FR2781671A1

FR2781671A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SEROTONIN RECAPTURE INHIBITOR AND THERAPEUTIC USE THEREOF

Info

Publication number: FR2781671A1
Application number: FR9809603A
Authority: FR
Inventors: Henri Depoortere
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1998-07-28
Filing date: 1998-07-28
Publication date: 2000-02-04
Also published as: WO2000006160A1; AU4916799A

Abstract

The invention concerns pharmaceutical compositions containing a serotonin uptake inhibitor, a 5-HT1A presynaptic antagonist and a 5-HT1A agonist as combination product for simultaneous, separate or prolonged use for treating various forms of depression.

Description

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HTlA, ainsi que leur application en thérapeutique. The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a serotonin reuptake inhibitor, a presynaptic 5-HT antagonist and a 5-HT1A agonist, as well as their therapeutic application.

L'une des techniques actuelles de traitement de la dépression repose sur l'augmentation de la neurotransmission sérotoninergique centrale par le biais d'une augmentation de la concentration de la sérotonine dans la fente synaptique. One of the current techniques of treating depression is based on increasing central serotonergic neurotransmission through an increase in serotonin concentration in the synaptic cleft.

Cette augmentation de la concentration en sérotonine peut être obtenue, notamment, par les inhibiteurs de la monoamine oxydase et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) . This increase in serotonin concentration can be achieved, in particular, by monoamine oxidase inhibitors and serotonin reuptake inhibitors (SRI).

Plus spécifiquement, l'inhibiteur de la recapture de la sérotonine entraine l'accumulation de la sérotonine dans la fente synaptique, mais aussi dans la région des corps cellulaires, où sont localisés les autorécepteurs somatodendritiques du type 5-HT, qui contrôlent l'activité neuronale des cellules sérotoninergiques et en grande partie la libération de sérotonine. Les autorécepteurs somatodendritiques, lorsqu'ils sont activés par une concentration élevée de sérotonine, diminuent la fréquence de décharge en sérotonine des neurones sérotoninergiques du raphé dorsal. Puis, cet effet de diminution de fréquence de décharge s'estompe car les autorécepteurs somatodendritiques du type 5-HT1A se désensibilisent, permettant ainsi un rétablissement de la libération de sérotonine dans les régions postsynaptiques. La restauration des décharges des cellules sérotoninergiques apparaît après quelques semaines de traitement, coïncidant avec l'apparition des effets cliniques (Blier P. et al., J. Clin. Psychiatry, 51,14-20, 1990) . More specifically, the serotonin reuptake inhibitor induces the accumulation of serotonin in the synaptic cleft, but also in the cell body region, where 5-HT somatodendritic autoreceptors are located, which control the activity of the serotonin reuptake inhibitor. neuronal serotoninergic cells and largely the release of serotonin. Somatodendritic autoreceptors, when activated by a high concentration of serotonin, decrease the serotonin discharge rate of serotonin neurons in the dorsal raphe. Then, this effect of decreasing the discharge frequency fades as somatodendritic autoreceptors of the 5-HT1A type desensitize, thus allowing recovery of serotonin release in the postsynaptic regions. The restoration of serotoninergic cell discharges occurs after a few weeks of treatment, coinciding with the appearance of clinical effects (Blier P. et al., J. Clin Psychiatry, 51, 14-20, 1990).

Un désavantage du traitement par les antidépresseurs en général (par exemple : les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline, de la sérotonine, et de la dopamine ; les inhibiteurs de la monoamine oxydase), réside dans l'apparition tardive de l'effet thérapeutique (délai moyen de 3 semaines). En outre, les doses d'inhibiteur de la recapture de la sérotonine nécessaires pour observer un effet A disadvantage of antidepressant therapy in general (eg, norepinephrine, serotonin, and dopamine reuptake inhibitors, monoamine oxidase inhibitors), is the delayed onset of the therapeutic effect. (average time of 3 weeks). In addition, doses of serotonin reuptake inhibitor needed to observe an effect

thérapeutique sont telles qu'elles peuvent favoriser l'apparition de nausées, mal de tête, dysfonctionnement sexuel et en particulier l'altération de l'éjaculation, agitation, nervosité apparentée à l'acathésie, anoréxie, insomnie etc. D'autre part, il existe des effets secondaires communs aux différents types d'antidépresseurs parmi lesquels on peut citer l'hypomanie, le délire, l'abaissement du niveau de vigilance (sédation, somnolence), hypotension orthostatique et interactions médicamenteuses. Ces effets secondaires généraux et spécifiques aux IRS sont décrits dans J. Baldessarini, "pharmacological basis of therapeutics". 9th Edition (1996), Goodman & Gilman's, Chapter 19,431-455 et Michel Schoderet, "des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques", Pharmacologie, Edition Slatkine (1988). therapeutically are such that they can promote the occurrence of nausea, headache, sexual dysfunction and in particular the deterioration of ejaculation, agitation, nervousness related to acathesis, anorexia, insomnia etc. On the other hand, there are side effects common to different types of antidepressants among which we can mention hypomania, delirium, lowering the level of alertness (sedation, drowsiness), orthostatic hypotension and drug interactions. These general and specific IRS-related side effects are described in J. Baldessarini, "Pharmacological Basis of Therapeutics". 9th Edition (1996), Goodman & Gilman's, Chapter 19,431-455 and Michel Schoderet, "Fundamental Concepts to Therapeutic Applications", Pharmacology, Slatkin Edition (1988).

Le lien entre la neurotransmission sérotoninergique et la régulation du sommeil paradoxal a été décrite dans Adrien J., le sommeil normal et pathologique, M. Billard. Masson, Paris, 27-38,1994 et dans Stériade M. et al., Brainstem control of wakefulness and sleep, Steriade and Mc Carley, Plenum Press, New York, 363-393,1990. C'est ainsi que lors de l'état dépressif, dont le dysfonctionnement se traduit notamment par une baisse des neurotransmissions monoaminergiques, on observe une apparition précoce de la première phase de sommeil paradoxal, dont la durée a tendance à être prolongée. The link between serotonergic neurotransmission and the regulation of paradoxical sleep has been described in Adrien J., normal and pathological sleep, M. Billard. Masson, Paris, 27-38, 1994 and in Steriade M. et al., Brainstem control of wakefulness and sleep, Steriade and Mc Carley, Plenum Press, New York, 363-393, 1990. Thus, during the depressive state, whose dysfunction is reflected in particular by a decrease in monoaminergic neurotransmissions, there is an early onset of the first paradoxical sleep phase, the duration of which tends to be prolonged.

D'autres troubles du sommeil surviennent chez le sujet dépressif tels que l'augmentation du nombre d'éveils et la réduction du temps de sommeil total : on observe une altération globale du sommeil (Reynolds III Ch. F. et al., Sleep, 10 (3), 199-215,1987 ; Kerkhofs M., le sommeil normal et pathologique, M. Billard. Masson, Paris, 487-506, 1994). Other sleep disorders occur in the depressed subject such as the increase in the number of arousals and the reduction in total sleep time: we observe an overall deterioration of sleep (Reynolds III Ch. F. et al., Sleep, 10 (3), 199-215, 1987, Kerkhofs M., normal and pathological sleep, M. Billard, Masson, Paris, 487-506, 1994).

A l'inverse, il est connu que l'augmentation de la neurotransmission sérotoninergique est responsable de l'inhibition du sommeil paradoxal. L'activité antidépressive d'un composé peut se refléter par son action sur le sommeil paradoxal : augmentation du temps de latence d'apparition de la première phase du sommeil paradoxal et réduction de la durée totale de sommeil paradoxal. L'action sur le sommeil paradoxal d'un composé antidépresseur est un modèle reconnu, Conversely, it is known that the increase of serotoninergic neurotransmission is responsible for the inhibition of paradoxical sleep. The antidepressant activity of a compound can be reflected by its action on paradoxical sleep: increase in the latency of appearance of the first phase of paradoxical sleep and reduction of the total duration of REM sleep. The action on paradoxical sleep of an antidepressant compound is a recognized model,

permettant d'apprécier l'efficacité thérapeutique d'un tel composé. to appreciate the therapeutic efficacy of such a compound.

Il a été rapporté que le traitement par un antagoniste 5-HT en association avec soit un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine soit un inhibiteur de la monoamine oxydase pouvait augmenter l'efficacité du traitement antidépressif chez les déprimés et raccourcir le délai d'apparition de l'effet antidépresseur (Artigas F. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 51,248-251, 1994 ; Blier P. et al., J. Clin. Psychopharmacol., 15,217-222, 1995). It has been reported that treatment with a 5-HT antagonist in combination with either a selective serotonin reuptake inhibitor or an inhibitor of monoamine oxidase may increase the efficacy of depressed antidepressant treatment and shorten the time to occurrence of the antidepressant effect (Artigas F. et al., Gen. Psychiatry Arch, 51, 248-251, 1994, Blier P. et al., J. Clin Psychopharmacol., 15, 217-222, 1995).

Un certain nombre d'études en double aveugle tendent à prouver une meilleure réponse antidépressante des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine et la paroxétine lorsqu'ils sont associés à du pindolol (Perez et al., Lancet, 349,1594-7, 1997 ; Thomas P. et al., Effective disorders and antidepressants, P.1.121, S173,1997 ; Zanardi R. et al.,Journal of Clinical Psychopharmacology, 17 (6), 446- 450,1997 ; Tome M. B. et al., International Clinical Psychopharmacology, 12,81-89, 1997). A number of double-blind studies have tended to demonstrate a better antidepressant response to serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine and paroxetine when combined with pindolol (Perez et al., Lancet, 349, 1594 -7, 1997, Thomas P. et al., Effective disorders and antidepressants, P.1121, S173, 1997, Zanardi R. et al., Journal of Clinical Psychopharmacology, 17 (6), 446-450, 1997; et al., International Clinical Psychopharmacology, 12, 88-89, 1997).

A l'inverse d'autres études ont révélé que l'administration de pindolol en sus d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine tel que la fluoxétine ne conduisait pas à une augmentation de l'efficacité du traitement antidépresseur (Charney et al., Am. J. Psychiatry, 154,37-43, 1997, Berman R. M. et al., Am. J. Psychiatry, 154 :1, 1997 ; MorenoF.A. et al., J Clin Psychiatry, 58 :10, 437439,1997). In contrast to other studies, pindolol administration in addition to a serotonin reuptake inhibitor such as fluoxetine did not lead to an increase in the efficacy of antidepressant treatment (Charney et al. Am.J. Psychiatry, 154, 37-43, 1997, Berman RM et al., Am., J. Psychiatry, 154: 1, 1997, MorenoF.A. et al., J Clin Psychiatry, 58: 10, 437439. ,1997).

En tout état de cause, la demanderesse a pu constater, que l'association d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de pindolol ne permet pas, pour un inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine donné, d'augmenter le temps de latence d'apparition de la première phase de sommeil paradoxal, ni de diminuer la durée totale de sommeil paradoxal, de manière suffisante. Elle ne permet pas non plus de diminuer de façon conséquente la dose de l'inhibiteur, voire en antagoniste présynaptique 5-HT1A, de sorte à diminuer les risques d'apparition des effets secondaires, tout en préservant une efficacité thérapeutique. In any event, the Applicant has found that the combination of a serotonin reuptake inhibitor and pindolol does not allow, for a given selective serotonin reuptake inhibitor, to increase the time to latency of appearance of the first phase of REM sleep, nor to reduce the total duration of REM sleep sufficiently. It also does not allow to decrease significantly the dose of the inhibitor, or presynaptic 5-HT1A antagonist, so as to reduce the risk of occurrence of side effects, while maintaining a therapeutic efficacy.

Un premier objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, dont l'efficacité thérapeutique est considérablement accrue par rapport aux compositions connues comprenant ce même IRS. A first subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one serotonin reuptake inhibitor whose therapeutic efficacy is considerably increased compared with known compositions comprising this same IRS.

Un deuxième objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IRS en une dose efficace réduite par rapport aux compositions connues comprenant ce même IRS. A second subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one IRS in a reduced effective dose compared with known compositions comprising this same IRS.

Un troisième objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IRS qui permet d'obtenir une augmentation très significative du temps de latence d'apparition de la première phase de sommeil paradoxal et une diminution de la durée totale de sommeil paradoxal, par rapport aux effets observés avec des compositions connues comprenant ce même IRS. A third subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one IRS which makes it possible to obtain a very significant increase in the lag time for the appearance of the first paradoxical sleep phase and a decrease in the total duration of REM sleep. , compared to the effects observed with known compositions comprising this same IRS.

La présente invention a alors pour objet une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HT comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de la dépression. The subject of the present invention is therefore a pharmaceutical composition comprising a serotonin reuptake inhibitor, a 5-HT presynaptic antagonist and a 5-HT agonist as a combination product for simultaneous, separate or spread use over time for the treatment. of depression.

On entend par "utilisation simultanée" l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. By "simultaneous use" is meant the administration of the compounds of the composition according to the invention included in one and the same pharmaceutical form.

On entend par "utilisation séparée" : - l'administration, en même temps, de deux des composés de la composition selon l'invention, compris dans une seule et même forme pharmaceutique et du composé de la composition restant, compris dans une forme pharmaceutique distincte ou, - l'administration, en même temps, des trois composés de la composition selon l'invention compris dans des formes pharmaceutiques distinctes. The term "separate use" means the administration, at the same time, of two of the compounds of the composition according to the invention, included in one and the same pharmaceutical form and of the compound of the remaining composition, included in a pharmaceutical form. distinct or - the administration, at the same time, of the three compounds of the composition according to the invention included in different pharmaceutical forms.

On entend par "utilisation étalée dans le temps" : - l'administration successive, d'une part, en même temps, de "Use spread over time" means: - the successive administration, on the one hand, at the same time, of

deux des composés de la composition selon l'invention, compris dans des formes pharmaceutiques distinctes ou dans une seule et même forme pharmaceutique, et d'autre part, du composé de la composition selon l'invention restant, compris dans une forme pharmaceutique propre ou, - l'administration successive des composés de la composition selon l'invention, compris chacun dans une forme pharmaceutique distincte. two of the compounds of the composition according to the invention, included in separate pharmaceutical forms or in one and the same pharmaceutical form, and secondly, of the compound of the composition according to the invention remaining, included in a clean pharmaceutical form or - Successive administration of the compounds of the composition according to the invention, each included in a separate pharmaceutical form.

Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du dernier composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures. In the case of this "use spread over time", the lapse of time elapsed between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the last compound of the same composition according to the invention does not exceed usually not 24 hours.

D'une façon générale, la composition selon l'invention augmente considérablement l'efficacité du traitement de la dépression, pour un IRS donné. En d'autres termes, l'effet thérapeutique d'un IRS donné est potentialisé de manière inattendue par l'administration d'un antagoniste présynaptique 5-HT et d'un agoniste 5-HT. Un autre avantage subséquent majeur produit par une composition selon l'invention, concerne la possibilité d'utiliser des doses efficaces en principe actif plus faibles, ce qui permet d'éviter ou de réduire les risques d'apparition des effets secondaires. De plus, cette composition selon l'invention permet d'atteindre l'effet thérapeutique escompté plus rapidement, en éliminant le délai d'apparition de la désensibilisation par l'inhibiteur 5-HT présynaptique et en renforçant la transmission sérotoninergique par l'agoniste 5-HT. In general, the composition according to the invention considerably increases the effectiveness of the treatment of depression, for a given IRS. In other words, the therapeutic effect of a given IRS is unexpectedly potentiated by the administration of a presynaptic 5-HT antagonist and a 5-HT agonist. Another major subsequent advantage produced by a composition according to the invention concerns the possibility of using lower effective doses of active ingredient, which makes it possible to avoid or reduce the risks of occurrence of side effects. In addition, this composition according to the invention makes it possible to reach the desired therapeutic effect more rapidly, by eliminating the delay in the onset of desensitization by the presynaptic 5-HT inhibitor and by reinforcing the serotoninergic transmission by the agonist. -HT.

Dans le cadre de l'invention, l'IRS peut être un IRS sélectif de la sérotonine ou mixte. In the context of the invention, the IRS may be a selective IRS of serotonin or mixed.

A titre d'IRS on peut citer : les IRS sélectifs suivants : la sertraline, la paroxétine, la fluvoxamine, la fluoxétine, le citalopram, la cericlamine, la dapoxétine, les IRS mixtes suivants : la venlafaxine, le nefazodone, le As IRS, mention may be made of the following selective IRSs: sertraline, paroxetine, fluvoxamine, fluoxetine, citalopram, cericlamine, dapoxetine, the following mixed IRS: venlafaxine, nefazodone,

milnacipran, le MCI 225 (Mitsubishi Kasei), l'EMD 68843 (Merck KgaA), le clemoprol, le BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), le YM 35992 (Yamanouchi), le NS 2389 (NeuroSearch), l'EMD 80084 (Merck KgaA), l'EF 7412 (CEPA/Ecros). milnacipran, MCI 225 (Mitsubishi Kasei), EMD 68843 (Merck KgaA), clemoprol, BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), YM 35992 (Yamanouchi), NS 2389 (NeuroSearch), EMD 80084 ( Merck KgaA), EF 7412 (CEPA / Ecros).

A titre d'agoniste 5-HT,, on peut notamment citer les composés suivants : le E 4414 (Esteve), la gepirone, l'ipsapirone, le LY 293284 (Lilly), le AP 521 (Asahi), le AZ 16596 (Asahi), le BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), le DDR 203901 (Roche), le DDR 205852 (Yamanouchi), le DDR 208978 (Asahi Chemical), le DDR 211278 (Bayer), le DDR 212219 (Lundbeck), le F 12439 (P Fabre), le FCE 23892 (Farmitalia), le L 0068/ F 11440 (P Fabre), le LY 274600/ LY 274601 (Lilly), le LY 301317 (Lilly), le LY 297996 (Lilly), le NAD 299 (Astra), le composé référencé sous le n 3828 dans la base de données Pharamprojects (Lilly), le composé référencé sous le n 4040 dans la base de données Pharmaprojects (Lundbeck), le composé référencé sous le n 4827 dans la base de données Pharmaprojects (Medinnova), le S 14671 (Servier), le S 215521 (Servier), le U 92016A (Upjohn), le WAY 100802 (AHP / Wyeth Ayerst), le WY 48723 (Wyeth Ayerst), l'ebalzotan / NAE 086 (Astra), le S 15535 (Servier), l'EMD 67478 (E Merck), l'alnespirone/ S 20499 (Servier), le BAYx 3702 (Bayer), le lesopitron (Esteve Boots), la zalospirone, le flesinoxan, la tandospirone, le CP 110330/ CP 119333 (Pfizer), le EMD 77697 (E Merck), le LY 315535 (Lilly Roberts), le OPC 14523 (Otsuka), le composé référencé sous le n 4375 dans la base de données Pharmaprojects (Solvay), le BIMT 17/ flibanserin (Boehringer Ingelheim), la binospirone, l'EM 56551 (E Merck), l'adatanserine / WY 50324 (AHP/ Weyth-Ayerst), le BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), l'EMD 68843 (E Merck), le piricapiron, le SR 57746 (Sanofi), la bromerguride, le FG 5865 (Kabi Pharmacia), le GR 103691 (Glaxo Wellcome), le HT 90 B (Chugai) ou, de préférence, la buspirone. As a 5-HT agonist, mention may be made especially of the following compounds: E 4414 (Esteve), gepirone, ipsapirone, LY 293284 (Lilly), AP 521 (Asahi), AZ 16596 ( Asahi), BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), DDR 203901 (Roche), DDR 205852 (Yamanouchi), DDR 208978 (Asahi Chemical), DDR 211278 (Bayer), DDR 212219 (Lundbeck), F 12439 (P Fabre), FCE 23892 (Farmitalia), L 0068 / F 11440 (P Fabre), LY 274600 / LY 274601 (Lilly), LY 301317 (Lilly), LY 297996 (Lilly), NAD 299 (Astra), the compound referenced under No. 3828 in the database Pharamprojects (Lilly), the compound referenced under No. 4040 in the database Pharmaprojects (Lundbeck), the compound referenced under No. 4827 in the database of Pharmaprojects data (Medinnova), S 14671 (Servier), S 215521 (Servier), U 92016A (Upjohn), WAY 100802 (AHP / Wyeth Ayerst), WY 48723 (Wyeth Ayerst), ebalzotan / NAE 086 (Astra), the S 15535 (Servier), the EMD 674 78 (E Merck), alnespirone / S 20499 (Servier), BAYx 3702 (Bayer), lesopitron (Esteve Boots), zalospirone, flesinoxan, tandospirone, CP 110330 / CP 119333 (Pfizer), EMD 77697 (E Merck), LY 315535 (Lilly Roberts), OPC 14523 (Otsuka), the compound referenced under No. 4375 in the database Pharmaprojects (Solvay), BIMT 17 / flibanserin (Boehringer Ingelheim), binospirone, EM 56551 (E Merck), adatanserine / WY 50324 (AHP / Weyth-Ayerst), BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), EMD 68843 (E Merck), piricapiron, SR 57746 ( Sanofi), bromerguride, FG 5865 (Kabi Pharmacia), GR 103691 (Glaxo Wellcome), HT 90 B (Chugai) or, preferably, buspirone.

L'agoniste 5-HT1A peut être soit un agoniste 5-HT complet, soit un agoniste 5-HT partiel, vis-à-vis de l'affinité postsynaptique, comme par exemple la buspirone. The 5-HT1A agonist can be either a complete 5-HT agonist or a 5-HT partial agonist for postsynaptic affinity, such as, for example, buspirone.

A titre d'antagoniste présynaptique 5-HT on préfère un antagoniste sélectif des autorécepteurs 5-HT somatodendritiques, qui contrôle l'activité neuronale et la libération de sérotonine des neurones sérotoninergiques. Le pindolol, sous forme de (-) pindolol, (+) pindolol ou de racémate, est actuellement l'antagoniste présynaptique le plus sélectif. Le pindolol, sous toutes ses formes, est donc tout particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention. As a 5-HT presynaptic antagonist, a selective 5-HT somatodendritic autoreceptor antagonist is preferred, which controls the neuronal activity and serotonin release of serotoninergic neurons. Pindolol, in the form of (-) pindolol, (+) pindolol or racemate, is currently the most selective presynaptic antagonist. Pindolol, in all its forms, is therefore particularly preferred in the context of the present invention.

La fluoxétine est tout particulièrement préférée à titre d'IRS. Le pindolol et la buspirone sont particulièrement préférés, respectivement en tant qu'antagoniste présynaptique 5-HT1A et agoniste 5-HT. Fluoxetine is particularly preferred as IRS. Pindolol and buspirone are particularly preferred, respectively as presynaptic 5-HT1A antagonist and 5-HT agonist.

Une composition selon l'invention comprenant ces trois composés est donc particulièrement avantageuse. A composition according to the invention comprising these three compounds is therefore particularly advantageous.

Un autre objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HT. Cette composition pharmaceutique comprend préférentiellement comme IRS, la fluoxétine, comme antagoniste présynaptique 5-HT, le pindolol, et comme agoniste 5-HT1A, la buspirone. Another subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising a serotonin reuptake inhibitor, a presynaptic 5-HT antagonist and a 5-HT agonist. This pharmaceutical composition preferably comprises, as IRS, fluoxetine, as presynaptic 5-HT antagonist, pindolol, and as 5-HT1A agonist, buspirone.

Une composition selon la présente invention peut être présentée sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspension ou solutions buvables ou injectables, le cas échéant, en association avec des excipients convenables. A composition according to the present invention may be presented in any form suitable for oral or parenteral administration such as tablets, lozenges, capsules, capsules, suspension or oral or injectable solutions, where appropriate, in combination with suitable excipients.

Dans le cadre de la présente invention, les formes orales sont préférées. In the context of the present invention, oral forms are preferred.

Plus particulièrement, ces formes sont dosées pour permettre une administration journalière de : - 5 à 60 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT, - 1 à 150 mg d'IRS, - 5 à 80 mg d'agoniste 5-HT. More particularly, these forms are dosed to allow daily administration of: 5 to 60 mg of presynaptic 5-HT antagonist, 1 to 150 mg of IRS, 5 to 80 mg of 5-HT agonist.

Les doses préférées sont de : - 5 à 15 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT, - 5 à 30 mg d'IRS, - 20 à 60 mg d'agoniste 5-HT1A. The preferred doses are: 5 to 15 mg of presynaptic 5-HT antagonist, 5 to 30 mg of IRS, 20 to 60 mg of 5-HT1A agonist.

Une composition selon l'invention permet de réduire la posologie en l'un ou plusieurs des composés qui la constitue d'un facteur de 1 à 5 par rapport à la posologie conventionnelle de chacun de ces composés utilisé seul, et cela, tout en maintenant une efficacité thérapeutique. Un avantage majeur de l'invention réside dans le fait que les doses mises en oeuvre dans le cadre de l'invention se situent en dessous des doses usuelles d'administration en monothérapie. On évite ainsi les effets secondaires liés à chacun des composés constitutifs de la composition selon l'invention. A composition according to the invention makes it possible to reduce the dosage in one or more of the compounds which constitute it by a factor of 1 to 5 with respect to the conventional dosage of each of these compounds used alone, and this, while maintaining therapeutic efficacy. A major advantage of the invention lies in the fact that the doses used in the context of the invention are below the usual doses of administration as monotherapy. This avoids the side effects related to each of the constituent compounds of the composition according to the invention.

La composition selon l'invention peut être administrée en une dose journalière unique ou en doses journalières fractionnées. Dans ce dernier cas, la composition selon l'invention peut être administrée en 2 à 4 prises. The composition according to the invention may be administered in a single daily dose or in divided daily doses. In the latter case, the composition according to the invention can be administered in 2 to 4 doses.

Pour l'association particulière fluoxétine + pindolol + buspirone, le facteur de réduction peut varier entre 2 et 5 par rapport à la posologie conventionnelle en chacun de ces composés utilisé seul, cela tout en maintenant une efficacité thérapeutique. For the particular combination fluoxetine + pindolol + buspirone, the reduction factor can vary between 2 and 5 compared to the conventional dosage in each of these compounds used alone, while maintaining a therapeutic efficacy.

Une composition selon l'invention comprenant un IRS, un antagoniste présynaptique 5-HT et un agoniste 5-HT1A a fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence un effet synergique inattendu sur le sommeil paradoxal et donc un intérêt certain comme antidépresseur. A composition according to the invention comprising an IRS, a presynaptic 5-HT antagonist and a 5-HT1A agonist has been the subject of pharmacological studies which have revealed an unexpected synergistic effect on paradoxical sleep and therefore of certain interest as antidepressant.

Les effets de cette composition ont été analysés sur l'étude du cycle veille-sommeil chez le rat implanté libre enregistré en période d'éclairement. Cette étude constitue un modèle permettant d'évaluer l'efficacité postsynaptique et la durée d'action des produits antidépresseurs. Selon Borbely The effects of this composition were analyzed on the study of the sleep-wake cycle in the free implanted rat recorded during the illumination period. This study provides a model for evaluating the postsynaptic efficacy and duration of action of antidepressant products. According to Borbely

A.A. et al., Brain Mechanisms of Sleep, D. J. McGinty et al. A.A. et al., Brain Mechanisms of Sleep, D.J. McGinty et al.

Raven press, New York, 1985, le processus de sommeil journalier du rat présente de fortes similitudes avec le processus de sommeil de l' homme, voire d'autres mammifères. Raven press, New York, 1985, the daily rat sleep process has strong similarities with the sleep process of humans, and possibly other mammals.

PROTOCOLE D'ÉTUDE
Des électroencéphalogrammes (EEG) enregistrés au cours du sommeil sont utilisés pour tester les effets des différents composés administrés, comparatifs ou selon l'invention. STUDY PROTOCOL
Electroencephalograms (EEG) recorded during sleep are used to test the effects of the various compounds administered, comparative or according to the invention.

Le cycle veille-sommeil du rat libre est soumis à un rythme circadien régi par les conditions d'éclairement. Dans des conditions très strictes d'enregistrement (cycle lumièreobscurité de 12 heures/ 12 heures, température 22 1 C), le cycle veille-sommeil, sous la dépendance de 1"'horloge biologique", suit un rythme très régulier, d'un jour à l'autre. Cette stabilité peut se retrouver pour des enregistrements partiels du nycthémère à condition de les effectuer à heures fixes (Depoortere H. et al., Neuropsychobiology, 16,157-162, 1986) . The sleep-wake cycle of the free rat is subjected to a circadian rhythm governed by the conditions of illumination. Under very strict recording conditions (light-darkness cycle of 12 hours / 12 hours, temperature 22 1 C), the sleep-wake cycle, under the control of the "biological clock", follows a very regular rhythm, of a day to day. This stability can be found for partial recordings of the nycthemeron provided they are performed at fixed times (Depoortere H. et al., Neuropsychobiology, 16, 157-162, 1986).

L'éclairement est maintenu de 7 h à 19 h et l'enregistrement, d'une durée de 6 h, s'effectue entre 11 h et 17 h. The illumination is maintained from 7 am to 7 pm and the recording, lasting 6 hours, takes place between 11 am and 5 pm

Protocole chirurgical
Les rats mâles Sprague-Dawley de 200 à 220 g sont anesthésiés au méthohexital sodique (75 mg/kg en sous cutané) et mis en contention dans un cadre stéréotaxique. Les points d'incision et de pression sont infiltrés d'une solution à 2% de xylocaïne adrénalinée. Après résection des plans cutanés et musculaires, 6 électrodes constituées par de petites vis en acier inoxydable (0,9 mm de diamètre) sont mises en place au contact de la dure mère : 2 électrodes (1 par hémisphère) au niveau du cortex sensorimoteur (2 mm en arrière du bregma, 3 mm latéralement à la suture médiane), 2 électrodes au niveau du cortex visuel (2 mm en avant du lambda et 2 mm Surgical protocol
Sprague-Dawley male rats of 200 to 220 g were anesthetized with sodium methohexital (75 mg / kg subcutaneously) and restrained in a stereotaxic setting. The incision and pressure points are infiltrated with a 2% solution of xylocaine adrenaline. After resection of the cutaneous and muscular planes, 6 electrodes made of small stainless steel screws (0.9 mm diameter) are placed in contact with the dura mater: 2 electrodes (1 per hemisphere) at the sensorimotor cortex ( 2 mm behind the bregma, 3 mm laterally to the medial suture), 2 electrodes at the visual cortex (2 mm forward of the lambda and 2 mm

latéralement) et 2 électrodes au niveau du cortex cérébelleux, électrode de référence (3 mm latéralement au plan médian). Les électrodes sont reliées à un connecteur (Winchester, 7 contacts) par un fil d'argent. Les électrodes et le connecteur sont rendus solidaires à l'os par du ciment dentaire (Svedia Lamell resin cement) . laterally) and 2 electrodes at the level of the cerebellar cortex, reference electrode (3 mm laterally to the median plane). The electrodes are connected to a connector (Winchester, 7 contacts) by a silver wire. The electrodes and the connector are secured to the bone by dental cement (Svedia Lamell resin cement).

Enregistrement et stockage des données
Les rats sont reliés au système d'enregistrement (Grass modèle 79D) par un câble souple muni d'un connecteur tournant (APCL 12 voies, air précision). Le signal est amplifié et filtré (1 à 16 Hz, 48 dB/octave). L'ensemble des signaux EEG est enregistré sur un enregistreur magnétique (Data recorder RTP-802 A, Kyowa). Les signaux EEG sont numérisés (fréquence d'échantillonnage à 70 Hz) sur ordinateur (PC Compaq Deskpro 486/33, programme Axotape, Axon instrument). Le signal EEG digitalisé est calculé selon les paramètres de Hjorth "activité/complexité" par période de 4 secondes sur les 6 heures d'enregistrement. Recording and storage of data
The rats are connected to the recording system (Model Grass 79D) by a flexible cable with a rotating connector (APCL 12-way, air precision). The signal is amplified and filtered (1 to 16 Hz, 48 dB / octave). The set of EEG signals is recorded on a magnetic recorder (Data recorder RTP-802 A, Kyowa). EEG signals are digitized (70 Hz sampling rate) on a computer (PC Compaq Deskpro 486/33, Axotape program, Axon instrument). The digitized EEG signal is calculated according to the Hjorth "activity / complexity" parameters per 4 second period over the 6 hours of recording.

L'analyse du signal EEG des voies sensorimotrices et visuelles par les paramètres de Hjorth permet de caractériser les différents stades du cycle veille-sommeil : éveil, sommeil classique (somnolence + sommeil lent) et le sommeil paradoxal (SP) (Depoortere H. et Granger P., Methods of Sleep Research, Kubicki St., Hermann W. M. (Eds.), Stuttgart, Fischer, 37-45, 1985). Un contrôle visuel des tracés est également effectué. The analysis of the EEG signal of the sensorimotor and visual pathways by the Hjorth parameters makes it possible to characterize the different stages of the sleep-wake cycle: wakefulness, classic sleep (somnolence + slow sleep) and paradoxical sleep (SP) (Depoortere H. and Granger P., Methods of Sleep Research, Kubicki St., Hermann WM (Eds.), Stuttgart, Fischer, 37-45, 1985). A visual check of the tracks is also done.

Enregistrement
Après 3 semaines de récupération post-opératoire, les rats sont placés dans des cylindres de plexiglas (60 cm de diamètre) avec nourriture et boisson ad libitum. Avant chaque expérience les rats sont habitués à l'enceinte pendant au minimum 3 jours. Chaque enregistrement dure 6 heures (de 11 h à 17 h) et chaque session expérimentale se compose de 3 jours : 1 jour contrôle (véhicule : sérum physilogique + 1 goutte de Tween 80), 1 jour "produit" et 1 jour contrôle 24 h Recording
After 3 weeks of postoperative recovery, the rats are placed in plexiglass cylinders (60 cm in diameter) with food and drink ad libitum. Before each experiment the rats are accustomed to the enclosure for at least 3 days. Each recording lasts 6 hours (from 11 am to 5 pm) and each experimental session consists of 3 days: 1 day control (vehicle: physicogical serum + 1 drop of Tween 80), 1 day "product" and 1 day control 24 hours

après l'administration du "produit". after the administration of the "product".

Les "produits" à étudier ou le véhicule sont administrées par voie intrapéritonéale (i. p.) 15 minutes avant l'enregistrement. The "products" to be studied or the vehicle are administered intraperitoneally (i.p.) 15 minutes prior to registration.

La durée totale et l'analyse horaire de chaque stade sont évaluées ainsi que la latence d'apparition du SP. L'analyse statistique des résultats est réalisée à partir du test "t" de Student pour séries appariées (Depoortere H. et al., Neuropsychobiology, 32,214-221, 1995 ; Depoortere H. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 51 (4) , 571-576, 1995) . The total duration and hourly analysis of each stage are evaluated as well as the onset of SP onset. The statistical analysis of the results is made from the Student's "t" test for paired series (Depoortere H. et al., Neuropsychobiology, 32, 214-221, 1995, Depoortere H. et al., Pharmacol Biochem Behav., 51 (4), 571-576, 1995).

L'expérimentation sur les "produits" a été menée en trois volets : - en monothérapie (comparatif) : doses uniques de fluoxétine (1 et 3 mg/kg i. p.), de pindolol (0,1 et 1 mg/kg i. p.) ou de buspirone (0,3 mg/kg i.p.), - en bithérapie (comparatif) : association de 1 mg/kg i. p. de fluoxétine et de 1 mg/kg i.p. de pindolol, - en trithérapie (selon l'invention) : - association de 1 mg/kg i. p. de fluoxétine avec 0,1 mg/kg i. p. de pindolol et 0,3 mg/kg i. p. de buspirone, - association de 1 mg/kg i. p. de fluoxétine avec 1 mg/kg i.p. de pindolol et 0,3 mg/kg i. p. de buspirone, - association de 3 mg/kg i. p. de fluoxétine avec 1 mg/kg i.p. de pindolol et 0,3 mg/kg i. p. de buspirone,
RESULTATS
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau en annexe 1. Ils sont exprimés en variation par rapport aux valeurs contrôles. Pour le calcul de ces variations, chaque rat est son propre témoin. The "products" experiment was conducted in three parts: - as monotherapy (comparative): single doses of fluoxetine (1 and 3 mg / kg ip), pindolol (0.1 and 1 mg / kg ip) or of buspirone (0.3 mg / kg ip), - in dual therapy (comparative): combination of 1 mg / kg ip of fluoxetine and 1 mg / kg ip of pindolol, - in triple therapy (according to the invention): - association of 1 mg / kg ip of fluoxetine with 0.1 mg / kg ip of pindolol and 0.3 mg / kg ip of buspirone, - combination of 1 mg / kg ip of fluoxetine with 1 mg / kg ip of pindolol and 0, 3 mg / kg ip of buspirone, - combination of 3 mg / kg ip of fluoxetine with 1 mg / kg ip of pindolol and 0.3 mg / kg ip of buspirone,
RESULTS
The results obtained are collated in the table in Appendix 1. They are expressed in variation with respect to the control values. For the calculation of these variations, each rat is its own witness.

N est le nombre de rats testés, SP % est la variation de la durée totale du SP en % par rapport au contrôle, Lat SP min est la variation du temps de latence en min par rapport au contrôle et Ev. % est la variation de la durée de l'éveil en % par rapport au contrôle. N is the number of rats tested, SP% is the variation of the total duration of the SP in% compared to the control, Lat SP min is the variation of the latency time in min with respect to the control and Ev. % is the change in waking duration in% compared to the control.

Les figures en annexe 2 et 3 présentent sous forme d'histogrammes, les résultats relatifs au sommeil paradoxal, moyennés sur l'ensemble des rats étudiés, heure par heure durant les 6 premières heures de la session expérimentale décrite précédemment. La durée de SP en ordonnée est exprimée en secondes. The figures in appendix 2 and 3 present, in the form of histograms, the results relative to paradoxical sleep, averaged over all the rats studied, hour by hour during the first 6 hours of the experimental session described previously. The duration of SP in ordinate is expressed in seconds.

Cette représentation permet tout particulièrement de visualiser la durée d'action, définie ci-après. This representation makes it possible especially to visualize the duration of action, defined below.

On entend ici par "durée d'action" la durée, exprimée en heure, pendant laquelle on observe une diminution statistiquement significative (p 0,05 ou p 0,01, distingués respectivement par * et ** dans les annexes 1 à 3) ou une diminution d'au moins 50% du sommeil paradoxal comparativement aux enregistrements contrôles (administration du véhicule seul). The term "duration of action" is used herein to mean the duration, expressed in hours, during which a statistically significant decrease is observed (p 0.05 or p 0.01, distinguished respectively by * and ** in appendices 1 to 3) or a decrease of at least 50% in paradoxical sleep compared to control recordings (vehicle alone).

Les résultats rassemblés dans les annexes 1 à 3 sont commentés ci-après. The results collected in Annexes 1 to 3 are discussed below.

On observe : - en monothérapie, - pour la fluoxétine (1 et 3 mg/kg i. p.), une diminution de la durée du SP respectivement de 14 et 21%, dont la latence d'apparition de la première phase est augmentée respectivement de 6 et 66 minutes. La durée d'action de la fluoxétine s'observe pendant les deux premières heures. La dose de lmg/kg s'avère peu active, - pour le pindolol (0,1 et 1 mg/kg i. p.), une réduction de la durée totale du SP respectivement de 13 et 20%. La durée d'action se limite à la première heure après l'injection de lmg/kg i. p. La dose de 0,1 mg/kg i. p. s'avère peu active. We observed: - in monotherapy, - for fluoxetine (1 and 3 mg / kg ip), a decrease of the duration of the SP respectively of 14 and 21%, whose latency of appearance of the first phase is increased respectively by 6 and 66 minutes. The duration of action of fluoxetine is observed during the first two hours. The dose of lmg / kg is not very active, - for pindolol (0.1 and 1 mg / kg i.p.), a reduction of the total duration of the SP respectively of 13 and 20%. The duration of action is limited to the first hour after the injection of lmg / kg i. p. The dose of 0.1 mg / kg i. p. is not very active.

- pour la buspirone, aucun effet sur la durée totale du SP et une augmentation de la latence d'apparition de la première phase de 28 minutes. Sa durée d'action est limitée à la première heure, - en bithérapie, une augmentation des effets antidépresseurs de la fluoxétine est observée mais les effets restent limités et portent surtout sur la latence d'apparition du SP. - for buspirone, no effect on the total duration of the SP and an increase in the latency of appearance of the first phase of 28 minutes. Its duration of action is limited to the first hour, - in dual therapy, an increase in antidepressant effects of fluoxetine is observed but the effects remain limited and focus on the onset of onset of MS.

- association de fluoxétine (1 mg/kg i. p.) + pindolol (1 mg/kg i. p.). La durée totale du SP diminue significativement de 20% et la latence d'apparition est retardée de 48 minutes. La durée d'action est limitée à 2 heures, - en trithérapie, une potentialisation des effets antidépresseurs de la fluoxétine qui dépasse de façon très surprenante les valeurs que l'on pouvait attendre au regard des résultats de monothérapie, et ce pour une dose donnée en fluoxétine. combination of fluoxetine (1 mg / kg i.p.) + pindolol (1 mg / kg i.p.). The total duration of the SP decreases significantly by 20% and the onset latency is delayed by 48 minutes. The duration of action is limited to 2 hours, - in triple therapy, a potentiation of the antidepressant effects of fluoxetine which surpasses very surprisingly the values that one could expect with regard to the results of monotherapy, and this for a given dose in fluoxetine.

- association de fluoxétine (1 mg/kg i. p.) + buspirone (0,3 mg/kg i. p.) + pindolol (0,1 mg/kg i.p.) : La durée totale de SP diminue significativement de 30% et la latence d'apparition est retardée de 66 minutes. La durée d'action est de 2 heures, - association de fluoxétine (1 mg/kg i. p.) + buspirone (0,3 mg/kg i. p.) + pindolol (1 mg/kg i.p.) : La durée totale de SP diminue significativement de 44 % et la latence d'apparition de la première phase de SP est retardée de 122 minutes. La durée d'action est de 3 heures, - association de fluoxétine (3 mg/kg i. p.) + buspirone (0,3 mg/kg i. p.) + pindolol (1 mg/kg i.p.) : La durée totale de l'éveil augmente de 45% au dépens notamment du SP. La durée totale du SP diminue significativement de 66% et la latence d'apparition de la première phase de SP est retardée de 200 minutes. La durée d'action atteint 5 heures. - combination of fluoxetine (1 mg / kg ip) + buspirone (0.3 mg / kg ip) + pindolol (0.1 mg / kg ip): The total duration of SP decreases significantly by 30% and the latency of appearance is delayed by 66 minutes. The duration of action is 2 hours, - combination of fluoxetine (1 mg / kg ip) + buspirone (0.3 mg / kg ip) + pindolol (1 mg / kg ip): The total duration of SP decreases significantly 44% and the onset latency of the first phase of SP is delayed by 122 minutes. The duration of action is 3 hours, - combination of fluoxetine (3 mg / kg ip) + buspirone (0.3 mg / kg ip) + pindolol (1 mg / kg ip): The total duration of wakefulness increases 45% at the expense of the SP. The total duration of the SP decreases significantly by 66% and the onset latency of the first phase of SP is delayed by 200 minutes. The duration of action reaches 5 hours.

Les effets de la fluoxétine sont donc à la fois potentialisés en intensité et en durée (augmentation de la durée d'action : jusqu'à 5 heures au lieu de 2 heures en monothérapie et en bithérapie). De plus, aucun phénomène de rebond, c'est-à-dire de récupération ou de compensation de la dette en SP, provoquée par l'administration de la composition, n'apparaît 24 heures après l'injection des produits. Ceci est caractéristique d'une bonne tolérance de l'association. The effects of fluoxetine are therefore both potentiated in intensity and duration (increase in duration of action: up to 5 hours instead of 2 hours in monotherapy and dual therapy). In addition, no rebound phenomenon, that is to say, recovery or compensation of MS debt, caused by the administration of the composition, does not appear 24 hours after the injection of the products. This is characteristic of a good tolerance of the association.

Ces résultats montrent la puissance d'une composition selon l'invention en tant que nouveau traitement des différentes formes de dépression, par exemple la dépression majeure, dysthimies, psychoses maniacodépressives, etc. On obtient une composition très efficace sur les états de veille-sommeil, et notamment au niveau du SP, une augmentation du délai d'apparition et une réduction de la durée totale de SP. Ces effets vont dans le sens d'un réajustement du sommeil chez les déprimés. These results show the potency of a composition according to the invention as a new treatment of different forms of depression, for example major depression, dystays, manic-depressive psychoses, etc. A highly effective composition is obtained on the sleep-wake states, and in particular at the level of the SP, an increase in the onset time and a reduction in the total duration of SP. These effects are in the direction of a readjustment of sleep in the depressed.

Le phénomène de synergie permet d'administrer des doses plus faibles d'IRS et évite ainsi les effets secondaires, notamment sur le plan cardiovasculaire, tout en maintenant une efficacité thérapeutique. The synergistic phenomenon makes it possible to administer lower doses of IRS and thus avoids the side effects, in particular at the cardiovascular level, while maintaining a therapeutic efficacy.

Ce traitement permet, de plus, une amélioration globale de la qualité du sommeil. En effet, l'augmentation de la durée totale de l'éveil, provoquée par l'administration de la composition selon l'invention peut également accentuer le "processus S", (Borbély A.A., Experimental Brain Research, Suppl. 8, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, 1984) réduit chez les dépressifs. De fait, les rythmes lents et la durée du sommeil profond ne sont pas altérés après la phase initiale d'éveil, tandis que le SP continue d'être réduit. This treatment also allows an overall improvement in the quality of sleep. Indeed, the increase in the total duration of awakening, caused by the administration of the composition according to the invention may also accentuate the "process S", (Borbély AA, Experimental Brain Research, Suppl 8, Springer- Verlag Berlin, Heidelberg, 1984) reduces in depressive patients. In fact, slow rhythms and deep sleep duration are not altered after the initial awakening phase, while the SP continues to be reduced.

En outre, le renforcement de la transmission sérotoninergique postsynaptique, responsable notamment de la réduction du sommeil paradoxal, et le blocage des autorécepteurs sérotoninergiques devraient permettre de réduire le délai d'apparition de l'effet thérapeutique. In addition, the enhancement of postsynaptic serotoninergic transmission, responsible in particular for the reduction of paradoxical sleep, and the blocking of serotonergic autoreceptors should make it possible to reduce the delay in the appearance of the therapeutic effect.

L'absence de phénomène de rebond 24 heures après le traitement, permettrait de s'attendre à une bonne tolérance et l'absence de tachyphylaxie lors d'un traitement prolongé. The absence of a rebound phenomenon 24 hours after treatment, would allow to expect a good tolerance and the absence of tachyphylaxis during a prolonged treatment.

D'autres avantages de la composition selon l'invention peuvent être notés : - la composition confère une activité anxiolytique notamment due à la présence d'un agoniste 5-HT de type buspirone, - la composition permet d'influencer la chronobiologie notamment par le biais des propriétés antagonistes P-bloquant de type pindolol. Other advantages of the composition according to the invention can be noted: the composition confers an anxiolytic activity, in particular due to the presence of a 5-HT agonist of the buspirone type, the composition makes it possible to influence chronobiology in particular by means of p-type blocking properties of pindolol.

La composition pharmaceutique selon l'invention peut également être mise en oeuvre en vue du traitement de l'anxiété généralisée, des phobies sociales, des attaques de panique, des désordres cognitifs, des psychoses, des troubles du sommeil et des troubles obsessifs compulsifs. The pharmaceutical composition according to the invention can also be used for the treatment of generalized anxiety, social phobias, panic attacks, cognitive disorders, psychoses, sleep disorders and obsessive-compulsive disorders.

annexe 1

Annex 1

<tb> 15 <SEP> minutes <SEP> après <SEP> l'injection <SEP> 24 <SEP> heures <SEP> après <SEP> l'injection
<tb> Dose <SEP> SP <SEP> Lat <SEP> SP <SEP> Ev. <SEP> SP <SEP> Lat <SEP> SP <SEP> Ev.
<tb> <tb> 15 <SEP> minutes <SEP> after <SEP> injection <SEP> 24 <SEP> hours <SEP> after <SEP> injection
<tb> Dose <SEP> SP <SEP> Lat <SEP> SP <SEP> Ev. <SEP> SP <SEP> Lat <SEP> SP <SEP> Ev.
<Tb>

Composé <SEP> (s) <SEP> N <SEP> mg/kg <SEP> % <SEP> min <SEP> % <SEP> % <SEP> min <SEP> %
<tb> i.p. <SEP> ~~~~~~~~ <SEP> ~~~~~~~~ <SEP> ~~~~~~~
<tb> fluoxétine <SEP> 6 <SEP> 1-14* <SEP> +6 <SEP> +9-3 <SEP> -9 <SEP> +5
<tb> fluoxétine <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> -21 <SEP> +66* <SEP> -6 <SEP> +5 <SEP> +11 <SEP> +2
<tb> .. <SEP> , <SEP> 6 <SEP> 0,1 <SEP> -13 <SEP> +4 <SEP> -1
<tb> pindolol <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> -20** <SEP> +34* <SEP> +1 <SEP> buspirone <SEP> 6 <SEP> 0,3 <SEP> +3 <SEP> +28* <SEP> -2 <SEP> -9 <SEP> +5 <SEP> +13
<tb> Fluoxétine <SEP> 1
<tb> + <SEP> 5-20** <SEP> +48* <SEP> +5- <SEP> - <SEP> pindolol <SEP> 1
<tb> fluoxétine <SEP> 1
<tb> +
<tb> buspirone <SEP> 5 <SEP> 0,3-30* <SEP> +66** <SEP> +15**-5 <SEP> +3 <SEP> +2
<tb> +
<tb> pindolol <SEP> 0,1
<tb> fluoxétine <SEP> 1
<tb> +
<tb> buspirone <SEP> 4 <SEP> 0,3-44* <SEP> +122** <SEP> +7-10 <SEP> -9 <SEP> +12
<tb> +
<tb> pindolol <SEP> 1
<tb> fluoxétine <SEP> 3
<tb> +
<tb> buspirone <SEP> 6 <SEP> 0,3-66** <SEP> +200** <SEP> +45**-9 <SEP> +6 <SEP> +16
<tb> +
<tb> pindolol
<tb>
INFLUENCE SUR LES ETATS DE VEILLE-SOMMEIL CHEZ LE RAT IMPLANTE LIBRE EN PERIODE D'ECLAIREMENT Compound <SEP> (s) <SEP> N <SEP> mg / kg <SEP>% <SEP> min <SEP>% <SEP>% <SEP> min <SEP>%
<tb> ip <SEP> ~~~~~~~~ <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~~~~~
<tb> fluoxetine <SEP> 6 <SEP> 1-14 * <SEP> +6 <SEP> + 9-3 <SEP> -9 <SEP> +5
<tb> fluoxetine <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> -21 <SEP> + 66 * <SEP> -6 <SEP> +5 <SEP> +11 <SEP> +2
<tb> .. <SEP>, <SEP> 6 <SEP> 0.1 <SEP> -13 <SEP> +4 <SEP> -1
<tb> pindolol <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> -20 ** <SEP> + 34 * <SEP> +1 <SEP> buspirone <SEP> 6 <SEP> 0.3 <SEP> +3 <SEP> + 28 * <SEP> -2 <SEP> -9 <SEP> +5 <SEP> +13
<tb> Fluoxetine <SEP> 1
<tb> + <SEP> 5-20 ** <SEP> + 48 * <SEP> + 5- <SEP> - <SEP> pindolol <SEP> 1
<tb> fluoxetine <SEP> 1
<tb> +
<tb> buspirone <SEP> 5 <SEP> 0.3-30 * <SEP> + 66 ** <SEP> +15 ** - 5 <SEP> +3 <SEP> +2
<tb> +
<tb> pindolol <SEP> 0.1
<tb> fluoxetine <SEP> 1
<tb> +
<tb> buspirone <SEP> 4 <SEP> 0.3-44 * <SEP> + 122 ** <SEP> + 7-10 <SEP> -9 <SEP> +12
<tb> +
<tb> pindolol <SEP> 1
<tb> fluoxetine <SEP> 3
<tb> +
<tb> buspirone <SEP> 6 <SEP> 0.3-66 ** <SEP> + 200 ** <SEP> +45 ** - 9 <SEP> +6 <SEP> +16
<tb> +
<tb> pindolol
<Tb>
INFLUENCE ON SLEEP-STATE CONDITIONS IN THE RAT IMPLANT FREE IN ILLUMINATION PERIOD

annexe 2 Influence de 1 mglkg ip de Fluoxétine (N=6) 1000 500 1 2 3 4 5 6 Influence de 0,3 mglkg ip de Buspirone (N=6) 800 t 800 600.

Appendix 2 Influence of 1 mg / kg ip of Fluoxetine (N = 6) 1000 500 1 2 3 4 5 6 Influence of 0.3 mg / kg ip Buspirone (N = 6) 800 t 800 600.

4 200- 1 2 3 4 5 6 Influence de 0,1 et 1 mgikg ip de Pindolol (N=6) 1000 123456 Influence de 1 mg/kg ip de Fluoxétine + 0,1 mg/kg ip de Pindolol + 0,3 mgikg ip de Buspirone (N=S) 600 200 roi. 4 200- 1 2 3 4 5 6 Influence of 0.1 mg and 1 mg ip indindolol (N = 6) 1000 123456 Influence of 1 mg / kg ip of Fluoxetine + 0.1 mg / kg ip of Pindolol + 0.3 mgikg ip Buspirone (N = S) 600 200 king.

1 2 3 4 5 6 Influence de 1 mg/kg ip de Fluoxétine + 1 mglkg ip de Pindolol + 0,3 mglkg ip de Buspirone (N=4) 600 J JJ| wjBSmL JB B m iÊËm 1 2 3 4 5 6 Heure #' Véhicule Produit EBB 24 h * p<0,05 " p<0,01 1 2 3 4 5 6 Influence of 1 mg / kg ip of Fluoxetine + 1 mg / kg of Pindolol + 0.3 mg / kg ip of Buspirone (N = 4) 600 J JJ | wjBSmL JB B m iÊm 1 2 3 4 5 6 Hour # 'Vehicle Product EBB 24 hrs * p <0.05 "p <0.01

annexe 3 Influence de 3 mglkg ip de Fluoxétine (N=5) 500 400 300 ~h9 iss iË~~ Bfl Bob3 200 100 1-D 1 2 3 4 5 6 Influence de 0,3 mglkg ip de Buspirone (N=6) 800 ~~# 600 200 0 ~JHË9~X# ~JLH# ~LJIKï9~# ~mLJIG|2~A# mJÊÊK&m JK&J 1 2 3 4 5 6 Influence de 0,1 et 1 mglkg lp de Pindolol (N=6) 800 600 400 200 1 2 3 4 5 6 Influence de 3 mg/kg ip de Fluoxétine + 1 mglkg ip de Pindolol + 0,3 mglkg ip de Buspirone (N=6) 500 500 400 HftB 300 200 1 LLI.

Appendix 3 Influence of 3 mg / kg ip of Fluoxetine (N = 5) 500 400 300 ~ h9 issi ~~ Bfl Bob3 200 100 1-D 1 2 3 4 5 6 Influence of 0.3 mg / kg ip Buspirone (N = 6) 800 ~~ # 600 200 0 ~ JHË9 ~ X # ~ JLH # ~ LJIKI9 ~ # ~ mLJIG | 2 ~ A # mJÊÊK & m JK & J 1 2 3 4 5 6 Influence of 0.1 and 1 mglkg lp of Pindolol (N = 6) 800 600 400 200 1 2 3 4 5 6 Influence of 3 mg / kg ip of Fluoxetine + 1 mg / kg of Pindolol + 0.3 mg / kg ip of Buspirone (N = 6) 500 500 400 HftB 300 200 1 LLI.

1 2 3 4 5 6 Heure CJ Véhicule Produit BH 24 h ' p<0,05 " p<0,011 2 3 4 5 6 Hour CJ Vehicle Product BH 24 h 'p <0.05 "p <0.01

Claims

1. A pharmaceutical composition comprising a serotonin reuptake inhibitor, a 5-HT presynaptic antagonist and a 5-HT agonist as a combination product for simultaneous, separate or time-course use for the treatment of various forms of depression.

2. A pharmaceutical composition comprising a serotonin reuptake inhibitor, a presynaptic 5-HT1A antagonist and a 5-HT agonist as a combination product for simultaneous, separate or time-course use for the treatment of generalized anxiety , social phobias, panic attacks, cognitive disorders, psychoses, sleep disorders and obsessive-compulsive disorders.

3. A pharmaceutical composition according to one of claims 1 and 2 characterized in that it is intended for oral administration.

4. A pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that the serotonin reuptake inhibitor is selected from the group consisting of: Among the selective IRS: sertraline, paroxetine, fluvoxamine, fluoxetine, citalopram, cericlamine, dapoxetine, among mixed IRS: venlafaxine, nefazodone, milnacipran, MCI 225 (Mitsubishi Kasei), EMD 68843 (Merck KgaA), clemoprol, BMS 181101 ( Bristol Myers Squibb), YM 35992 (Yamanouchi), NS 2389 (NeuroSearch), EMD 80084 (Merck KgaA), EF 7412 (CEPA / Ecros).

5. A pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the serotonin reuptake inhibitor is fluoxetine.

6. A pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that the presynaptic 5-HT antagonist is pindolol.

7. A pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that the 5-HT agonist is chosen from: E 4414 (Esteve), gepirone, ipsapirone, LY 293284 (Lilly), AP 521 (Asahi), AZ 16596 (Asahi), BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), DDR 203901 (Roche), DDR 205852 (Yamanouchi), DDR 208978 (Asahi Chemical), DDR 211278 (Bayer ), DDR 212219 (Lundbeck), F 12439 (P Fabre), FCE 23892 (Farmitalia), L 0068 / F 11440 (P Fabre), LY 274600 / LY 274601 (Lilly), LY 301317 (Lilly) ), LY 297996 (Lilly), NAD 299 (Astra), the compound referenced under No. 3828 in the database Pharamprojects (Lilly), the compound referenced under No. 4040 in the database Pharmaprojects (Lundbeck), the compound referenced under No. 4827 in the database Pharmaprojects (Medinnova), the S 14671 (Servier), the S 215521 (Servier), the U 92016A (Upjohn), the WAY 100802 (AHP / Wyeth Ayerst), the WY 48723 (Wyeth Ayerst), the eb alzotan / NAE 086 (Astra), S 15535 (Servier), EMD 67478 (E Merck), alnespirone / S 20499 (Servier), BAYx 3702 (Bayer), lesopitron (Esteve Boots), zalospirone, flesinoxan, tandospirone, CP 110330 / CP 119333 (Pfizer), EMD 77697 (E Merck), LY 315535 (Lilly Roberts), OPC 14523 (Otsuka), the compound referenced under No. 4375 in the US Pat. Pharmaprojects database (Solvay), BIMT 17 / flibanserin (Boehringer Ingelheim), binospirone, EM 56551 (E Merck), adatanserine / WY 50324 (AHP / Weyth-Ayerst), BMS 181101 (Bristol Myers) Squibb), EMD 68843 (E Merck), piricapiron, SR 57746 (Sanofi), bromerguride, FG 5865 (Kabi Pharmacia), GR 103691 (Glaxo Wellcome), HT 90 B (Chugai) or, preferably, the buspirone.

8. A pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that the serotonin reuptake inhibitor is fluoxetine, the antagonist

Presynaptic 5-HT1A is pindolol and the 5-HT agonist is buspirone.

9. A pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that it comprises between 1 and 150 mg of serotonin reuptake inhibitor, between 5 and 60 mg of presynaptic 5-HT1A antagonist and between 5 and 60 mg of presynaptic 5-HT1A antagonist. and 80 mg of agonist 5-HTIA-

10. A pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 8 characterized in that it comprises between 5 and 30 mg of serotonin reuptake inhibitor, between 5 and 15 mg of presynaptic 5HT1A antagonist and between 20 and 60 mg agonist 5-HT1A.

11. A pharmaceutical composition comprising a serotonin reuptake inhibitor, a presynaptic 5-HT antagonist and a 5-HT agonist.

12. A pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the serotonin reuptake inhibitor is fluoxetine, the presynaptic 5-HT antagonist is pindolol and the 5-HT1A agonist is buspirone.

13. A medicament characterized in that it consists of a serotonin reuptake inhibitor, a presynaptic 5-HT antagonist and a 5-HT agonist.

14. Use of a serotonin reuptake inhibitor, a presynaptic 5-HT antagonist and a 5-HT agonist for the manufacture of a medicament for treating various forms of depression, such as major depression, dysthymias, manic-depressive psychoses, etc.

15. Use of a serotonin reuptake inhibitor, a presynaptic 5-HT antagonist and a 5-HT agonist for the manufacture of a medicament for the treatment of generalized anxiety, social phobias,

panic attacks, cognitive disorders, psychoses, sleep disorders and obsessive-compulsive disorders.

16. Process for obtaining an antidepressant drug, characterized in that a serotonin reuptake inhibitor, a presynaptic 5HT1A antagonist and a 5-HT agonist are used simultaneously, separately or staggered over time. .