FR2758324A1 - New 1-substituted 4-butanoyl-piperazine derivatives - Google Patents

New 1-substituted 4-butanoyl-piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
FR2758324A1
FR2758324A1 FR9700239A FR9700239A FR2758324A1 FR 2758324 A1 FR2758324 A1 FR 2758324A1 FR 9700239 A FR9700239 A FR 9700239A FR 9700239 A FR9700239 A FR 9700239A FR 2758324 A1 FR2758324 A1 FR 2758324A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
butanoyl
compound according
formula
piperazine
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR9700239A
Other languages
French (fr)
Inventor
Francois Pieri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to FR9700239A priority Critical patent/FR2758324A1/en
Publication of FR2758324A1 publication Critical patent/FR2758324A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

4-Butanoyl-1-(benzyl, hydroxyalkyl or phenyl)-4-butanoyl-piperazine derivatives of formula (I) and their salts with mineral or organic acids are new. A = (CH2)n+1OH or optionally substituted phenyl or benzyl of formula (a) or (b); R1 = H or lower alkoxy; R2 = H, halo or CF3; R'2 = H or halo; or R1 + R2 or R1 + R'2 = alkylenedioxy; R = H or Ph; n = 1-3.

Description

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique et de la pharmacologie. The present invention relates to the field of organic chemistry and more particularly to that of therapeutic chemistry and pharmacology.

Elle a notamment pour objet de nouveaux amides de l'acide butyrique dans la série pipérazinique et leur procédé de préparation. It relates in particular to new amides of butyric acid in the piperazine series and their preparation process.

Elle concerne spécifiquement de nouveaux pipérazinyl butyramides choisis dans le groupe constitué par:
-les phénylpipérazinyl butyramides de formule IA:

Figure img00010001

dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle ou forme avec R1 un groupement alcoylènedioxy.It specifically relates to new piperazinyl butyramides chosen from the group consisting of:
-phenylpiperazinyl butyramides of formula IA:
Figure img00010001

in which R2 is a hydrogen atom or a halogen atom or a trifluoromethyl radical or forms with R1 an alkylenedioxy group.

R1 est de l'hydrogène, un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un groupement alcoylènedioxy.R1 is hydrogen, a lower alkoxy or forms with R2 an alkylenedioxy group.

-les benzylpipérazinyl butyramides de formule IB

Figure img00010002

dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical phényl, R2 représente de l'hydrogène, un halogène, ou forme avec R1 un radical alcoylènedioxy.-benzylpiperazinyl butyramides of formula IB
Figure img00010002

in which R represents hydrogen or a phenyl radical, R2 represents hydrogen, a halogen, or forms with R1 an alkylenedioxy radical.

R1 représente de l'hydrogène, un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un groupement alcoylènedioxy.R1 represents hydrogen, a lower alkoxy or forms with R2 an alkylenedioxy group.

-les (hydroxyalcoyl) pipérazinyl butyramides de formule Ic

Figure img00010003

dans laquelle n est égal à 1, 2, ou 3. -les (hydroxyalkyl) piperazinyl butyramides of formula Ic
Figure img00010003

where n is 1, 2, or 3.

L'invention se rapporte également aux sels d'addition des composés de formule IA, 113 ou Ic avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. The invention also relates to the addition salts of the compounds of formula IA, 113 or Ic with a therapeutically compatible mineral or organic acid.

Les sels avec un acide qui ne peut être utilisé en thérapeutique servent de mode d'isolement, de purification, ou le cas échéant, de dédoublement lorsque la molécule comporte un atome de carbone asymétrique. Salts with an acid which cannot be used in therapy serve as a mode of isolation, of purification, or if necessary, of splitting when the molecule contains an asymmetric carbon atom.

Il a été montré en biologie cellulaire que les acides gras volatils en
C2 à C6 modifient la croissance et la morphologie de la cellule.It has been shown in cell biology that volatile fatty acids in
C2 to C6 modify the growth and morphology of the cell.

L'acide n-butyrique est le plus important par l'amplitude de ses effets
-inhibition de la synthèse de l'ADN, blocage du cycle cellulaire en phase G1 consécutif à une hyperacétylation des histones,
-induction de la synthèse enzymatique et protéique,
-inversion des caractéristiques des cellules néoplasiques par remaniement du cytosquelette et modification de la morphologie du cytoplasme,
-agent de la différenciation cellulaire et inhibiteur de croissance des cellules néoplasiques,
-potentialisation de certains agents antimitotiques,
-augmentation de la survie des animaux, porteurs de tumeurs expérimentales traités par les butyrates de sodium, d'arginine, de polyols,
-inducteur de l'apoptose cellulaire,
-inhibition de la croissance de certains virus : virus de l'Herpès, virus d'Epstein barr, virus de l'Encéphalomyocardite,
-induction du HIV1 et activation du HIV LTR par le butyrate de sodium.N-butyric acid is most important for the magnitude of its effects
-inhibition of DNA synthesis, blocking of the cell cycle in the G1 phase following hyperacetylation of histones,
-induction of enzyme and protein synthesis,
-inversion of the characteristics of neoplastic cells by reorganization of the cytoskeleton and modification of the morphology of the cytoplasm,
cell differentiation agent and growth inhibitor of neoplastic cells,
-potentialization of certain antimitotic agents,
-increased survival of animals carrying experimental tumors treated with sodium butyrates, arginine, polyols,
-inducer of cellular apoptosis,
-inhibition of the growth of certain viruses: Herpes virus, Epstein barr virus, Encephalomyocarditis virus,
-induction of HIV1 and activation of HIV LTR by sodium butyrate.

L'ensemble de ces travaux a conduit à des applications en thérapeutique humaine. Cependant, les études pharmacocinétiques avec les butyrates de sodium, d'arginine, ont montré que les demi-vies plasmatiques de ces dérivés étaient de l'ordre de quelques minutes. All of this work has led to applications in human therapy. However, pharmacokinetic studies with sodium butyrates, arginine, have shown that the plasma half-lives of these derivatives were of the order of a few minutes.

En effet, il s'agit de dérivés ioniques, rapidement métabolisés, après une injection IV.  Indeed, these are ionic derivatives, rapidly metabolized, after an IV injection.

I1 était donc important de rechercher des dérivés de l'acide nbutyrique, qui présentaient des actions retard "in vivo" pour atteindre une demi-vie significativement supérieure aux butyrates précédemment décrits. It was therefore important to look for derivatives of nbutyric acid, which exhibited delayed actions "in vivo" to achieve a half-life significantly greater than the butyrates previously described.

On a proposé, par ailleurs, des polybutyrates de polyols. Cependant, leur synthèse s'avère difficile, quant à la reproductibilité stéréochimique des formes actives
Il convenait donc de chercher des formes de condensation de l'acide n-butyrique avec des molécules non-toxiques permettant de créer des liaisons chimiques plus stables, métabolisables par les enzymes biologiques, avec une cinétique plus lente au niveau de l'ensemble du système compartimental de l'organisme.Polyol polybutyrates have also been proposed. However, their synthesis proves difficult, as for the stereochemical reproducibility of the active forms
It was therefore necessary to look for forms of condensation of n-butyric acid with non-toxic molecules making it possible to create more stable chemical bonds, metabolizable by biological enzymes, with slower kinetics at the level of the whole system. compartmental of the organism.

I1 convenait également de chercher des molécules associées à l'acide butyrique dont les polarités lipophiles et hydrophiles favorisent les perméabilités au niveau des membranes cellulaires. It was also appropriate to look for molecules associated with butyric acid, the lipophilic and hydrophilic polarities of which promote permeabilities at the level of cell membranes.

L'objet de la présente invention consiste donc en des dérivés de l'acide butyrique à action prolongée présentés sous forme d'amide.  The object of the present invention therefore consists of long-acting butyric acid derivatives presented in the form of amide.

Les sels obtenu avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, comme les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, sulfite, thiosulfate, acétate, butyrate, caproate, subérate, succinate, tartrate, citrate, glutamate, aspartate, benzoate, gentisate, salicylate, triméthoxybenzoate vanillinate, eugénate, nicotinate, naphtoate, benzenesulfonate, méthanesulfonate, naphtalène sulfonate, glucose l-phosphate, glucose 1,6-diphosphate et xylitol. The salts obtained with a therapeutically compatible mineral or organic acid, such as the hydrochloride, hydrobromide, sulphate, nitrate, phosphate, sulphite, thiosulphate, acetate, butyrate, caproate, suberate, succinate, tartrate, citrate, glutamate, aspartate, benzoate, gentisate, salicylate, trimethoxybenzoate vanillinate, eugenate, nicotinate, naphthoate, benzenesulfonate, methanesulfonate, naphthalene sulfonate, glucose l-phosphate, glucose 1,6-diphosphate and xylitol.

L'invention se rapporte également à un procédé d'obtention des pipérazinyl-butyramides selon l'invention qui consiste en ce que l'on soumet un dérivé pipérazinique choisi dans le groupe constitué par:
-les phénylpipérazines de formule IIA

Figure img00030001

-les benzylpipérazines de formule 11B
Figure img00040001

dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical phényle, R2 représente de l'hydrogène, un halogène ou forme avec R1 un groupement alcoylènedioxy et R1 repésente de l'hydrogène ou un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un radical alcoylènedioxy.The invention also relates to a process for obtaining piperazinyl-butyramides according to the invention which consists in subjecting a piperazine derivative chosen from the group consisting of:
-phenylpiperazines of formula IIA
Figure img00030001

-benzylpiperazines of formula 11B
Figure img00040001

in which R represents hydrogen or a phenyl radical, R2 represents hydrogen, a halogen or forms with R1 an alkylenedioxy group and R1 represents hydrogen or a lower alkoxy or forms with R2 an alkylenedioxy radical.

-les (hydroxyalcoyl) pipérazines de formule IIC

Figure img00040002

dans laquelle n est égal à 1, 2, ou 3, à l'action de l'acide butyrique ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide butyrique.-the (hydroxyalkyl) piperazines of formula IIC
Figure img00040002

in which n is equal to 1, 2, or 3, to the action of butyric acid or of a functional derivative of butyric acid.

De préférence, on utilise un dérivé fonctionnel d'acide butyrique et notamment un halogénure d'acide comme le chlorure. La réaction d'amidification se déroule à froid en solution dans un solvant inerte. Preferably, a functional derivative of butyric acid is used and in particular an acid halide such as chloride. The amidation reaction takes place cold in solution in an inert solvent.

Le solvant de la réaction peut être un solvant polaire comme la pyridine ou l'acétonitrile en présence ou en l'absence d'un agent basique comme la triéthylamine, la collidine ou la diméthylaniline.T1 peut être approprié d'opérer en présence d'un catalyseur d'acylation comme la 4-dl méthylami nopyri di ne ou le carbonyl bis imidazole.The reaction solvent may be a polar solvent such as pyridine or acetonitrile in the presence or absence of a basic agent such as triethylamine, collidine or dimethylaniline. T1 may be appropriate to operate in the presence of an acylation catalyst such as 4-dl methylami nopyri di ne or carbonyl bis imidazole.

L'amide ainsi obtenue est séparée du milieu réactionnel par distillation du solvant ou par dilution à l'eau ou par neutralisation du milieu réactionnel. La N-butanoylpipérazine produite est convertie en sel d'addition par remise en solution ou en suspension dans un solvant organique et addition de la quantité calculée d'acide.The amide thus obtained is separated from the reaction medium by distillation of the solvent or by dilution with water or by neutralization of the reaction medium. The N-butanoylpiperazine produced is converted to the addition salt by re-solution or suspension in an organic solvent and addition of the calculated amount of acid.

Cette invention concerne spécifiquement les N-butanoylpipérazines suivantes, qui sont les composés actuellement préférés
-la 4-butanoyl l-phénylpipérazine (PPB),
-la 4-butanoyl 1-(3-chlorophényl) pipérazine (mCPPB),
-la 4-butanoyl 1-(diphénylméthyl) pipérazine (BHPB),
-la 4-butanoyl 1 -pipéronylpipérazine (POB),
-la 4-butanoyl l-(ss-hydroxyéthyl) pipérazine (HEPB),
-la 4-butanoyl 1 -(I3-hydroxyéthyl) pipérazine, butyrate (HEPDB),
-et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique.This invention specifically relates to the following N-butanoylpiperazines, which are the currently preferred compounds
-4-butanoyl 1-phenylpiperazine (PPB),
-4-butanoyl 1- (3-chlorophenyl) piperazine (mCPPB),
-4-butanoyl 1- (diphenylmethyl) piperazine (BHPB),
-4-butanoyl 1 -piperonylpiperazine (POB),
-4-butanoyl l- (ss-hydroxyethyl) piperazine (HEPB),
-4-butanoyl 1 - (I3-hydroxyethyl) piperazine, butyrate (HEPDB),
-and their addition salts with a mineral or organic acid.

Ces composés selon l'invention se distinguent par des propriétés pharmacologiques tout à fait remarquables qui les rendent aptes à l'utilisation en thérapeutique humaine et animale. These compounds according to the invention are distinguished by quite remarkable pharmacological properties which make them suitable for use in human and animal therapy.

En particulier, ils possèdent dans le domaine biologique des propriétés inductrices de la différenciation cellulaire et inhibitrices de la croissance des cellules tumorales, notamment les cellules des lignées (myéloïde) HL 60 et des lignées (érythroleucémiques) K 562. In particular, in the biological field, they have properties which induce cell differentiation and which inhibit the growth of tumor cells, in particular the cells of lines (myeloid) HL 60 and lines (erythroleukaemics) K 562.

Ils sont inducteurs d'apoptose dans certains type de cellules néoplasiques. They are inducers of apoptosis in certain types of neoplastic cells.

Sur le plan pharmacocinétique la biodisponibilité de ces composés est remarquable du fait de la diffusion progressive et prolongée dans le milieu de l'ion butyrique "in vivo" et "in vitro". From the pharmacokinetic point of view, the bioavailability of these compounds is remarkable due to the progressive and prolonged diffusion in the medium of the butyric ion "in vivo" and "in vitro".

A ces fins ils pourront être utilisés pour traiter les ss-hémo- globinopathies, les ss-thalassémies, les leucémies promyélocytaires, certaines tumeur solides, et le paludisme. For these purposes, they can be used to treat ss-hemoglobinopathies, ss-thalassemias, promyelocytic leukemias, certain solid tumors, and malaria.

Ils seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques administrables par voie digestive, par voie parentérale, par voie rectale, par voie topique ou par voie permuqueuse en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule approprié pour cette voie. They will be used in the form of pharmaceutical compositions which can be administered by the digestive route, by the parenteral route, by the rectal route, by the topical route or by the permucosal route in combination or in mixture with an excipient or a vehicle suitable for this route.

On pourra citer comme formes pharmaceutiques, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les pilules, les sachets de poudre, les solutés ou les suspensions buvables ou injectables, les suppositoires, les capsules rectales, les crèmes, les pommades, les gels, ou les solutions pénétrantes dans un solvant polaire. Mention may be made, as pharmaceutical forms, of naked or coated tablets, dragees, capsules, pills, sachets of powder, oral or injectable solutions or suspensions, suppositories, rectal capsules, creams, ointments, gels, or penetrating solutions in a polar solvent.

La posologie varie naturellement en fonction de l'indication thérapeutique, de la sévérité de l'affection à traiter, de la voie d'administration, de l'âge et du poids du malade. Elle s'échelonne selon les composés de l à 100 mg par prise unitaire et de 5 à 500 mg par jour.  The dosage varies naturally depending on the therapeutic indication, the severity of the condition to be treated, the route of administration, the age and weight of the patient. It ranges from 1 to 100 mg per unit dose and from 5 to 500 mg per day.

Partie théorique
Principe:
L'amidification du groupe amine du dérivé pipérazinique par le chlorure de butanoyle se déroule à froid (vers 5"C) en solution dans le dichlorométhane.Theoretical portion
Principle:
The amidation of the amine group of the piperazine derivative with butanoyl chloride takes place cold (around 5 "C) in solution in dichloromethane.

Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation continue jusqu'à la fin de la réaction dont l'évolution est suivie par chromatographie sur couche mince.The reaction mixture is kept under continuous stirring until the end of the reaction, the progress of which is followed by thin layer chromatography.

Les produits sont synthétisés respectivement à partir de la 1-phényl pipérazine(l -PP)Ia, de la 1-(3-chlorophényl) pipérazine (mCPP)Ib, de la benzhydrylpipérazine ou diphénylméthylpipérazine (BHP)Ic, de la 1-pipéronylpipérazine (PO)Id et de laN-ss-hydroxyéthyl- pipérazine ( HEP)Ie. The products are synthesized respectively from 1-phenyl piperazine (1 -PP) Ia, 1- (3-chlorophenyl) piperazine (mCPP) Ib, benzhydrylpiperazine or diphenylmethylpiperazine (BHP) Ic, from 1-piperonylpiperazine (PO) Id and N-ss-hydroxyethyl-piperazine (HEP) Ie.

Les sels respectifs comme les chlorhydrates, les butyrates sont préparés pour les essais pharmacologiques.The respective salts such as the hydrochlorides and the butyrates are prepared for the pharmacological tests.

Réaction générale:
Les composés sont préparés par réaction des diverses pipérazines monosubstituées Ia-e à l'aide du chlorure de butanoyle 2, en solution dans le dichlorométhane vers 5 C. Les amides correspondantes attendues, sont obtenus avec d'excellents rendements. General reaction:
The compounds are prepared by reaction of the various monosubstituted piperazines Ia-e using butanoyl chloride 2, dissolved in dichloromethane at around 5 C. The corresponding expected amides are obtained with excellent yields.

Claims (12)

REVENDICATIONS dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical phényle R2 représente de l'hydrogène, un halogène ou forme avec Ri un radical alcoylènedioxy et Ri représente de l'hydrogène ou un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un radical alcoylènedioxy. in which R represents hydrogen or a phenyl radical R2 represents hydrogen, a halogen or forms with R 1 an alkylenedioxy radical and R 1 represents hydrogen or a lower alkoxy or forms with R2 an alkylenedioxy radical.
Figure img00070002
Figure img00070002
 -les benzylpipérazinyl butyramides de formule générale 1B  -benzylpiperazinyl butyramides of general formula 1B dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle ou forme avec R1 un groupement alcoylènedioxy, R1 est de l'hydrogène , un alcoxy inférieur ou forme avec R2 un groupement alcoylènedioxy in which R2 is hydrogen or a halogen atom or a trifluoromethyl radical or forms with R1 an alkylenedioxy group, R1 is hydrogen, a lower alkoxy or forms with R2 an alkylenedioxy group
Figure img00070001
Figure img00070001
 -les phénylpipérazinyl butyramides de formule générale 1A  -phenylpiperazinyl butyramides of general formula 1A 1") De nouveaux pipérazinylbutyrates choisis dans le groupe constitué par: 1 ") New piperazinylbutyrates selected from the group consisting of: dans laquelle n est égal à 1, 2, ou 3. where n is 1, 2, or 3.
Figure img00070003
Figure img00070003
 -les (hydroxyalcoyl) pipérazinyl butyramides de formule Ic  -les (hydroxyalkyl) piperazinyl butyramides of formula Ic 2 ) Les sels des pipérazinylbutyramides selon la revendication 1" avec un acide minéral ou organique.2) The salts of piperazinylbutyramides according to claim 1 "with a mineral or organic acid. 3 ) Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 à savoir la 4butanoyl 1-phénylpipérazine et son chlorhydrate. 3) A compound according to claim 1 or claim 2, namely 4butanoyl 1-phenylpiperazine and its hydrochloride. 4 ) Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 à savoir la 4-N-butanoyl l-(-chlorophényl) pipérazine et son chlorhydrate. 4) A compound according to claim 1 or claim 2, namely 4-N-butanoyl l - (- chlorophenyl) piperazine and its hydrochloride. 5 ) Un composé selon la revendication 1" ou la revendication 2" à savoir la 4-butanoyl l-benzhydryl pipérazine et son chlorhydrate. 5) A compound according to claim 1 "or claim 2", namely 4-butanoyl 1-benzhydryl piperazine and its hydrochloride. 6 ) Un composé selon la revendication 1" ou la revendication 2" à savoir la 4-butanoyl l-pipéronylpipérazine et son chlorhydrate. 6) A compound according to claim 1 "or claim 2", namely 4-butanoyl 1-piperonylpiperazine and its hydrochloride. 7 ) Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2" à savoir la 4-butanoyl 1-(ss-hydroxyéthyl) pipérazine et son chlorhydrate ou son butyrate. 7) A compound according to claim 1 or claim 2 ", namely 4-butanoyl 1- (ss-hydroxyethyl) piperazine and its hydrochloride or its butyrate. dans laquelle R1 et R2 ont les significations fournies précédemment. in which R1 and R2 have the meanings previously provided.
Figure img00080001
Figure img00080001
 -les phénylpipérazines de formule 1IA  -phenylpiperazines of formula 1IA 8 ) Un procédé d'obtention des pipérazinylbutyramides selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel on soumet un dérivé pipérazinique choisi dans le groupe constitué par: 8) A process for obtaining piperazinylbutyramides according to one of claims 1 to 7 in which a piperazine derivative selected from the group consisting of: dans laquelle R, R1 et R2 sont définis dans la revendication 1 . wherein R, R1 and R2 are defined in claim 1.
Figure img00080002
Figure img00080002
 -les benzylpipérazines de formule 1113:  -benzylpiperazines of formula 1113: acide minéral ou organique. mineral or organic acid. dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 3, à l'action d'un dérivé fonctionnel d'acide butyrique dans un solvant inerte à basse température, puis après séparation des amides ainsi formés les convertit, le cas échéant, en sels d'addition par ajout d'un  in which n is equal to 1, 2 or 3, to the action of a functional derivative of butyric acid in an inert solvent at low temperature, then after separation of the amides thus formed converts them, where appropriate, into salts d 'addition by addition of a
Figure img00080003
Figure img00080003
 - les (hydroxyalcoyl) pipérazines de formule IIC : - the (hydroxyalkyl) piperazines of formula IIC: 9 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé selon 1' une des revendications 1" à 7 , en association ou en mélange, avec un excipient ou véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. 9) Pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound according to one of claims 1 "to 7, in association or in mixture, with an inert excipient or vehicle, non-toxic, pharmaceutically acceptable. 10 ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 9" dans laquelle la quantité de principe actif par prise unitaire s'échelonne de 1 à 100 mg. 10) A pharmaceutical composition according to claim 9 "in which the amount of active ingredient per unit dosage ranges from 1 to 100 mg. 11") L'utilisation des composés tel que définis à la revendication 1" à des fins thérapeutiques ou expérimentales, comme agent de la différenciation cellulaire et inhibiteur de croissance des cellules néoplasiques, en particulier dans les lignées érythroleucémiques et myéloïdes.  11 ") The use of the compounds as defined in claim 1" for therapeutic or experimental purposes, as an agent for cell differentiation and inhibitor of growth of neoplastic cells, in particular in erythroleukemic and myeloid lines. 12") L'utilisation des composés tel que définis à la revendication 1" à des fins thérapeutiques pour traiter les ss- hémoglobinopathies les ss- thalassémies, les leucémies promyélocytaires, certaines tumeurs solides et le paludisme.  12 ") The use of the compounds as defined in claim 1" for therapeutic purposes for treating ss-hemoglobinopathies ss-thalassemias, promyelocytic leukemias, certain solid tumors and malaria.
FR9700239A 1997-01-13 1997-01-13 New 1-substituted 4-butanoyl-piperazine derivatives Pending FR2758324A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9700239A FR2758324A1 (en) 1997-01-13 1997-01-13 New 1-substituted 4-butanoyl-piperazine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9700239A FR2758324A1 (en) 1997-01-13 1997-01-13 New 1-substituted 4-butanoyl-piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2758324A1 true FR2758324A1 (en) 1998-07-17

Family

ID=9502534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9700239A Pending FR2758324A1 (en) 1997-01-13 1997-01-13 New 1-substituted 4-butanoyl-piperazine derivatives

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2758324A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664394B2 (en) * 1999-05-28 2003-12-16 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Derivatives of butyric acid

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2699173A1 (en) * 1992-12-15 1994-06-17 Kiacharian Serge Phenyl, benzyl and hydroxy alkyl piperazinyl butyramide(s) - useful in treatment of hypertension, agitation, spasm, and viral infections

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2699173A1 (en) * 1992-12-15 1994-06-17 Kiacharian Serge Phenyl, benzyl and hydroxy alkyl piperazinyl butyramide(s) - useful in treatment of hypertension, agitation, spasm, and viral infections

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664394B2 (en) * 1999-05-28 2003-12-16 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Derivatives of butyric acid

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0068999B1 (en) Derivatives of 1-aryl-2-aminomethyl-cyclopropane-carboxamides (z), their preparation and their use as medicines in the treatment of disorders of the central nervous system
CN1070849C (en) Enzyme inhibitors
CH634544A5 (en) DERIVATIVES OF AMINES AND AMIDINES OF GLYCEROLS AND PROPANEDIOLS AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM.
US4413141A (en) 2-(Difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid
EP0000299B1 (en) Novel derivatives of substituted 2-benzoyl-4-chloro-glycinanilides, their preparation and their use as medicines.
EP0068998B1 (en) (z)-1-aryl-2-aminomethyl-cyclopropane-carboxylates, their preparation and their use as medicines in the treatment of various disorders
EP0037778A1 (en) 2-(1,4-Benzodioxanyl)-methoxy-propanol amines, process for their preparation and their use as medicines
CH683427A5 (en) Isoquinoline compound as neuromuscular blocking agents.
EP0482183B1 (en) Histamine h3-receptor agonist compounds for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of said receptor and method of preparation
EP0237366A1 (en) Amino alcohols, process for their preparation and their applications, in particular for therepeutical use
FR2758324A1 (en) New 1-substituted 4-butanoyl-piperazine derivatives
EP0143016B1 (en) Derivatives of 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-n-phenyl acetamide, their preparation and their therapeutical use
EP0037344A1 (en) Amino-alcoxy pyrazoles, process for their preparation and medicaments containing them
FR2499981A1 (en) 2-AMINO-HALOGENOBENZOYL-3-METHYLPHENYLACETIC ACIDS AND THEIR USEFUL ESTERS AND SALTS AS ANTI-INFLAMMATORY AND ANALGESIC DRUGS
EP0138684B1 (en) 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-phenyl-substituted n-benzylpropyl amines, their preparation and their pharmaceutical use
EP0119107A1 (en) Derivatives of bicyclo(4.2.0)octatriene-1,3,5, their preparation and their therapeutical application
FR2464259A1 (en) NOVEL 5- (2-CHLOROPHENYL) -6H-1,3,4-THIADIAZIN-2-AMINES, IN PARTICULAR USE AS ANTICONVULSIVANTS, AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
EP0022017A1 (en) Derivatives of 2-benzoyl-4-nitro anilides, their preparation and their use as medicines
EP0347305B1 (en) [(Aryl-4-piperazinyl-1)-2-ethoxy]-3 p cymene, the ortho-, meta-, para-monosubstituted or disubstituted phenyl ring derivatives, process for their preparation and medicaments containing the same as the active principle
EP0010030B1 (en) Derivatives of 2'-(ortho-chloro-benzoyl),4'-chloro-glycin anilide, their preparation and their use in medicines
FR2507180A1 (en) NOVEL PHENYLALKYLAMINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINES
FR2690917A1 (en) New amino-di:chloro-benzyl-propanol ester cpds. - used to treat depression, neuroses, mood disturbance, migraine, insomnia and nausea
CA1068270A (en) 2,4-diamino-5-bromo-6-chloro pyrimidines, process of making them and pharmaceutical applications
EP0174887B1 (en) 1-[N-(alpha-amino-alpha-methylacetyl)-aminophenyl]-2-amino propanon derivatives, process for their preparation and their therapeutical use
EP0263020B1 (en) 4-phenyl thiazole derivatives