g. It may be in the form of tablets, pills, capsules, suppositories, capsules, ampoules .... The preferred dosage form is the tablet form.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non-limitatifs qui suivent. The invention will be better understood with the aid of the following non-limiting examples.
EXEMPLE 1 : MARQUAGE DES RECEPTEURS NMDA PAR LE LIGAND [3H]-MK801
Le marquage des récepteurs NMDA dans le cerveau de rat a été effectué par la technique d'autoradiographie quantitative permettant ainsi de visualiser et de quantifier le nombre de récepteurs dans différentes régions du cerveau. EXAMPLE 1 Marking of NMDA Receptors by Ligand [3H] -MK801
The labeling of NMDA receptors in the rat brain was performed by the quantitative autoradiography technique, allowing the number of receptors in different regions of the brain to be visualized and quantified.
Le ligand radioactif permettant de reconnaître de façon spécifique les sites des récepteurs NMDA est la dizocilpine (MK801), marquée au tritium [3H]-MK801 (Kemp et al. TINS (1987) 294-298)
On a décapité des rats mâles (Wistar) ayant un poids compris entre 200 et 220g. On a rapidement prélevé leurs cerveaux qui ont été mis dans du liquide isopentane à une température de -40 C. Les cerveaux ont été ensuite stockés à -80 C jusqu'à leur utilisation. The radioactive ligand for specifically recognizing NMDA receptor sites is dizocilpin (MK801), tritium labeled [3H] -MK801 (Kemp et al., TINS (1987) 294-298).
Male rats (Wistar) with a weight between 200 and 220 g were decapitated. Their brains, which were put in isopentane liquid at a temperature of -40 ° C., were quickly removed. The brains were then stored at -80 ° C. until they were used.
On a obtenu des coupes de cerveau d'une épaisseur de 20 m à l' aide d'un cryostat de marque Frigocut 2800 commercialisé par la Société Reichert Jung. Brain sections 20 m thick were obtained using a Frigocut 2800 cryostat marketed by Reichert Jung.
On a préincubé les coupes de cerveau dans un tampon Tris-acétate 50mM pH 7. 4 pendant 30 minutes à 4 C. The brain sections were preincubated in 50mM Tris-acetate pH 7.4 buffer for 30 minutes at 4C.
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Ensuite on les a rapidement séchées à température ambiante. Then they were quickly dried at room temperature.
Puis on a incubé les coupes avec le radioligand [3H]-MK801 vendu par la société New England Nuclear (Boston, Massachusetts, USA), ayant une activité spécifique de 24 Ci/mmol, à une concentration de 5 nM dans le tampon précité pendant 4 heures à 4 C. The sections were then incubated with radioligand [3 H] -MK801 sold by New England Nuclear (Boston, Mass., USA), having a specific activity of 24 Ci / mmol, at a concentration of 5 nM in the aforementioned buffer during 4 hours at 4 C.
On a incubé des coupes témoins avec le MK801 non marqué au tritium à 10-5M afin de déterminer la liaison non spécifique. Control sections were incubated with 10-5M tritium-free MK801 to determine nonspecific binding.
On a ensuite rincé toutes les coupes pendant 5 secondes, puis pendant 90 minutes dans le même tampon froid. All sections were then rinsed for 5 seconds and then for 90 minutes in the same cold buffer.
On a séché les coupes à température ambiante et puis on les a éxposées sur des films tritium-hyperfilm (Amersham) dans le noir pendant 4 semaines à 4 C dans des cassettes d'autoradiographie. The sections were dried at room temperature and then plated on tritium-hyperfilm (Amersham) films in the dark for 4 weeks at 4 ° C. in autoradiography cassettes.
On a développé les films pendant 2 minutes dans un révélateur Kodak D19, puis on les a fixés dans le fixateur Kodak Rapid, et enfin on les a rincés pendant une heure à l'eau courante. The films were developed for 2 minutes in Kodak D19 developer, then fixed in the Kodak Rapid fixer, and finally rinsed for one hour under running water.
On a quantifié le marquage autoradiographique par densitométrie en utilisant le logiciel RAG-200 vendu par BIOCOM (Les Ulis, France) et on a mesuré la liaison par la densité optique relative. The autoradiographic labeling by densitometry was quantified using the RAG-200 software sold by BIOCOM (Les Ulis, France) and the binding was measured by the relative optical density.
CARTOGRAPHIE DES RECEPTEURS NMDA MARQUES AU [3H]-MK801 DANS LE CERVEAU DE RAT
En utilisant le protocole d'autoradiographie décrit ci-dessus, on a réalisé une cartographie des récepteurs NMDA marqués au [3H]-MK801 dans le cerveau du rat (voir Figures 1 et 2). CARTOGRAPHY OF [3H] -MK801 NMDA RECEPTORS IN THE RAT BRAIN
Using the autoradiography protocol described above, [3H] -MK801-labeled NMDA receptor mapping was performed in the rat brain (see Figures 1 and 2).
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Ces résultats montrent que quelque soit le niveau étudié, c'est toujours dans l'hippocampe, au niveau de couches CA1 et du gyrus denté que l'on retrouve la densité la plus importante de sites marqués. Ces couches sont particulièrement impliquées dans le fonctionnement de la mémoire (voir Figure 3). These results show that whatever the level studied, it is always in the hippocampus, at the level of CA1 layers and dentate gyrus that we find the highest density of marked sites. These layers are particularly involved in the operation of the memory (see Figure 3).
EXEMPLE 2 : EFFET D'UN TRAITEMENT PAR LE SDHEA SUR LES RECEPTEURS NMDA DANS LE CERVEAU DE RAT
On a administré 30 mg/kg de SDHEA par voie intrapéritonéale, 2 fois par jour, à des rats Wistar mâles non castrés pendant 5 jours. On a tué les rats 30 minutes après la dernière injection de SDHEA, au 5eme jour. EXAMPLE 2 EFFECT OF SDHEA TREATMENT ON NMDA RECEPTORS IN THE RAT BRAIN
30 mg / kg of SDHEA was administered intraperitoneally, twice daily, to non-castrated male Wistar rats for 5 days. The rats were killed 30 minutes after the last SDHEA injection on day 5.
Le Tableau I ci-dessous montre que ce traitement augmente le nombre de sites apparents des récepteurs NMDA marqués au [3H]-MK801, mesurés par densité optique (DO), dans certaines régions du cerveau. Table I below shows that this treatment increases the number of apparent sites of [3 H] -MK801-labeled NMDA receptors, measured by optical density (OD), in certain regions of the brain.
TABLEAU I Effet d'un traitement par le SDHEA sur le nombre de sites [3H]-MK801 dans le cerveau de rat. TABLE I Effect of SDHEA treatment on the number of [3H] -MK801 sites in the rat brain.
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<tb>
<tb> Régions <SEP> rats <SEP> contrôles <SEP> Rats <SEP> traités <SEP> pai
<tb> le <SEP> SDHEA
<tb> DO <SEP> DO
<tb> CA1 <SEP> 44,67+3,63 <SEP> 54,01+4.05*
<tb> CA3 <SEP> 28,843,15 <SEP> 33,374,94*
<tb> DGlb <SEP> 37,453,95 <SEP> 42,15~4,31*
<tb> DGmb <SEP> 36,174,15 <SEP> 43,133,53*
<tb> Cortex <SEP> 21,321,70 <SEP> 24,882,73
<tb>
* < 0, 001
Les sites apparents de liaison du [3H]-MK801 sont mesurés par la densité optique DO pour la liaison totale spécifique du [3H]-MK801 dans le cortex et différentes régions de l'hippocampe : CA1 ;CA3 ; lame latérale du gyrus denté DGlb et la lame médiane du gyrus denté DGmb. <Tb>
<tb> Regions <SEP> rats <SEP> controls <SEP> Rats <SEP> processed <SEP> pai
<tb> the <SEP> SDHEA
<tb> DO <SEP> DO
<tb> CA1 <SEP> 44.67 + 3.63 <SEP> 54.01 + 4.05 *
<tb> CA3 <SEP> 28,843.15 <SEP> 33,374.94 *
<tb> DGlb <SEP> 37,453.95 <SEP> 42,15 ~ 4,31 *
<tb> DGmb <SEP> 36,174,15 <SEP> 43,133,53 *
<tb> Cortex <SEP> 21,321.70 <SEP> 24,882.73
<Tb>
* <0, 001
The apparent binding sites of [3H] -MK801 are measured by the optical density OD for the total specific binding of [3H] -MK801 in the cortex and different regions of the hippocampus: CA1; CA3; Lateral blade of the dentate gyrus DGlb and the median blade of the dentate gyrus DGmb.
Ces résultats montrent qu'un traitement chronique de 5 jours chez le rat mâle augmente le nombre apparent de sites de liaison du [3H]-MK801 dans les différentes régions quantifiées. These results show that a 5-day chronic treatment in the male rat increases the apparent number of [3H] -MK801 binding sites in the different quantized regions.
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| Title |
|---|
| KIMONIDES ET AL: "dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA-sulfate protect hippocampal neurons against excitatory amino acid-induced neurotoxicity", PROC NATL ACAD SCI USA, vol. 95, no. 4, 17 February 1998 (1998-02-17), pages 1852 - 1857, XP002112868 * |
| MAURICE ET AL: "DHEAS attenuates dizocilpine-induced learning impairment in mice via sgma-1-receptors", BEHAV BRAIN RES, vol. 83, no. 1/2, 1997, pages 159 - 164, XP002112869 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2351980A1 (en) | 2000-06-02 |
| WO2000030652A1 (en) | 2000-06-02 |
| AU1277500A (en) | 2000-06-13 |
| FR2786102B1 (en) | 2001-02-16 |
| EP1131074A1 (en) | 2001-09-12 |
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