FR2758461A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING HIGH BIOAVAILABILITY AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME - Google Patents
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Abstract
Description
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE PRÉSENTANT
UNE BIODISPONIBILITÉ ÉLEVÉE ET
SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique présentant une biodisponibilité élevée de par une dissolution supérieure et son procédé de préparation. La présente invention concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique destinée à une administration par voie orale, contenant un principe actif de faible solubilité.PHARMACEUTICAL COMPOSITION PRESENTING
HIGH BIOAVAILABILITY AND
ITS PREPARATION METHOD
The present invention relates to a new pharmaceutical composition having a high bioavailability by a higher dissolution and its preparation process. The present invention relates more particularly to a pharmaceutical composition intended for oral administration, containing an active ingredient of low solubility.
De nombreux principes actifs ont pour inconvénient de présenter une solubilité faible en milieu aqueux, donc de présenter une profil de dissolution insuffisant et par conséquent une faible biodisponibilité dans l'organisme après administration orale. La dose thérapeutique devant être administrée doit donc être augmentée pour obvier cet inconvénient. C'est le cas notamment de nombreux principes actifs hypolipémiants, tels que ceux appartenant à la famille des fibrates. Many active ingredients have the disadvantage of having a low solubility in aqueous medium, therefore to have an insufficient dissolution profile and therefore poor bioavailability in the body after oral administration. The therapeutic dose to be administered must therefore be increased to overcome this disadvantage. This is the case in particular of many lipid-lowering active principles, such as those belonging to the family of fibrates.
Le fénofibrate est un hypolipémiant bien connu de la famille des fibrates qui est commercialisé à divers dosages (100 et 300 mg, par exemple SecalipB), mais sous une forme conduisant à une faible biodisponibilité du principe actif. Fenofibrate is a well-known lipid-lowering agent of the family of fibrates which is marketed at various dosages (100 and 300 mg, for example SecalipB), but in a form leading to a low bioavailability of the active ingredient.
En effet, du fait de sa faible hydrosolubilité, le fénofibrate est mal absorbé au niveau du tube digestif et présente par conséquent une biodisponibilité incomplète, irrégulière et souvent variable d'un individu à l'autre.Indeed, because of its low water solubility, fenofibrate is poorly absorbed in the digestive tract and therefore has an incomplete, irregular and often variable bioavailability from one individual to another.
Pour améliorer le profil de dissolution du fénofibrate et sa biodisponibilité et réduire ainsi la dose devant être administrée, il serait utile d'augmenter sa dissolution de manière à ce qu'elle puisse atteindre un niveau proche de 100%. To improve the dissolution profile of fenofibrate and its bioavailability and thus reduce the dose to be administered, it would be useful to increase its dissolution so that it can reach a level close to 100%.
De plus pour le confort du patient, il est avantageux de rechercher une forme galénique ne nécessitant qu'une seule prise par jour qui permette un effet identique à celui obtenu lors de prises multiples. Moreover, for the comfort of the patient, it is advantageous to seek a dosage form requiring only one dose per day which allows an effect identical to that obtained during multiple shots.
Un procédé visant à améliorer la biodisponibilité du fénofibrate est décrit dans le brevet FR2627696. Ce brevet décrit l'effet de la co-micronisation du fénofibrate avec un tensio-actif, par exemple du laurylsulfate de sodium pour améliorer la solubilité du fénofibrate et augmenter ainsi sa biodisponibilité. Ce brevet enseigne que la comicronisation du fénofibrate avec un tensioactif solide permet d'améliorer la biodisponibilité du fénofibrate de façon significativement plus importante que l'amélioration que l'on obtiendrait soit par addition d'un agent tensioactif, soit en micronisant uniquement le fénofibrate, soit encore en mélangeant intimement le fénofibrate et le tensioactif micronisés séparément. La méthode de dissolution utilisée est la technique classique de la palette tournante (Pharmacopée Européenne): : la cinétique de dissolution du produit est mesurée dans un volume fixe de milieu de dissolution, agité par un dispositif standardisé; un essai a également été réalisé avec une technique alternative de la Pharmacopée Européenne, à savoir la méthode de la cellule à flux continu. A process for improving the bioavailability of fenofibrate is described in FR2627696. This patent describes the effect of co-micronization of fenofibrate with a surfactant, for example sodium lauryl sulfate to improve the solubility of fenofibrate and thus increase its bioavailability. This patent teaches that the comicronization of fenofibrate with a solid surfactant makes it possible to improve the bioavailability of fenofibrate significantly more significantly than the improvement that would be obtained either by addition of a surfactant or by micronizing only fenofibrate, or by intimately mixing the fenofibrate and the micronized surfactant separately. The method of dissolution used is the classical technique of the rotating pallet (European Pharmacopoeia): the kinetics of dissolution of the product is measured in a fixed volume of dissolution medium, agitated by a standardized device; an experiment was also carried out with an alternative technique of the European Pharmacopoeia, namely the method of the continuous flow cell.
Ce procédé selon le brevet FR2627696 conduit à une nouvelle forme galénique où le produit actif, co-micronisé avec un tensioactif solide, présente une dissolution du fénofibrate améliorée, donc une biodisponibilité augmentée, ce qui permet, à efficacité égale, une diminution de la dose quotidienne de médicament: respectivement 67 mg et 200 mg au lieu de 100 mg et 300 mg. This method according to the patent FR2627696 leads to a new galenic form where the active product, co-micronized with a solid surfactant, has an improved dissolution of fenofibrate, thus increased bioavailability, which allows, at equal efficiency, a decrease in the dose daily medication: 67 mg and 200 mg respectively, instead of 100 mg and 300 mg.
Cependant, le procédé de préparation selon ce brevet n'est pas totalement satisfaisant dans la mesure où il ne conduit pas à une biodisponibilité complète du principe actif et il présente plusieurs inconvénients. La technique de co-micronisation du fénofibrate avec un tensio-actif solide améliore certes la dissolution de ce principe actif, mais cette dissolution reste incomplète. However, the preparation method according to this patent is not completely satisfactory insofar as it does not lead to a complete bioavailability of the active ingredient and it has several drawbacks. The co-micronization technique of fenofibrate with a solid surfactant certainly improves the dissolution of this active ingredient, but this dissolution remains incomplete.
Il existe donc un besoin pour améliorer la biodisponibilité du fénofibrate afin d'atteindre, dans des temps très courts, un niveau proche de 100% (ou, en tout cas, supérieur aux limites suivantes : 10% en 5 minutes, 20% en 10 minutes, 50% en 20 minutes et 75% en 30 minutes dans un milieu constitué de 1200 mL d'eau additionnée de 2% de
Polysorbate 80, avec une vitesse de rotation de la palette de 75 t/min), et ce même lorsque des milieux de dissolution à faible teneur en tensioactif sont utilisés.There is therefore a need to improve the bioavailability of fenofibrate in order to reach, in very short times, a level close to 100% (or, in any case, greater than the following limits: 10% in 5 minutes, 20% in 10%). minutes, 50% in 20 minutes and 75% in 30 minutes in a medium consisting of 1200 mL of water with 2%
Polysorbate 80, with a pallet rotation speed of 75 rpm), even when dissolution media with a low surfactant content are used.
Ce même besoin existe pour d'autres substances médicamenteuses connues pour leurs faibles dissolution et biodisponibilité. Des exemples sont des substances de la même famille que celle du fénofibrate, comme par exemple gemfibrosil, ciprofibrate, beclobrate, clinofibrate, simfibrate et bezafibrate, mais aussi d'autres substances telles que glipizide et nifédipine, spironolactone, griséofulvine, acétazolamide, acide pipémidique, alprazolam, amphotéricine B, aténolol, azathioprine, zidovudine, cortisone, econazole, furosemide, ketoconazole, loperamide, lovastatine, mesalazine, sucralfate, tolbutamide, papaverine, piroxicam, verapamil, etc., cette liste n'étant pas limitative. This same need exists for other medicinal substances known for their weak dissolution and bioavailability. Examples are substances of the same family as that of fenofibrate, such as gemfibrosil, ciprofibrate, beclobrate, clinofibrate, simfibrate and bezafibrate, but also other substances such as glipizide and nifedipine, spironolactone, griseofulvin, acetazolamide, pipemidic acid, alprazolam, amphotericin B, atenolol, azathioprine, zidovudine, cortisone, econazole, furosemide, ketoconazole, loperamide, lovastatin, mesalazine, sucralfate, tolbutamide, papaverine, piroxicam, verapamil, etc., this list not being limiting.
La demanderesse a mis en évidence de façon surprenante qu'il est possible de résoudre ce problème par un nouveau procédé de préparation d'une composition pharmaceutique par pulvérisation d'une suspension du principe actif sur un support inerte hydrodispersible. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques ainsi préparées. The Applicant has surprisingly demonstrated that it is possible to solve this problem by a new process for preparing a pharmaceutical composition by spraying a suspension of the active ingredient on a water-dispersible inert carrier. The present invention also relates to the pharmaceutical compositions thus prepared.
On connaît déjà l'utilisation de polymère tel que la polyvinylpyrrolidone pour la fabrication de comprimés, à des concentrations de l'ordre de 0,5 à 5% en poids, au maximum de 10% en poids. Dans ce cas, la polyvinylpyrrolidone est utilisée comme liant. De même, on connaît l'utilisation de polymère tel que l'hydroxyméthylpropylméthylcellulose comme liant de granulation. Ainsi, EP-A-0 519 144 décrit des pellets d'une substance faiblement soluble, loméprazole, qui sont obtenus par pulvérisation sur des pellets inertes, dans un granulateur à lit fluidisé, d'une dispersion ou suspension de principe actif dans une solution contenant ledit polymère. Cependant, là encore, le polymère (HPMC et
HPC) n'est utilisé qu'en tant que liant de granulation, en une quantité d'environ 50% en poids du poids du principe actif, ce qui compte tenu de la présence des pellets inertes de grande taille (environ 700au) conduit à des teneurs finales en principe actif et en polymère très faibles, de l'ordre de quelque % à peine du poids du pellet final recouvert. Enfin, on remarquera que la dimension des pellets inertes dans ce document est assez élevée, ce qui dans le cas du fénofibrate conduirait à un volume final de la formulation beaucoup trop grand pour une administration aisée par voie orale.It is already known to use a polymer such as polyvinylpyrrolidone for the manufacture of tablets, at concentrations of the order of 0.5 to 5% by weight, at most 10% by weight. In this case, the polyvinylpyrrolidone is used as a binder. Similarly, the use of a polymer such as hydroxymethylpropylmethylcellulose as a granulation binder is known. Thus, EP-A-0 519 144 discloses pellets of a sparingly soluble substance, lomeprazole, which are obtained by spraying on inert pellets, in a fluidised bed granulator, a dispersion or suspension of active ingredient in a solution. containing said polymer. However, here again, the polymer (HPMC and
HPC) is only used as a granulation binder, in an amount of about 50% by weight of the weight of the active ingredient, which in view of the presence of large inert pellets (about 700au) leads to final contents of the active ingredient and polymer very low, of the order of just a few% of the weight of the final pellets covered. Finally, it will be noted that the size of the inert pellets in this document is quite high, which in the case of fenofibrate would lead to a final volume of the formulation much too large for easy administration orally.
On connaît aussi l'utilisation de polymère tel que la polyvinylpyrrolidone pour la fabrication de dispersions solides", obtenues en général par co-précipitation, cofusion ou mélange en phase liquide suivie d'un séchage. Il s'agit dans ce cas d'une fixation du principe actif en microparticules isolées sur la polyvinylpyrrolidone, ce qui évite les problèmes de mauvais mouillage du solide et de réagglomération des particules. L'article "Stable Solid
Dispersion System Against Humidity", par Kuchiki et al,
Yakuzaigaku, 44, No.1, 31-37 (1984) décrit une telle technique de préparation de dispersions solides utilisant de la polyvinylpyrrolidone. Les quantités de PVP sont alors ici très importantes, et les rapports principe actif sur PVP sont compris entre 1/1 et 1/20. Dans ce cas cependant, il n'y a pas de support inerte.It is also known to use a polymer such as polyvinylpyrrolidone for the manufacture of solid dispersions, generally obtained by coprecipitation, cofusion or mixture in the liquid phase followed by drying. fixation of the active principle in isolated microparticles on polyvinylpyrrolidone, which avoids problems of bad wetting of the solid and reagglomeration of particles.
Dispersion System Against Humidity ", by Kuchiki et al,
Yakuzaigaku, 44, No.1, 31-37 (1984) describes such a technique for preparing solid dispersions using polyvinylpyrrolidone. Here the quantities of PVP are very important, and the active principle ratios on PVP are between 1/1 and 1/20. In this case, however, there is no inert support.
Cependant, rien dans l'état de la technique n'enseigne ni ne suggère la présente invention. However, nothing in the state of the art teaches or suggests the present invention.
Ainsi, la présente invention fournit une composition comprenant: (a) un support inerte hydrodispersible recouvert d'au moins une couche contenant un principe actif à l'exclusion du fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 10 Rm, un polymère hydrophile et éventuellement un tensioactif; ledit polymère hydrophile représentant au moins 10% en poids du poids de l'élément a); et (b) éventuellement une ou plusieurs phase(s) ou couche(s) externe(s). Thus, the present invention provides a composition comprising: (a) a water-dispersible inert carrier coated with at least one layer containing an active ingredient excluding fenofibrate in micronized form with a size less than 10 Rm, a hydrophilic polymer and optionally a surfactant; said hydrophilic polymer representing at least 10% by weight of the weight of the element a); and (b) optionally one or more external phase (s) or layer (s).
Selon un mode de réalisation, un tensio-actif est présent avec le principe actif et le polymère hydrophile. According to one embodiment, a surfactant is present with the active ingredient and the hydrophilic polymer.
Selon un mode de réalisation, le principe actif est choisi dans le groupe consistant en gemfibrosil, ciprofibrate, beclobrate, clinofibrate, simfibrate et bezafibrate. According to one embodiment, the active ingredient is selected from the group consisting of gemfibrosil, ciprofibrate, beclobrate, clinofibrate, simfibrate and bezafibrate.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif est choisi dans le groupe consistant en acétazolamide, acide pipémidique, alprazolam, amphotéricine B, aténolol, azathioprine, zidovudine, cortisone, econazole, furosemide, glipizide, griséofulvine, ketoconazole, loperamide, lovastatine, mesalazine, nifédipine, spironolactone, sucralfate, tolbutamide, papaverine, piroxicam, et verapamil. According to another embodiment, the active ingredient is selected from the group consisting of acetazolamide, pipemidic acid, alprazolam, amphotericin B, atenolol, azathioprine, zidovudine, cortisone, econazole, furosemide, glipizide, griseofulvin, ketoconazole, loperamide, lovastatin, mesalazine , nifedipine, spironolactone, sucralfate, tolbutamide, papaverine, piroxicam, and verapamil.
L'invention fournit aussi une composition comprenant un principe actif glipizide présentant une dissolution d'au moins 10% en 5 minutes, 20% en 10 minutes, 50% en 20 minutes et 75% en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 75 t/min selon la
Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissolution constitué d'eau avec 2% en poids de polysorbate 80.The invention also provides a composition comprising a glipizide active ingredient having a dissolution of at least 10% in 5 minutes, 20% in 10 minutes, 50% in 20 minutes and 75% in 30 minutes, as measured according to the method. of the rotating pallet at 75 rpm according to the
European Pharmacopoeia, in a dissolution medium consisting of water with 2% by weight of polysorbate 80.
L'invention fournit aussi une composition comprenant un principe actif nifédipine présentant une dissolution d'au moins 10% en 5 minutes, 20% en 10 minutes, 50% en 20 minutes et 75% en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 75 t/min selon la
Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissolution constitué doleau avec 2% en poids de polysorbate 80.The invention also provides a composition comprising a nifedipine active ingredient having a dissolution of at least 10% in 5 minutes, 20% in 10 minutes, 50% in 20 minutes and 75% in 30 minutes, as measured according to the method. of the rotating pallet at 75 rpm according to the
European Pharmacopoeia, in a dissolving medium consisting of oleum with 2% by weight of polysorbate 80.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon lune quelconque des revendications précédentes comprenant les étapes de: (a) préparation d'une suspension de principe actif à l'exclusion du fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 10 Clam, dans une solution de polymère hydrophile et éventuellement de tensio-actif; (b) application de la suspension de l'étape (a) sur un support inerte hydrodispersible; (c) éventuellement enrobage des granulés ainsi obtenus par une ou plusieurs phase(s) ou couche(s). The invention also relates to a method for preparing a pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims comprising the steps of: (a) preparation of a suspension of active principle excluding fenofibrate in micronized form with a size less than 10 Clam, in a solution of hydrophilic polymer and optionally surfactant; (b) applying the suspension of step (a) to a water-dispersible inert carrier; (c) optionally coating the granules thus obtained with one or more phase (s) or layer (s).
L'étape (b) est mise en oeuvre de préférence dans un granulateur à lit fluidisé. Step (b) is preferably carried out in a fluidized bed granulator.
Le procédé peut comporter une étape de compression des produits obtenus à l'étape (b) ou (c). The method may comprise a step of compressing the products obtained in step (b) or (c).
L'invention a encore pour objet une suspension de principe actif, à l'exclusion du fénofibrate, sous forme micronisée avec une taille inférieure à 10 Rm, dans une solution de polymère hydrophile et éventuellement de tensioactif. The subject of the invention is also a suspension of active principle, with the exclusion of fenofibrate, in micronized form with a size of less than 10 μm, in a solution of hydrophilic polymer and optionally of surfactant.
La présente invention est décrite plus en détail dans la description qui suit, en référence aux dessins annexés, dans lesquels: - la figure 1 est une représentation graphique d'une étude comparative du profil de dissolution d'une composition selon la présente invention et de celui du Lipanthyl M ; -la figure 2 est une représentation graphique d'une étude comparative du profil de dissolution d'une composition selon la présente invention et de celui de produits pharmaceutiques disponibles sur le marché allemand; -la figure 3 représente le profil de dissolution dune composition selon la présente invention contenant du glipizide; et -la figure 4 représente le profil de dissolution d'une composition selon la présente invention contenant de la nifédipine. The present invention is described in more detail in the description which follows, with reference to the appended drawings, in which: FIG. 1 is a graphical representation of a comparative study of the dissolution profile of a composition according to the present invention and of that of Lipanthyl M; FIG. 2 is a graphical representation of a comparative study of the dissolution profile of a composition according to the present invention and that of pharmaceutical products available on the German market; FIG. 3 represents the dissolution profile of a composition according to the present invention containing glipizide; and FIG. 4 represents the dissolution profile of a composition according to the present invention containing nifedipine.
Le terme "principe actif" est utilisé dans le cadre de la présente invention dans son sens classique et recouvre donc toute substance présentant une activité pharmacologique, thérapeutique etc, quelconque. Les compositions selon la présente invention sont particulièrement appropriées, du fait de leur profil de dissolution amélioré, à l'administration d'un principe actif présentant une faible solubilité. Ce dernier terme peut s'entendre, dans le cadre de la présente invention, comme un principe actif ayant une solubilité inférieure à 1% en poids dans l'eau pure (ou une solubilité inférieure à 10% dans un milieu de dissolution constitué d'eau additionnée de 2% de
Polysorbate 80). Le test de solubilité est mis en oeuvre conformément à la méthode de la palette tournante selon la
Pharmacopée Européenne. Des mélanges de principes actifs sont aussi appropriés.The term "active principle" is used in the context of the present invention in its conventional sense and therefore covers any substance having any pharmacological, therapeutic or other activity. The compositions according to the present invention are particularly suitable, because of their improved dissolution profile, for the administration of an active ingredient having a low solubility. This last term can be understood, in the context of the present invention, as an active ingredient having a solubility of less than 1% by weight in pure water (or a solubility of less than 10% in a dissolution medium consisting of water with 2%
Polysorbate 80). The solubility test is carried out in accordance with the rotary pallet method according to the
European Pharmacopoeia. Mixtures of active ingredients are also suitable.
Il est à la portée de l'homme de l'art de déterminer, à partir du test de solubilité mentionné ci-dessus, les principes actifs qui peuvent être avantageusement utilisés dans le cadre de la présente invention. It is within the abilities of those skilled in the art to determine, from the solubility test mentioned above, the active ingredients which can be advantageously used in the context of the present invention.
On entend, dans le cadre de la présente invention, par l'expression "sous forme micronisée" une substance se trouvant sous une forme particulaire, la dimension des particules étant inférieure ou égale à environ 10 Rm. In the context of the present invention, the term "in micronized form" is intended to mean a substance in a particulate form, the particle size being less than or equal to about 10 μm.
Avantageusement, cette dimension est inférieure ou égale à 5Rm. Advantageously, this dimension is less than or equal to 5 Rm.
On entend, dans le cadre de la présente invention par "support inerte hydrodispersible" tout excipient, généralement hydrophile, pharmaceutiquement inerte, cristallin ou amorphe, sous une forme particulaire, ne conduisant pas à une réaction chimique dans les conditions opératoires utilisées, et qui est soluble dans un milieu aqueux, notamment en milieu acide gastrique, ou suffisamment hydrophile pour être facilement dispersible dans un tel milieu. Des exemples de tels excipients sont les dérivés de sucres, tels que lactose, saccharose, ou de la silice colloïdale, de l'amidon, de l'amidon hydrolysé (maltodextrine), de la cellulose, etc.. Des mélanges sont aussi appropriés. La dimension particulaire unitaire du support inerte hydrodispersible peut être par exemple comprise entre 50 et 500 microns. In the context of the present invention, the term "hydrodispersible inert support" is intended to mean any excipient, generally hydrophilic, pharmaceutically inert, crystalline or amorphous, in particulate form, not leading to a chemical reaction under the operating conditions used, and which is soluble in an aqueous medium, especially in gastric acid medium, or sufficiently hydrophilic to be easily dispersible in such a medium. Examples of such excipients are sugar derivatives, such as lactose, sucrose, or colloidal silica, starch, hydrolyzed starch (maltodextrin), cellulose, etc. Mixtures are also suitable. The unit particle size of the inert hydrodispersible support may for example be between 50 and 500 microns.
On entend, dans le cadre de la présente invention par "polymère hydrophile" toute substance de poids moléculaire élevé, (par exemple supérieur à 300) ayant une affinité suffisante pour l'eau pour s'y dissoudre ou y former un gel. In the context of the present invention, the term "hydrophilic polymer" is intended to mean any substance of high molecular weight (for example greater than 300) having sufficient affinity for water to dissolve therein or form a gel therein.
Des exemples de tels polymères sont : polyvinylpyrrolidone, poly(alcool vinylique), hydroxypropylcellulose, hydroxy méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, gélatine, etc.. Des mélanges de polymères sont aussi appropriés.Examples of such polymers are: polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, hydroxy methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, etc. Mixtures of polymers are also suitable.
Le polymère hydrophile préféré est la polyvinylpyrrolidone (PVP). La PVP utilisée dans le cadre de la présente invention présente par exemple un poids moléculaire compris entre 10 000 et 100 000, de préférence par exemple entre 20 000 et 55 000. The preferred hydrophilic polymer is polyvinylpyrrolidone (PVP). The PVP used in the context of the present invention has, for example, a molecular weight of between 10,000 and 100,000, preferably, for example, between 20,000 and 55,000.
Le terme "tensio-actif" tel qu'utilisé dans le cadre de la présente invention est utilisé dans son sens classique. The term "surfactant" as used in the context of the present invention is used in its conventional sense.
Tout tensio-actif peut être utilisé, qu'il soit amphotère, non-ionique, cationique ou anionique. Des exemples de tels tensio-actifs sont : sodium lauryl sulfate, monooléate, monolaurate, monopalmitate, monostéarate ou un autre ester de sorbitanne polyoxyéthyléné, dioctylsulfosuccinate de sodium (DOSS), lécithine, alcool stéarylique, alcool cétostéarylique, cholestérol, huile de ricin polyoxyéthylénée, glycérides d'acides gras polyoxyéthylénés, poloxamerX, etc.. Des mélanges de tensio-actif sont aussi appropriés.Any surfactant can be used, be it amphoteric, nonionic, cationic or anionic. Examples of such surfactants are: sodium lauryl sulfate, monooleate, monolaurate, monopalmitate, monostearate or other polyoxyethylenesorbitan ester, sodium dioctylsulfosuccinate (DOSS), lecithin, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, cholesterol, polyoxyethylene castor oil, glycerides of polyoxyethylenated fatty acids, poloxamerX, etc. Surfactant mixtures are also suitable.
Le tensio-actif préféré est le laurylsulfate de sodium. The preferred surfactant is sodium lauryl sulfate.
Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir tout excipient classiquement utilisé dans le domaine pharmaceutique et chimiquement compatible avec le principe actif, tels que les agents liants, les charges, les pigments, les agents de désintégration, les lubrifiants, les agents mouillants, les tampons, etc. On peut citer à titre d'exemple de tels excipients utilisables dans la présente invention: cellulose microcristalline, lactose, amidon, silice colloïdale, talc, esters de glycérol, stéaryl fumarate de sodium, dioxyde de titane, stéarate de magnésium, acide stéarique, polyvinyl pyrrolidone réticulée (AC DI SOLO), carboxyméthylamidon (Explotab, PrimojelO) hydroxypropyl-cellulose, hydroxyméthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, gélatine, etc.. The compositions according to the invention may also contain any excipient conventionally used in the pharmaceutical field and chemically compatible with the active principle, such as binding agents, fillers, pigments, disintegrating agents, lubricants, wetting agents, tampons, etc. Examples of excipients that can be used in the present invention are: microcrystalline cellulose, lactose, starch, colloidal silica, talc, glycerol esters, sodium stearyl fumarate, titanium dioxide, magnesium stearate, stearic acid, polyvinyl crosslinked pyrrolidone (AC DI SOLO), carboxymethyl starch (Explotab, PrimojelO) hydroxypropyl cellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, gelatin, etc.
On entend par "phase ou couche externe" dans le cadre de la présente invention tout revêtement sur l'élément (a) avec le principe actif (formant un "noyau"). En effet, il peut être intéressant de disposer une ou plusieurs phase(s) ou couche(s) au-dessus du noyau revêtu. L'invention couvre ainsi un noyau unique avec une couche, mais aussi plusieurs noyaux dans une phase comme dans le cas de comprimés formés à partir de "noyaux" mélangés avec une phase. The term "phase or outer layer" in the context of the present invention any coating on the element (a) with the active ingredient (forming a "core"). Indeed, it may be advantageous to have one or more phase (s) or layer (s) above the coated core. The invention thus covers a single core with a layer, but also several nuclei in a phase as in the case of tablets formed from "nuclei" mixed with a phase.
Cette couche externe comprend des excipients classiques. This outer layer comprises conventional excipients.
Par exemple, une couche externe comprendra des agents de réaction alcalins, lorsque le principe actif sera par exemple acido-labile.For example, an outer layer will comprise alkaline reaction agents, when the active ingredient is for example acid-labile.
On pourra aussi disposer un revêtement entérique, la couche entérique correspondant à une couche entérosoluble et gastrorésistante. Par exemple, la couche entérique peut être formée à partir de copolymère d'acide méthacrylique, tels que EudragitB. La couche entérique peut être déposée sur une sous-couche intermédiaire.An enteric coating may also be available, the enteric layer corresponding to an enteric and gastroresistant layer. For example, the enteric layer may be formed from methacrylic acid copolymer, such as EudragitB. The enteric layer may be deposited on an intermediate sublayer.
On peut aussi disposer une couche comprenant des adjuvants pour la fabrication de comprimés. Selon ce mode de réalisation, la couche externe comprend un agent de désintégration et par exemple un lubrifiant; les granulés ainsi recouverts et mélangés peuvent alors être facilement comprimés et se désintègrent facilement dans l'eau. It is also possible to have a layer comprising adjuvants for the production of tablets. According to this embodiment, the outer layer comprises a disintegrating agent and for example a lubricant; the granules thus covered and mixed can then be easily compressed and disintegrate easily in water.
Les compositions selon la présente invention comprennent en général, par rapport au poids total de la composition hors phase ou couche externe, un support inerte hydropdispersible représentant de 10 à 90% en poids, de préférence 25 à 80% en poids, le principe actif représentant de 5 à 40% en poids, de préférence 10 à 40% en poids, le polymère hydrophile représentant de 10 à 60% en poids, de préférence 10 à 50% en poids, le tensio-actif représentant de 0 à 10% en poids, de préférence 0,1 à 3% en poids. La couche ou phase externe, s'il y en a une, peut représenter jusqu'à 80% en poids du poids total, de préférence jusqu'à 50% en poids. The compositions according to the present invention generally comprise, relative to the total weight of the composition out of phase or outer layer, an inert hydropispersible carrier representing from 10 to 90% by weight, preferably 25 to 80% by weight, the active ingredient representing from 5 to 40% by weight, preferably 10 to 40% by weight, the hydrophilic polymer representing from 10 to 60% by weight, preferably 10 to 50% by weight, the surfactant representing from 0 to 10% by weight preferably 0.1 to 3% by weight. The outer layer or phase, if any, may comprise up to 80% by weight of the total weight, preferably up to 50% by weight.
Le rapport pondéral principe actif/polymère hydrosoluble peut être compris, par exemple entre 1/10 et 4/1, de préférence par exemple entre 1/2 et 2/1. The active ingredient / water-soluble polymer weight ratio may be between, for example, 1/10 and 4/1, preferably for example between 1/2 and 2/1.
Quand un tensio-actif est utilisé, le rapport pondéral tensio-actif/polymère hydrosoluble peut être compris, par exemple entre 1/500 et 1/10, de préférence par exemple entre 1/100 et 5/100. When a surfactant is used, the surfactant / water-soluble polymer weight ratio may be between, for example, 1/500 and 1/10, preferably for example between 1/100 and 5/100.
Selon un mode de réalisation, la composition selon la présente invention se présente sous la forme de comprimés. According to one embodiment, the composition according to the present invention is in the form of tablets.
Selon un autre mode de réalisation, la composition selon la présente invention se présente sous la forme de granulés enfermés dans une gélule, par exemple de gélatine. According to another embodiment, the composition according to the present invention is in the form of granules enclosed in a capsule, for example gelatin.
Les compositions selon la présente invention sont particulièrement appropriées pour l'administration par voie orale des principes actifs. The compositions according to the present invention are particularly suitable for the oral administration of the active ingredients.
La composition selon la présente invention est préparée par un nouveau procédé comprenant la pulvérisation sur les noyaux inertes d'une suspension de principe actif sous forme micronisée dans une solution d'un polymère hydrophile et éventuellement de tensio-actif. The composition according to the present invention is prepared by a novel process comprising spraying the inert nuclei with a suspension of active ingredient in micronized form in a solution of a hydrophilic polymer and optionally surfactant.
Lorsqu'un tensio-actif est présent, le principe actif peut être co-micronisé avec le tensio-actif. When a surfactant is present, the active ingredient can be co-micronized with the surfactant.
Le procédé selon l'invention consiste à utiliser le principe de la technique de granulation en lit fluidisé, mais avec des produits de départ spécifiques, afin d'aboutir à un profil de dissolution amélioré et ainsi à une biodisponibilité élevée. En particulier, l'invention fait emploi d'une suspension du principe actif micronisé dans une solution d'un polymère hydrophile et éventuellement d'un tensio-actif. The process according to the invention consists in using the principle of the fluidized bed granulation technique, but with specific starting materials, in order to obtain an improved dissolution profile and thus a high bioavailability. In particular, the invention uses a suspension of the micronized active ingredient in a solution of a hydrophilic polymer and optionally a surfactant.
La technique de granulation en lit fluidisé est largement utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour préparer des gélules ou des comprimés. De façon classique selon l'art antérieur, une poudre ou un mélange de poudres (principe actif + excipients) est mis en suspension en lit fluidisé dans le granulateur, et une solution contenant un liant et éventuellement un tensio-actif est pulvérisée sur ce lit pour former des granulés. La technique de granulation en lit fluidisé est bien connue de l'homme de l'art qui se rapportera aux ouvrages de référence, par exemple à l'ouvrage "Die Tablette", de Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, pages 211-212. Fluidized bed granulation is widely used in the pharmaceutical industry to prepare capsules or tablets. In a conventional manner according to the prior art, a powder or a mixture of powders (active principle + excipients) is suspended in a fluidized bed in the granulator, and a solution containing a binder and optionally a surfactant is sprayed onto this bed. to form granules. The fluidized bed granulation technique is well known to those skilled in the art which will refer to the reference works, for example to the book "Die Tablette" by Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, pages 211-212.
L'invention, comme il a été indiqué, comprend la pulvérisation sur un support inerte, d'une suspension de principe actif micronisé avec un polymère hydrosoluble. A l'issue de la granulation, le granulé qui est formé est constitué de cristaux par ex. de lactose, isolés (ou éventuellement agglomérés entre eux par la solution de PVP), et des particules de principe actif et de PVP collés à la surface des cristaux. Le granulé pourrait de même être constitué de cristaux revêtus agglomérés entre eux, voire même d'un tel agglomérat à nouveau revêtu. The invention, as has been indicated, comprises the spraying on an inert support of a suspension of micronized active ingredient with a water-soluble polymer. At the end of the granulation, the granule which is formed consists of crystals e.g. of lactose, isolated (or possibly agglomerated with each other by the PVP solution), and particles of active ingredient and PVP adhered to the surface of the crystals. The granule could likewise consist of coated crystals agglomerated with each other, or even of such a coated agglomerate again.
Les compositions selon l'invention peuvent aussi être préparées par d'autres procédés, par exemple par pulvérisation de la solution de principe actif micronisé sur le support inerte hydrodispersible. The compositions according to the invention may also be prepared by other processes, for example by spraying the micronized active principle solution onto the inert hydrodispersible support.
Les granulés ainsi obtenus peuvent, si cela est souhaité, être enrobé d'une couche externe ou compacté en des comprimés ou former des agglomérats. The granules thus obtained may, if desired, be coated with an outer layer or compacted into tablets or form agglomerates.
La ou les couche(s) externe(s) est(sont) appliquée(s) par des techniques de revêtement classiques, telles que par revêtement dans une cuve ou en lit fluidisé. The outer layer (s) is (are) applied by conventional coating techniques, such as tank coating or fluidized bed coating.
Lorsque le granulé obtenu (ultérieurement revêtu ou non) est compacté pour former des comprimés, cette étape peut être mise en oeuvre par toute technique classique appropriée, par exemple sur machine à comprimer alternative ou rotative. When the granulate obtained (subsequently coated or not) is compacted to form tablets, this step can be carried out by any suitable conventional technique, for example on an alternative or rotary tabletting machine.
Le produit de départ important est la suspension de principe actif. Cette suspension est préparée par mise en suspension du principe actif micronisé dans une solution, comprenant le polymère hydrophile et éventuellement un agent tensioactif en solution dans un solvant. Si un tensio-actif est utilisé, il est mis en solution dans le solvant (bécher + agitateur magnétique ou agitateur à pales). Ensuite le polymère hydrophile (PVP) est dispersé sous agitation dans la solution précédemment obtenue. Selon la solubilité du polymère, celui-ci se dissout dans la solution ou forme un gel ou une suspension plus ou moins épais(se) . Sous agitation toujours, le principe actif micronisé est dispersé en pluie dans la solution ou suspension précédente pour former une suspension homogène. On peut intervertir l'ordre de ces étapes. Le solvant utilisé peut être aqueux ou organique (par exemple éthanol). On utilise par exemple de l'eau déminéralisée. The important starting material is the suspension of active principle. This suspension is prepared by suspending the micronized active ingredient in a solution, comprising the hydrophilic polymer and optionally a surfactant dissolved in a solvent. If a surfactant is used, it is dissolved in the solvent (beaker + magnetic stirrer or paddle stirrer). Then the hydrophilic polymer (PVP) is dispersed with stirring in the previously obtained solution. Depending on the solubility of the polymer, it dissolves in the solution or forms a gel or suspension more or less thick (se). While still stirring, the micronized active ingredient is dispersed in rain in the preceding solution or suspension to form a homogeneous suspension. We can reverse the order of these steps. The solvent used may be aqueous or organic (eg ethanol). For example, demineralized water is used.
La concentration en principe actif dans la suspension est de 1 à 408 en poids, de préférence 10 à 20%.The concentration of active ingredient in the suspension is 1 to 40% by weight, preferably 10 to 20% by weight.
La concentration en polymère hydrophile dans la suspension est de 1 à 40% en poids, de préférence 5 à 20%.The concentration of hydrophilic polymer in the suspension is 1 to 40% by weight, preferably 5 to 20%.
La concentration en tensio-actif dans la suspension est de 0 à 10% en poids, de préférence 1 à 5%.The concentration of surfactant in the suspension is 0 to 10% by weight, preferably 1 to 5%.
L'invention a aussi pour objet cette nouvelle suspension. The invention also relates to this new suspension.
Sans vouloir être liée par une théorie, la demanderesse pense que ce nouveau procédé, par l'utilisation d'une suspension du principe actif micronisé dans une solution de polymère hydrophile, permet l'obtention d'une composition nouvelle dans laquelle le principe actif est sous forme nonréagglomérée. Without wishing to be bound by theory, the applicant believes that this new process, by the use of a suspension of the micronized active ingredient in a hydrophilic polymer solution, makes it possible to obtain a new composition in which the active ingredient is in non-agglomerate form.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. The following examples illustrate the invention without limiting it.
Exemple 1 Préparation d'une composition pharmaceutique de fénofibrate selon l'invention.Example 1 Preparation of a pharmaceutical composition of fenofibrate according to the invention.
On prépare une composition contenant en tant qu'élément a) du fénofibrate micronisé, de la PlasdoneB, du CapsulacX et du lauryl sulfate de sodium. A composition containing as a member a) micronized fenofibrate, PlasdoneB, CapsulacX and sodium lauryl sulfate is prepared.
Le fénofibrate micronisé présente une dimension particulaire d'environ 5m, telle que mesurée à l'aide d'un compteur Coulter. Micronized fenofibrate has a particle size of about 5m, as measured using a Coulter counter.
Le Plasdone K25 correspond à une polyvinylpyrrolidone
PVP ISP et le Capsulac 60 correspond à un lactose monohydrate à gros cristaux (taille de particules entre 100 et 400 Rm) (MEUGLE)
Le laurylsulfate de sodium (7g) est dissous dans l'eau (eau déminéralisée, 1750g) et le fénofibrate micronisé (350g) est mis en suspension dans le mélange obtenu (par exemple à l'aide d'un agitateur à hélice à 300 t/min, pendant 10 minutes, puis à l'aide d'un agitateur
Ultra Turrax à 10 000 t/min, pendant 10 minutes). On ajoute ensuite sous agitation la PVP (350g), l'agitation (agitateur à hélice) étant poursuivie jusqu'à dissolution de cette dernière (30 minutes). L'ensemble est passé sur un tamis (taille 350 Zm) pour éliminer d'éventuels agglomérats. Plasdone K25 is a polyvinylpyrrolidone
PVP ISP and Capsulac 60 corresponds to a lactose monohydrate with large crystals (particle size between 100 and 400 Rm) (MEGLE)
The sodium lauryl sulphate (7 g) is dissolved in water (demineralized water, 1750 g) and the micronized fenofibrate (350 g) is suspended in the mixture obtained (for example using a 300 t propeller stirrer. / min, for 10 minutes, then using an agitator
Ultra Turrax at 10,000 rpm, for 10 minutes). PVP (350 g) is then added with stirring, the stirring (propeller stirrer) being continued until the latter is dissolved (30 minutes). The whole is passed on a sieve (size 350 Zm) to eliminate any agglomerates.
Séparément, le lactose (400g) est mis en suspension dans un granulateur en lit d'air fluidisé (type Glatt(8)
GPCG1 - Top Spray ou équivalent) et on le porte à une température de 400C.Separately, lactose (400g) is suspended in a fluidized air bed granulator (Glatt type (8)
GPCG1 - Top Spray or equivalent) and is heated to a temperature of 400C.
La suspension de fénofibrate est pulvérisée sur le lactose. Cette étape est réalisée dans les conditions suivantes: pression de pulvérisation: 2,1 bar; débit d'air 70 m3/h, température d'arrivée d'air: 45"C; température de sortie d'air: 3 3 OC ; température produit: 340C; durée de pulvérisation: 3 h. The fenofibrate suspension is sprayed on the lactose. This step is carried out under the following conditions: spray pressure: 2.1 bar; air flow 70 m3 / h, air inlet temperature: 45 ° C, air outlet temperature: 3 3 OC, product temperature: 340C, spray time: 3 h.
Le granulé ainsi obtenu peut être mis en gélules ou transformé en comprimés. Toute technique classique appropriée de préparation de telles formulations galéniques peut être utilisée. The granulate thus obtained can be put in capsules or converted into tablets. Any suitable conventional technique for preparing such galenic formulations may be used.
Pour la transformation en comprimés, on ajoute à 191g de granulés obtenus (par exemple à laide d'un mélangeur type mélangeur-malaxeur, mélangeur planétaire, ou mélangeur par retournement) la phase externe présentant la composition suivante: - 56g de Polyplasdone XLQ (polyvinylpyrrolidone réticulée,
ISP, telle que décrite dans la pharmacopée US "USP - NF" sous le nom de crospovidone, MW moyen > 1000000); - 88g d'Avicel8 PH200 (Cellulose microcristalline); - 3,5g de stéaryl fumarate de sodium (Mendell, U.S.A.); et - 2g d'AerosilQ 200 (silice colloïdale).For the tabletting, 191 g of granules obtained (for example using a mixer-mixer type mixer, planetary mixer, or mixer by inversion) are added to the external phase having the following composition: 56 g of Polyplasdone XLQ (polyvinylpyrrolidone) crosslinked,
ISP, as described in US Pharmacopoeia "USP-NF" under the name crospovidone, average MW>1000000); - 88g of Avicel8 PH200 (Microcrystalline Cellulose); 3.5 g of sodium stearyl fumarate (Mendell, USA); and - 2 g of AerosilQ 200 (colloidal silica).
La polyvinylpyrrolidone réticulée, la cellulose microcristalline, le stéaryl fumarate de sodium et la silice colloïdale sont des agents respectivement de désintégration, liant, lubrifiant et d'écoulement. Crosslinked polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose, sodium stearyl fumarate and colloidal silica are respectively disintegrating, binder, lubricant and flow agents.
L'obtention du comprimé peut s'effectuer sur une machine à comprimer alternative (p. ex Korsch EKO) ou rotative (par ex. Fette Perfecta 2). The tablet can be obtained on an alternative (eg Korsch EKO) or rotary (eg Fette Perfecta 2) tablet machine.
On obtient ainsi des comprimés présentant la composition suivante, exprimée en mg: - élément (a)
Fénofibrate micronisé 100,0
PVP 100,0
Lactose 114,3
Laurylsulfate de sodium 2,0 - phase (ou couche) externe
PvP réticulée 92,7
Cellulose microcristalline 145,7
Stéryl fumarate de sodium 5,8
Silice colloïdale 3,3
Exemple 2: Dissolution d'une composition selon l'invention et d'une composition selon l'art antérieur. a) milieu de dissolution et protocole pour la mesure de la dissolution.Tablets having the following composition, expressed in mg: - element (a) are thus obtained
Micronized fenofibrate 100.0
PVP 100.0
Lactose 114.3
Sodium lauryl sulphate 2.0 - external phase (or layer)
PvP reticulated 92.7
Microcrystalline cellulose 145.7
Steryl fumarate sodium 5.8
Colloidal silica 3.3
Example 2 Dissolution of a Composition According to the Invention and a Composition According to the Prior Art a) dissolution medium and protocol for measuring dissolution.
On recherche un milieu de dissolution qui soit discriminant, c'est-à-dire que deux produits ayant des profils de dissolution très différents dans le suc gastrique présenteront des courbes de dissolution très différentes; on cherche ainsi à éliminer les incertitudes liées à un milieu de dissolution du type solution aqueuse de laurylsulfate de sodium à 0,1M (milieu trop peu discriminant). A dissolving medium is sought which is discriminant, that is to say that two products having very different dissolution profiles in the gastric juice will have very different dissolution curves; it is thus sought to eliminate the uncertainties associated with a dissolution medium of the aqueous solution type of 0.1 M sodium lauryl sulphate (medium which is not very discriminating).
On utilise à cette fin un milieu aqueux contenant un tensio-actif, à savoir le Polysorbate 80 (mono oléate de sorbitanne polyoxyéthyléné) . Ce tensio-actif est facilement disponible auprès de plusieurs fournisseurs, fait l'objet d'une monographie dans les pharmacopées, et est aisé à mettre en oeuvre (produit liquide soluble dans veau). For this purpose, an aqueous medium containing a surfactant, ie Polysorbate 80 (polyoxyethylenated sorbitan monooleate) is used. This surfactant is readily available from several suppliers, is the subject of a monograph in the pharmacopoeia, and is easy to implement (liquid product soluble in calf).
D'autres tensioactifs peuvent également être utilisés.Other surfactants can also be used.
On utilise la méthode de la palette tournante (Pharmacopée Européenne) dans les conditions suivantes: volume du milieu: 1200 ml; température du milieu: 37 OC ; vitesse de rotation de la palette: 75 t/min; prélèvements: toutes les 2,5 minutes. La détermination de la quantité dissoute est effectuée par spectrophotométrie. Les essais sont répétés à 6 reprises. b) résultats. The rotary pallet method (European Pharmacopoeia) is used under the following conditions: volume of the medium: 1200 ml; middle temperature: 37 OC; speed of rotation of the pallet: 75 rpm; samples: every 2.5 minutes. The determination of the dissolved quantity is carried out by spectrophotometry. The tests are repeated 6 times. b) results.
La composition selon l'invention consiste en deux comprimés dosés à 100 mg de fénofibrate environ, préparés selon l'exemple 1. The composition according to the invention consists of two tablets, dosed at approximately 100 mg of fenofibrate, prepared according to Example 1.
La composition selon l'art antérieur est du
Lipanthyl M 8 de Fournier, dosé à 200 mg de fénofibrate (correspondant à des gélules de fénofibrate micronisé dosées à 200mg et renfermant du laurylsulfate de sodium, du lactose, de l @ amidon prégélatinisé de la polyvinylpyrrolidone réticulée et du stéarate de magnésium, conformément à l'enseignement du brevet FR2627696).The composition according to the prior art is
Fournier's Lipanthyl M 8, assayed at 200 mg of fenofibrate (corresponding to 200 mg of micronized fenofibrate capsules containing sodium lauryl sulphate, lactose, pregelatinized starch of the cross-linked polyvinylpyrrolidone and magnesium stearate, in accordance with to the teaching of patent FR2627696).
Les résultats obtenus sont représentés graphiquement à la figure 1, sur laquelle sont indiqués le pourcentage de dissolution et entre parenthèses l'écart type observé. The results obtained are graphically represented in FIG. 1, on which the percentage of dissolution is indicated and in brackets the observed standard deviation.
Ces résultats montrent clairement que les compositions selon la présente invention présentent un profil de dissolution nettement supérieur à celui des compositions selon l'art antérieur. These results clearly show that the compositions according to the present invention have a dissolution profile much higher than that of the compositions according to the prior art.
Ces résultats montrent aussi clairement qu'avec les compositions selon l'invention, l'écart type observé est nettement plus faible qu'avec les compositions selon l'art antérieur. These results also clearly show that with the compositions according to the invention, the observed standard deviation is significantly lower than with the compositions according to the prior art.
ExemlDle 3: Etude de la biodisponi EXAMPLE 3: Study of the bioavailability
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 1 cidessous. The results obtained are given in Table 1 below.
Tableau 1
<tb> Produit <SEP> Dose <SEP> Cmax <SEP> tmax <SEP> tl/2 <SEP> AUC <SEP> 0-t <SEP> AUC-# <SEP>
<tb> <SEP> (mg) <SEP> (g/nL) <SEP> (h) <SEP> (h) <SEP> (Rg-h/ml) <SEP> (Rg.h/ml)
<tb> Invention <SEP> 200 <SEP> 5,4 <SEP> 6 <SEP> 23 <SEP> 148 <SEP> 162
<tb> Secali <SEP> 100 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 100 <SEP> 1,1 <SEP> 25 <SEP> 39 <SEP> 53 <SEP> 56
<tb> LipanthylS <SEP> 200 <SEP> 1,6 <SEP> 8,3 <SEP> 41 <SEP> 71 <SEP> 92
<tb>
Cmax: Concentration plasmatique maximale tmax: temps nécessaire pour atteindre le Cmax tl/2: Demi vie plasmatique
AUC 0- t: Aire Sous la Courbe de 0 à t
AUC O - oc: Aire Sous la Courbe de 0 à l'oo
Ces résultats montrent clairement que les compositions selon la présente invention, présentant un profil de dissolution amélioré par rapport aux compositions de l'art antérieur, conduisent à une biodisponibilité du principe actif qui est nettement supérieure à celle obtenue dans le cas des compositions selon l'art antérieur.<tb> Product <SEP> Dose <SEP> Cmax <SEP> tmax <SEP> tl / 2 <SEP> AUC <SEP> 0-t <SEP> AUC- # <SEP>
<tb><SEP> (mg) <SEP> (g / nL) <SEP> (h) <SEP> (h) <SEP> (Rg-h / ml) <SEP> (Rg.h / ml)
<tb> Invention <SEP> 200 <SEP> 5.4 <SEP> 6 <SEP> 23 <SEP> 148 <SEP> 162
<tb> Secali <SEP> 100 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 100 <SEP> 1.1 <SEP> 25 <SEP> 39 <SEP> 53 <SEP> 56
<tb> LipanthylS <SEP> 200 <SEP> 1.6 <SEP> 8.3 <SEP> 41 <SEP> 71 <SEP> 92
<Tb>
Cmax: Maximum plasma concentration tmax: time required to reach Cmax tl / 2: plasma half-life
AUC 0- t: Area Under Curve 0 to t
AUC O - oc: Area Under the Curve from 0 to oo
These results clearly show that the compositions according to the present invention, having an improved dissolution profile compared with the compositions of the prior art, lead to a bioavailability of the active ingredient which is clearly greater than that obtained in the case of the compositions according to the invention. prior art.
Exemple 4 Comparaison du profil de dissolution des compositions selon l'invention avec celui de produits actuellement sur le marché en Allemagne
Sur le marché allemand on trouve des formulations de fénofibrate à action immédiate ou à action prolongée. Comme en France, les formes à 100 & 300 mg (classiques) coexistent avec des formes à 67 et 200 mg (à biodisponibilité améliorée, selon l'enseignement du brevet FR2627696). EXAMPLE 4 Comparison of the dissolution profile of the compositions according to the invention with that of products currently on the market in Germany
On the German market, there are immediate-acting or long-acting fenofibrate formulations. As in France, the forms at 100 & 300 mg (conventional) coexist with forms at 67 and 200 mg (with improved bioavailability, according to the teaching of the patent FR2627696).
Ces produits sont les suivants:
Fénofibrate - ratiopharm; Ratiopharm - Ulm;
Gélules;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Excipients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de
magnésium, colorant E 171, gélatine.These products are:
Fenofibrate - ratiopharm; Ratiopharm - Ulm;
capsules;
Composition: Fenofibrate 100 mg;
Excipients: Lactose, corn starch, stearate
magnesium, E 171 dye, gelatin.
Durafenat; Durachemie - Wolfrathausen;
Gélules;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Excipient: Lactose, amidon de maïs, stéarate de
magnésium, colorant E 171, gélatine.Durafenat; Durachemie - Wolfrathausen;
capsules;
Composition: Fenofibrate 100 mg;
Excipient: Lactose, corn starch, stearate
magnesium, E 171 dye, gelatin.
Normalip pro; Knoll - Ludwigshaffen;
Gélules;
Composition: Fénofibrate 200 mg;
Excipients: Crospovidone, gélatine, lactose
monohydrate, stéarate de magnésium, amidon de maïs,
laurylsulfate de sodium, colorants E 132 et E 171.Normalip pro; Knoll - Ludwigshaffen;
capsules;
Composition: Fenofibrate 200 mg;
Excipients: Crospovidone, gelatin, lactose
monohydrate, magnesium stearate, corn starch,
sodium lauryl sulphate, dyes E 132 and E 171.
On effectue une comparaison entre: - le comprimé selon l'invention tel que préparé selon l'exemple 1 (2 x 100 mg) - le Normalip pro 8 (200 mg); - le Lipanthyl 200 M 0 (200 mg) (selon l'exemple précédent); - le Fénofibrate RatiopharmX (2 x 100 mg); - le Durafenat 8 (2 x 100 mg). A comparison is made between: the tablet according to the invention as prepared according to Example 1 (2 × 100 mg) - Normalip pro 8 (200 mg); Lipanthyl 200 M 0 (200 mg) (according to the previous example); - Fenofibrate RatiopharmX (2 x 100 mg); Durafenat 8 (2 x 100 mg).
Les tests sont mis en oeuvre dans les mêmes conditions que dans les exemples précédents. Les résultats sont reportés figure 2. The tests are carried out under the same conditions as in the previous examples. The results are reported in Figure 2.
Ces résultats montrent clairement que les compositions selon l'invention présentent une dissolution nettement améliorée par rapport aux compositions selon l'art antérieur. These results clearly show that the compositions according to the invention have a significantly improved dissolution compared to the compositions according to the prior art.
Exemple 6 Préparation de compositions selon l'invention contenant d'autres dérivés de fibrates.Example 6 Preparation of compositions according to the invention containing other fibrate derivatives.
Des compositions selon la présente invention, dans lesquelles le fénofibrate est remplacé par du gemfibrosil, du ciprofibrate, ou du bezafibrate, sont préparées selon le procédé de l'exemple 1. Les compositions sont identiques à celle donnée dans l'exemple 1, hormis le principe actif qui est varie. Compositions according to the present invention, in which the fenofibrate is replaced by gemfibrosil, ciprofibrate, or bezafibrate, are prepared according to the method of example 1. The compositions are identical to that given in example 1, except the active ingredient that is varies.
Le profil de dissolution des compositions ainsi obtenues est comparé à celui obtenu avec les préparations pharmaceutiques disponibles dans le commerce correspondantes suivantes:
Gemfibrosil (450 mg), comprimés LIPURX - Parke Davis; Ciprofibrate (500 mg), gélules, LIPANOR - Sanofi winthrop;
BI - LIPANORQ - 200 mg - Sanofi Winthrop;
Bezafibrate (200 mg), comprimés, BEZIFAL - Lipha santé.The dissolution profile of the compositions thus obtained is compared with that obtained with the following commercially available pharmaceutical preparations:
Gemfibrosil (450 mg), LIPURX tablets - Parke Davis; Ciprofibrate (500 mg), capsules, LIPANOR - Sanofi winthrop;
BI - LIPANORQ - 200 mg - Sanofi Winthrop;
Bezafibrate (200 mg), tablets, BEZIFAL - Lipha Health.
Les résultats des tests de dissolution réalisés selon l'exemple 2 montrent clairement que le profil de dissolution des compositions selon la présente invention est nettement supérieur à celui obtenu avec les formulations galéniques correspondantes disponibles dans le commerce. The results of the dissolution tests carried out according to Example 2 clearly show that the dissolution profile of the compositions according to the present invention is clearly greater than that obtained with the corresponding commercial formulations galenic.
Exemple 7 Etude du profil de dissolution de composition selon la présente invention contenant d'autres classes de principe actif.Example 7 Study of the composition dissolution profile according to the present invention containing other classes of active ingredient.
D'autres principes actifs, connus pour leur faible solubilité, sont testés dans cet exemple à savoir: le glipizide et la nifédipine. Other active ingredients, known for their low solubility, are tested in this example namely: glipizide and nifedipine.
Les compositions selon l'invention (granulés) qui sont testées sont les suivantes (la suspension de principe actif étant effectuée dans 50,00 mg d'eau déminéralisée):
Composition 1:
Glipizide 10,00 mg
Plasdone K29-32 10,00 mg
Lactose EP D20Q 80,00 mg
Composition 2:
Nifédipine (5 Am) 10,00 mg
Plasdone K29-32 15,00 mg
Lactose EP D20Q 80,00 mg
Les compositions selon l'invention qui sont testées sont préparées selon l'exemple 1, les différents composés étant présents en des quantités calculées pour 10 mg de principe actif glipizide ou nifédipine.The compositions according to the invention (granules) which are tested are the following (the suspension of active principle being carried out in 50.00 mg of demineralized water):
Composition 1:
Glipizide 10.00 mg
Plasdone K29-32 10.00 mg
Lactose EP D20Q 80.00 mg
Composition 2:
Nifedipine (5 Am) 10.00 mg
Plasdone K29-32 15.00 mg
Lactose EP D20Q 80.00 mg
The compositions according to the invention which are tested are prepared according to Example 1, the various compounds being present in amounts calculated for 10 mg of active ingredient glipizide or nifedipine.
Ces compositions sont comparées aux principes actifs non traités. Les résultats des tests de dissolution (réalisés selon le procédé de l'exemple 2) sont représentés graphiquement aux figures 3 et 4, respectivement pour les principes actifs glipizide ou la nifédipine. These compositions are compared with the untreated active ingredients. The results of the dissolution tests (carried out according to the method of Example 2) are graphically represented in FIGS. 3 and 4, respectively for the active principles glipizide or nifedipine.
Ces résultats montrent clairement que les compositions selon la présente invention présentent un profil de dissolution amélioré par rapport aux principes actifs de départ non traités. These results clearly show that the compositions according to the present invention have an improved dissolution profile compared to the untreated starting active ingredients.
Des essais similaires réalisés sur d'autres principes actifs de faible solubilité, tels que la griséofulvine et la spironolactone conduisent à des résultats similaires
Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits mais est susceptible de nombreuses variantes aisément accessibles à l'homme de 1 'art. Similar tests carried out on other active ingredients of low solubility, such as griseofulvin and spironolactone lead to similar results
Of course, the present invention is not limited to the embodiments described but is capable of numerous variants easily accessible to those skilled in the art.
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